Columvi 2,5 mg solution à diluer pour perfusion Columvi 10 mg solution à diluer pour perfusion

Columvi 2,5 mg solution à diluer pour perfusion

Chaque flacon de 2,5 mL de solution à diluer contient 2,5 mg de glofitamab à une concentration de 1 mg/mL.

Columvi 10 mg solution à diluer pour perfusion

Chaque flacon de 10 mL de solution à diluer contient 10 mg de glofitamab à une concentration de 1 mg/mL.

Le glofitamab est un anticorps monoclonal bispécifique anti-CD20/ anti-CD3 humanisé produit dans des cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO) par la technologie de l’ADN recombinant.

Excipients à effet notoire :

Chaque flacon de 2,5 mL de Columvi contient 1,25 mg (0,5 mg/mL) de polysorbate 20. Chaque flacon de 10 mL de Columvi contient 5 mg (0,5 mg/mL) de polysorbate 20.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Solution à diluer pour perfusion (concentré stérile).

Solution limpide, incolore, de pH 5,5 et d’osmolalité 270-350 mOsm/kg.

Columvi en association avec la gemcitabine et l’oxaliplatine est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B non spécifié (LDGCB NOS) réfractaire ou en rechute, non éligibles à une autogreffe de cellules souches (ASCT).

Columvi en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) réfractaire ou en rechute, après au moins deux lignes de traitement systémique.

Columvi doit être administré exclusivement sous la supervision d'un professionnel de santé expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints de cancer et ayant accès à une

assistance médicale appropriée pour gérer les réactions sévères associées au syndrome de relargage des cytokines (SRC) et au syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS).

Au moins 1 dose de tocilizumab doit être disponible avant la perfusion de Columvi aux Cycles 1 et 2, cette dose pourrait être utilisée en cas de SRC. L’accès à une dose supplémentaire de tocilizumab dans les 8 heures suivant la précédente dose de tocilizumab doit être garanti (voir rubrique 4.4).

Prétraitement par obinutuzumab

Tous les patients de l’étude NP30179 et de l’étude GO41944 (STARGLO) ont reçu une dose unique de 1 000 mg d’obinutuzumab en prétraitement au Jour 1 du Cycle 1 (7 jours avant le début du traitement par Columvi) afin de diminuer le nombre de cellules B circulantes et lymphoïdes (voir Tableau 2, Doses retardées ou manquées, et rubrique 5.1).

L’obinutuzumab a été administré en perfusion intraveineuse à 50 mg/h. La vitesse de perfusion a été augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu’à un maximum de 400 mg/h.

Se reporter aux informations complètes de prescription concernant l’obinutuzumab pour en savoir plus sur la prémédication, la préparation, l’administration et la prise en charge des effets indésirables de l’obinutuzumab.

Prémédication et prophylaxie

Prophylaxie du syndrome de relargage des cytokines Columvi doit être administré à des patients bien hydratés. La prémédication recommandée pour le SRC (voir rubrique 4.4) est décrite dans le Tableau 1.

Tableau 1. Prémédication avant la perfusion de Columvi

Patients Cycle de traitement

nécessitant une Prémédication Administration (Jour) prémédication

                                                          Dexaméthasone         Terminée au moins 1 heure
                                                          20 mg par voie        avant la perfusion de
    Cycle 1 (Jour 8,                                      intraveineuse1        Columvi

Jour 15) ;

Tous les patients Antalgique / Cycle 2 (Jour 1) ;

antipyrétique Au moins 30 minutes avant Cycle 3 (Jour 1)

oral2 la perfusion de Columvi Antihistaminique3 Antalgique /

                                                          antipyrétique         Au moins 30 minutes avant
                                 Tous les patients        oral2                 la perfusion de Columvi
    Toutes les perfusions                                 Antihistaminique3

ultérieures Patients ayant

Dexaméthasone Terminée au moins 1 heure présenté un SRC

20 mg par voie avant la perfusion de avec la dose

intraveineuse1, 4 Columvi précédente 1 En cas d’intolérance à la dexaméthasone ou si la dexaméthasone n’est pas disponible, administrer 100 mg de prednisone/prednisolone ou 80 mg de méthylprednisolone. 2 Par exemple, 1 000 mg de paracétamol. 3 Par exemple, 50 mg de diphenhydramine. 4 A administrer en complément de la prémédication requise pour tous les patients.

Prophylaxie des infections Une prophylaxie est recommandée pour réduire le risque d’infection (voir rubrique 4.4).

Envisager une prophylaxie contre le cytomégalovirus (CMV), l’herpès, la pneumonie à Pneumocystis jirovecii et d’autres infections opportunistes chez les patients à risque élevé d’infections (voir rubrique 4.8).

Posologie

L’administration de Columvi commence par un schéma d’escalade de dose (destiné à réduire le risque de SRC) jusqu’à atteindre la dose recommandée de 30 mg.

Schéma d’escalade de dose de Columvi en monothérapie Columvi doit être administré en perfusion intraveineuse conformément au schéma d’escalade de dose jusqu’à atteindre la dose recommandée de 30 mg (comme indiqué dans le Tableau 2), une fois que le prétraitement par obinutuzumab au Jour 1 du Cycle 1 est terminé. Chaque cycle dure 21 jours.

Tableau 2. Schéma d’escalade de dose de Columvi en monothérapie pour les patients atteints d’un LDGCB réfractaire ou en rechute

                Cycle de traitement, Jour                       Dose de Columvi            Durée de la perfusion
    Cycle 1                              Jour 1                  Prétraitement par obinutuzumab 1 000 mg1
    (Prétraitement et                    Jour 8                      2,5 mg
    escalade de dose)                   Jour 15                       10 mg                  4 heures2
    Cycle 2                              Jour 1                       30 mg
    Cycle 3 à 12                         Jour 1                       30 mg                  2 heures3

1 Se reporter à « Prétraitement par obinutuzumab » ci-dessus. 2 Pour les patients présentant un SRC lors d’une administration précédente de Columvi, la durée de la perfusion peut être étendue jusqu’à 8 heures (voir rubrique 4.4). 3 À la discrétion du médecin, si la perfusion précédente a été bien tolérée. Si le patient a présenté un SRC lors d’une précédente administration, la durée de perfusion doit être maintenue à 4 heures.

Schéma d’escalade de dose de Columvi en association avec la gemcitabine et l’oxaliplatine Columvi doit être administré en perfusion intraveineuse conformément au schéma d’escalade de dose jusqu’à atteindre la dose recommandée de 30 mg (comme indiqué dans le Tableau 3), une fois que le prétraitement par obinutuzumab au Jour 1 du Cycle 1 est terminé.

Columvi est administré en association avec la gemcitabine et l’oxaliplatine aux Cycles 1 à 8 et en monothérapie aux Cycles 9 à 12. Chaque cycle dure 21 jours.

Tableau 3. Schéma d’escalade de dose de Columvi en association avec la gemcitabine et l’oxaliplatine pour les patients atteints d’un LDGCB réfractaire ou en rechute

         Cycle de traitement, Jour                   Dose de Columvi            Dose de           Dose
                                                  (durée de la perfusion)     gemcitabine    d’oxaliplatine
                                   Jour 1                 Prétraitement par obinutuzumab 1 000 mga

Cycle 1

Jour 2 – 1 000 mg/m2 b 100 mg/m2 b (Prétraitement et

Jour 8 2,5 mg (4 heures)c – – escalade de dose)

                                  Jour 15            10 mg (4 heures)c
    Cycle 2                        Jour 1           30 mg (4 heures)c,d     1 000 mg/m2 b, d  100 mg/m2 b, d
    Cycle 3 à 8                    Jour 1           30 mg (2 heures)d,e     1 000 mg/m2 b, d  100 mg/m2 b, d

e

Cycle 9 à 12 Jour 1 30 mg (2 heures) – – a Se reporter à « Prétraitement par obinutuzumab » ci-dessus. b Cycle 1 à 8 : Administrer la gemcitabine avant l’oxaliplatine. c Pour les patients présentant un SRC lors d’une administration précédente de Columvi, la durée de la perfusion peut être étendue jusqu’à 8 heures (voir rubrique 4.4).

d Cycles 2 à 8 : Administrer Columvi avant la gemcitabine et l’oxaliplatine. La gemcitabine et l’oxaliplatine peuvent être administrées le Jour 1 ou 2. e La durée de la perfusion peut être raccourcie à 2 heures à la discrétion du médecin, si la perfusion précédente a été bien tolérée. Si le patient a présenté un SRC lors d’une administration précédente, la durée de la perfusion doit être maintenue à 4 heures.

Surveillance des patients

• Lorsque Columvi est administré en monothérapie, les signes et symptômes d’un potentiel SRC doivent être surveillés chez les patients pendant la durée de toutes les perfusions de Columvi et pendant au moins 10 heures après la fin de la perfusion de la première dose de Columvi (2,5 mg au Jour 8 du Cycle 1) (voir rubrique 4.8).
• Lorsque Columvi est administré en association avec la gemcitabine et l’oxaliplatine, les signes et symptômes d’un potentiel SRC doivent être surveillés chez les patients pendant la durée de toutes les perfusions de Columvi et pendant 4 heures après la fin de la perfusion de la première dose de Columvi (2,5 mg au Jour 8 du Cycle 1) (voir rubrique 4.8).

Les patients ayant présenté un SRC de Grade ≥ 2 lors de leur précédente perfusion doivent faire l’objet d’une surveillance après la fin de la perfusion (voir le Tableau 4 dans la rubrique 4.2).

Tous les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes du SRC et du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) après administration de Columvi.

Tous les patients doivent être informés du risque, des signes et des symptômes du SRC et de l’ICANS. Il doit leur être conseillé de contacter un professionnel de santé immédiatement en cas d'apparition de signes et symptômes de SRC et/ou d’ICANS à tout moment (voir rubrique 4.4).

Durée du traitement La durée recommandée de traitement par Columvi en monothérapie est de 12 cycles au maximum, ou jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable, selon la première éventualité. Chaque cycle dure 21 jours.

La durée recommandée de traitement par Columvi en association avec la gemcitabine et l’oxaliplatine est de 8 cycles, suivis de 4 cycles de Columvi en monothérapie pour 12 cycles au maximum de Columvi, ou jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable, selon la première éventualité. Chaque cycle dure 21 jours.

Doses retardées ou manquées Pendant le schéma d’escalade de dose (administration hebdomadaire) :

• Après le prétraitement par obinutuzumab, si la dose de 2,5 mg de Columvi est retardée de plus d’1 semaine, le prétraitement par obinutuzumab doit être répété.

• Après la dose de 2,5 mg ou de 10 mg de Columvi, en cas d’intervalle entre 2 doses de Columvi compris entre 2 et 6 semaines, répéter la dernière dose de Columvi bien tolérée et reprendre le schéma d’escalade de dose prévu.

• Après la dose de 2,5 mg ou de 10 mg de Columvi, en cas d’intervalle entre 2 doses de Columvi de plus de 6 semaines, répéter le prétraitement par obinutuzumab et le schéma d’escalade de dose de Columvi (voir Cycle 1 dans le Tableau 2 et le Tableau 3).

Après le Cycle 2 (dose de 30 mg) :

• En cas d’intervalle entre 2 cycles de Columvi de plus de 6 semaines, répéter le prétraitement par obinutuzumab et le schéma d’escalade de dose de Columvi (voir Cycle 1 dans le Tableau 2 et le Tableau 3), puis reprendre le cycle de traitement prévu (dose de 30 mg).

Modifications de la dose Aucune réduction de dose de Columvi n’est recommandée.

Prise en charge du syndrome de relargage des cytokines Le syndrome de relargage des cytokines doit être identifié en se basant sur le tableau clinique (voir rubriques 4.4 et 4.8). Les autres causes de fièvre, d’hypoxie et d’hypotension artérielle, comme une infection ou un sepsis, doivent être recherchées. Si un SRC est suspecté, il doit être pris en charge conformément aux recommandations de prise en charge du SRC d’après la classification de l’ASTCT (American Society for Transplantation and Cellular Therapy : Société américaine de transplantation et de thérapie cellulaire) indiquées dans le Tableau 4.

Tableau 4. Classification et recommandations de prise en charge du SRC selon l’ASTCT

Grade1 Prise en charge du SRC Pour la perfusion suivante prévue de Columvi

 Grade 1                  Si un SRC se produit pendant la perfusion :        • S’assurer de la
 Fièvre ≥ 38 °C            • Interrompre la perfusion et traiter les           résolution des
                              symptômes                                        symptômes pendant au

• Après résolution des symptômes, moins 72 heures avant

                              redémarrer la perfusion à une vitesse plus       la perfusion suivante
                              lente                                          • Envisager de ralentir la

• Si les symptômes réapparaissent, arrêter la vitesse de perfusion2 perfusion en cours

Si un SRC se produit après la perfusion :

• Traiter les symptômes

Si le SRC dure plus de 48 heures après la prise en charge des symptômes :

• Envisager l’administration de corticoïdes3
• Envisager l’administration de tocilizumab4

Pour les SRC avec ICANS concomitants, voir Tableau 5.

 Grade 2                  Si un SRC se produit pendant la perfusion :        • S’assurer de la
 Fièvre ≥ 38 °C et/ou      • Arrêter la perfusion en cours et traiter les      résolution des
 hypotension artérielle       symptômes                                        symptômes pendant au
 ne nécessitant pas de     • Administrer des corticoïdes3                      moins 72 heures avant
 vasopresseurs et/ou       • Envisager l’administration de tocilizumab4        la perfusion suivante
 hypoxie nécessitant de                                                      • Envisager de ralentir la
 l'oxygène à faible       Si un SRC se produit après la perfusion :            vitesse de perfusion2
 débit délivré par         • Traiter les symptômes                           • Surveiller les patients
 lunettes                  • Administrer des corticoïdes3                      après la perfusion5
 d’oxygénothérapie ou      • Envisager l’administration de tocilizumab4

par un masque à

oxygène Pour les SRC avec ICANS concomitants, voir Tableau 5.

Pour le Grade 2 : Utilisation de tocilizumab Ne pas dépasser 3 doses de tocilizumab sur une période de 6 semaines. S’il n’a pas été utilisé de tocilizumab précédemment ou si 1 dose de tocilizumab a été utilisée au cours des 6 dernières semaines :

• Administrer la première dose de tocilizumab4
• En l’absence d’amélioration dans les 8 heures, administrer une seconde dose de tocilizumab4
• Après 2 doses de tocilizumab, envisager un autre traitement anti-cytokinique et/ou un autre traitement immunosuppresseur

Si 2 doses de tocilizumab ont été utilisées au cours des 6 dernières semaines :

• Administrer une seule dose de tocilizumab4
• En l’absence d’amélioration dans les 8 heures, envisager un autre traitement anti-cytokinique et/ou un autre traitement immunosuppresseur

Grade1 Prise en charge du SRC Pour la perfusion suivante prévue de Columvi

Grade 3                     Si un SRC se produit pendant la perfusion :       • S’assurer de la
Fièvre ≥ 38 °C et/ou         • Arrêter la perfusion en cours et traiter les     résolution des
hypotension artérielle          symptômes                                       symptômes pendant au
nécessitant un               • Administrer des corticoïdes  3                   moins 72 heures avant
vasopresseur (avec ou        • Administrer du tocilizumab4                      la perfusion suivante
sans vasopressine)                                                            • Envisager de ralentir la
et/ou hypoxie               Si un SRC se produit après la perfusion :           vitesse de perfusion2
nécessitant de               • Traiter les symptômes                          • Surveiller les patients
l’oxygène à haut débit       • Administrer des corticoïdes3                     après la perfusion5
par lunettes                 • Administrer du tocilizumab4                    • Si un SRC de Grade ≥ 3
d’oxygénothérapie,                                                              réapparaît lors de la
masque à oxygène,           Pour les SRC avec ICANS concomitants, voir          perfusion suivante,
masque sans                 Tableau 5.                                          stopper la perfusion
réinhalation ou                                                                 immédiatement et
masque Venturi                                                                  arrêter définitivement

Columvi

Grade 4                     Si un SRC se produit pendant ou après la perfusion :
Fièvre ≥ 38 °C et/ou         • Arrêter définitivement Columvi et traiter les symptômes
hypotension artérielle       • Administrer des corticoïdes3
nécessitant plusieurs        • Administrer du tocilizumab4

vasopresseurs (sauf

vasopressine) et/ou Pour les SRC avec ICANS concomitants, voir Tableau 5. hypoxie nécessitant de l’oxygène en pression positive (par exemple, CPAP, BiPAP, intubation et ventilation mécanique) Pour le Grade 3 et le Grade 4 : Utilisation de tocilizumab Ne pas dépasser 3 doses de tocilizumab sur une période de 6 semaines. S’il n’a pas été utilisé de tocilizumab précédemment ou si 1 dose de tocilizumab a été utilisée au cours des 6 dernières semaines :

• Administrer la première dose de tocilizumab4
• En l’absence d’amélioration dans les 8 heures ou en cas de progression rapide du SRC, administrer une seconde dose de tocilizumab4
• Après 2 doses de tocilizumab, envisager un autre traitement anti-cytokiniquee et/ou un autre traitement immunosuppresseur

Si 2 doses de tocilizumab ont été utilisées au cours des 6 dernières semaines :

• Administrer une seule dose de tocilizumab4
• En l’absence d’amélioration dans les 8 heures ou en cas de progression rapide du SRC, envisager un autre traitement anti-cytokinique et/ou un autre traitement immunosuppresseur

1 Classification de l’ASTCT (American Society for Transplantation and Cellular Therapy) (Lee 2019). 2 La durée de perfusion peut être étendue jusqu’à 8 heures si nécessaire pour ce cycle (voir Tableau 2). 3 Corticoïdes (par exemple, 10 mg de dexaméthasone intraveineuse, 100 mg de prednisolone intraveineuse, 1-2 mg/kg de méthylprednisolone intraveineuse par jour, ou l’équivalent). 4 Tocilizumab 8 mg/kg par voie intraveineuse (sans dépasser 800 mg), comme administré dans l’étude NP30179. 5. Voir rubrique 4.8 pour la fréquence et le délai d’apparition d’un SRC de Grade ≥ 2 après l’administration de Columvi aux doses de 10 mg et 30 mg.

Prise en charge du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) Dès le premier signe d’ICANS et en fonction du type et de la gravité, envisager un traitement symptomatique, une évaluation neurologique et l’interruption du traitement par Columvi (voir Tableau 5). Écarter d’autres causes de symptômes neurologiques. En cas de suspicion d’ICANS, la prise en charge doit être conforme aux recommandations du Tableau 5.

Tableau 5. Classification et recommandations de prise en charge de l’ICANS

 Grade1       Symptômes présentés2                          Prise en charge de l’ICANS
                                             SRC concomitant                Absence de SRC

concomitant

 Grade 1      Score ICE3 7-9                 • Mettre en œuvre la prise     • Surveiller les
                                               en charge du SRC selon le      symptômes
              Ou niveau de conscience          Tableau 4.                     neurologiques et
              diminué4:                      • Surveiller les symptômes       envisager une
              se réveille spontanément         neurologiques et               consultation et une
                                               envisager une                  évaluation en
                                               consultation et une            neurologie, à la
                                               évaluation en neurologie,      discrétion du médecin.

à la discrétion du médecin.

Suspendre le traitement par Columvi jusqu’à résolution de l’ICANS.

Envisager l’administration d’antiépileptiques non sédatifs (p. ex.: lévétiracétam) à des fins de prophylaxie des crises convulsives.

 Grade 2      Score ICE3 3-6                  • Administrer du                 • Administrer 10 mg de
                                                tocilizumab                      dexaméthasone5 par
              Ou niveau de conscience           conformément au                  voie intraveineuse
              diminué4:                         Tableau 4 relatif à la prise     toutes les 6 heures.
              se réveille à la voix             en charge du SRC.              • Continuer à utiliser la

• En l’absence dexaméthasone jusqu’à

                                                d’amélioration après le          résolution en
                                                début du traitement par          symptômes de grade 1
                                                tocilizumab, administrer         ou moins, puis réduire
                                                10 mg de dexaméthasone5          progressivement le
                                                par voie intraveineuse           dosage.

toutes les 6 heures si le patient n’est pas déjà sous corticoïdes. Continuer à utiliser la dexaméthasone jusqu’à résolution en symptômes de grade 1 ou moins, puis réduire progressivement le dosage.

Grade1    Symptômes présentés2                         Prise en charge de l’ICANS
                                         SRC concomitant               Absence de SRC

concomitant Suspendre le traitement par Columvi jusqu’à résolution de l’ICANS.

Envisager l’administration d’antiépileptiques non sédatifs (p. ex.: lévétiracétam) à des fins de prophylaxie des crises convulsives. Le cas échéant, envisager une consultation en neurologie et chez d’autres spécialistes en vue d’une évaluation plus approfondie.

Grade 3   Score ICE3 0-2                 • Administrer du                  • Administrer 10 mg de
                                           tocilizumab                       dexaméthasone5 par
          Ou niveau de conscience          conformément au                   voie intraveineuse
          diminué4 :                       Tableau 4 relatif à la prise      toutes les 6 heures.
          se réveille uniquement au        en charge du SRC.               • Continuer à utiliser la
          stimulus tactile ;             • Administrer aussi 10 mg           dexaméthasone jusqu’à

5

                                            de dexaméthasone par             résolution en
          Ou crises convulsives4, soit :    voie intraveineuse avec la       symptômes de grade 1

• toute crise clinique, première dose de ou moins, puis réduire

             focale ou généralisée qui      tocilizumab et répéter la        progressivement le
             se résout rapidement, ou       dose toutes les 6 heures si      dosage.

• crises non convulsives à le patient n’est pas déjà

             l’électroencéphalogramme       sous corticoïdes.
             (EEG) qui disparaissent à      Continuer à utiliser la
             la suite d’une                 dexaméthasone jusqu’à
             intervention ;                 résolution en symptômes

de grade 1 ou moins, puis

          Ou augmentation de la             réduire progressivement
          pression intracrânienne:          le dosage.

œdème focal/local à la

neuro-imagerie4 Suspendre le traitement par Columvi jusqu’à résolution de l’ICANS. Pour les ICANS de grade 3 qui ne s’améliorent pas dans les 7 jours, envisager l’arrêt définitif de Columvi.

Envisager l’administration d’antiépileptiques non sédatifs (p. ex.: lévétiracétam) à des fins de prophylaxie des crises convulsives. Le cas échéant, envisager une consultation en neurologie et chez d’autres spécialistes en vue d’une évaluation plus approfondie.

    Grade1    Symptômes présentés2                          Prise en charge de l’ICANS
                                             SRC concomitant                 Absence de SRC

concomitant

    Grade 4   Score ICE3 0                    • Administrer du               • Administrer 10 mg de
                                                tocilizumab                    dexaméthasone5 par
              Ou niveau de conscience           conformément au                voie intraveineuse
              diminué4, soit :                  Tableau 4 relatif à la prise   toutes les 6 heures.

• le patient n’est pas éveillé en charge du SRC. • Continuer à utiliser la

                ou nécessite des stimuli     • Comme indiqué ci-dessus,        dexaméthasone jusqu’à
                tactiles vigoureux ou          ou envisager                    résolution en
                répétitifs pour s’éveiller,    l’administration de             symptômes de grade 1
                ou                             1 000 mg de                     ou moins, puis réduire

• stupeur ou coma ; méthylprednisolone par progressivement le

                                               jour par voie intraveineuse     dosage.
              Ou crises convulsives4, soit :   avec la première dose de      • Il est également

• crise prolongée engageant tocilizumab, et poursuivre possible d’envisager

                le pronostic vital du          l’administration  de            l’administration de
                patient (> 5 minutes), ou      1 000 mg de                     1 000 mg de

• crises cliniques ou méthylprednisolone par méthylprednisolone

                électriques répétitives        jour par voie intraveineuse     par jour par voie
                sans retour à l’état initial   pendant  2 jours ou  plus.      intraveineuse pendant
                entre les crises ;                                             3 jours ; si les

symptômes

Ou troubles moteurs4: s’améliorent, revenez à

• faiblesse motrice focale la prise en charge

profonde, telle qu’une indiquée ci-dessus. hémiparésie ou une

paraparésie ; Arrêtez définitivement Columvi.

              Ou augmentation de la          Envisager l’administration d’antiépileptiques non
              pression                       sédatifs (p. ex.: lévétiracétam) à des fins de prophylaxie
              intracrânienne/œdème           des crises convulsives. Le cas échéant, envisager une
              cérébral4, avec                consultation en neurologie et chez d’autres spécialistes
              signes/symptômes tels que :    en vue d’une évaluation plus approfondie. En cas

• œdème cérébral diffus à d’augmentation de la pression intracrânienne/œdème

la neuro-imagerie, ou cérébral, se référer aux recommandations

• postures de décérébration institutionnelles de prise en charge. ou de décortication, ou
• paralysie du nerf crânien VI, ou
• œdème papillaire, ou
• triade de Cushing

1 Critères de gradation consensuelle des ICANS de l’ASTCT (Lee 2019). 2 La prise en charge est déterminée par l’événement le plus grave, non imputable à toute autre cause. 3 Si le patient est éveillé et capable de faire l’objet d’une évaluation de l’encéphalopathie associée aux cellules effectrices immunitaires (ICE), évaluer les points suivants : Orientation (le patient peut citer l’année, le mois, la ville, l’hôpital = 4 points) ; Désignation (le patient doit donner le nom de 3 objets, le médecin désigne p. ex. une horloge, un stylo, un bouton = 3 points) ; Réalisation de consignes (p. ex., «montrez-moi deux doigts» ou «fermez les yeux et tirez la langue» = 1 point) ; Écriture (aptitude à écrire une phrase standard = 1 point) ; Attention (compter à rebours et par 10 à partir de 100 = 1 point).

Si le patient n’est pas éveillé et ne peut faire l’objet d’aucune évaluation ICE (ICANS de grade 4) = 0 point. Non imputable à toute autre cause. 5 Toutes les mentions d’administration de dexaméthasone font référence à de la dexaméthasone ou à des équivalents.

Populations particulières

Population âgée Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale supérieure à la limite supérieure de la normale [LSN] et ≤ 1,5 x LSN ou aspartate transaminase [ASAT] > LSN). Columvi n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (CLCr ≥ 30 et < 90 mL/min). Columvi n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de Columvi chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Columvi est administré uniquement par voie intraveineuse.

Columvi doit être dilué par un professionnel de santé en utilisant une technique aseptique, avant administration intraveineuse. Il doit être administré en perfusion intraveineuse via une ligne de perfusion dédiée.

Columvi ne doit pas être administré en injection rapide ou bolus intraveineux.

Pour les instructions concernant la dilution de Columvi avant administration, voir la rubrique 6.6.

Hypersensibilité à la substance active, à l’obinutuzumab, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Pour les contre-indications spécifiques de l’obinutuzumab, se reporter aux informations de prescription de l’obinutuzumab.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

LDGCB n’exprimant pas le CD20

Les données disponibles concernant les patients atteints de LDGCB CD20-négatif traités par Columvi sont limitées et il est possible que les patients atteints de LDGCB CD20-négatif puissent présenter un

bénéfice moindre par rapport aux patients atteints de LDGCB CD20-positif. Les risques et les bénéfices potentiels associés au traitement par Columvi des patients atteints d’un LDGCB CD20- négatif doivent être pris en compte.

Syndrome de relargage des cytokines

Des cas de SRC, incluant des réactions mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés chez des patients recevant Columvi (voir rubrique 4.8).

Les manifestations les plus fréquentes du SRC étaient une pyrexie, une tachycardie, une hypotension artérielle, des frissons et une hypoxie. Les réactions liées à la perfusion peuvent être confondues avec les signes et symptômes cliniques du SRC.

La plupart des événements de SRC sont survenus après la première dose de Columvi. Des tests fonctionnels hépatiques élevés (ASAT et alanine aminotransférase [ALAT] > 3 x LSN et/ou bilirubine totale > 2 x LSN) ont été rapportés simultanément avec le SRC après l’utilisation de Columvi (voir rubrique 4.8).

Les patients des études NP30179 et GO41944 (STARGLO) ont été prétraités par obinutuzumab afin de diminuer le nombre de cellules B circulantes et lymphoïdes, 7 jours avant le début du traitement par Columvi. Tous les patients devraient recevoir une prémédication par un antipyrétique, un antihistaminique et un glucocorticoïde (voir Tableau 1).

Au moins 1 dose de tocilizumab doit être disponible avant la perfusion de Columvi aux Cycles 1 et 2, cette dose pourrait être utilisée en cas de SRC. L’accès à une dose supplémentaire de tocilizumab dans les 8 heures suivant la précédente dose de tocilizumab doit être garanti.

Lorsque Columvi est administré en monothérapie, les patients doivent être surveillés pendant toutes les perfusions de Columvi et pendant au moins 10 heures après la fin de la première perfusion.

Lorsque Columvi est administré en association avec la gemcitabine et l’oxaliplatine, les patients doivent être surveillés pendant toutes les perfusions de Columvi et pendant 4 heures après la fin de la première perfusion.

Pour des informations complètes sur la surveillance, voir rubrique 4.2. Il doit être conseillé aux patients de consulter immédiatement un médecin en cas d'apparition, à n’importe quel moment, de signes ou symptômes de SRC (voir Carte patient ci-dessous).

Les autres causes de fièvre, d’hypoxie et d’hypotension artérielle, comme une infection ou un sepsis, doivent être recherchées. Le SRC doit être pris en charge en fonction de l’état clinique du patient et conformément aux recommandations de prise en charge du SRC présentées dans le Tableau 4 (rubrique 4.2).

Syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires

Des cas graves de syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) pouvant engager le pronostic vital ou entraîner la mort sont survenus à la suite de l’administration de Columvi (voir rubrique 4.8).

Des ICANS peuvent survenir concomitamment à un SRC, après résolution d’un SRC ou en l’absence de SRC. Les signes et symptômes cliniques de l’ICANS peuvent comprendre, sans toutefois s’y limiter, une confusion, une diminution du niveau de conscience, une désorientation, des crises convulsives, une aphasie et une dysgraphie.

Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d’ICANS après administration de Columvi et traités rapidement le cas échéant. Il est impératif de conseiller aux

patients de consulter immédiatement un médecin si des signes ou des symptômes apparaissent à tout moment (voir Carte patient ci-dessous).

Lors des premiers signes ou symptômes d’ICANS, il est nécessaire de mettre en œuvre une prise en charge conforme aux recommandations figurant au Tableau 5. Le traitement par Columvi doit être interrompu ou arrêté définitivement selon les recommandations.

Carte patient

Le médecin prescripteur doit informer le patient du risque de SRC et d’ICANS et des signes et symptômes de SRC et d’ICANS. Il doit être recommandé aux patients de consulter un médecin immédiatement s’ils développent des signes et symptômes de SRC et d’ICANS. Une carte patient doit être remise aux patients et il doit leur être demandé de la porter sur eux en permanence. Cette carte décrit les symptômes du SRC et de l’ICANS qui, s’ils se manifestent, doivent inciter le patient à consulter immédiatement un médecin.

Interaction avec les médicaments métabolisés par le CYP450

Lors du relargage de cytokines associé à l’instauration du traitement par Columvi, il est possible d’observer une diminution de l’activité enzymatique des CYP450, entraînant des fluctuations des concentrations des médicaments administrés de façon concomitante. A l’instauration du traitement par Columvi, les patients en cours de traitement par un médicament métabolisé par le CYP450 à marge thérapeutique étroite doivent être surveillés, car les fluctuations de la concentration de ces médicaments associés peuvent entraîner une toxicité, une perte d’efficacité ou des événements indésirables (voir rubrique 4.5).

Infections graves

Des infections graves, incluant des infections opportunistes, sont survenues chez des patients traités par Columvi (voir rubrique 4.8).

Columvi ne doit pas être administré à des patients présentant une infection active. L'utilisation de Columvi doit être envisagée avec prudence chez les patients présentant des antécédents d’infection chronique ou récurrente, chez ceux ayant des pathologies sous-jacentes susceptibles de les prédisposer aux infections, ou chez ceux ayant reçu un traitement immunosuppresseur antérieur significatif. Administrer une prophylaxie antimicrobienne, le cas échéant. Les patients doivent être surveillés avant et pendant le traitement par Columvi afin de détecter l’éventuelle apparition d’infections bactériennes, fongiques et virales (infection nouvelle ou réactivation) et ils doivent être traités de manière appropriée.

Columvi doit être suspendu temporairement en présence d’une infection active, jusqu’à la résolution de l’infection. Il doit être conseillé aux patients de consulter un médecin s’ils présentent des signes et symptômes évocateurs d’une infection.

Des cas de neutropénie fébrile ont été rapportés au cours du traitement par Columvi. Une infection doit être recherchée chez les patients présentant une neutropénie fébrile, et ils doivent être traités rapidement.

Poussée tumorale

Des cas de poussée tumorale ont été rapportés chez des patients recevant Columvi (voir rubrique 4.8). Les manifestations incluaient une douleur localisée et un gonflement.

Compte tenu du mécanisme d'action de Columvi, la poussée tumorale est probablement due à l'influx de cellules T vers les sites tumoraux après l’administration de Columvi et elle peut simuler une progression de la maladie. La poussée tumorale ne signifie pas l’échec du traitement et elle ne représente pas une progression de la tumeur.

Il n’a pas été identifié de facteurs de risque spécifiques de la poussée tumorale. Mais il existe un risque accru de lésions et de morbidité en raison d’un effet de masse lié à la poussée tumorale chez les patients présentant des tumeurs volumineuses situées à proximité étroite des voies respiratoires et/ou d’un organe vital. Les patients traités par Columvi doivent être surveillés et évalués pour des poussées tumorales au niveau des organes vitaux et pris en charge selon les recommandations cliniques. L’administration de corticoïdes et d'antalgiques doit être envisagée pour traiter les poussées tumorales.

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés chez des patients recevant Columvi (voir rubrique 4.8). Les patients présentant une masse tumorale importante, des tumeurs proliférant rapidement, une altération de la fonction rénale ou une déshydratation sont exposés à un risque plus élevé de syndrome de lyse tumorale.

Les patients à risque doivent être surveillés étroitement par des tests cliniques et biologiques appropriés portant sur l’équilibre électrolytique, l’hydratation et la fonction rénale. Des mesures prophylactiques appropriées par anti-hyperuricémiques (par exemple, allopurinol ou rasburicase) et une hydratation adéquate doivent être envisagées avant le prétraitement par obinutuzumab et avant la perfusion de Columvi.

La prise en charge du SLT peut inclure une hydratation intensive, la correction des anomalies électrolytiques, un traitement anti-hyperuricémique et des soins de support.

Vaccination

La sécurité de l’administration de vaccins vivants pendant ou après le traitement par Columvi n’a pas été étudiée. La vaccination par des vaccins à virus vivants n’est pas recommandée pendant le traitement par Columvi.

Polysorbates

Ce médicament contient 1,25 mg de polysorbate 20 par flacon de 2,5 mL et 5 mg de polysorbate 20 par flacon de 10 mL, équivalant à 0,5 mg/mL.

Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Résumé du profil de sécurité

Columvi en monothérapie Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) ont été le syndrome de relargage des cytokines, la neutropénie, l’anémie, la thrombopénie et le rash.

Les effets indésirables graves les plus fréquents rapportés chez ≥ 2 % des patients ont été le syndrome de relargage des cytokines (22,1 %), le sepsis (4,1 %), la COVID-19 (3,4 %), la poussée tumorale

(3,4 %), la pneumonie COVID-19 (2,8 %), la neutropénie fébrile (2,1%), la neutropénie (2,1%) et l’épanchement pleural (2,1%).

Columvi a été arrêté définitivement en raison d’un effet indésirable chez 5,5 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à l'arrêt définitif de Columvi ont été la COVID-19 (1,4 %) et la neutropénie (1,4 %).

Columvi en association avec la gemcitabine et l’oxaliplatine Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) ont été la thrombopénie, le syndrome de relargage des cytokines, la neutropénie, l’anémie, les nausées, la neuropathie périphérique, la diarrhée, l’aspartate aminotransférase augmentée, l’alanine aminotransférase augmentée, le rash, la lymphopénie, la fièvre et les vomissements.

Les effets indésirables graves les plus fréquents rapportés chez ≥ 2 % des patients ont été le syndrome de relargage des cytokines (20,3 %), la fièvre (6,4 %), la pneumonie (5,8 %), la COVID-19 (5,8 %), la thrombopénie (4,7 %), l’infection des voies respiratoires (3,5 %), le sepsis (2,3 %), la neutropénie fébrile (2,3 %) et la diarrhée (2,3 %).

Columvi a été arrêté définitivement en raison d’un effet indésirable chez 20,9 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à l’arrêt définitif de Columvi ont été la COVID-19 (11,6 %), le sepsis (1,2 %) et la pneumopathie inflammatoire (1,2 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables survenus chez des patients atteints d’un LDGCB réfractaire ou en rechute traités par Columvi en monothérapie (n = 145) dans l'étude NP30179 sont présentés dans le Tableau 6. Les patients ont reçu une médiane de 5 cycles de traitement par Columvi (intervalle : 1 à 13 cycles).

Les effets indésirables survenus chez des patients atteints d’un LDGCB réfractaire ou en rechute traités par Columvi en association avec la gemcitabine et l’oxaliplatine (n = 172) dans l’étude GO41944 (STARGLO) sont présentés dans le Tableau 7. Les patients ont reçu une médiane de 11 cycles de traitement par Columvi (intervalle : 1 à 13 cycles).

Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes MedDRA et par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence suivantes sont utilisées : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 6. Effets indésirables rapportés chez des patients atteints d’un LDGCB réfractaire ou en rechute traités par Columvi en monothérapie

Classe de systèmes

Effet indésirable Tous les grades Grade 3−4 d’organes

                     Infections virales1               Très fréquent     Fréquent*
                     Infections bactériennes2            Fréquent        Fréquent

Infections des voies

Fréquent Très rare** respiratoires supérieures3

 Infections et       Sepsis4                             Fréquent        Fréquent*
 infestations        Infections des voies
                                                         Fréquent        Très rare**

respiratoires inférieures5

                     Pneumonie                           Fréquent       Peu fréquent
                     Infection des voies urinaires6      Fréquent       Peu fréquent
                     Infections fongiques7               Fréquent        Très rare**

Tumeurs bénignes, malignes et non

Poussée tumorale Très fréquent Fréquent précisées (incl kystes et polypes)

                    Neutropénie                        Très fréquent    Très fréquent
 Affections                                                               Fréquent
                    Anémie                             Très fréquent

hématologiques et

Thrombopénie Très fréquent Fréquent du système

Lymphopénie Fréquent Fréquent lymphatique

Neutropénie fébrile8 Fréquent Fréquent Affections du Syndrome de relargage des

système Très fréquent Fréquent cytokines9 immunitaire

                    Hypophosphatémie                   Très fréquent      Fréquent
                    Hypomagnésémie                     Très fréquent     Très rare**

Troubles du

Hypocalcémie Très fréquent Très rare** métabolisme et de

Hypokaliémie Très fréquent Peu fréquent la nutrition

                    Hyponatrémie                         Fréquent         Fréquent
                    Syndrome de lyse tumorale            Fréquent         Fréquent
 Affections                                                              Très rare**
                    Etat confusionnel                    Fréquent

psychiatriques

Céphalée Très fréquent Très rare** Syndrome de neurotoxicité

associé aux cellules Fréquent Peu fréquent* Affections du effectrices immunitaires10 système nerveux

                    Somnolence                           Fréquent       Peu fréquent
                    Tremblements                         Fréquent        Très rare**
                    Myélite11                          Peu fréquent     Peu fréquent
                    Constipation                       Très fréquent     Très rare**
                    Diarrhée                           Très fréquent     Très rare**
                    Nausées                            Très fréquent     Très rare**

Affections gastro- Hémorragie gastro-

intestinales Fréquent Fréquent intestinale12

                    Vomissements                        Fréquent         Très rare**
                    Colite                             Peu fréquent     Peu fréquent

Affections de la

peau et du tissu Rash13 Très fréquent Fréquent sous-cutané

Classe de systèmes

Effet indésirable Tous les grades Grade 3−4 d’organes Troubles généraux et anomalies au

Fièvre Très fréquent Très rare** site d’administration

Alanine aminotransférase Fréquent Fréquent augmentée

Aspartate aminotransférase Fréquent Fréquent augmentée

Phosphatases alcalines Fréquent Fréquent sanguines augmentées Investigations

Gamma-glutamyltransférase Fréquent Fréquent augmentée Bilirubine sanguine

Fréquent Peu Fréquent augmentée Enzymes hépatiques

Fréquent Fréquent augmentées * Des réactions de Grade 5 ont été rapportées. Voir Description d’effets indésirables sélectionnés. ** Aucun événement de Grade 3-4 n’a été rapporté. 1 Inclut : COVID-19, pneumonie liée à la COVID-19, zona, grippe et zona ophtalmique. 2 Inclut : infection de dispositif vasculaire, infection bactérienne, infection à Campylobacter, infection bactérienne des voies biliaires, infection bactérienne des voies urinaires, infection à Clostridium difficile, infection à Escherichia et péritonite. 3 Inclut : infection des voies respiratoires supérieures, sinusite, rhinopharyngite, sinusite chronique et rhinite. 4 Inclut : sepsis et choc septique. 5 Inclut : infection des voies respiratoires inférieures et bronchite. 6 Inclut : infection des voies urinaires et infection des voies urinaires à Escherichia. 7 Inclut : candidose œsophagienne et candidose buccale. 8 Inclut : neutropénie fébrile et infection neutropénique. 9 Basé sur la classification de consensus de l’ASTCT (Lee 2019). 10 ICANS basé sur Lee 2019 et se traduisant notamment par les symptômes suivants: somnolence, troubles cognitifs, état confusionnel, délire et désorientation. 11 Une myélite est survenue simultanément avec le SRC. 12 Inclut : hémorragie gastro-intestinale, hémorragie du gros intestin et hémorragie gastrique. 13 Inclut : rash, rash prurigineux, rash maculo-papuleux, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite exfoliative, érythème, érythème palmaire, prurit et rash érythémateux.

Tableau 7. Effets indésirables rapportés chez des patients atteints d’un LDGCB réfractaire ou en rechute traités par Columvi en association avec la gemcitabine et l’oxaliplatine

Classe de systèmes

Effet indésirable Tous les grades Grade 3–4 d’organes

                     COVID-191                                              Très fréquent            Fréquent*
                     Infections des voies respiratoires2                    Très fréquent            Fréquent*
                     Pneumonie3                                             Très fréquent            Fréquent*
                     Infections à cytomégalovirus4                            Fréquent              Peu fréquent

Infections et

Infections herpétiques5 Fréquent Peu fréquent infestations

                     Infection des voies urinaires6                           Fréquent               Fréquent
                     Sepsis7                                                  Fréquent               Fréquent*
                     Infections à Candida8                                    Fréquent              Très rare**
                     Pneumonie à Pneumocystis jirovecii                     Peu fréquent            Peu fréquent

Tumeurs bénignes, malignes et non

Poussée tumorale9 Fréquent Très rare** précisées (incl kystes et polypes)

Thrombopénie Très fréquent Très fréquent

Classe de systèmes

Effet indésirable Tous les grades Grade 3–4 d’organes

 Affections              Neutropénie                                      Très fréquent         Très fréquent
 hématologiques et       Anémie                                           Très fréquent         Très fréquent
 du système              Lymphopénie                                      Très fréquent         Très fréquent
 lymphatique             Neutropénie fébrile                                Fréquent              Fréquent

Affections du Syndrome de relargage des

système Très fréquent Fréquent cytokines10 immunitaire

                         Hypokaliémie                                     Très fréquent          Fréquent
                         Hyponatrémie                                     Très fréquent         Peu fréquent

Troubles du

Hypomagnésémie Fréquent Très rare** métabolisme et de

Hypocalcémie Fréquent Peu fréquent la nutrition

                         Hypophosphatémie                                   Fréquent             Fréquent
                         Syndrome de lyse tumorale                          Fréquent             Fréquent
                         Neuropathie périphérique11                       Très fréquent          Fréquent

Syndrome de neurotoxicité associé

Affections du Fréquent Peu fréquent aux cellules effectrices immunitaires12 système nerveux

                         Céphalée                                          Fréquent              Très rare**
                         Tremblements                                     Peu fréquent           Très rare**

Affections respiratoires,

Pneumopathie inflammatoire Fréquent Très rare*,** thoraciques et médiastinales

                         Nausées                                          Très fréquent         Peu fréquent
                         Diarrhée                                         Très fréquent          Fréquent
                         Vomissements                                     Très fréquent         Peu fréquent

Affections gastro-

Douleur abdominale13 Très fréquent Fréquent intestinales

                         Constipation                                     Très fréquent         Très rare**
                         Colite14                                           Fréquent             Fréquent
                         Pancréatite15                                      Fréquent             Fréquent

Affections de la

peau et du tissu Rash16 Très fréquent Peu fréquent sous-cutané Affections musculosquelettiqu

Douleurs musculosquelettiques17 Très fréquent Fréquent es et du tissu conjonctif Troubles généraux et anomalies au

Fièvre Très fréquent Peu fréquent site d’administration

                    Aspartate aminotransférase augmentée                  Très fréquent               Fréquent
                    Alanine aminotransférase augmentée                    Très fréquent               Fréquent

Phosphatases alcalines sanguines

Très fréquent Peu fréquent augmentées Gamma-glutamyltransférase

Investigations Très fréquent Fréquent augmentée Lactate déshydrogénase sanguine

Très fréquent Très rare** augmentée

                    Bilirubine sanguine augmentée18                        Fréquent              Très rare**
                    Enzymes hépatiques augmentées                         Peu fréquent           Très rare**

* Des réactions de Grade 5 ont été rapportées. Voir Description d’effets indésirables sélectionnés. ** Aucun événement de Grade 3-4 n’a été rapporté. 1 Inclut : COVID-19, pneumonie liée à la COVID-19 et test SARS-CoV-2 positif.

Inclut : infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies respiratoires inférieures, infection des voies respiratoires et infection bactérienne des voies respiratoires. 3 Inclut : pneumonie, pneumonie bactérienne et pneumonie à pneumocoque. 4 Infection nouvelle ou réactivation. Inclut : infection à cytomégalovirus, test cytomégalovirus positif, réactivation d’une infection à cytomégalovirus et virémie à cytomégalovirus. 5 Infection nouvelle ou réactivation. Inclut : zona et infection herpétique. 6 Inclut : infection des voies urinaires et sepsis urinaire. 7 Inclut : sepsis, sepsis streptococcique, choc septique et sepsis à entérocoque. 8 Inclut : candidose buccale et infection à Candida. 9 Inclut : poussée tumorale et douleur liée à la masse tumorale. 10 Basé sur la classification de consensus de l’ASTCT (American Society for Transplantation and Cellular Therapy) (Lee 2019). 11 Inclut : neuropathie périphérique, neuropathie périphérique sensitive, dysesthésie, paresthésie, hypoesthésie, neuropathie motrice périphérique et polyneuropathie. 12 Inclut : état confusionnel, délire et ICANS. 13 Inclut : douleur abdominale, gêne abdominale, douleur abdominale haute, douleur abdominale basse et douleur gastro-intestinale. 14 Inclut : colite, colite ischémique et entérocolite. 15 Inclut : pancréatite et pancréatite aiguë. 16 Inclut : rash, rash prurigineux, rash maculo-papuleux, érythème, prurit, rash érythémateux, urticaire et érythème polymorphe. 17 Inclut : arthralgie, douleurs musculosquelettiques, dorsalgie, douleur osseuse, myalgie, cervicalgie, extrémités douloureuses, douleurs musculosquelettiques du thorax et douleur thoracique non cardiaque. 18 Inclut : bilirubine sanguine augmentée et hyperbilirubinémie.

Description d’effets indésirables sélectionnés

Les descriptions ci-dessous reflètent les informations relatives aux effets indésirables significatifs observés avec Columvi en monothérapie et/ou en association. Les détails concernant les effets indésirables significatifs observés avec Columvi administré en association sont présentés séparément si des différences cliniquement pertinentes ont été constatées par rapport à Columvi en monothérapie.

Syndrome de relargage des cytokines Columvi en monothérapie

Un SRC de tout grade (selon les critères de l’ASTCT) est survenu chez 67,6% des patients ayant reçu Columvi en monothérapie, un SRC de Grade 1 ayant été rapporté chez 50,3 % des patients, un SRC de Grade 2 chez 13,1 % des patients, un SRC de Grade 3 chez 2,8 % des patients et un SRC de Grade 4 chez 1,4 % des patients. Un SRC est survenu plus d’une fois chez 32,4 % (47/145) des patients ; 36/47 patients ont présenté plusieurs événements de SRC de Grade 1 uniquement. Aucun cas de SRC d’issue fatale n’a été observé. Le SRC a été résolu chez tous les patients excepté un. Un patient a arrêté le traitement en raison d’un SRC.

Chez les patients présentant un SRC, les manifestations les plus fréquentes étaient : fièvre (99,0 %), tachycardie (25,5 %), hypotension artérielle (23,5 %), frissons (14,3 %) et hypoxie (12,2 %). Les événements de Grade 3 ou plus associés au SRC étaient : hypotension artérielle (3, 1%), hypoxie (3,1 %), fièvre (2,0 %) et tachycardie (2,0 %).

Un SRC de tout grade est survenu chez 54,5 % des patients après la première dose de 2,5 mg de Columvi au Jour 8 du Cycle 1, avec un délai médian d'apparition (à partir du début de la perfusion) de 12,6 heures (intervalle : 5,2 à 50,8 heures) et une durée médiane de 31,8 heures (intervalle : 0,5 à 316,7 heures) ; chez 33,3 % des patients après la dose de 10 mg au Jour 15 du Cycle 1, avec un délai médian d'apparition de 26,8 heures (intervalle : 6,7 à 125,0 heures) et une durée médiane de 16,5 heures (intervalle : 0,3 à 109,2 heures) ; et chez 26,8 % des patients après la dose de 30 mg au Cycle 2, avec un délai médian d'apparition de 28,2 heures (intervalle : 15,0 à 44,2 heures) et une durée médiane de 18,9 heures (intervalle : 1,0 à 180,5 heures). Un SRC a été rapporté chez 0,9 % des patients au Cycle 3 et chez 2 % des patients au-delà du Cycle 3.

Un SRC de Grade ≥ 2 est survenu chez 12,4 % des patients après la première dose de Columvi (2,5 mg), avec un délai médian d'apparition de 9,7 heures (intervalle : 5,2 à 19,1 heures) et une durée médiane de 50,4 heures (intervalle : 6,5 à 316,7 heures). Après la dose de 10 mg de Columvi au Jour 15 du Cycle 1, l’incidence des SRC de Grade ≥ 2 a diminué à 5,2 % des patients, avec un délai médian d'apparition de 26,2 heures (intervalle : 6,7 à 144,2 heures) et une durée médiane de 30,9 heures (intervalle : 3,7 à 227,2 heures). Un SRC de Grade ≥ 2 après l’administration de Columvi à la dose de 30 mg au Jour 1 du Cycle 2 est survenu chez un patient (0,8 %), avec un délai d'apparition de 15,0 heures et une durée de 44,8 heures. Aucun SRC de Grade ≥ 2 n’a été rapporté au-delà du Cycle 2.

Chez 145 patients, 7 patients (4,8 %) ont présenté des tests de la fonction hépatique élevés (ASAT et ALAT > 3 x LSN et/ou bilirubine totale > 2 x LSN) rapportés de manière concomitante avec un SRC (n = 6) ou avec une progression de la maladie (n = 1).

Parmi les 25 patients ayant présenté un SRC de Grade ≥ 2 après l’administration de Columvi, 22 (88,0 %) ont reçu du tocilizumab, 15 (60,0 %) ont reçu des corticoïdes et 14 (56,0 %) ont reçu à la fois du tocilizumab et des corticoïdes. Dix patients (40,0 %) ont reçu de l’oxygène. L’ensemble des 6 patients (24,0 %) avec un SRC de Grade 3 ou 4 ont reçu un seul vasopresseur.

Des hospitalisations en raison de la survenue d’un SRC après l’administration de Columvi ont eu lieu chez 22,1 % des patients et la durée médiane de l’hospitalisation rapportée était de 4 jours (intervalle : 2 à 15 jours).

Columvi en association avec la gemcitabine et l’oxaliplatine

Un SRC de tout grade (selon les critères de l’ASTCT) est survenu chez 44,2 % des patients ayant reçu Columvi en association avec la gemcitabine et l’oxaliplatine, un SRC de Grade 1 ayant été rapporté chez 31,4 % des patients, un SRC de Grade 2 chez 10,5 % des patients et un SRC de Grade 3 chez 2,3 % des patients. Un SRC est survenu plus d’une fois chez 21,5 % (37/172) des patients ; 30/37 patients ont présenté plusieurs événements de SRC de Grade 1 uniquement. Aucun cas de SRC de Grade 4 ou d’issue fatale n’a été observé. Le SRC a été résolu chez tous les patients excepté un. Un patient a arrêté le traitement en raison d’un SRC.

Chez les patients présentant un SRC, les manifestations les plus fréquentes étaient : fièvre (98,7 %), hypotension (22,4 %), frissons (17,1 %) et hypoxie (14,5 %). Les événements de Grade 3 ou plus associés au SRC étaient : hypotension (6,6 %), hypoxie (5,3 %), fièvre (3,9 %), frissons (1,3 %) et diarrhée (1,3 %).

Un SRC de tout grade est survenu chez 34,9 % des patients après la première dose de 2,5 mg de Columvi au Jour 8 du Cycle 1, avec un délai médian d’apparition (à partir du début de la perfusion) de 12,6 heures (intervalle : 4,4 à 54,7 heures) et une durée médiane de 19,8 heures (intervalle : 2,0 à 168,0 heures) ; chez 14,4 % des patients après la dose de 10 mg au Jour 15 du Cycle 1, avec un délai médian d’apparition de 22,8 heures (intervalle : 7,4 à 81,2 heures) et une durée médiane de 10,6 heures (intervalle : 1,0 à 248,5 heures) ; et chez 9,3 % des patients après la dose de 30 mg au Cycle 2, avec un délai médian d’apparition de 23,5 heures (intervalle : 14,7 à 33,4 heures) et une durée médiane de 18,4 heures (intervalle : 8,3 à 137,0 heures). Un SRC a été rapporté chez 6,7 % des patients au Cycle 3 et chez 11,0 % des patients au-delà du Cycle 3.

Un SRC de Grade ≥ 2 est survenu chez 10,5 % des patients après la première dose de Columvi (2,5 mg), avec un délai médian d’apparition de 12,0 heures (intervalle : 4,4 à 30,5 heures) et une durée médiane de 42,3 heures (intervalle : 3,5 à 143,7 heures). La majorité (14/18) des patients ayant présenté un SRC de Grade ≥ 2 ont présenté un SRC dans les 8 heures suivant le début de la première dose de Columvi (2,5 mg) ou ont présenté une fièvre plus de 1,5 heures avant la survenue d’autres symptômes de SRC de Grade ≥ 2. Après la dose de 10 mg de Columvi au Jour 15 du Cycle 1, l’incidence des SRC de Grade ≥ 2 a diminué à 1,8 % des patients, avec un délai médian d’apparition de 22,3 heures (intervalle : 7,4 à 22,8 heures) et une durée médiane de 37,0 heures (intervalle : 34,8 à 248,5 heures). Aucun événement de SRC de Grade ≥ 2 n’a été observé après l’administration de

Columvi à la dose de 30 mg au Jour 1 du Cycle 2. Trois patients (2,0 %) ont présenté un SRC de Grade ≥ 2 au-delà du Cycle 2 (tous les événements étaient de Grade 2).

Sur les 172 patients, 2 patients (1,2 %) ont présenté des tests de la fonction hépatique élevés (ASAT et ALAT > 3 x LSN) rapportés de manière concomitante avec un SRC.

Sur les 76 patients ayant présenté un SRC de tout grade, 28 patients (36,8 %) ont été traités par le tocilizumab, 39 patients (51,3 %) ont été traités par des corticoïdes et 18 patients (23,7 %) ont reçu à la fois du tocilizumab et des corticoïdes.

Parmi les 22 patients ayant présenté un SRC de Grade ≥ 2 après l’administration de Columvi, 16 (72,7 %) ont reçu du tocilizumab, 15 (68,2 %) ont reçu des corticoïdes et 12 (54,5 %) ont reçu à la fois du tocilizumab et des corticoïdes. Onze patients (50,0 %) ont reçu de l’oxygène. L’ensemble des 4 patients (18,2 %) avec un SRC de Grade 3 ont reçu un seul vasopresseur.

Des hospitalisations en raison de la survenue d’un SRC après l’administration de Columvi ont eu lieu chez 19,8 % des patients et la durée médiane de l’hospitalisation rapportée était de 5 jours (intervalle : 2 à 85 jours).

Syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires Des cas d’ICANS, y compris de grade 3 et au-delà, ont été signalés lors d’essais cliniques et depuis la commercialisation. Les manifestations cliniques les plus fréquentes de l’ICANS étaient les suivantes : confusion, diminution du niveau de conscience, désorientation, crises convulsives, aphasie et dysgraphie. Sur la base des données disponibles, l’apparition d’une toxicité neurologique était concomitante à la survenue d’un SRC dans la plupart des cas.

Le délai d’apparition observé de la majorité des ICANS était de 1 à 7 jours, avec une médiane de 2 jours après la dose la plus récente. Seuls quelques événements ont été signalés plus d’un mois après le début du traitement par Columvi.

Infections graves Des infections graves ont été rapportées chez 15,9 % des patients ayant reçu Columvi en monothérapie. Les infections graves les plus fréquentes rapportées chez ≥ 2 % des patients étaient les suivantes : sepsis (4,1 %), COVID-19 (3,4 %) et pneumonie COVID-19 (2,8 %). Des décès liés à une infection ont été rapportés chez 4,8 % des patients (dus à : sepsis, pneumonie COVID-19 et COVID-19). Quatre patients (2,8 %) ont présenté des infections graves de manière simultanée avec une neutropénie de Grade 3 ou 4.

Des infections graves ont été rapportées chez 22,7 % des patients ayant reçu Columvi en association avec la gemcitabine et l’oxaliplatine. Les infections graves les plus fréquentes rapportées chez ≥ 2 % des patients étaient les suivantes : pneumonie (5,8 %), COVID-19 (4,7 %) et infections des voies respiratoires inférieures (2,9 %). Des décès liés à une infection ont été rapportés chez 3,5 % des patients (dus à : COVID-19, pneumonie, infection des voies respiratoires et choc septique). Un patient (0,6 %) a présenté une infection grave (pneumonie) de manière simultanée avec une neutropénie de Grade 3.

Pneumopathie inflammatoire Des événements de type pneumopathie inflammatoire (à l’exception des pneumonies d’étiologie infectieuse) ont été rapportés chez 2 patients (1,2 %) ayant reçu Columvi en association avec la gemcitabine et l’oxaliplatine, et ont tous deux été d’issue fatale. Le délai médian d’apparition de la pneumopathie inflammatoire à partir de la première dose de Columvi a été de 168 jours (intervalle : 102 à 255 jours).

Colite Un cas de colite (Grade 4) a été rapporté chez 1 patient (0,7 %) ayant reçu Columvi en monothérapie, avec un délai d’apparition de 104 jours suivant la première dose de Columvi.

Des événements de type colite (à l’exception d’une étiologie infectieuse) ont été rapportés chez 4 des 172 patients (2,3 %) ayant reçu Columvi en association avec la gemcitabine et l’oxaliplatine. Deux patients (1,2 %) ont présenté des événements de Grade 3. Le délai médian d’apparition de la colite à partir de la première dose de Columvi a été de 154 jours (intervalle : 115 à 187 jours).

Infections opportunistes Des cas de CMV ont été rapportés chez 6 patients sur 467 (1,3 %) ayant reçu Columvi en monothérapie, dont 1 patient (0,2 %) ayant présenté une choriorétinite à CMV de Grade 3. Une pneumonie à Pneumocystis jirovecii a été rapportée chez 4 patients sur 467 (0,9 %), dont 3 (0,6 %) ont présenté des événements de Grade 3.

Des cas de CMV ont été rapportés chez 11 patients (6,4 %) ayant reçu Columvi en association avec la gemcitabine et l’oxaliplatine, 1 patient (0,6 %) ayant présenté une virémie à CMV de Grade 3. Une candidose buccale a été rapportée chez 3 patients (1,7 %), tous ayant présenté des événements de Grade 1 à 2. Une pneumonie à Pneumocystis jirovecii (Grade 3) a été rapportée chez 1 patient (0,6 %), le même patient présentant une virémie à CMV de Grade 3. Une méningite à Borrelia (Grade 2) a été rapportée chez 1 patient (0,6 %).

Neutropénie Des cas de neutropénie (incluant une diminution du nombre de neutrophiles) ont été rapportés chez 40% des patients et des cas de neutropénie sévère (Grade 3 ou 4) chez 29% des patients ayant reçu Columvi en monothérapie. Le délai médian d’apparition de la première neutropénie était de de 29 jours (intervalle : 1 à 203 jours). Une neutropénie prolongée (durant plus de 30 jours) est survenue chez 11,7 % des patients. La majorité des patients présentant une neutropénie (79,3 %) étaient traités par G-CSF. Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 3,4 % des patients.

Poussée tumorale Des cas de poussée tumorale ont été rapportés chez 11,7 % des patients ayant reçu Columvi en monothérapie, avec une poussée tumorale de Grade 2 chez 4,8 % des patients et une poussée tumorale de Grade 3 chez 2,8 % des patients. Il a été observé une poussée tumorale impliquant des ganglions lymphatiques de la tête et du cou et se traduisant par une douleur, et une poussée tumorale impliquant des ganglions lymphatiques du thorax avec des symptômes de type essoufflement dus au développement d’un épanchement pleural. La plupart des événements de poussée tumorale (16/17) sont survenus pendant le Cycle 1 et aucun événement de ce type n’a été rapporté au-delà du Cycle 2. Le délai médian d'apparition de la poussée tumorale de tout grade était de 2 jours (intervalle : 1 à 16 jours) et la durée médiane était de 3,5 jours (intervalle : 1 à 35 jours).

Parmi les 11 patients ayant présenté une poussée tumorale de Grade ≥ 2, 2 patients (18,2 %) ont reçu des antalgiques, 6 patients (54,5 %) ont reçu des corticoïdes et des antalgiques incluant des dérivés morphiniques, 1 patient (9,1 %) a reçu des corticoïdes et des antiémétiques et 2 patients (18,2 %) n’ont pas nécessité de traitement. Tous les événements de poussée tumorale ont été résolus, sauf chez un patient ayant présenté un événement de Grade ≥ 2. Aucun patient n’a arrêté le traitement en raison d’une poussée tumorale.

Syndrome de lyse tumorale Un SLT a été rapporté chez 2 patients (1,4 %) ayant reçu Columvi en monothérapie ; il était de Grade 3 dans les deux cas. La durée médiane d'apparition du SLT était de 2 jours et la durée médiane était de 4 jours (intervalle : 3 à 5 jours).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Histidine Chlorhydrate d’histidine monohydraté Méthionine Saccharose Polysorbate 20 (E432) Eau pour préparations injectables

Qu’est-ce que Columvi

Columvi est un médicament anticancéreux qui contient la substance active glofitamab.

Dans quels cas Columvi est-il utilisé

Columvi est utilisé pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer appelé « lymphome diffus à grandes cellules B » (LDGCB). Columvi peut être administré seul (en monothérapie) ou en association avec d’autres médicaments anticancéreux appelés chimiothérapie.

• Columvi est administré seul lorsque le cancer est réapparu (rechute) ou n’a pas répondu à de précédents traitements (réfractaire) et que vous avez reçu au moins deux traitements antérieurs.
• Columvi est administré en association avec les médicaments gemcitabine et oxaliplatine lorsque le cancer est réapparu (rechute) ou n’a pas répondu à de précédents traitements (réfractaire) et que vous ne pouvez pas recevoir une greffe de cellules souches.

Le lymphome diffus à grandes cellules B est un cancer impliquant certaines cellules de votre système immunitaire.

• Il affecte un type de globules blancs appelés « cellules B ».
• Dans le LDGCB, les cellules B se multiplient de manière anarchique et s'accumulent dans les tissus.

Comment Columvi agit-il

• La substance active de Columvi, le glofitamab, est un anticorps monoclonal bispécifique, un type de protéine qui se lie à deux cibles spécifiques dans l’organisme. Il se lie à une protéine spécifique située à la surface des cellules B, y compris les cellules B cancéreuses et se lie également à une autre protéine située à la surface des « cellules T » (un autre type de globule blanc). Cela active les cellules T et entraîne leur multiplication, puis provoque la dégradation des cellules B, y compris des cellules cancéreuses.

Columvi ne doit pas vous être administré

• si vous êtes allergique au glofitamab ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
• si vous êtes allergique à l’obinutuzumab, un autre médicament administré avant de débuter le traitement par Columvi (voir aussi la section 3 « Comment Columvi est administré »), ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament.

En cas de doute, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère avant de recevoir Columvi.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin avant de recevoir Columvi si :

• vous présentez une infection
• vous avez présenté une infection de longue durée (chronique) ou une infection récurrente
• vous présentez ou avez présenté des problèmes rénaux, hépatiques ou cardiaques
• vous prévoyez de vous faire vacciner dans un futur proche

Si l’une des situations ci-dessus vous concerne (ou en cas de doute), parlez-en à votre médecin avant de recevoir Columvi.

Faites attentions aux effets indésirables graves

Certains effets indésirables de Columvi sont graves et peuvent engager le pronostic vital. Ces effets indésirables peuvent survenir à tout moment au cours du traitement par Columvi.

Informez immédiatement votre médecin si vous présentez l’un des effets indésirables suivants pendant le traitement par Columvi. Les symptômes de chaque effet indésirable sont énumérés dans la rubrique 4.

• Syndrome de relargage des cytokines : une réaction inflammatoire exagérée associée aux médicaments qui stimulent les cellules T, caractérisée par de la fièvre et une atteinte de plusieurs organes. Le syndrome de relargage des cytokines est plus susceptible de survenir au cours du Cycle 1 après l’administration de Columvi (voir section 3 « Comment est administré Columvi »). Une surveillance étroite est nécessaire. Avant chaque perfusion, vous pourrez recevoir des médicaments destinés à réduire les éventuels effets indésirables du syndrome de relargage des cytokines.
• Syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires : Effets sur le système nerveux. Les symptômes suivants peuvent survenir: confusion, désorientation, réduction de la vigilance, crises convulsives ou difficultés à écrire et/ou à parler. Une surveillance étroite est nécessaire.

• Syndrome de lyse tumorale : certaines personnes peuvent présenter des taux anormaux de certains sels dans le sang (tels que potassium et acide urique), en raison de la dégradation rapide des cellules cancéreuses pendant le traitement. Votre médecin ou votre infirmier/ère effectuera des analyses de sang pour vérifier cet effet. Avant chaque perfusion, vous devez être suffisamment hydraté(e) et pourrez recevoir des médicaments destinés à réduire des taux élevés d'acide urique. Ces médicaments permettraient de réduire les éventuels effets indésirables du syndrome de lyse tumorale.
• Poussée tumorale : une réaction qui est/semble similaire à une aggravation du cancer, et qui est provoquée par l’action de certains médicaments agissant sur le système immunitaire.
• Infections : vous pouvez présenter des signes d’infection, qui peuvent varier en fonction de la localisation de l’infection.

Si vous présentez, ou pensez présenter, l’un des symptômes mentionnés ci-dessus, vous devez en informez immédiatement votre médecin. Votre médecin peut :

• vous donner d'autres médicaments pour réduire les symptômes et éviter les complications,
• arrêter votre traitement pendant une courte période, ou
• arrêter définitivement votre traitement.

Enfants et adolescents

Ce médicament ne doit pas être administré aux enfants et aux adolescents de moins de 18 ans, car Columvi n’a pas été étudié dans ce groupe d’âge.

Autres médicaments et Columvi

Informez votre médecin ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez commencer à prendre tout autre médicament. Cela inclut les médicaments obtenus sans ordonnance et les médicaments à base de plantes.

Grossesse et contraception

• Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
• Vous ne devez pas recevoir Columvi si vous êtes enceinte, car Columvi peut être nocif pour l’enfant à naître.
• Si vous êtes en âge de procréer, vous devez utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Columvi et pendant 2 mois après la dernière dose.
• Si vous êtes enceinte pendant votre traitement par Columvi, informez immédiatement votre médecin.

Allaitement

Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Columvi et pendant au moins 2 mois après la dernière dose, car le passage dans le lait maternel n’a pas été étudié et ce médicament pourrait être nocif pour votre bébé.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Columvi pourrait avoir une influence sur votre aptitude à conduire des véhicules, à rouler à vélo ou à utiliser des outils ou des machines.

Ne conduisez pas, n’utilisez pas d’outils ou de machines pendant au moins 48 heures après chacune de vos deux premières doses de Columvi, ou si vous présentez des symptômes de syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (tels que confusion, désorientation, réduction de la vigilance, crises convulsives ou difficultés à écrire et/ou à parler) et/ou des symptômes du syndrome de relargage des cytokines (tels que fièvre, battements cardiaques rapides, sensation de

vertige ou d’étourdissement, frissons ou essoufflement). Si vous présentez actuellement de tels symptômes, évitez ces activités et contactez votre médecin, votre infirmier/ère ou votre pharmacien. Pour plus d’information sur les effets indésirables, reportez-vous à la section 4.

Columvi contient des polysorbates

Ce médicament contient 1,25 mg de polysorbate 20 par flacon de 2,5 mL et 5 mg de polysorbate 20 par flacon de 10 mL, équivalant à 0,5 mg/mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Informez votre médecin si vous avez déjà présenté une allergie.

Vous recevrez Columvi sous la supervision d’un médecin expérimenté dans le traitement du cancer, dans un hôpital ou une clinique.

Médicaments administrés avant le traitement par Columvi

• Sept jours avant le début du traitement par Columvi, vous recevrez un autre médicament, l’obinutuzumab, pour réduire le nombre de cellules B dans votre sang.
• Pendant les 30 à 60 minutes précédant l’administration de Columvi, vous pourrez recevoir d'autres médicaments (prémédication) pour aider à réduire les réactions associées au syndrome de relargage des cytokines. Ces médicaments peuvent inclure :
• Un corticoïde comme la dexaméthasone
• Un médicament contre la fièvre comme le paracétamol
• Un antihistaminique comme la diphenhydramine

Quelle quantité et à quelle fréquence recevrez-vous Columvi?

Vous pourrez recevoir jusqu’à 12 cycles de traitement par Columvi. Chaque cycle a une durée de 21 jours. Au cours des deux premiers cycles, votre médecin débutera le traitement par Columvi à une faible dose et l’augmentera progressivement jusqu’à atteindre la dose complète.

Le schéma d’administration est présenté ci-dessous.

Cycle 1 : Il se compose d’un prétraitement et de 2 faibles doses de Columvi pendant les 21 jours :

• Jour 1 – prétraitement par obinutuzumab
• Jour 8 – dose initiale de 2,5 mg de Columvi
• Jour 15 – dose intermédiaire de 10 mg de Columvi

Cycle 2 à Cycle 12 : Vous recevrez une seule dose au cours des 21 jours :

• Jour 1 – dose complète de 30 mg de Columvi

Mode d’administration de Columvi et surveillance

Columvi est administré en goutte-à-goutte dans une veine (perfusion intraveineuse). Votre médecin vous surveillera pendant la durée de toutes les perfusions de Columvi et ajustera la durée de la perfusion en fonction de votre réponse au traitement.

• Votre première perfusion sera administrée sur 4 heures. Lorsque Columvi est administré seul, votre médecin vous surveillera attentivement pendant la première perfusion et pendant 10 heures après la fin de la perfusion. Lorsque Columvi est administré avec les médicaments gemcitabine et oxaliplatine, votre médecin vous surveillera attentivement pendant la première perfusion et pendant 4 heures après la fin de la perfusion. Le but est de détecter les éventuels signes ou symptômes d’un syndrome de relargage des cytokines.
• Pour les perfusions suivantes, votre médecin pourra avoir besoin de vous surveiller après la fin de la perfusion. Cela sera nécessaire si vous avez présenté un syndrome de relargage des cytokines modéré ou sévère lors de votre dose précédente.

• Si vous ne présentez pas de syndrome de relargage des cytokines après 3 doses, votre médecin pourra administrer les perfusions suivantes sur 2 heures.

Si vous manquez une dose de Columvi

Si vous manquez un rendez-vous, veuillez en prendre un autre immédiatement. Afin de garantir la pleine efficacité du traitement, il est très important que vous ne manquiez aucune dose.

Avant l'arrêt du traitement par Columvi

Parlez avec votre médecin avant d'arrêter le traitement. En effet, l'arrêt du traitement peut entraîner une aggravation de votre maladie.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou infirmier/ère.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets indésirables graves

Informez immédiatement votre médecin si vous présentez l’un des effets indésirables graves énumérés ci-dessous ; vous pourriez avoir besoin d’un traitement médical en urgence.

• Syndrome de relargage des cytokines (très fréquent) : les symptômes peuvent inclure notamment une fièvre, des battements cardiaques rapides, des sensations de vertige ou d’étourdissement, des nausées, des maux de tête, une éruption cutanée, une confusion, des frissons, un essoufflement
• Syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (fréquent) : les symptômes peuvent comprendre, sans toutefois s’y limiter, une confusion, une désorientation, une réduction de la vigilance, des crises convulsives ou des difficultés à écrire et/ou à parler
• Infections (très fréquent) : les symptômes peuvent inclure notamment une fièvre, des frissons, des difficultés à respirer, une douleur de type brûlure en urinant
• Poussée tumorale (très fréquent) : les symptômes peuvent inclure notamment des ganglions lymphatiques douloureux et gonflés, une douleur thoracique, une incapacité à respirer facilement, une douleur au site de la tumeur
• Syndrome de lyse tumorale (fréquent) : les symptômes peuvent inclure notamment une faiblesse, un essoufflement, une sensation de confusion, des battements cardiaques irréguliers, des crampes musculaires

Autres effets indésirables

Informez votre médecin ou infirmier/ère immédiatement si vous remarquez l’apparition ou l'aggravation d’un des effets indésirables suivants :

Columvi utilisé seul

Très fréquents (pouvant toucher plus d’1 personne sur 10)

• diminution des taux sanguins, mesurés lors des analyses de sang, de :
• neutrophiles (un type de globule blanc, neutropénie), pouvant entraîner une fièvre ou n’importe quel symptôme d’infection
• globules rouges (anémie), pouvant entraîner une fatigue, un malaise et une pâleur
• plaquettes (un type de cellule sanguine, thrombopénie), pouvant causer des bleus ou des saignements
• fièvre
• faibles taux, mesurés lors des analyses de sang, de phosphate, magnésium, calcium ou potassium
• éruption cutanée
• constipation
• diarrhée
• envie de vomir (nausées)
• infections virales, comme une infection bronchique, un zona
• maux de tête

Fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10)

• faible taux de sodium, mesurés lors des analyses de sang, pouvant entraîner une fatigue, des contractions ou des crampes musculaires
• augmentation des taux d’enzymes hépatiques et de la bilirubine (substance jaune dans le sang), mesurés lors des analyses de sang, pouvant entraîner un jaunissement de la peau ou des yeux et des urines foncées
• infections bactériennes, comme une infection des voies urinaires, une infection abdominale
• infection fongique
• infections du nez et de la gorge (infections des voies respiratoires supérieures),
• infections pulmonaires telles que bronchites ou pneumonies (infections des voies respiratoires basses), pouvant entraîner de la fièvre, une toux et des difficultés à respirer
• libération de toxines bactériennes dans le sang (sepsis), pouvant entraîner de la fièvre, des frissons et une confusion
• faibles taux de lymphocytes (un type de globule blanc, lymphopénie), mesurés lors des analyses de sang, pouvant affecter la capacité de l’organisme à combattre les infections
• fièvre associée à un faible taux de neutrophiles (neutropénie fébrile)
• vomissements
• saignement dans l’estomac ou l’intestin (hémorragie gastro-intestinale), pouvant entraîner des selles noires ou des vomissements ensanglantés
• confusion
• tremblement
• somnolence

Peu fréquents (peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 100)

• inflammation de la moelle épinière (myélite), pouvant entraîner une faiblesse musculaire ou un engourdissement
• inflammation du gros intestin (colite), pouvant entraîner des douleurs abdominales, la présence de sang dans les selles et une envie urgente d’aller à la selle

Columvi utilisé en association avec d’autres médicaments anticancéreux

Très fréquents (pouvant toucher plus d’1 personne sur 10)

• diminution des taux sanguins, mesurés lors des analyses de sang, de :
• plaquettes (un type de cellule sanguine, thrombopénie), pouvant causer des bleus ou des saignements
• neutrophiles (un type de globule blanc, neutropénie), pouvant entraîner une fièvre ou n’importe quel symptôme d’infection
• globules rouges (anémie), pouvant entraîner une fatigue, un malaise et une pâleur
• lymphocytes (un type de globule blanc, lymphopénie), pouvant affecter la capacité de l’organisme à combattre les infections
• envie de vomir (nausées)
• engourdissement, picotements, sensation de brûlure, douleur, gêne ou faiblesse et/ou difficulté à marcher (neuropathie périphérique)
• diarrhée
• augmentation des taux sanguins d’enzymes hépatiques
• éruption cutanée
• fièvre
• vomissement
• douleur dans les muscles et les os
• douleur abdominale (au ventre)
• constipation
• faibles taux, mesurés lors des analyses de sang, de potassium (hypokaliémie) ou de sodium (hyponatrémie)
• infection par la COVID-19 causée par un virus appelé coronavirus (SARS-CoV-2)
• infection pulmonaire (pneumonie) pouvant provoquer de la fièvre, une toux et des difficultés à respirer
• infections des voies respiratoires, telles que nez qui coule, mal de gorge, infections des sinus et infection pulmonaire

Fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10)

• maux de tête
• faibles taux, mesurés lors des analyses de sang, de magnésium, de calcium ou de phosphate
• infections virales nouvelles ou récurrentes, telles que le zona et l’infection à cytomégalovirus
• infections bactériennes, telles qu’une infection des voies urinaires
• infection du sang (sepsis), pouvant entraîner de la fièvre, des frissons et une confusion
• infection fongique
• augmentation de la bilirubine sanguine pouvant provoquer un jaunissement de la peau ou des yeux
• fièvre associée à un faible taux de neutrophiles (un type de globule blanc)
• inflammation du gros intestin (colite), pouvant entraîner des douleurs abdominales, la présence de sang dans les selles et une envie urgente d’aller à la selle
• inflammation du pancréas
• inflammation des poumons (pneumopathie inflammatoire), pouvant provoquer une toux et des difficultés à respirer

Peu fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 100)

• tremblement
• augmentation des taux d’enzymes hépatiques (mise en évidence par des analyses), pouvant être un signe d'inflammation du foie
• infection pulmonaire (pneumonie à Pneumocystitis jirovecii)

Si vous constatez l'apparition ou l'aggravation de l’un des effets indésirables ci-dessus, informez immédiatement votre médecin.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère est responsable de la conservation de ce médicament et de l’élimination appropriée de tout produit non utilisé. Les informations suivantes sont destinées aux professionnels de santé.

• Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
• N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et l’étiquette du flacon, après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
• À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
• Ne pas congeler.
• Conserver le flacon dans le conditionnement extérieur à l’abri de la lumière.
• Ne pas utiliser ce médicament si la solution est trouble, colorée ou si elle contient des particules.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Ce que contient Columvi

• La substance active est le glofitamab.
• Columvi 2,5 mg : Chaque flacon contient 2,5 milligrammes de glofitamab (dans 2,5 mL de solution à diluer) à une concentration de 1 mg/mL
• Columvi 10 mg : Chaque flacon contient 10 milligrammes de glofitamab (dans 10 mL de solution à diluer) à une concentration de 1 mg/mL
• Les autres composants sont : histidine, chlorhydrate d’histidine monohydraté, méthionine, saccharose, polysorbate 20 (E432) et eau pour préparations injectables (voir section 2 « Columvi contient des polysorbates »).

Comment se présente Columvi et contenu de l’emballage extérieur

Columvi solution à diluer pour perfusion (concentré stérile) est une solution incolore, limpide, fournie dans un flacon en verre.

Chaque boîte de Columvi contient un flacon.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Allemagne

Fabricant

Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Allemagne

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

 België/Belgique/Belgien                             Latvija
 Luxembourg/Luxemburg                                Roche Latvija SIA
 N.V. Roche S.A.                                     Tel: +371 - 6 7039831

België/Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

 България                                            Lietuva
 Рош България ЕООД                                   UAB “Roche Lietuva”
 Тел: +359 2 474 5444                                Tel: +370 5 2546799

 Česká republika                                     Magyarország
 Roche s. r. o.                                      Roche (Magyarország) Kft.
 Tel: +420 - 2 20382111                              Tel: +36 - 1 279 4500

 Danmark                                             Nederland
 Roche Pharmaceuticals A/S                           Roche Nederland B.V.
 Tlf.: +45 - 36 39 99 99                             Tel: +31 (0) 348 438050

 Deutschland                                         Norge
 Roche Pharma AG                                     Roche Norge AS
 Tel: +49 (0) 7624 140                               Tlf: +47 - 22 78 90 00

 Eesti                                               Österreich
 Roche Eesti OÜ                                      Roche Austria GmbH
 Tel: + 372 - 6 177 380                              Tel: +43 (0) 1 27739

 Ελλάδα, Kύπρος                                      Polska
 Roche (Hellas) A.E.                                 Roche Polska Sp.z o.o.
 Ελλάδα                                              Tel.: +48 - 22 345 18 88

Τηλ: +30 210 61 66 100

 España                                              Portugal
 Roche Farma S.A.                                    Roche Farmacêutica Química, Lda
 Tel: +34 - 91 324 81 00                             Tel: +351 - 21 425 70 00

 France                                              România
 Roche                                               Roche România S.R.L.
 Tél: +33 (0)1 47 61 40 00                           Tel: +40 21 206 47 01

 Hrvatska                                            Slovenija
 Roche d.o.o.                                        Roche farmacevtska družba d.o.o.
 Tel: + 385 1 4722 333                               Tel: +386 - 1 360 26 00

 Ireland, Malta                                        Slovenská republika
 Roche Products (Ireland) Ltd.                         Roche Slovensko, s.r.o.
 Ireland/L-Irlanda                                     Tel: +421 - 2 52638201

Tel: +353 (0) 1 469 0700

 Ísland                                                Suomi/Finland
 Roche Pharmaceuticals A/S                             Roche Oy
 c/o Icepharma hf                                      Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Sími: +354 540 8000

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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Autres sources d’informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments : https://www.ema.europa.eu

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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé:

La solution diluée de Columvi peut être administrée en perfusion intraveineuse à l’aide d’une poche de perfusion (toutes les doses) ou d’une seringue (dose de 2,5 mg uniquement).

Columvi doit être administré en perfusion intraveineuse via une ligne de perfusion dédiée. Columvi ne doit pas être administré en injection rapide ou bolus intraveineux.

Pour les instructions concernant la dilution de Columvi avant administration, voir ci-dessous.

Instructions pour la dilution

• Columvi ne contient pas de conservateur et est à usage unique.
• Columvi doit être dilué par un professionnel de santé en utilisant une technique aseptique, avant administration intraveineuse.
• Ne pas agiter le flacon. Inspecter visuellement le flacon de Columvi pour s'assurer de l’absence de particule ou de coloration avant administration. Columvi est une solution incolore, limpide. Jeter le flacon si la solution est trouble, a changé de couleur ou si elle contient des particules visibles.

Préparation de la poche de perfusion intraveineuse

• Prélever le volume approprié de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou de solution injectable de chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45%), comme décrit dans le Tableau 1, de la poche de perfusion à l’aide d’une aiguille et une seringue stériles, et l’éliminer.
• Prélever le volume requis de solution à diluer Columvi pour la dose prévue du flacon en utilisant une aiguille et une seringue stériles, et diluer dans la poche de perfusion (voir Tableau 1 ci-dessous). Jeter tout le reliquat inutilisé restant dans le flacon.
• La concentration finale du glofitamab après dilution doit être comprise entre 0,1 mg/mL et 0,6 mg/mL.
• Retourner délicatement la poche de perfusion pour mélanger la solution, afin d'éviter la formation excessive de mousse. Ne pas agiter.
• Inspecter la poche de perfusion pour s'assurer de l’absence de particules et la jeter si des particules sont présentes.
• Avant le début de la perfusion intraveineuse, le contenu de la poche de perfusion doit être à température ambiante (25 °C).

Tableau 1. Dilution de Columvi pour poche de perfusion intraveineuse

Volume de solution injectable de chlorure de Volume de solution à

Dose de Columvi à Volume de la sodium à 9 mg/mL diluer Columvi à

administrer poche de perfusion (0,9%) ou à 4,5 mg/mL ajouter (0,45%) à prélever et éliminer

50 mL 27,5 mL 2,5 mL 2,5 mg

                                      100 mL                       77,5 mL                               2,5 mL
                                      50 mL                         10 mL                                10 mL

10 mg

                                      100 mL                        10 mL                                10 mL
                                      50 mL                         30 mL                                30 mL

30 mg

100 mL 30 mL 30 mL

Préparation de la seringue de perfusion intraveineuse (dose de 2,5 mg uniquement) Utiliser une méthode avec deux seringues et un connecteur pour préparer la dose. Le volume final de la solution diluée est de 25 mL.

• Prélever 22,5 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou de solution injectable de chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %) de la poche de perfusion à l'aide d'une seringue de taille appropriée (par exemple 30 mL).
• Prélever 2,5 mL de solution à diluer Columvi du flacon en utilisant une aiguille stérile dans une seconde seringue. Éliminer toute quantité inutilisée restant dans le flacon.
• Fixer un connecteur aux deux seringues et transférer la solution à diluer de Columvi dans la seringue contenant la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou la solution injectable de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45 %). La concentration finale du glofitamab après dilution doit être de 0,1 mg/mL.
• Déconnecter les seringues. Aspirer un volume d’air dans la seringue contenant la solution diluée de Columvi et la fermer.
• Retourner délicatement la seringue pour mélanger la solution afin d’éviter la formation excessive de mousse. Ne pas agiter.
• Éliminer les bulles d’air de la seringue avant l’administration.

Administration

Administrer uniquement en perfusion intraveineuse.

Ne pas administrer en injection rapide ou en bolus intraveineux.

Administrer en perfusion intraveineuse par une ligne de perfusion dédiée en utilisant une pompe à perfusion ou un pousse-seringue, pendant un maximum de 8 heures.

Lorsque la poche ou la seringue de perfusion de Columvi est vide, s’assurer que la dose complète de Columvi est administrée, en rinçant la ligne de perfusion à l’aide d’une poche ou d’une seringue de perfusion contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou une solution injectable de chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %). Continuer la perfusion à la même vitesse.

Incompatibilités

Seule une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou 4,5 mg/mL (0,45%) doit être utilisée pour diluer Columvi, car les autres solvants n’ont pas été testés.

Lorsqu’il est dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%), Columvi est compatible avec les poches de perfusion intraveineuse constituées de chlorure de polyvinyle (PVC), polyéthylène (PE), polypropylène (PP) ou polyoléfine. Lorsqu’il est dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45%), Columvi est compatible avec les poches de perfusion intraveineuse constituées de PVC.

Après dilution avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou 4,5 mg/mL (0,45 %), Columvi est compatible avec les seringues en PP.

Aucune incompatibilité n’a été observée avec les ensembles de perfusion dont les surfaces en contact avec le produit sont en polyuréthane (PUR), PVC, PE, polybutadiène (PBD), polyétheruréthane (PEU), polycarbonate (PC), silicone, polytétrafluoroéthylène (PTFE) ou acrylonitrile butadiène styrène (ABS), et les membranes de filtres en ligne constituées de polyéthersulfone (PES) ou de polysulfone. L’utilisation de filtres à membrane en ligne est facultative.

Solution diluée pour perfusion intraveineuse

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant un maximum de 72 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et de 24 heures à 30 °C, suivis d’un temps de perfusion maximal de 8 heures.

D’un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, les temps et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Élimination

Le flacon de Columvi est à usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.