Substances pouvant augmenter les concentrations plasmatiques du ribociclib

Le ribociclib est principalement métabolisé par le CYP3A4. En conséquence, les médicaments qui peuvent influencer l’activité enzymatique du CYP3A4 peuvent modifier la pharmacocinétique du ribociclib. La co-administration du ritonavir, inhibiteur puissant du CYP3A4 (100 mg deux fois par jour pendant 14 jours) avec une seule dose de ribociclib de 400 mg a augmenté l’exposition au ribociclib (AUCinf) et la concentration maximale (Cmax) chez les sujets sains, respectivement d'un facteur 3,2 et 1,7, par rapport à une seule dose de ribociclib de 400 mg administrée seule. La Cmax et l'AUClast pour LEQ803 (un métabolite majeur du ribociclib représentant moins de 10 % de l’exposition à la molécule mère) ont diminué respectivement de 96 % et 98 %. Des simulations fondées sur la pharmacocinétique physiologique (PKBP) avec l’administration concomitante de ritonavir (100 mg deux fois par jour) ont estimé que la Cmax et l’AUC0-24h du ribociclib (400 mg une fois par jour) à l’état d’équilibre ont augmenté respectivement d’un facteur 1,5 et 1,8.

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, incluant notamment mais sans y être limités : la clarithromycine, l’indinavir, l’itraconazole, le kétoconazole, le lopinavir, le ritonavir, le néfazodone, le nelfinavir, le posaconazole, le saquinavir, le télaprevir, la télithromycine, le vérapamil et le voriconazole doit être évitée (voir rubrique 4.4). D’autres médicaments concomitants avec un moindre potentiel d'inhibition du CYP3A4 doivent être envisagés et les patients doivent être suivies pour surveiller la survenue d’EI liés au ribociclib (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).

Si la co-administration de Kisqali avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose de Kisqali doit être modifiée comme décrit dans la rubrique 4.2. Toutefois, on ne dispose pas de données cliniques avec ces ajustements posologiques. En raison de la variabilité inter-patients, les ajustements posologiques recommandés peuvent ne pas être optimaux pour tous les patients, et une surveillance étroite des EI reliés au ribociclib est donc recommandée. En cas de toxicité reliée au ribociclib, la dose doit être modifiée ou le traitement doit être interrompu jusqu’à la résolution de la toxicité (voir rubriques 4.2 et 5.2). Si l’inhibiteur puissant du CYP3A4 est arrêté, et après au moins 5 demi-vies de l’inhibiteur du CYP3A4 (se référer au RCP de l’inhibiteur du CYP3A4 en question), le traitement par Kisqali doit être repris à la même dose utilisée avant l’initiation de l’inhibiteur puissant du CYP3A4.

Des simulations PBPK ont suggéré qu'à une dose de 600 mg de ribociclib, un inhibiteur modéré du CYP3A4 (érythromycine) peut augmenter la Cmax et l’AUC du ribociclib à l’état d’équilibre respectivement d'un facteur 1,1 et 1,1. Des simulations PBPK ont suggéré qu’un inhibiteur modéré du CYP3A4 peut augmenter la Cmax et l’AUC du ribociclib 400 mg à l’état d’équilibre respectivement d’un facteur 1,1 et 1,2. L’effet à la dose de 200 mg une fois par jour a été estimé respectivement à une augmentation de la Cmax et de l’AUC à l’état d'équilibre d’un facteur de 1,3 et 1,5. Aucun ajustement posologique de ribociclib n’est requis lors de l’initiation du traitement par des inhibiteurs légers ou modérés du CYP3A4. Cependant, une surveillance des EI reliés au ribociclib est recommandée.

Les patients doivent être informés qu’ils doivent éviter de consommer du pamplemousse ou du jus de pamplemousse. Ces produits sont connus pour inhiber les enzymes du cytochrome CYP3A4 et peuvent augmenter l’exposition au ribociclib.

Substances pouvant diminuer les concentrations plasmatiques du ribociclib

La co-administration de rifampicine, inducteur puissant du CYP3A4 (600 mg par jour pendant 14 jours) avec une seule dose de 600 mg de ribociclib a diminué l'AUCinf et la Cmax du ribociclib, respectivement de 89 % et 81 % par rapport à une seule dose de ribociclib de 600 mg administrée seule chez des sujets sains. La Cmax du LEQ803 a augmenté d'un facteur 1,7-et l’AUCinf a diminué de 27 %. L’utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 peut donc conduire à une diminution d’exposition et par conséquent à un risque de manque d'efficacité. L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée, incluant notamment, mais sans y être limités, la phénytoïne, la rifampicine, la carbamazépine et le millepertuis (Hypericum

perforatum). Un autre traitement médicamenteux concomitant avec pas ou peu de potentiel d’induction du CYP3A4 doit être envisagé.

L’effet d’un inducteur modéré du CYP3A4 sur l’exposition au ribociclib n’a pas été étudié. Des simulations PBPK ont suggéré qu’un inducteur modéré du CYP3A4 (éfavirenz) peut diminuer la Cmax et l’AUC du ribociclib à l’état d’équilibre respectivement de 55 % et 74 % à dose de 400 mg de ribociclib, et respectivement de 52 % et 71 % à dose de 600 mg de ribociclib. L’utilisation concomitante d’inducteurs modérés du CYP3A4 peut donc mener à une diminution de l’exposition et par conséquent à un risque d’inefficacité du traitement, en particulier chez les patients traités par ribociclib à une dose de 400 mg ou 200 mg une fois par jour.

Substances dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiées par Kisqali

Le ribociclib est un inhibiteur modéré à puissant du CYP3A4 et peut interagir avec les substrats médicamenteux qui sont métabolisés par le CYP3A4, ce qui peut conduire à une augmentation des concentrations sériques du médicament utilisé de façon concomitante.

La co-administration de midazolam (substrat du CYP3A4) avec des doses multiples de Kisqali (400 mg) a augmenté l’exposition au midazolam de 280 % (3,80 fois) chez des sujets sains, par rapport à l’administration du midazolam seul. Des simulations PBPK ont suggéré que Kisqali administré à la dose de 600 mg augmenterait d'un facteur 5,2 l'AUC du midazolam. Par conséquent, en général, lorsque le ribociclib est administré en association avec d'autres médicaments, le RCP de l'autre médicament doit être consulté pour obtenir les recommandations relatives à la co-administration avec les inhibiteurs du CYP3A4. Une attention particulière est recommandée lors d’une administration concomitante de substrats sensibles du CYP3A4 ayant un index thérapeutique étroit (voir rubrique 4.4). La dose d’un substrat sensible du CYP3A4 avec un index thérapeutique étroit, incluant notamment mais sans y être limités, l’alfentanil, la ciclosporine, l’évérolimus, le fentanyl, le sirolimus et le tacrolimus, pourra être réduite car le ribociclib peut augmenter leur exposition.

L’administration concomitante du ribociclib avec les substrats du CYP3A4 suivants doit être évitée : l’alfuzosine, l’amiodarone, le cisapride, la pimozide, la quinidine, l’ergotamine, la dihydroergotamine, la quétiapine, la lovastatine, la simvastatine, le sildénafil, le midazolam, le triazolam.

La co-administration de caféine (substrat du CYP1A2) avec des doses multiples de Kisqali (400 mg) a augmenté l'exposition à la caféine de 20 % (1,20 fois) chez des sujets sains, par rapport à l'administration de la caféine seule. À la dose cliniquement pertinente de 600 mg, des simulations utilisant des modèles de PBPK prédisaient seulement de faibles effets inhibiteurs du ribociclib sur les substrats du CYP1A2 (augmentation de l'AUC < 2 fois).

Substances qui sont des substrats des transporteurs

Les études in vitro ont montré que ribociclib a un potentiel d'inhibition des activités des transporteurs P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 et BSEP. Une attention particulière et une surveillance de l’apparition de toxicité sont recommandées pendant l’administration concomitante avec des substrats sensibles de ces transporteurs ayant un index thérapeutique étroit, incluant notamment mais sans y être limités, la digoxine, la pitavastatine, la pravastatine, la rosuvastatine et la metformine.

Interactions du médicament avec les aliments

Kisqali peut être administré pendant ou en dehors des repas (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Médicaments qui augmentent le pH gastrique

Le ribociclib est hautement soluble à pH 4,5 ou inférieur et dans les milieux biologiques pertinents (à pH 5,0 et 6,5). La co-administration du ribociclib avec des médicaments qui augmentent le pH gastrique n’a pas été évaluée dans une étude clinique ; toutefois, aucune altération de l’absorption du

ribociclib n’a été observée dans l’analyse de pharmacocinétique de population et de pharmacocinétique non-compartimentale.

Interaction médicamenteuse entre le ribociclib et le létrozole

Les données d’une étude clinique sur des patientes atteintes d’un cancer du sein et l’analyse de pharmacocinétique de population n’ont pas indiqué d’interaction médicamenteuse entre le ribociclib et le létrozole après la co-administration de ces médicaments.

Interaction médicamenteuse entre le ribociclib et l’anastrozole

Les données d’une étude clinique chez des patientes atteintes d’un cancer du sein n’ont révélé aucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente entre le ribociclib et l’anastrozole après la co- administration de ces médicaments.

Interaction médicamenteuse entre le ribociclib et le fulvestrant

Les données d’une étude clinique chez des patientes atteintes d’un cancer du sein n’ont révélé aucun effet cliniquement pertinent du fulvestrant sur l’exposition du ribociclib après la co-administration de ces médicaments.

Interaction médicamenteuse entre le ribociclib et le tamoxifène

Les données d’une étude clinique chez des patientes atteintes d’un cancer du sein ont indiqué que l’exposition au tamoxifène était 2 fois plus élevée après la co-administration du ribociclib et du tamoxifène.

Interaction médicamenteuse entre le ribociclib et les contraceptifs oraux

Aucune étude d’interaction médicamenteuse entre le ribociclib et les contraceptifs oraux n’a été réalisée (voir rubrique 4.6).

Interactions prévisibles

Médicaments antiarythmiques et autres médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle QT La co-administration de Kisqali avec des médicaments ayant un potentiel d'allongement de l’intervalle QT connu tels que les médicaments antiarythmiques (incluant notamment, mais sans y être limités, l’amiodarone, le disopyramide, la procaïnamide, la quinidine et le sotalol), et les autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (incluant notamment, mais sans y être limités, la chloroquine, l’halofantrine, la clarithromycine, la ciprofloxacine, la lévofloxacine, l’azithromycine, l’halopéridol, la méthadone, la moxifloxacine, le bépridil, la pimozide et l’ondansétron par voie intraveineuse) doit être évitée (voir rubrique 4.4). La prise de Kisqali n’est également pas recommandée en association avec le tamoxifène (voir rubriques 4.1, 4.4 et 5.1).

Femmes en âge de procréer/Contraception

Le statut gestationnel doit être vérifié avant l’instauration d’un traitement par Kisqali.

Les femmes en âge de procréer qui reçoivent Kisqali doivent utiliser une méthode de contraception efficace (par exemple une double contraception) pendant le traitement et pendant au moins 21 jours après l’arrêt du traitement par Kisqali.

Grossesse

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. D’après des résultats obtenus chez les animaux, le ribociclib peut causer des effets délétères chez le fœtus lorsqu’il est administré chez la femme enceinte (voir rubrique 5.3). Kisqali n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement

On ne sait pas si le ribociclib est présent dans le lait maternel. Il n’existe pas de données sur les effets du ribociclib chez les nourrissons allaités ni sur les effets du ribociclib sur la production de lait maternel. Le ribociclib et ses métabolites sont excrétés facilement dans le lait des rates allaitantes. Les patientes recevant Kisqali ne doivent pas allaiter pendant au moins 21 jours après la dernière prise.

Fertilité

On ne dispose d’aucune donnée clinique sur les effets du ribociclib sur la fertilité. D’après des études sur l’animal, le ribociclib peut altérer la fertilité des hommes en âge de procréer (voir rubrique 5.3).

Kisqali peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être incités à la prudence lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines s’ils ressentent de la fatigue, des étourdissements ou des vertiges pendant le traitement par Kisqali (voir rubrique 4.8).

Un nombre limité de cas de surdosage ont été rapportés avec Kisqali. En cas de surdosage, des symptômes tels que des nausées et des vomissements peuvent survenir. Par ailleurs, une toxicité hématologique (par exemple neutropénie, thrombocytopénie) et un éventuel allongement du QTc peuvent survenir. Une prise en charge globale symptomatique devra être instaurée dans tous les cas de surdosage.

Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéines kinases, Code ATC : L01EF02

Mécanisme d’action

Le ribociclib est un inhibiteur sélectif des kinases cycline-dépendantes (CDK) 4 et 6 ayant une concentration inhibitrice de 50 % (CI50) respectivement aux valeurs de 0,01 (4,3 ng/mL) et 0,039 μM (16,9 ng/mL) dans les essais biochimiques. Ces kinases sont activées par la liaison aux cyclines-D et jouent un rôle majeur dans les voies de signalisation qui conduisent à la progression du cycle cellulaire et à la prolifération cellulaire. Le complexe cycline D-CDK4/6 régule la progression du cycle cellulaire par phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (pRb).

In vitro, le ribociclib diminuait la phosphorylation de pRb, résultant à un arrêt dans la phase G1 du cycle cellulaire, une réduction de la prolifération et un phénotype sénescent dans des modèles dérivés de cancer du sein. In vivo, le traitement avec le ribociclib en monothérapie entraînait des régressions tumorales corrélées avec l’inhibition de la phosphorylation de pRb.

Des études in vivo utilisant un modèle de xénogreffe de cancer mammaire positif aux récepteurs aux œstrogènes dérivé d'une patiente, l’association du ribociclib et d'antiœstrogènes (en l’occurrence le létrozole) entraînaient une inhibition supérieure de la croissance tumorale avec une régression tumorale durable et une reprise de la croissance tumorale retardée après un arrêt du traitement par rapport à chaque médicament seul. Lorsqu’il est administré à des patients, le ribociclib peut également avoir un effet immunomodulateur, en diminuant les cellules T régulatrices et les niveaux relatifs de cellules T CD3+. De plus, l’activité antitumorale in vivo du ribociclib en association avec du fulvestrant a été évaluée chez des souris immunodéficientes porteuses d’une xénogreffe de cancer mammaire humain ZR751 ER+ et l’association avec du fulvestrant a entraîné une inhibition complète de la croissance tumorale.

Lors de tests sur un échantillon de lignées cellulaires de cancer du sein avec statut RE connu, le ribociclib s'est avéré plus efficace dans les lignées cellulaires de cancer du sein RE+ que dans les RE-. Une pRB non altérée était requise pour l’activité du ribociclib dans les modèles précliniques testés jusqu’à présent.

Électrophysiologie cardiaque Les résultats des ECG réalisés à 3 reprises consécutives, ont été recueillis après administration d’une dose unique et à l'état d'équilibre pour évaluer l'effet du ribociclib sur l'intervalle QTc chez les patientes atteintes de cancer avancé. Une analyse pharmacocinétique-pharmacodynamique a inclus 997 patientes traitées avec le ribociclib à des doses comprises entre 50 à 1 200 mg. L’analyse a suggéré que le ribociclib provoque des augmentations de l’intervalle QTc concentration-dépendantes.

Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé ou métastatique, l’estimation de la variation moyenne de QTcF par rapport à la valeur initiale pour 600 mg de Kisqali en association avec un IANS ou du fulvestrant était de 22,0 ms (IC à 90 % : 20,56 ; 23,44) et de 23,7 ms (IC à 90 % : 22,31 ; 25,08) respectivement à la Cmax moyenne géométrique à l’état d'équilibre comparé à 34,7 ms (IC à 90 % : 31,64 ; 37,78) en association avec le tamoxifène (voir rubrique 4.4).

Chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce, il existe une augmentation de l’intervalle QTc concentration-dépendante similaire. L’estimation de la variation moyenne de QTcF par rapport à la valeur initiale est estimée inférieure pour les patients atteints d’un cancer du sein précoce traités par 400 mg de Kisqali en comparaison aux patientes atteintes d’un cancer du sein avancé ou métastatique traitées par 600 mg de Kisqali.

Efficacité et sécurité cliniques

Cancer du sein précoce Étude CLEE011O12301C (NATALEE) Kisqali a été évalué dans une étude clinique multicentrique de phase III randomisée, en ouvert, dans le traitement de femmes pré/post-ménopausées et d’hommes avec un cancer du sein précoce RH-positif et HER2-négatif au stade anatomique II ou III, quel que soit le statut ganglionnaire, à haut risque de rechute, en association avec un inhibiteur de l’aromatase (IA, létrozole ou anastrozole) comparé à un IA seul, qui était :

• Stade anatomique de groupe IIB-III, ou
• Stade anatomique de groupe IIA qui est soit :

       o      Avec atteinte ganglionnaire ou
       o      Sans atteinte ganglionnaire, avec :

• Grade histologique 3, ou
• Grade histologique 2, avec l’un des critères suivants :
• Ki67 ≥ 20%
• Haut risque d’après une signature génomique

Les femmes préménopausées et les hommes ont également reçu goséreline. En appliquant les critères TNM, NATALEE a inclus les patients présentant une atteinte ganglionnaire ou, en l’absence d’atteinte ganglionnaire, une tumeur de taille > 5 cm, ou une tumeur de taille 2-5 cm soit de grade 2 (et un risque génomique élevé ou un Ki67 ≥ 20 %) soit de grade 3.

Au total, 5 101 patients, dont 20 hommes, ont été randomisés avec un ratio 1:1 pour recevoir soit Kisqali 400 mg et un IA (n = 2 549) soit un IA seul (n = 2 552). La randomisation au traitement a été stratifiée selon le stade anatomique (groupe II [n = 2 154 (42,2 %)] versus groupe III [n = 2 947 (57,8 %)]), avant traitement (chimiothérapie néo-adjuvante/adjuvante Oui [n = 4 432 (86,9 %)] versus Non [n = 669 (13,1 %)]), du statut ménopausique (femmes préménopausées et hommes [n = 2 253 (44,2 %)] versus post- femmes ménopausées [n = 2 848 (55,8 %)]) et la région (Amérique du Nord / Europe occidentale / Océanie [n = 3 128 (61,3 %)] versus reste du monde [n = 1 973 (38,7 %)]). Kisqali était administré par voie orale à une dose de 400 mg une fois par jour pendant 21 jours consécutifs suivis d’une pause de 7 jours, en association avec 2,5 mg de létrozole ou 1 mg d’anastrozole par voie orale une fois par jour pendant 28 jours. La goséréline a été administrée à une dose de 3,6 mg sous forme d’implant sous-cutané injectable le premier jour de chaque cycle de 28 jours. Le traitement par Kisqali s’est poursuivi pendant 3 ans à compter de la date de randomisation (environ 39 cycles).

Les patients inclus dans cette étude avaient un âge médian de 52 ans (intervalle de 24 à 90). 15,2 % des patients avaient 65 ans et plus, dont 123 patients (2,4 %) qui avaient 75 ans et plus. Les patients inclus étaient caucasiens (73,4 %), asiatiques (13,2 %) et noirs ou afro-américains (1,7 %). Tous les patients avaient un score de performance ECOG de 0 ou 1. Au total, 88,2 % des patients avaient reçu une chimiothérapie dans le cadre d’un traitement néo-adjuvant ou adjuvant et 71,6 % avaient reçu un traitement antihormonal dans le cadre d’un traitement néo-adjuvant ou adjuvant dans les 12 mois précédant l’entrée dans l’étude.

Le critère d’évaluation principal de l’étude était la survie sans maladie invasive (Invasive Disease- Free Survival ou iDFS), définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de première survenue : d’une récidive locale d’un cancer du sein invasif, d’une récidive régionale d’un cancer du sein invasif, d'une récidive à distance, d’un décès (quelle qu’en soit la cause), d’un cancer du sein invasif controlatéral ou d’un second cancer invasif primitif autre qu’un cancer du sein (à l’exclusion des carcinomes basocellulaires et épidermoïdes de la peau).

Le critère d’évaluation principal de l’étude a été atteint lors de l’analyse principale (date limite 11 janvier 2023). Une amélioration statistiquement significative de l’iDFS (HR de 0,748, IC à 95 % : 0,618 ; 0,906 ; p-value test du log-rank stratifié unilatéral 0,0014) a été démontrée chez les patients recevant Kisqali en association avec un IA par rapport à l’IA seul. Des résultats cohérents ont été observés à travers les sous-groupes de stade anatomique, de statut ménopausique, de région géographique, de statut ganglionnaire, d’âge, d’origine ethnique, et d’administration ou non de chimiothérapie ou d’hormonothérapie néo-adjuvante/adjuvante au préalable.

Les données d’une analyse supplémentaire (date limite 21 juillet 2023) sont résumées dans le Tableau 8, et la courbe de Kaplan-Meier pour l’iDFS est présentée en Figure 1. La durée médiane du traitement au moment de l’analyse finale de l’iDFS était d’environ 30 mois et la durée médiane du suivi de l’iDFS était de 33,3 mois dans les deux bras de l’étude. La survie globale (SG) reste immature. Au total, 172 patients (3,5 %) sont décédés (83/2 525 dans le bras ribociclib versus 89/2 442 dans le bras IA seul, HR de 0,892, IC à 95 % : 0,661 ; 1,203).

Tableau 8 NATALEE - Résultats d’efficacité (iDFS) basés sur l’évaluation de l’investigateur (population en intention de traiter) (date limite 21 juillet 2023)

                                                         Kisqali plus IA*                   IA
                                                            N = 2 549                    N = 2 552

Survie sans maladie invasive (iDFSa)

Nombre de patients avec un événement (n, %)                    226 (8,9 %)                 283 (11,1 %)
Hazard ratio (IC à 95 %)                                                 0,749 (0,628 ; 0,892)
p-valueb                                                                        0,0006
iDFS à 36 mois (%, IC à 95 %)                               90,7 (89,3 ; 91,8)          87,6 (86,1 ; 88,9)

IC = intervalle de confiance ; N = nombre de patients a iDFS définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de première survenue : d’une récidive locale d’un cancer du sein invasif, d’une récidive régionale d’un cancer du sein invasif, d’une récidive à distance, d’un décès (quelle qu’en soit la cause), d’un cancer du sein invasif controlatéral ou d’un second cancer invasif primitif autre qu’un cancer du sein (à l’exclusion des carcinomes basocellulaires et épidermoïdes de la peau) b la p-value est obtenue à partir du test log-rank stratifié unilatéral. * Létrozole ou anastrozole

Figure 1 NATALEE - Représentation de Kaplan-Meier de l’iDFS basée sur l’évaluation de l'investigateur (date limite 21 juillet 2023)

100

90

80

Probabilité d’absence d’évènements (%) 70

60

50

40

30

                                           20                Traitement           Evènement/Total          HR (IC à 95 %)
                                                            IA + ribociclib          226/2 549           0,749 (0,628 ; 0,892)
                                           10                    IA seul             283/2 552                Référence
                                                           Log-rank stratifié     P-value : 0,0006               +    Censure

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Temps (mois)

 IA + ribociclib                                    2549   2350            2273      2204         2100         1694       1111   368   21   0
        IA only                                     2552   2241            2169      2080         1975         1597       1067   354   26   0

IA = inhibiteur de l’aromatase (létrozole ou anastrozole) p-value obtenue à partir du test log-rank stratifié unilatéral.

Il y a eu 204 (8,0 %) événements de survie sans maladie à distance (distant disease-free survival, DDFS) dans le bras Kisqali associé à un IA arm comparé à 256 (10 %) événements dans le bras IA (HR : 0,749, IC à 95 % : 0,623 ; 0,900).

Cancer du sein avancé ou métastatique Étude CLEE011A2301 (MONALEESA-2) Kisqali a été évalué dans une étude clinique multicentrique de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo dans le traitement de femmes ménopausées avec un cancer du sein avancé positif au récepteur hormonal, HER2-négatif n’ayant pas reçu de traitement antérieur pour la maladie avancée, en association avec le létrozole versus le létrozole en monothérapie.

Au total, 668 patientes ont été randomisées avec un ratio 1:1 pour recevoir soit Kisqali 600 mg et du létrozole (n = 334) soit un placebo et du létrozole (n = 334). La stratification a été faite en fonction de la présence de métastases hépatiques et/ou pulmonaires (Oui [n = 292 (44 %)]) versus Non [n = 376 (56 %)]). Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient équilibrées et comparables entre les bras de l'étude. Kisqali était administré par voie orale à une dose de 600 mg par jour pendant 21 jours consécutifs suivis d’une pause de 7 jours, en association avec du létrozole à la dose de 2,5 mg une fois par jour pendant 28 jours. Les patientes n'étaient pas autorisées à passer du placebo à Kisqali pendant l'étude ou après progression de la maladie.

Les patientes incluses dans cette étude avaient un âge médian de 62 ans (intervalle de 23 à 91). 44,2 % des patientes avaient 65 ans et plus, dont 69 patientes de plus de 75 ans. Les patientes incluses étaient caucasiennes (82,2 %), asiatiques (7,6 %) et noires (2,5 %). Toutes les patientes avaient un score de performance ECOG de 0 ou 1. Dans le bras Kisqali, 46,6 % des patientes avaient reçu une chimiothérapie dans le cadre d'un traitement néo-adjuvant ou adjuvant et 51,3 % avaient reçu un traitement antihormonal dans le cadre d'un traitement néo-adjuvant ou adjuvant avant l’entrée dans l'étude. 34,1 % des patientes étaient métastatiques d’emblée. 22,0 % des patientes avaient une atteinte métastatique uniquement osseuse et 58,8 % des patientes présentaient des métastases viscérales. Les

patientes préalablement traitées par une thérapie (néo)adjuvante avec de l’anastrozole ou du létrozole devaient avoir terminé ce traitement au moins 12 mois avant la randomisation de l’étude.

Analyse principale Le critère d'évaluation principal de l’étude, soit la Survie Sans Progression (SSP) a été atteint au cours de l'analyse intermédiaire planifiée réalisée après la survenue de 80 % d'événements sur la base des critères RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), évalués par l’investigateur dans la population totale (toutes patientes randomisées), et confirmé par une évaluation radiologique centrale indépendante en aveugle.

Les résultats d’efficacité ont démontré une amélioration de la SSP statistiquement significative chez les patientes recevant Kisqali en association avec du létrozole par rapport aux patientes recevant le placebo en association avec du létrozole dans l’analyse (hazard ratio de 0,556 avec IC à 95 % : 0,429 ; 0,720 ; p-value test du log-rank stratifié unilatéral 0,00000329) avec un effet du traitement cliniquement significatif.

Les données sur la qualité de vie /QoL ne montraient pas de différence significative entre le bras Kisqali associé au létrozole et le bras placebo associé au létrozole.

Une mise à jour des données d’efficacité plus matures (date limite 2 janvier 2017) est présentée dans les Tableaux 9 et 10.

La SSP médiane a été de 25,3 mois (IC à 95 % : 23,0 ; 30,3) pour les patientes traitées par ribociclib associé au létrozole et de 16,0 mois (IC à 95 % : 13,4 ; 18,2) chez les patientes recevant le placebo associé au létrozole. Il est estimé que 54,7 % des patientes recevant le ribociclib associé au létrozole étaient sans progression à 24 mois contre 35,9 % dans le bras placebo associé au létrozole.

Tableau 9 MONALEESA-2 - Résultats d’efficacité (SSP) basés sur l’évaluation radiologique de l’investigateur (date limite 2 janvier 2017)

Analyse mise à jour

                                            Kisqali plus létrozole          Placebo plus létrozole
                                                  N = 334                         N = 334

Survie sans progression

 SSP médiane [mois] (IC à 95 %)                  25,3 (23,0 ; 30,3)                16,0 (13,4 ; 18,2)
 Hazard ratio (IC à 95 %)                                      0,568 (0,457 ; 0,704)
 p-valuea                                                            9,63 × 10-8

IC = intervalle de confiance ; N = nombre de patientes a la p-value est obtenue à partir du test log-rank stratifié unilatéral.

Figure 2 MONALEESA-2 - Représentation de Kaplan-Meier de la SSP basée sur l’évaluation de l’investigateur (date limite 2 janvier 2017)

100

Probabilité de survie sans progression (%) 80

60 Temps censurés Ribociclib (N = 334) Placebo (N = 334)

40

Nombre d’évènements- Ribociclib : 140, Placebo : 205 Hazard Ratio = 0,568; 95 % IC [0,457 ; 0,704] 20 Médiane Kaplan-Meier - Ribociclib : 25,3 mois ; Placebo : 16,0 mois p-value (test du log-rank) = 9,63*10^(-8)

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

Temps (Mois)

Nombre de patientes à risque

Temps 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

Ribociclib 334 294 277 257 240 227 207 196 188 176 164 132 97 46 17 11 1 0

Placebo 334 279 265 239 219 196 179 156 138 124 110 93 63 34 10 7 2 0

Des séries d’analyses en sous-groupes pré-spécifiés sur la SSP ont été réalisées sur la base des facteurs pronostiques et des caractéristiques initiales afin d’étudier la cohérence interne de l'effet thérapeutique. Une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur du bras Kisqali associé au létrozole a été observée dans tous les sous-groupes spécifiques de patientes en fonction de l’âge, de l’origine ethnique, du traitement antérieur par chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante ou par hormonothérapies, d’atteinte hépatique et/ou pulmonaire et de métastases uniquement osseuses. La réduction du risque de progression de la maladie ou de décès était nette pour les patientes atteintes de métastases hépatiques et/ou pulmonaires (HR de 0,561 [IC à 95 % : 0,424 ; 0,743], survie sans progression médiane [SSPm] 24,8 mois dans le bras Kisqali associé au létrozole versus 13,4 mois dans le bras létrozole seul) et pour les patientes sans métastases hépatiques et/ou pulmonaires (HR de 0,597 [IC à 95 % : 0,426 ; 0,837], SSPm 27,6 mois versus 18,2 mois).

Les résultats actualisés pour les taux de Réponse Objective et de Bénéfice Clinique sont indiqués dans le Tableau 10.

Tableau 10 Résultats d'efficacité (TRG, TBC) de l'étude MONALEESA-2 basés sur l’évaluation de l’investigateur (date limite 2 janvier 2017)

 Analyse                      Kisqali plus létrozole        Placebo plus                 p-valuec
                                (%, IC à 95 %)                létrozole

(%, IC à 95 %)

 Analyse complète                    N = 334                   N = 334
 Taux de Réponse                 42,5 (37,2 ; 47,8)        28,7 (23,9 ; 33,6)        9,18 × 10-5

a Objective

Taux de Bénéfice 79,9 (75,6 ; 84,2) 73,1 (68,3 ; 77,8) 0,018 Cliniqueb

Patientes avec une n = 257 n = 245 maladie mesurable

Taux de Réponse 54,5 (48,4 ; 60,6) 38,8 (32,7 ; 44,9) 2,54 × 10-4 a Objective

Taux de Bénéfice 80,2 (75,3 ; 85,0) 71,8 (66,2 ; 77,5) 0,018 Cliniqueb a TRO : Taux de Réponse Objective = proportion de patientes avec réponse complète + réponse partielle b TBC : Taux de Bénéfice Clinique = proportion de patientes avec réponse complète + réponse partielle + (maladie stable ou réponse incomplète/sans progression de la maladie ≥ 24 semaines) c Les p-values sont obtenues à partir du test unilatéral du Chi-2 de Cochran-Mantel-Haenszel

Analyse finale de la survie globale Les résultats de cette analyse finale de la survie globale (SG) sont présentés dans le tableau 11 et la figure 3.

Tableau 11 MONALEESA-2 – Résultats d’efficacité (SG) (date limite 10 juin 2021)

 Survie globale, population               Kisqali plus létrozole             Placebo plus létrozole
 globale de l’étude                               N = 334                            N = 334
 Nombre d’événements – n [%]                    181 (54,2)                          219 (65,6)
 SG médiane [mois] (IC à 95 %)                63,9 (52,4 ; 71,0)                 51,4 (47,2 ; 59,7)
 Hazard Ratioa (IC à 95 %)                                     0,765 (0,628 ; 0,932)

b

p-value 0,004 Taux de patients sans événement, (%) (IC à 95 %)

 24 mois                                     86,6 (82,3 ; 89,9)                  85,0 (80,5 ; 88,4)
 60 mois                                     52,3 (46,5 ; 57,7)                  43,9 (38,3 ; 49,4)
 72 mois                                     44,2 (38,5 ; 49,8)                  32,0 (26,8 ; 37,3)

IC = intervalle de confiance a Le Hazard Ratio est obtenu d’après le modèle de Cox PH stratifié b La p value est obtenue selon un test log-rank unilatéral (p < 0,0219 pour conclure à la supériorité). La stratification a été réalisée en fonction du statut métastatique pulmonaire et/ou hépatique via IRT (Interactive Response Technology)

Figure 3 MONALEESA-2 – Courbe de Kaplan-Meier de la SG dans la population globale (date limite 10 juin 2021)

Probabilité d’ absence d’ événements (%) Temps censurés Ribociclib (N = 334) Placebo (N = 334)

Nombre d’évènements Ribociclib : 181, Placebo : 219 Hazard Ratio = 0,765 IC à 95 % [0,628 ; 0,932] Médiane Kaplan-Meier Ribociclib : 63,9 mois ; Placebo : 51,4 mois p-value (test du log-rank) = 0,004

Temps (mois) Nombre de patientes à risque Temps Ribociclib Placebo

Le test du log-rank et le modèle Cox PH sont stratifiés en fonction des métastases hépatiques et/ou pulmonaires via IRT. La p-value unilatérale est obtenue par un test du log-rank stratifié.

Etude CLEE011E2301 (MONALEESA-7) Kisqali a été évalué dans une étude clinique de phase III randomisée, en double-aveugle, contrôlée par placebo, multicentrique dans le traitement de femmes pré ou périménopausées avec un cancer du sein avancé, positif au récepteur hormonal, et HER2-négatif en association avec un IANS ou du tamoxifène plus goséréline, versus placebo en association avec un IANS ou du tamoxifène plus goséréline. Les patientes incluses dans MONALEESA-7 n’ont pas reçu d’hormonothérapie antérieure dans le cadre du cancer du sein avancé.

Un total de 672 patientes ont été randomisées suivant un ratio de 1:1 afin de recevoir soit Kisqali 600 mg plus IANS/tamoxifène plus goséréline (n = 335) soit placebo plus IANS/tamoxifène plus goséréline (n = 337), stratifiées selon : la présence de métastases hépatiques et/ou pulmonaires (Oui [n = 334 (51,2%)] versus Non [n = 328 (48,8 %)]), une chimiothérapie antérieure pour la maladie avancée (Oui [n = 120 (17,9%)] versus Non [n = 552 (82,1 %)]), et une hormonothérapie en association (IANS et goséréline [n = 493 (73,4 %)] versus tamoxifène et goséréline [n = 179 (26,6 %)]. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient équilibrées et comparables entre les bras de l’étude. Kisqali était administré par voie orale à une dose de 600 mg par jour pendant 21 jours consécutifs suivis d’une pause de 7 jours, en association avec un IANS (létrozole 2,5 mg ou anastrozole 1 mg) ou du tamoxifène (20 mg) par voie orale une fois par jour pendant 28 jours, et de la goséréline (3,6 mg) en sous-cutanée tous les 28 jours, jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Les patientes n’étaient pas autorisées à passer du placebo à Kisqali pendant l’étude ou après progression de la maladie. Le changement du traitement d’hormonothérapie associé n’était pas non plus autorisé.

Les patientes incluses dans cette étude avaient un âge médian de 44 ans (intervalle de 25 à 58) et 27,7 % des patientes avaient moins de 40 ans. La majorité des patientes incluses étaient caucasiennes (57,7 %), asiatiques (29,5 %) et noires (2,8 %) et quasiment toutes les patientes (99,0%) avaient un score de performance ECOG de 0 ou 1. Avant d’être incluses dans l’étude, sur les 672 patientes, 14 % des patientes avaient reçu une chimiothérapie dans le cadre d’une maladie métastatique, 32,6 % des patientes avaient reçu une chimiothérapie dans le cadre d'un traitement adjuvant et 18,0% dans le cadre d'un traitement néo-adjuvant ; 39,6 % ont reçu une hormonothérapie dans le cadre d'un

traitement adjuvant et 0,7 % dans le cadre d’un traitement néo-adjuvant. Dans l’étude E2301, 40,2 % des patientes avaient une maladie métastatique de novo, 23,7 % avaient une atteinte métastatique uniquement osseuse, 56,7 % présentaient des métastases viscérales.

Le critère d’évaluation principal de l’étude a été atteint au cours de l’analyse primaire réalisée après 318 événements de Survie Sans Progression (SSP) sur la base des critères RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), évalués par l’investigateur dans la population totale (toutes patientes randomisées). Les résultats d’efficacité primaire ont été confirmés par les résultats de la SSP basés sur une évaluation radiologique centralisée indépendante en aveugle. Le délai médian de suivi au moment de l’analyse primaire de SSP était de 19,2 mois.

Dans l’ensemble de la population de l’étude, les résultats d’efficacité ont démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP des patientes ayant reçu Kisqali plus IANS/tamoxifène plus goséréline comparée aux patientes ayant reçu placebo plus IANS/tamoxifène plus goséréline (hazard ratio de 0,553 : IC à 95 % : 0,441 ; 0,694, p-value test du log-rank stratifié unilatéral 9,83x10-8) avec un effet du traitement cliniquement significatif. La SSP médiane a été de 23,8 mois (IC à 95 % : 19,2 ; NE) pour les patientes traitées par Kisqali plus IANS/tamoxifène plus goséréline et de 13,0 mois (IC à 95 % : 11,0 ; 16,4) pour les patientes ayant reçu le placebo plus IANS/tamoxifène plus goséréline.

La répartition de la SSP est résumée dans une représentation de Kaplan-Meier de la SPP dans la Figure 4.

Figure 4 MONALEESA-7 - Représentation de Kaplan-Meier de la SSP dans la population globale, basée sur l’évaluation de l'investigateur

Probabilité de survie sans progression (%) Temps censurés Ribociclib (N = 335) Placebo (N = 337) Nombre d’évènements Ribociclib : 131, Placebo : 187 Hazard Ratio = 0,553 IC à 95 % [0,441 ; 0,694]

Médiane Kaplan-Meier Ribociclib : 23,8 mois Placebo : 13,0 mois p-value (test du log-rank) = 9,83*10^(-8)

Temps (Mois) Nombre de patientes à risque Temps (mois) Ribociclib Placebo

Les résultats de la SSP basés sur une évaluation radiologique centrale indépendante en aveugle d’un sous-ensemble sélectionné au hasard d’environ 40 % des patientes randomisées ont confirmé les résultats d’efficacité principale basés sur l’évaluation de l’investigateur (hazard ratio de 0,427 ; IC à 95 % : 0,288 ; 0,633).

Au moment de l’analyse principale de la SSP, les données de survie globale n’étaient pas matures, avec 89 décès (13 %) (HR de 0,916 [IC à 95 % : 0,601 ; 1,396]).

Le taux de réponse objective (TRO) issu de l’évaluation par l’investigateur sur la base des critères RECIST v1.1 était plus élevé dans le bras Kisqali (40,9% ; IC à 95 % : 35,6 ; 46,2) comparé au bras placebo (29,7 %, IC à 95 % : 24,8 ; 34,6, p=0,00098). Le taux de bénéfice clinique observé (TBC) était plus élevé dans le bras Kisqali (79,1 %, IC à 95 % : 74,8 ; 83,5) comparé au bras placebo (69,7 %, IC à 95 % : 64,8 ; 74,6 ; p=0,002).

Dans l’analyse du sous-groupe pré-spécifié de 495 patientes ayant reçu Kisqali ou le placebo en association avec IANS plus goséréline, la SSP médiane était de 27,5 mois (IC à 95 % : 19,1 ; NE) dans le sous-groupe Kisqali associé à un IANS, et de 13,8 mois (IC à 95 % : 12,6 ; 17,4) dans le sous- groupe placebo associé à un IANS [HR : 0,569 ; IC à 95 % : 0,436 ; 0,743]. Les résultats d’efficacité sont résumés dans le Tableau 12 et la représentation de Kaplan-Meier de la SSP est fournie dans la Figure 5.

Tableau 12 MONALEESA-7 - Résultats d’efficacité (SSP) chez les patientes ayant reçu un IANS

                                                                                    Kisqali plus IANS        Placebo plus IANS
                                                                                     plus goséreline           plus goséréline
                                                                                        N = 248                   N = 247

Survie sans progressiona

  SSP médiane [mois] (IC à 95 %)               27,5 (19,1 ; NE)                  13,8 (12,6 ; 17,4)
  Hazard ratio (IC à 95 %)                                   0,569 (0,436 ; 0,743)

IC = intervalle de confiance ; N = nombre de patientes ; NE = Non estimable. a

• SSP basée sur l’évaluation radiologique de l’investigateur

Figure 5 MONALEESA-7 - Représentation de Kaplan-Meier de la SSP basée sur l’évaluation de l’investigateur chez les patientes ayant reçu un IANS

Probabilité de survie sans progression (%) Temps censurés Ribociclib (N = 248) Placebo (N = 247) Nombre d’événements Ribociclib : 92, Placebo : 132 Hazard Ratio = 0,569 IC à 95 % [0,436 ; 0,743] Médiane de Kaplan-Meier Ribociclib : 27,5 mois Placebo : 13,8 mois

Temps (Mois) Nombre de patientes à risque Temps (mois) Ribociclib Placebo

Les résultats d’efficacité pour le taux de réponse objective (TRO) et le taux de bénéfice clinique (TBC) issus de l’évaluation par l’investigateur sur la base des critères RECIST v1.1 sont fournis dans le Tableau 13.

Tableau 13 MONALEESA-7 - Résultats d’efficacité (TRO, TBC) basés sur l’évaluation de l’investigateur chez les patients ayant reçu un IANS

 Analyse                                   Kisqali plus IANS plus             Placebo plus IANS plus
                                                 goséréline                         goséréline
                                              (%, IC à 95 %)                      (%, IC à 95 %)
 Analyse complète                                  N = 248                           N = 247
 Taux de réponse objective                    39,1 (33,0 ; 45,2)                 29,1 (23,5 ; 34,8)

(TRO)a

Taux de bénéfice clinique 80,2 (75,3 ; 85,2) 67,2 (61,4 ; 73,1) (TBC)b

Patientes avec une maladie n = 192 n = 199 mesurable

Taux de réponse objectivea 50,5 (43,4 ; 57,6) 36,2 (29,5 ; 42,9) b

Taux de bénéfice clinique 81,8 (76,3 ; 87,2) 63,8 (57,1 ; 70,5) a TRO : proportion de patientes avec réponse complète + réponse partielle b TBC : proportion de patientes avec réponse complète + réponse partielle + (maladie stable ou réponse incomplète/sans progression de la maladie ≥ 24 semaines)

Les résultats dans le sous-groupe Kisqali associé à un IANS étaient cohérents à travers les différents sous-groupes d’âge, de l’origine ethnique, du traitement antérieur par chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante ou par hormonothérapies, d’atteinte hépatique et/ou pulmonaire et de métastases uniquement osseuses.

Une mise à jour plus mature des données sur la survie globale (date limite 30 novembre 2018) est présentée dans le tableau 14 et dans les figures 6 et 7.

Lors de la deuxième analyse de la SG, l’étude a atteint son critère d’évaluation secondaire clé, démontrant une amélioration statistiquement significative de la SG.

Tableau 14 MONALEESA-7 - Résultats d’efficacité (SG) (date limite 30 novembre 2018)

Analyse actualisée

 Survie globale, ensemble de la               Kisqali 600 mg                           Placebo
 population de l’étude                            N = 335                              N = 337
 Nombre d’évènements – n [%]                      83 (24,8)                           109 (32,3)
 SG médiane [mois] (IC à 95 %)                 NE (NE ; NE)                        40,9 (37,8 ; NE)
 Hazard ratio (IC à 95 %)                                    0,712 (0,535 ; 0,948)

a

 p-value                                                              0,00973
 Survie globale, sous-groupe                  Kisqali 600 mg                           Placebo
 IANS                                              n = 248                              n = 247
 Nombre d’évènements – n [%]                      61 (24,6)                            80 (32,4)
 SG médiane [mois] (IC à 95 %)                 NE (NE ; NE)                        40,7 (37,4 ; NE)
 Hazard ratio (IC à 95 %)                                    0,699 (0,501 ; 0,976)

IC = Intervalle de confiance, NE = non estimable, N = nombre de patientes ; a la p-value est obtenue à partir du test log-rank unilatéral stratifié en fonction des métastases pulmonaires et/ou hépatiques, de la chimiothérapie antérieure pour la maladie avancée, et de l’hormonothérapie associée via IRT (Interactive Response Technology)

Figure 6 MONALEESA-7 - Représentation de Kaplan-Meier de l’analyse finale de la SG (date limite 30 novembre 2018)

Probabilité de survie sans progression (%) Temps censurés Ribociclib (N = 335) Placebo (N = 337)

Nombre d’événements Ribociclib : 83, Placebo : 109

Hazard Ratio = 0.712 IC à 95 % [0,535 ; 0,948] Médiane de Kaplan-Meier Ribociclib : NE Placebo : 40,9 mois p-value (test du log-rank) = 0,00973

Nombre de patientes à risque Temps (Mois) Temps (mois) Ribociclib Placebo

Le test log-rank et le modèle Cox sont stratifiés en fonction des métastases pulmonaires et/ou hépatiques, de la chimiothérapie antérieure pour la maladie avancée, et de l’hormonothérapie associée via IRT (Interactive Response Technology)

Figure 7 MONALEESA-7 - Représentation de Kaplan-Meier de l’analyse finale de la SG chez les patientes ayant reçu un IANS (date limite 30 novembre 2018)

Probabilité de survie sans progression (%) Temps censurés Ribociclib (N = 248) Placebo (N = 245)

Nombre d’événements Ribociclib : 61, Placebo : 80

Hazard Ratio = 0,699 IC à 95 % [0,501 ; 0,976] Médiane de Kaplan-Meier Ribociclib : NE Placebo : 40,7 mois

Temps (Mois) Nombre de patientes à risque Temps (mois) Ribociclib Placebo

Le Hazard ratio est basé sur un modèle Cox non stratifié.

De plus, la probabilité de progression ou de décès après une seconde ligne de traitement (SSP2) chez les patientes ayant reçu précédemment du ribociclib dans l’étude était plus faible par rapport aux patientes du bras placebo avec un HR de 0,692 (IC à 95 % : 0,548 ; 0,875) dans l’ensemble de la population de l’étude. La SSP2 médiane était de 32,3 mois (IC à 95 % : 27,6 ; 38,3) dans le bras placebo. Elle n’a pas été atteinte dans le bras ribociclib (IC à 95 % : 39,4 ; NE). Des résultats similaires ont été observés dans le sous-groupe IANS avec un HR de 0,660 (IC à 95 % : 0,503 ; 0,868)

et une SSP2 médiane de 32,3 mois (IC à 95 % : 26,9 ; 38,3) dans le bras placebo versus non atteinte dans le bras ribociclib (IC à 95 % : 39,4 ; NE).

Etude CLEE011F2301 (MONALEESA-3) Kisqali a été évalué dans une étude clinique de phase III randomisée selon un ratio de 2:1, en double- aveugle, contrôlée par placebo, multicentrique chez 726 femmes ménopausées avec un cancer du sein avancé, positif au récepteur hormonal, et HER2-négatif n’ayant reçu aucune ou une seule ligne d’hormonothérapie antérieure, en association avec du fulvestrant versus fulvestrant seul.

Les patientes incluses dans cette étude avaient un âge médian de 63 ans (intervalle de 31 à 89 ans). 46,7 % des patientes avaient 65 ans et plus, dont 13,8 % des patientes avaient 75 ans et plus. Les patientes incluses étaient caucasiennes (85,3 %), asiatiques (8,7%) ou noires (0,7 %) et quasiment toutes les patientes (99,7 %) avaient un score de performance ECOG de 0 ou 1. Les patientes en première et seconde ligne ont été incluses dans cette étude (dont 19,1 % présentaient une maladie métastatique de novo). Avant d’être incluses dans l’étude, 42,7 % des patientes avaient reçu une chimiothérapie dans le cadre d’un traitement adjuvant, et 13,1 % dans le cadre d’un traitement néo- adjuvant, alors que 58,5 % avaient reçu une hormonothérapie dans le cadre d’un traitement adjuvant et 1,4 % dans le cadre d’un traitement néo-adjuvant et 21 % avaient reçu un traitement antérieur par hormonothérapie dans le cadre de la prise en charge d’un cancer du sein avancé. Dans l’étude F2301, 21,2 % avaient une atteinte métastatique uniquement osseuse et 60,5 % présentaient des métastases viscérales.

Analyse principale Le critère d’évaluation principal de l’étude a été atteint au cours de l’analyse principale réalisée après 361 événements de Survie Sans Progression (SSP) sur la base des critères RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), évalués par l’investigateur dans la population totale (toutes patientes randomisées, date limite 3 novembre 2017). Le délai médian de suivi au moment de l’analyse primaire de SSP était de 20,4 mois.

Les résultats d’efficacité primaires ont démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP des patientes ayant reçu Kisqali associé à du fulvestrant comparé aux patientes ayant reçu le placebo associé à du fulvestrant dans l’ensemble de la population de l’étude (hazard ratio de 0,593, IC à 95 % : 0,480 ; 0,732, p-value test du log-rank stratifié unilatéral 4,1x10-7), avec une réduction estimée de 41% du risque relatif de progression ou de décès en faveur du bras Kisqali associé à du fulvestrant.

Les résultats d’efficacité primaires ont été confirmés par une revue centralisée aléatoire d’un sous- groupe de 40% des imageries via une évaluation radiologique centralisée indépendante en aveugle (hazard ratio de 0,492 ; IC à 95 % : 0,345 ; 0,703).

Une mise à jour descriptive de la SSP a été réalisée au moment de la seconde analyse intermédiaire de la SG, et les résultats actualisés de la SSP pour l’ensemble de la population et les sous-groupes basés sur un traitement antérieur par hormonothérapie sont résumés dans le tableau 15 et la représentation de Kaplan-Meier est présentée en figure 8.

Tableau 15 MONALEESA-3 (F2301) - Résultats de la SSP mis à jour basés sur l’évaluation de l’investigateur (date limite 3 juin 2019)

                                                                                                                Kisqali plus fulvestrant                          Placebo plus fulvestrant
                                                                                                                        N = 484                                           N = 242

Survie sans progression dans l’ensemble de la population de l’étude

 Nombre d’évènements - n [%]                    283 (58,5)                         193 (79,8)
 SSP médiane [mois] (IC à 95 %)              20,6 (18,6 ; 24,0)                12,8 (10,9 ; 16,3)
 Hazard ratio (IC à 95 %)                                   0,587 (0,488 ; 0,705)
 Sous-groupe de 1ère lignea               Kisqali plus fulvestrant         Placebo plus fulvestrant
                                                  n = 237                            n = 128
 Nombre d’évènements - n [%]                    112 (47,3)                          95 (74,2)
 SSP médiane [mois] (IC à 95 %)              33,6 (27,1 ; 41,3)                19,2 (14,9 ; 23,6)
 Hazard ratio (IC à 95 %)                                   0,546 (0,415 ; 0,718)

nde

 Sous-groupe de 2 ligne ou en             Kisqali plus fulvestrant         Placebo plus fulvestrant
 rechute précoceb                                 n = 237                            n = 109
 Nombre d’évènements - n [%]                    167 (70,5)                          95 (87,2)
 SSP médiane [mois] (IC à 95 %)              14,6 (12,5 ; 18,6)                 9,1 (5,8 ; 11,0)
 Hazard ratio (IC à 95 %)                                   0,571 (0,443 ; 0,737)

IC = intervalle de confiance a patientes atteintes d’un cancer du sein avancé de novo n’ayant pas reçu de traitement antérieur par hormonothérapie et patientes ayant rechuté après les 12 mois suivant la fin du traitement (néo-)adjuvant par hormonothérapie. b patientes ayant rechuté pendant le traitement adjuvant ou dans les 12 mois suivant la fin du traitement (néo-)adjuvant par hormonothérapie et patientes dont la maladie a progressé après une première ligne d’hormonothérapie adaptée à un stade avancé.

Figure 8 MONALEESA-3 (F2301) - Représentation de Kaplan-Meier de la SSP basée sur l’évaluation de l’investigateur (population en intention de traiter) (date limite 3 juin 2019)

10 0

Probabilité de survie sans progression (%) Temps censurés

                                              8                                                                                                               Ribociclib+Fulvestrant (N = 484)
                                              0                                                                                                               Placebo+Fulvestrant (N = 242)

6 0

4

0 Nombre d’évènements Ribociclib+Fulvestrant : 283, Placebo+Fulvestrant : 193 Hazard Ratio = 0,587 IC à 95 % [0,488 ; 0,705] 2

0 Médiane de Kaplan-Meier Ribociclib+Fulvestrant : 20,6 mois Placebo+Fulvestrant : 12,8 mois

0

                                                  0      2       4      6      8      1      1       1      1      1     2      2    2     2      2     3     3      3      3      3      4      4    4   4
                                                                                      0      2       4      6      8     0      2    4     6      8     0     2      4      6      8      0      2    4   6

Temps (mois)

Ribociclib 484                                          403     364    346    323    305     282    258    239     225   205    198   181   174   159   156   149   127     92     65     29     11   4   0
 Placebo 242                                            195     168    156    144    134     116    106     98      88   82      68    62   59     51    47    45    41     21     13      6     2    1   0

Les résultats d’efficacité pour le taux de réponse objective (TRO) et le taux de bénéfice clinique (TBC) issus de l’évaluation par l’investigateur sur la base des critères RECIST v1.1 sont fournis dans le Tableau 16

Tableau 16 MONALEESA-3 - Résultats d’efficacité (TRO, TBC) basés sur l’évaluation de l’investigateur (date limite 3 novembre 2017)

 Analyse                                  Kisqali plus fulvestrant          Placebo plus fulvestrant
                                              (%, IC à 95 %)                    (%, IC à 95 %)
 Analyse complète                                 N = 484                           N = 242
 Taux de réponse objective                   32,4 (28,3 ; 36,6)                 21,5 (16,3 ; 26,7)

(TRO)a

Taux de bénéfice clinique 70,2 (66,2 ; 74,3) 62,8 (56,7 ; 68,9) (TBC)b

Patientes avec une maladie n = 379 n = 181 mesurable

 Taux de réponse objectivea                 40,9 (35,9 ; 45,8)               28,7 (22,1 ; 35,3)
 Taux de bénéfice cliniqueb                 69,4 (64,8 ; 74,0)               59,7 (52,5 ; 66,8)

a TRO : proportion de patientes avec réponse complète + réponse partielle b TBC : proportion de patientes avec réponse complète + réponse partielle + (maladie stable ou réponse incomplète/sans progression de la maladie ≥ 24 semaines)

Les hazard ratios basés sur l’analyse des sous-groupes pré-spécifiés des patientes traitées par Kisqali associé à du fulvestrant ont montré un bénéfice cohérent à travers les sous-groupes selon l’âge, le traitement antérieur (précoce ou avancé), la chimiothérapie antérieure reçue dans le cadre d’un traitement en situation adjuvante/néoadjuvante ou l’hormonothérapie antérieure, une atteinte hépatique et/ou pulmonaire et une atteinte métastatique uniquement osseuse.

Analyse de la SG Lors de la seconde analyse de la SG, le critère d’évaluation secondaire de l’étude était atteint, démontrant une amélioration statistiquement significative de la SG.

Les résultats de cette analyse finale de la SG sur l’ensemble de la population de l’étude et l’analyse des sous-groupes sont présentés dans le tableau 17 et la figure 9.

Tableau 17 MONALEESA-3 (F2301) - Résultats d’efficacité (SG) (date limite 3 juin 2019)

Kisqali plus fulvestrant Placebo plus fulvestrant

 Ensemble de la population de l’étude                    N = 484                        N = 242
 Nombre d’évènements - n [%]                            167 (34,5)                     108 (44,6)
 Médiane de la SG [mois] (IC à 95 %)                 NE (NE ; NE)                     40 (37 ; NE)
 HR (IC à 95 %)a                                                   0,724 (0,568 ; 0,924)
 p-valueb                                                                0,00455
 Sous-groupe de 1ère ligne                                n = 237                       n = 128
 Nombre d’évènements - n [%]                             63 (26,6)                     47 (36,7)
 HR (IC à 95 %)c                                                   0,700 (0,479 ; 1,021)

Sous-groupe de 2nde ligne ou en

n = 237 n = 109 rechute précoce

Nombre d’évènements- n [%] 102 (43,0) 60 (55,0) c

HR (IC à 95 %) 0,730 (0,530 ; 1,004) NE = Non estimable a Le hazard ratio est obtenu à partir du modèle Cox PH stratifié en fonction des métastases pulmonaires et/ou hépatiques, d’un traitement antérieur par hormonothérapie. b La p-value unilatérale est obtenue à partir du test log-rank stratifié en fonction des métastases pulmonaires et/ou hépatiques, d’un traitement antérieur par hormonothérapie via IRT (Interactive Response Technology). La p-value est unilatérale et est comparée à un seuil de 0,01129 déterminé par la fonction de dépense du risque alpha de Lan-DeMets (O’Brien-Fleming) pour un seuil de signification total de 0,025. c Le hazard ratio est obtenu à partir du modèle Cox PH non stratifié.

Figure 9 MONALEESA-3 (F2301) - Représentation de Kaplan-Meier de la SG (population en intention de traiter) (date limite 3 juin 2019)

10

Probabilité de survie sans progression (%) 0

8 0 Temps censurés Ribociclib+Fulvestrant (N = 484) Placebo+Fulvestrant (N = 242) 6 0 Nombre d’évènements Ribociclib+Fulvestrant : 167, Placebo+Fulvestrant : 108 Hazard Ratio = 0,724 4 IC à 95 % [0,568 ; 0,924] 0 Médiane de Kaplan-Meier Ribociclib+Fulvestrant : NE Placebo+Fulvestrant : 40,0 mois 2 0 p-value (test du log-rank) = 0,00455

0

                                                   0   2      4      6      8      1      1      1      1        1     2     2       2    2     2      3     3     3     3     3     4    4    4    4   4
                                                                                   0      2      4      6        8     0     2       4    6     8      0     2     4     6     8     0    2    4    6   8

Temps (mois)

Ribociclib 484                                         470   454    444    436     428    414   402 397          389   374   365    348    334   326   309   300   287   237   159   92   41   14   2   0
Placebo 242                                            233   227    223    218     213    207   199 194          187   184   17      169   159   155   147   141   134   107   64    37   14   3    0   0

4

Le test du log-rank et le modèle de Cox sont stratifiés en fonction de la présence de métastases pulmonaires et/ou hépatiques, d’une chimiothérapie antérieure pour un stade avancé de la maladie, et d’une hormonothérapie associée via IRT (Interactive Response Technology).

Le temps jusqu’à progression vers une nouvelle ligne de traitement ou décès (SSP2) chez les patientes du bras Kisqali était supérieur à celui des patientes du bras placebo (HR : 0,670 [IC à 95 % : 0,542 ; 0,830) pour l’ensemble de la population de l’étude. La médiane de la SSP2 était de 39,8 mois (IC à 95 % : 32,5 ; NE) pour le bras Kisqali et 29,4 mois (IC à 95 % : 24,1 ; 33,1) pour le bras placebo.

Patients âgés Chez toutes les patientes ayant reçu Kisqali dans les études MONALEESA-2 et MONALEESA-3, une proportion représentative de patientes étaient âgées de ≥ 65 ans et de ≥ 75 ans (voir rubrique 5.1). Aucune différence notable de sécurité ou d’efficacité de Kisqali n’a été observée entre ces patientes et les patientes plus jeunes (voir rubrique 4.2).

Patients avec une insuffisance rénale Dans les trois études pivotales (MONALEESA-2, MONALEESA-3 et MONALEESA-7), 510 (53,8%) patientes avec une fonction rénale normale, 341 (36%) patientes avec une insuffisance rénale légère et 97 (10,2%) patientes avec une insuffisance rénale modérée ont été traitées par ribociclib. Aucune patiente atteinte d’une insuffisance rénale sévère n’a été incluse. Les résultats de la PFS étaient cohérents entre les patientes avec une insuffisance rénale légère et modérée ayant reçu ribociclib à la dose initiale de 600 mg et celles dont la fonction rénale était normale. Le profil de sécurité était généralement cohérent parmi les cohortes rénales (voir rubrique 4.8).

Population pédiatrique

Etude CLEE011Q12101 Une étude multicentrique de phase I/II a été menée pour évaluer l’efficacité et la sécurité de l’association du ribociclib avec le protocole TOTEM chez des patients pédiatriques (de 4 à < 18 ans, n = 10) et jeunes adultes (de 18 à 20 ans, n = 2) atteints d’un neuroblastome (NB) en rechute ou réfractaire (r/r) ou d’autres tumeurs solides (incluant rhabdomyosarcome alvéolaire/rhabdomyosarcome, gliome malin, astrocytome malin, glioblastome et médulloblastome). Trois cohortes ont été étudiées dans la phase I de détermination de la dose afin d'étudier les schémas

posologiques suivants dans un cycle de traitement de 28 jours : ribociclib 200 mg/m²/jour (jours 1 à

• plus topotécan 0,75 mg/m²/jour et témozolomide 150 mg/m²/jour (jours 1 à 5) (administration

concomitante) ; ribociclib 100 mg/m²/jour (jours 6 à 21) après topotécan 0,75 mg/m²/jour et témozolomide 150 mg/m²/jour (jours 1 à 5) (administration séquentielle) ; ribociclib 100 mg/m²/jour (jours 1 à 14) plus topotécan 0,75 mg/m²/jour et témozolomide 100 mg/m²/jour (jours 1 à 5) (administration concomitante). Les patients avaient un âge médian de 14 ans (n = 12), 7 étaient de sexe féminin. Aucune réponse objective n’a été observée. La dose maximale tolérée (MTD) et la dose recommandée pour la phase II (RP2D) n’ont pas pu être déterminées dans cette étude en raison d'une toxicité dose-limitante (DLT). Aucun nouveau signal de sécurité n’a été observé.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Kisqali dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du cancer du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

La pharmacocinétique du ribociclib a été étudiée chez des patients ayant un cancer avancé ayant reçu des doses orales quotidiennes de 50 mg à 1 200 mg. Les sujets sains recevaient des doses orales uniques comprises entre 400 mg et 600 mg ou des doses quotidiennes répétées (8 jours) de 400 mg.

Absorption

La moyenne géométrique de la biodisponibilité absolue du ribociclib après une dose unique par voie orale de 600 mg était de 65,8 % chez les sujets sains.

La Cmax a été atteinte entre 1 et 4 heures (Tmax) après une administration orale du ribociclib. Dans l’intervalle de doses testées (50 à 1 200 mg), l’exposition (Cmax et AUC) au ribociclib augmente de manière légèrement sur-proportionnelle par rapport à la dose. L’état d’équilibre est généralement atteint au bout de 8 jours suivant une administration quotidienne répétée et le ribociclib s’accumule selon un ratio d’accumulation moyen géométrique de 2,51 (intervalle : 0,97 à 6,40).

Effet de la nourriture L’administration orale d'une dose unique de 600 mg de ribociclib sous forme de comprimés pelliculés avec un repas riche en graisse et en calories n’a pas eu d’effet sur la vitesse et le degré d’absorption du ribociclib par rapport à un état de jeûne.

Distribution

La liaison du ribociclib aux protéines plasmatiques humaines in vitro était d'environ 70 % et indépendante de la concentration (10 à 10 000 ng/mL). Le ribociclib était distribué de manière égale entre les globules rouges et le plasma avec un rapport moyen sang/plasma in vivo de 1,04. Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre (Vss/F) était de 1 090 L selon l'analyse de pharmacocinétique de population.

Biotransformation

Les études in vitro et in vivo indiquaient que le ribociclib est principalement éliminé par le foie, principalement par le CYP3A4 chez l’homme. Après l’administration orale d'une dose unique de 600 mg de [14C] ribociclib chez l’homme, les principales voies métaboliques du ribociclib impliquaient une oxydation (désalkylation, la C et/ou N-oxygénation, l’oxydation (-2H)) et des combinaisons de celles-ci. Les conjugués de phase II des métabolites de phase I du ribociclib étaient notamment la N-acétylation, la sulfatation, la conjugaison de cystéines, la glycosylation et la glucuronidation. Le ribociclib était la principale entité circulante dans le plasma dérivée du médicament. Les principaux métabolites circulants étaient notamment le métabolite M13 (CCI284, N- hydroxylation), M4 (LEQ803, N-déméthylation) et M1 (glucuronide secondaire). L’activité clinique (pharmacologique et tolérance) du ribociclib était principalement imputable à la molécule mère, avec une contribution négligeable des métabolites circulants.

Le ribociclib est largement métabolisé sous forme inchangée représentant 17,3 % et 12,1 % de la dose dans les fèces et l’urine, respectivement. Le métabolite LEQ803 était un métabolite significatif dans les excréments et représentait environ 13,9 % et 3,74 % de la dose administrée dans les fèces et l’urine, respectivement. De nombreux autres métabolites ont été détectés aussi bien dans les fèces que dans l'urine en quantités minimes (≤ 2,78 % de la dose administrée).

Élimination

La moyenne géométrique de la demi-vie plasmatique effective (d’après le taux d’accumulation) était de 32,0 heures (CV 63 %) et la moyenne géométrique de la clairance orale apparente (CL/F) était de 25,5 L/h (CV 66 %) à l’état d'équilibre à 600 mg chez des patients atteints de cancer avancé. D’après une analyse pharmacocinétique de population, l’exposition au ribociclib chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce devrait être légèrement inférieure à celle des patientes atteintes d’un cancer du sein avancé traitées avec la même dose. La moyenne géométrique de la demi-vie terminale plasmatique apparente (T1/2) du ribociclib était comprise entre 29,7 et 54,7 heures et la moyenne géométrique de la CL/F du ribociclib était comprise entre 39,9 et 77,5 L/h à 600 mg parmi les études sur des sujets sains.

Le ribociclib et ses métabolites sont éliminés principalement par les fèces, et dans une moindre mesure par la voie rénale. Chez 6 sujets sains de sexe masculin, après une dose orale unique de [14C] ribociclib, 91,7 % de la dose radioactive totale administrée étaient récupérées sous 22 jours ; les fèces étaient la principale voie d’excrétion (69,1 %), avec 22,6 % de la dose récupérée dans l’urine.

Linéarité/non-linéarité

Dans l’intervalle de doses de 50 à 1 200 mg, l’exposition (Cmax et AUC) au ribociclib augmente de manière légèrement sur-proportionnelle par rapport à la dose aussi bien après une dose unique qu’après des doses répétées. Cette analyse est limitée par la petite taille de l’échantillon pour la plupart des cohortes de dose avec une majorité des données provenant de la cohorte de dose 600 mg.

Populations particulières

Insuffisance rénale L’effet de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du ribociclib a été étudié dans une étude d’insuffisance rénale qui comprenait 14 sujets sains avec une fonction rénale normale (Débit de Filtration Glomérulaire absolu [DFGa] ≥90 mL/min), 8 sujets avec une insuffisance rénale légère (DFGa 60 à <90 mL/min), 6 sujets avec une insuffisance rénale modérée (DFGa 30 à <60 mL/min), 7 sujets avec une insuffisance rénale sévère (DGFa 15 à <30 mL/min) et 3 sujets avec une insuffisance rénale terminale (IRT) (DGFa <15 mL/min) à une dose unique de ribociclib de 400 mg.

L’AUCinf a augmenté de 1,6 fois, 1,9 fois et 2,7 fois, et la Cmax de 1,8 fois, 1,8 fois et 2,3 fois chez les sujets avec une insuffisance rénale légère, modérée et sévère par rapport à l’exposition chez les sujets avec une fonction rénale normale. Etant donné que les études d’efficacité et de sécurité de ribociclib ont inclus une forte proportion de patientes atteintes d’insuffisance rénale légère (voir rubrique 5.1), les données des sujets avec une insuffisance rénale modérée ou sévère dans l’étude sur l’insuffisance rénale ont été également comparées aux données regroupées pour les sujets avec une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère. Par rapport aux données regroupées pour les sujets avec une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère, l’AUCinf a augmenté de 1,6 fois et de 2,2 fois et la Cmax a augmenté de 1,5 fois et de 1,9 fois respectivement chez les sujets ayant une insuffisance rénale modérée et sévère. La différence n’a pas été calculée pour les sujets ayant une IRT en raison du faible nombre de sujets, mais les résultats indiquent une augmentation similaire ou un peu plus importante de l’exposition au ribociclib comparativement aux sujets atteints d’insuffisance rénale sévère.

L’effet de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de ribociclib a également été évalué chez les patientes atteintes de cancer du sein avancé ou métastatique inclues dans les études d’efficacité et de sécurité pour lesquelles les patientes recevaient une dose initiale de 600 mg (voir rubrique 5.1). Dans une analyse de sous-groupe des données pharmacocinétiques provenant d’études menées chez les patientes atteintes de cancer du sein avancé ou métastatique après l’administration orale de 600 mg de ribociclib en une seule dose ou en doses répétées, l’AUCinf et la Cmax de ribociclib chez les patientes avec une insuffisance rénale légère (n = 57) ou modérée (n = 14) étaient comparables à l’AUCinf et la Cmax chez les patientes avec une fonction rénale normale (n = 86), ce qui suggère l’absence d’effet cliniquement significatif d’une insuffisance légère ou modérée sur l’exposition au ribociclib.

Insuffisance hépatique D'après l’étude de pharmacocinétique chez des sujets non atteints de cancer avec une insuffisance hépatique, une insuffisance hépatique légère n’avait pas d’effet sur l’exposition au ribociclib (voir rubrique 4.2). L’exposition moyenne au ribociclib était augmentée de moins de 2 fois chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (rapport de moyenne géométrique [RMG] : 1,44 pour Cmax ; 1,28 pour AUCinf) et sévère (RMG : 1,32 pour Cmax ; 1,29 pour AUCinf) (voir rubrique 4.2).

D’après une analyse de pharmacocinétique de population qui a inclus 160 patientes atteintes de cancer du sein avancé ou métastatique avec une fonction hépatique normale et 47 patientes avec une insuffisance hépatique légère, l’insuffisance hépatique légère n’avait pas d’effet sur l’exposition au ribociclib, étayant davantage les résultats de l’étude dédiée à l’insuffisance hépatique. Le ribociclib n’a pas été étudié chez les patientes atteintes d’un cancer du sein et d’une insuffisance hépatique modérée à sévère.

Effet de l’âge, du poids, du sexe et de l’origine ethnique L’analyse de pharmacocinétique de population a montré l’absence d’effets cliniquement pertinents de l’âge, du poids corporel ou du sexe sur l’exposition systémique au ribociclib qui nécessiteraient un ajustement posologique. Les données sur les différences de pharmacocinétique dues à l’origine ethnique sont trop limitées pour tirer des conclusions.

Population pédiatrique La pharmacocinétique du ribociclib a été évaluée chez des patients pédiatriques (n = 10) et des jeunes adultes (n = 2) atteints de neuroblastome en rechute ou réfractaire, ou d’autres tumeurs solides, dans la partie détermination de dose d’une étude de phase I/II de Kisqali en association avec le protocole TOTEM en administration concomitante ou séquentielle (voir rubrique 5.1). L’exposition au ribociclib a augmenté avec l’augmentation de la dose de 100 à 200 mg/m²/jour, le Tmax se situant entre 1 et 4 heures selon les patients. À la dose de ribociclib de 100 mg/m²/jour en administration concomitante avec le protocole TOTEM, la moyenne géométrique de la CL/F du ribociclib à l’état d’équilibre était de 35,4 L/h (CV 69 %) et la moyenne géométrique du ratio d’accumulation était de 1,06 (CV 53,9 %) (n = 5).

Données d’interaction in vitro

Effet du ribociclib sur les enzymes cytochrome P450 In vitro, le ribociclib était un inhibiteur réversible du CYP1A2, du CYP2E1 et du CYP3A4/5 et un inhibiteur du CYP3A4/5 dépendant du temps, aux concentrations cliniquement pertinentes. Les évaluations in vitro ont montré que ribociclib a un potentiel d’inhibition nul des activités de CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 aux concentrations cliniquement pertinentes. Ribociclib a un potentiel d’inhibition nul dépendant du temps du CYP1A2, du CYP2C9 et du CYP2D6.

Les données in vitro indiquent que ribociclib présente un potentiel d’induction nul des enzymes de l’UGT ou des enzymes CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4 via PXR. Par conséquent, il est peu probable que Kisqali affecte les substrats de ces enzymes. Les données in vitro ne sont pas suffisantes pour exclure le potentiel de ribociclib d’induire le CYP2B6 via CAR.

Effet des transporteurs sur ribociclib In vitro, le ribociclib est un substrat du P-gp, mais en se basant sur les données du bilan de masse, il est peu probable que l’inhibition du P-gp et du BCRP affecte l’exposition de ribociclib à des doses thérapeutiques. In vitro, ribociclib n’est pas le substrat des transporteurs en charge de l’absorption hépatique OATP1B1, OATP1B3 ou OCT1.

Effet du ribociclib sur les transporteurs Les études in vitro ont montré que ribociclib a un potentiel d’inhibition des activités des transporteurs de médicaments P-gp, BCRP, OATP1B1/B3, OCT1, OCT2, MATE1 et BSEP. In vitro, ribociclib n’inhibait pas OAT1, OAT3 ou MRP2 à des concentrations cliniquement pertinentes.

Pharmacologie de sécurité

Les études de sécurité cardiaque in vivo chez le chien ont démontré un allongement de l’intervalle QT lié à la dose et à la concentration à un niveau d’exposition correspondant à celui attendu chez les patientes recevant la dose recommandée de 600 mg. Il existe également un potentiel d’induction de contractions ventriculaires prématurées (CVP) à des expositions élevées (environ 5 fois la Cmax clinique anticipée).

Toxicité de doses répétées

Les études de toxicité de doses répétées (selon le schéma de traitement 3 semaines avec médicament/1 semaine sans) allant jusqu'à une durée maximale de 27 semaines chez le rat et jusqu’à une durée maximale de 39 semaines chez le chien ont démontré que le système hépatobiliaire (modifications prolifératives, cholestase, calculs vésiculaires de type granuleux, et bile épaissie) était le principal organe cible de la toxicité du ribociclib. Les organes cibles associés à l’action pharmacologique du ribociclib dans les études de doses répétées sont notamment la moelle osseuse (hypocellularité), le système lymphoïde (déplétion lymphoïde), la muqueuse intestinale (atrophie), la peau (atrophie), l’os (formation osseuse diminuée), le rein (dégénérescence et régénération simultanée des cellules épithéliales tubulaires) et les testicules (atrophie). Mis à part les modifications atrophiques observées au niveau des testicules qui montraient une tendance à la réversibilité, toutes les autres modifications étaient complètement réversibles après une période de 4 semaines sans traitement. L’exposition au ribociclib chez les animaux dans les études de toxicité était généralement inférieure ou égale à celle observée chez les patients recevant des doses multiples de 600 mg/jour (d’après l’AUC).

Reprotoxicité/fertilité

Le ribociclib présentait une fœtotoxicité et une tératogénicité à des doses qui n’entraînaient pas de toxicité maternelle chez les rates ou les lapines. Après une exposition prénatale, une augmentation de l’incidence de la perte post-implantation et une réduction du poids fœtal ont été observées chez les rats, et le ribociclib était tératogène chez les lapines à des expositions inférieures à 1,5 fois l’exposition chez l’homme, respectivement, à la dose maximale recommandée de 600 mg/jour chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé ou métastatique, selon l’AUC.

Chez les rates, des diminutions du poids du fœtus ont été notées, accompagnées de modifications squelettiques considérées comme transitoires et/ou liées aux poids moindres des fœtus. Chez les lapines, des effets indésirables sur le développement embryo-fœtal ont été mis en évidence par les incidences accrues d’anomalies fœtales (malformations et variantes externes, viscérales et squelettiques) et la croissance fœtale (poids des fœtus plus faibles). Ces observations comprenaient des lobes pulmonaires petits ou réduits ; un vaisseau supplémentaire sur l'arc aortique ; une hernie diaphragmatique ; l’absence de lobe accessoire ou des lobes pulmonaires (partiellement) fusionnés ; un lobe pulmonaire accessoire petit ou réduit (30 et 60 mg/kg), des treizièmes côtes supplémentaires ou rudimentaires ; une absence d'os hyoïde ; un nombre réduit de phalanges dans le pouce. Il n’a pas été observé de mortalité embryo-fœtale.

Dans une étude sur la fertilité des rates, le ribociclib n’a pas affecté la fonction reproductive, la fertilité ou le développement embryonnaire précoce à toutes les doses jusque 300 mg/kg/jour (ce qui équivaut à une exposition plus faible ou égale à l’exposition clinique des patientes à la dose maximale recommandée de 600 mg/jour selon l’AUC).

Le ribociclib n’a pas été évalué dans des études sur la fertilité masculine. Toutefois, des changements atrophiques des testicules ont été rapportés dans des études de toxicité menées chez le rat et le chien à des expositions inférieures ou égales à l’exposition chez l’homme à la dose maximale journalière recommandée de 600 mg/jour selon l’AUC. Ces effets peuvent être reliés aux effets antiprolifératifs directs sur les cellules germinales testiculaires provoquant l’atrophie des tubules séminifères.

Le ribociclib et ses métabolites passaient facilement dans le lait des rates. L’exposition au ribociclib était plus élevée dans le lait que dans le plasma.

Génotoxicité

Les études de génotoxicité dans des systèmes bactériens in vitro et des systèmes mammaliens in vitro et in vivo avec et sans activation métabolique n’ont pas mis en évidence un potentiel génotoxique du ribociclib.

Carcinogenèse

La carcinogénicité du ribociclib a été évaluée dans une étude de 2 ans chez le rat.

L’administration orale de ribociclib pendant 2 ans a entraîné une augmentation de l’incidence des tumeurs épithéliales de l’endomètre et une hyperplasie glandulaire et squameuse de l’utérus/col de l’utérus des rats femelles à une dose ≥ 300 mg/kg/jour ainsi qu’une augmentation de l’incidence des tumeurs folliculaires des glandes thyroïdiennes des rats mâles à une dose ≥ 50 mg/kg/jour. L’exposition moyenne à l’état d’équilibre (AUC0-24h) chez les rats femelles et mâles pour lesquels des modifications néoplasiques ont été observées était respectivement 1,2 et 1,4 fois supérieure à celle obtenue chez les patients à la dose recommandée de 600 mg/jour. L’exposition moyenne à l’état d’équilibre (AUC0-24h) chez les rats femelles et mâles pour lesquels des modifications néoplasiques ont été observées était respectivement 2,2 et 2,5 fois supérieure à celle obtenue chez les patients à la dose de 400 mg/jour.

D’autres modifications prolifératives non-néoplasiques ont consisté en une augmentation des foyers hépatiques altérés (basophiles et cellules claires) et en une hyperplasie des cellules interstitielles testiculaires (Leydig) chez les rats mâles à des doses ≥ 5 mg/kg/jour et ≥ 50 mg/kg/jour, respectivement.

Le mécanisme des observations thyroïdiennes chez les mâles est probablement lié à l’induction d’une enzyme microsomale spécifique aux rongeurs dans le foie, ce qui n’est pas considéré comme pertinent chez l’homme. Les effets sur l’utérus/col de l’utérus et sur les cellules interstitielles testiculaires (Leydig) sont liés à une hypoprolactinémie prolongée secondaire à l’inhibition par CDK4 de la fonction lactotrophe dans l’hypophyse, altérant l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique.

Toute augmentation potentielle du rapport oestrogène/progestérone chez l’homme par ce mécanisme serait compensée par une action inhibitrice d’un traitement anti-oestrogène concomitant sur la synthèse des oestrogènes puisque chez l’homme, Kisqali est indiqué en association avec des agents hypo-oestrogéniques.

Compte tenu des différences importantes entre les rongeurs et l’homme en ce qui concerne la synthèse et le rôle de la prolactine, ce mode d’action ne devrait pas avoir de conséquences chez l’homme.

Études chez l’animal juvénile

Chez les rats juvéniles traités par voie orale du 14ème jour postnatal (l’équivalent d’un an chez l’homme) au 63ème jour postnatal, des diminutions mineures et réversibles de la longueur du fémur (-3 % à -4 % par rapport aux témoins) ont été observées chez les femelles uniquement. La dose sans effet nocif observable (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) était de 150 mg/kg/jour chez les mâles et de 150 / 300 mg/kg/jour (escalade de dose au 32ème jour postnatal) chez les femelles. L’exposition à la NOAEL correspond à une marge d’exposition respectivement de 5 à 22 fois et de 4 à 6 fois l’AUC0-24h pédiatrique à la dose de 100 mg/m²/jour chez les mâles et les femelles.

Sans objet.

2 ans.

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Plaquettes en PVC/PCTFE (polyvinylchlorure/polychlorotrifluoroéthylène) ou PA/alu/PVC (polyamide/aluminium/polyvinylchlorure) contenant 14 ou 21 comprimés pelliculés.

Conditionnements unitaires contenant 21, 42, 63, 126 ou 189 comprimés pelliculés et conditionnements multiples contenant 63 (3 boîtes de 21), 126 (3 boîtes de 42) ou 189 (3 boîtes de 63) comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande

EU/1/17/1221/001-014

L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 22 août 2017 Date du dernier renouvellement : 4 avril 2022

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.