Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec le ruxolitinib administré par voie topique.

Le potentiel d’interactions avec le ruxolitinib est jugé faible en raison de l’exposition systémique limitée après l’administration par voie topique.

Sur la base de données in vitro, le ruxolitinib est principalement métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Le potentiel d’interaction a été évalué pour le ruxolitinib par voie orale, dans le cadre d’études de pharmacologie clinique dédiées qui impliquaient l’administration d’inhibiteurs du CYP3A4 puissants ou modérés, ou d’un puissant inducteur du CYP3A4. L’ASC plasmatique est presque doublée avec la co-administration d’un puissant inhibiteur du CYP3A4, tandis que seule une légère augmentation est observée en cas de co-administration d’un inhibiteur modéré du CYP3A4.

L’utilisation de ruxolitinib crème en association avec d’autres médicaments topiques destinés au traitement du vitiligo ou de la dermatite atopique n’a pas été évaluée et leur application concomitante sur les mêmes zones cutanées n’est pas recommandée. L’efficacité et la sécurité d’emploi du ruxolitinib crème combiné à une photothérapie à rayons ultraviolets B à spectre étroit (UVB-NB) n’ont pas été établies ; aucune recommandation ne peut être émise.

Les autres médicaments topiques utilisés pour le traitement d’autres affections sur les mêmes zones cutanées doivent être appliqués au moins 2 heures après l’application de ruxolitinib crème. Cela s’applique également à l’utilisation d’écran solaire ou d’émollients.

Contraception chez les femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant 4 semaines après l’arrêt du traitement.

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de ruxolitinib chez la femme enceinte. Les données portant sur l’absorption systémique du ruxolitinib par voie topique

pendant la grossesse sont insuffisantes. Certains facteurs individuels (par ex. barrière cutanée endommagée, utilisation excessive) pourraient contribuer à une exposition systémique augmentée. Les études chez l’animal ont mis en évidence que le ruxolitinib est embryotoxique et fœtotoxique après une administration par voie orale. Aucune tératogénicité n’a été observée chez les rats ou les lapins (voir rubrique 5.3). Opzelura est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Allaitement

Aucune donnée n’est disponible sur la présence de ruxolitinib dans le lait maternel, sur les effets chez l’enfant allaité ou sur les effets sur la production de lait après l’application topique d’Opzelura. Après une administration par voie orale de ruxolitinib à des rates allaitantes, le ruxolitinib et/ou ses métabolites étaient présents dans le lait à une concentration 13 fois supérieure à la concentration plasmatique maternelle. Dans les études réalisées sur des rats juvéniles, l’administration par voie orale de ruxolitinib a entraîné des effets sur la croissance et les mesures osseuses (voir rubrique 5.3). Opzelura est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3) et le traitement doit être interrompu environ 4 semaines avant le début de l’allaitement.

Fertilité

Il n’y a pas de données portant sur l’effet du ruxolitinib sur la fertilité humaine. Dans les études chez l’animal, aucun effet sur la fertilité n’a été observé avec le ruxolitinib par voie orale.

Ruxolitinib crème n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Un surdosage après une administration cutanée est peu probable. Si la quantité de crème appliquée est excessive, l’excès peut être essuyé.

En cas d’exposition ophtalmique, buccale ou intravaginale accidentelle, la crème doit être soigneusement essuyée et/ou rincée à l’eau (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Classe pharmacothérapeutique : Autres préparations dermatologiques, agents de la dermatite sauf corticoïdes, Code ATC : D11AH09

Mécanisme d’action

Le ruxolitinib est un inhibiteur de Janus Kinases (JAK) avec une sélectivité pour les isoformes JAK1 et JAK2. La signalisation JAK intracellulaire implique le recrutement de protéines STAT (transducteurs de signal et activateurs de transcription) au niveau des récepteurs de cytokines, et la modulation subséquente de l’expression génique.

Les lymphocytes T cytotoxiques auto-immuns producteurs d’IFNγ seraient directement responsables de la destruction des mélanocytes dans le vitiligo humain. Le recrutement des lymphocytes cytotoxiques au niveau de la peau lésée est induit par des chimiokines dépendant de l’IFNγ, telles que CXCL10. La signalisation en aval de l’IFNγ est dépendante de JAK1/2 et le traitement par ruxolitinib réduit les niveaux de CXCL10 chez les patients atteints d’un vitiligo.

Plusieurs cytokines inflammatoires et pruritogènes impliquées dans la pathogenèse de la dermatite atopique, telles que IL-4, IL-5, IL-13, IL-22, IL-31 et la TSLP (lymphopoïétine stromale thymique), requièrent l’activation de la voie JAK/STAT pour exercer une activité biologique en aval.

Efficacité et sécurité cliniques dans le vitiligo

Efficacité Deux études de conception identique, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre véhicule (TRuE-V1 et TRuE-V2) ont inclus un total de 674 patients atteints de vitiligo impliquant le visage pour une surface atteinte (faciale et non faciale) n’excédant pas 10 % de la surface corporelle. L’étendue dépigmentée était comprise entre 3,2 % et 10,1 % de la surface corporelle à l’initiation. Les patients étaient âgés de 12 ans et plus (10,7 % des patients étaient âgés de 12 à 17 ans et 6,7 % étaient âgés de 65 ans ou plus). Les femmes représentaient 53,1 % des patients, 81,9 % des patients étaient Blancs, 4,7 % étaient Noirs et 4,2 % étaient d’origine asiatique. La majorité des patients avaient des peaux de phototype III, IV, V ou VI (67,5 %) selon la classification de Fitzpatrick.

Dans les deux études, les patients, avec une surface atteinte n’excédant pas 10 %, ont été randomisés 2:1 pour recevoir le traitement par ruxolitinib crème ou le véhicule, à raison de deux fois par jour pendant 24 semaines. Cette première phase est suivie d’une phase de traitement pendant 28 semaines supplémentaires, avec ruxolitinib crème à raison de deux fois par jour chez tous les patients. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients obtenant une repigmentation de 75 % évaluée par le Vitiligo Area Scoring Index facial (F-VASI75) en semaine 24. Les critères d’évaluation secondaires clés incluaient les proportions de patients obtenant une repigmentation de 90 % (F-VASI90), une amélioration de 50 % du score Vitiligo Area Scoring Index corporel total (T-VASI50) et un score de 4 ou 5 sur la Vitiligo Noticeability Scale (VNS) (vitiligo « beaucoup moins visible » ou « plus du tout visible »).

La repigmentation des lésions de vitiligo traitées et la supériorité du ruxolitinib crème par rapport au véhicule ont été observées dans les deux études, comme indiquent les différences statistiquement significatives des taux de réponse pour F-VASI75/90, T-VASI50, et le score VNS de 4 ou 5 en semaine 24 (Tableau 2).

La différence d’effet thérapeutique par rapport au véhicule apparaît numériquement dès la semaine 12. Une repigmentation continue, évaluée par les scores VASI et VNS, a été observée jusqu’en semaine 52 pour les patients ayant continuellement appliqué ruxolitinib crème deux fois par jour depuis le début de l’étude. La proportion de patients ayant obtenu un score F-VASI75 sur la période de traitement de 52 semaines dans les données poolées provenant des études TRuEV1 et TRuEV2 est présentée dans la Figure 1.

Des réponses thérapeutiques similaires sont observées en semaine 52 chez ceux qui sont passés du véhicule au ruxolitinib (Figure 1).

Tableau 2 : Pourcentage de patients atteints de vitiligo ayant rempli les critères d’évaluation principal et secondaires clés à 24 semaines (intention de traiter)a

                                              TRuE-V1                                     TRuE-V2
                                   Opzelura              Véhicule             Opzelura              Véhicule
                                   (N = 221)            (N = 109)             (N = 222)             (N = 109)
    F-VASI75 (%)                      29,8                  7,4                  30,9                  11,4
    Différence de taux de           22,3  b

• 19,5 c -

    réponse (IC à 95 %)        (14,214, 30,471)                           (10,537, 28,420)
    F-VASI90 (%)                      15,3                  2,2                  16,3                   1,3
    Différence de taux de            13,2d                   -                  15,0e                    -
    réponse (IC à 95 %)         (7,497, 18,839)                            (9,250, 20,702)
    T-VASI50 (%)                      20,6                  5,1                  23,9                   6,8
    Différence de taux de            15,5d                   -                  17,1c                    -
    réponse (IC à 95 %)         (8,339, 22,592)                            (9,538, 24,721)
    VNS 4 ou 5 (%)                    24,5                  3,3                  20,5                   4,9
    Différence de taux de           21,2c                    -                  15,5d                    -
    réponse (IC à 95 %)        (14,271, 28,143)                            (8,515, 22,561)

a Les critères d’évaluation primaire et secondaires clés ont été corrigés selon la méthode d’imputation multiple. b p-value < 0,0001 c p-value < 0,001 d p-value < 0,005 e p-value < 0,01

Figure 1 : Proportion de patients obtenant un score F-VASI75 au cours de la période de traitement de 52 semaines (intention de traiter) – données poolées des études TRuE-V1 et TRuE-V2

En semaine 52, le taux de réponse observé pour les scores F-VASI90, T-VASI50 et VNS était de 30,3 %, 51,1 %, et 36,3 % respectivement pour la population poolée en ITT.

Durabilité de la réponse

Une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée contre véhicule, évaluant l’arrêt et la poursuite du traitement par ruxolitinib crème deux fois par jour incluait 458 patients éligibles présentant un vitiligo et ayant complété l’une des études parentes utilisant le ruxolitinib (TRuE-V1 et TRuE-V1 ; semaine 52) ; les patients ont été affectés dans la cohorte A ou B, avec un suivi allant jusqu’à 104 semaines.

La cohorte A comprenait 116 patients ayant obtenu un ≥ F-VASI90 à la semaine 52 de l’étude parente. Ces patients ont été randomisés à nouveau pour recevoir le ruxolitinib ou le véhicule (c.-à-d. Bras d’arrêt) jusqu’à apparition d’une rechute dans l’étude (< F-VASI75). Une rechute a été observée chez 15 % des patients du groupe ruxolitinib et 29 % des patients du groupe véhicule. Dans ce groupe, la plupart des rechutes (9/16) sont apparues dans les 4 mois suivant l’arrêt de ruxolitinib crème. Parmi les 16 patients du groupe véhicule qui présentaient une rechute et ont été à nouveau traités, la reprise du traitement a entraîné le retour d’un F-VASI75 chez 12 patients (75 %) en une médiane de 12 semaines et d’un F-VASI90 chez 11 patients (69 %) en une médiane de 15 semaines.

La cohorte B comprenait 342 patients ayant obtenu un < F-VASI90 à la semaine 52 de l’étude parente. Ces patients ont poursuivi le traitement par ruxolitinib en ouvert ; à la semaine 104, parmi les patients initialement randomisés pour recevoir ruxolitinib crème deux fois par jour, 66 % ont obtenu un F- VASI75 et 34 % ont obtenu un F-VASI90.

Sécurité

Dans l’extension de l’étude à long terme, la sécurité jusqu’à 104 semaines cumulées était cohérente avec le profil rapporté dans les études parentes jusqu’à 52 semaines.

Efficacité clinique dans la dermatite atopique

L’efficacité et la sécurité de ruxolitinib crème ont été évaluées dans une étude pivot randomisée, en double aveugle et contrôlée versus un véhicule (TRuE-AD4) menée auprès de patients adultes souffrant de dermatite atopique modérée qui présentaient une réponse insuffisante, une contre- indication ou une intolérance aux dermocorticoïdes et aux inhibiteurs de la calcineurine topiques.

L’étude pivot randomisée, en double aveugle et contrôlée versus véhicule (TRuE-AD4) a inclus un total de 241 patients âgés de 18 ans et plus souffrant de dermatite atopique modérée, définie par un score EASI (Eczema Area and Severity Index) > 7, un score d’évaluation globale par l’investigateur (IGA) de 3, une atteinte de 10-20 % de la surface corporelle (à l’exception du cuir chevelu), un score NRS-prurit (échelle d’évaluation numérique de démangeaisons) ≥ 4 et un DLQI (Dermatology Life Quality Index) > 10. Les patients inclus présentaient une réponse insuffisante documentée, une intolérance ou une contre-indication aux dermocorticoïdes et aux inhibiteurs de la calcineurine topiques. Les patients étaient randomisés selon un ratio 2:1 pour recevoir un traitement par ruxolitinib crème 1,5 % deux fois par jour (2x/j) ou le véhicule 2x/j pendant 8 semaines, suivi d’une période d’extension en double aveugle contrôlée versus véhicule de 16 semaines pour les patients présentant une réponse adéquate (réponse au moins EASI50 par rapport à la référence) et un bras de secours en ouvert. Pendant la période d’extension en double aveugle contrôlée versus véhicule, les patients ont appliqué le médicament à l’étude sur les lésions actives uniquement.

Critères d’évaluation

Dans l’étude TRuE-AD4, les co-critères d’évaluation principaux de l’efficacité étaient la proportion de patients obtenant un score EASI75 (défini comme une amélioration ≥ 75 % du score EASI par rapport à la valeur initiale) et la proportion de patients obtenant un succès thérapeutique selon l’IGA (IGA- TS ; défini comme un score IGA de 0 [absence de lésion] ou de 1 [quasi-absence de lésion] et une amélioration ≥ 2 points par rapport à la valeur initiale) en semaine 8. Les critères d’évaluation secondaires clés comprenaient la proportion de patients obtenant un score ITCH4 (défini comme une amélioration ≥ 4 points du score NRS-prurit par rapport à la valeur initiale) en semaine 8, au jour 7, au jour 3 et au jour 2. Les autres critères d’évaluation secondaires cliniquement pertinents comprenaient la proportion de patients obtenant des scores IGA-TS, EASI75, ITCH4, ainsi que la variation par rapport à la valeur initiale, le DLQI, le POEM (Patient-Oriented Eczema Measure), les formulaires abrégés PROMIS (Patient-Reported Outcomes Measurement Information System –altération liée au sommeil 8a et troubles du sommeil 8b), à chaque visite post-inclusion.

Caractéristiques à l’inclusion

Dans l’étude TRuE-AD4, l’âge moyen était de 39 ans et 7,9 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus. 54 % des patients étaient des femmes, 81 % étaient caucasiens, 5,8 % étaient noirs et 10 % étaient asiatiques. Les patients souffraient d’une dermatite atopique de longue date (moyenne de 20 ans) avant l’entrée dans l’étude. Les traitements antérieurs récents (au cours des 12 derniers mois) pour la dermatite atopique comprenaient des dermocorticoïdes (96 %) et des inhibiteurs de la calcineurine topiques (81 %), ainsi que des traitements systémiques (30 %) et la photothérapie (8,7 %). Le score EASI moyen était de 13, le score NRS-prurit moyen était de 7,4, et le % moyen de surface corporelle totale atteinte était de 15 %. Le score DLQI moyen était de 19, le score POEM moyen était de 20 (aucun patient n’ayant un score POEM de 0-2), et les scores PROMIS 8a et PROMIS 8b moyens étaient de 22 et 24, respectivement. Les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement similaires entre les groupes de traitement.

Réponse clinique

Dans l’étude TRuE-AD4, ruxolitinib crème était statistiquement et significativement supérieure au véhicule en semaine 8 sur les co-critères d’évaluation principaux, EASI75 (Tableau 3 et Figure 2) et IGA-TS (Tableau 3), et tous les critères d’évaluation secondaires clés, ITCH4 en semaine 8 (Tableau 3

et Figure 3) et ITCH4 aux jours 7, 3 et 2, avec une séparation entre les groupes de traitement par ruxolitinib crème et le véhicule au Jour 1 (Figure 3).

La proportion de patients obtenant un score IGA-TS a augmenté par rapport à la valeur initiale pendant la période en double aveugle contrôlée versus véhicule (Tableau 3), avec une séparation entre les groupes de traitement par ruxolitinib crème et le véhicule à la semaine 2 (29 % et 2,5 %, respectivement) et à la semaine 4 (49 % et 9,9 %, respectivement).

Tableau 3 : Résultats d’efficacité de ruxolitinib crème sur les co-critères d’évaluation principaux et certains critères d’évaluation secondaires clés à la semaine 8 TRuE-AD4 (intention de traiter)

                                                                                                                     Ruxolitinib crème                     Véhicule
                                                                                                                          (N = 160)                        (N = 81)
                  EASI75 (%)                                                                                                 70,0                            18,5
                  Différence de taux de réponse (IC à                                                                51,4 (40,48, 62,24) a

• 95 %)

                  IGA-TS (%)                                                                                                 61,3                             13,6
                  Différence de taux de réponse (IC à                                                                47,6 (36,98, 58,20)a                      -

95 %)

                  ITCH4 (%)                                                                                                  62,5                             19,8
                  Différence de taux de réponse (IC à                                                                42,8 (31,44, 54,21)a                      -

95 %) a Valeur de p < 0,0001

Figure 2 : Proportion de patients obtenant un score EASI75 à chaque visite pendant la période contrôlée versus véhicule dans l’étude TRuE-AD4 (intention de traiter)

Proportion de participants ayant obtenu un score EASI75 (%) Groupe de traitement :  Véhicule 2x/j  1,5 % 2x/j

100

80 70,0 61,3 60

43,8 40

18,5 20 12,3

3,7 0

SEMAINE 2 SEMAINE 4 SEMAINE 8 Nombre de participants Visite

                                                              Véhicule 2x/j                 3/81                                   10/81                     15/81
                                                              1,5 % 2x/j                   70/160                                  98/160                   112/160

Figure 3 : Représentation graphique du taux de réponse ITCH4 du jour 1 au jour 7 – TRuE-AD4 (population en intention de traiter)

Groupe de traitement : Véhicule 2x/j 1,5 % 2x/j

100

90

Taux de réponse ITCH4 à l’ aide de MI 80

70

60

                                                                                                                                            51,72      51,20
                                          50                                                                          44,03

46,63

40 35,09 29,75 30 19,30

                                          20                                                                          16,08                 14,97
                                                                            13,67                                                                       13,86
                                                         8,70                                       9,88                         10,15

10

0

Jour 1 Jour 2 Jour 3 Jour 4 Jour 5 Jour 6 Jour 7

Valeur de p < 0,0001 à J7 et J3 ; valeur de p = 0,0072 à J2. Valeur de p nominale = 0,0374 à J1, valeur de p nominale < 0,0001 à J4, J5 et J6.

Durabilité de la réponse

Pendant la période d’extension en double aveugle contrôlée versus véhicule de la semaine 8 à la semaine 24, lorsque les patients appliquaient le traitement à l’étude sur les lésions actives uniquement, la proportion de patients du groupe ruxolitinib crème ayant obtenu des scores EASI75, IGA-TS et ITCH4 est restée supérieure au niveau atteint à la semaine 8.

Qualité de vie/résultats rapportés par le patient

Dans l’étude TRuE-AD4, les patients traités par ruxolitinib crème ont présenté des améliorations cliniquement pertinentes des symptômes rapportés par le patient et de l’impact de la dermatite atopique sur la qualité de vie liée à la santé, évalués par les scores DLQI et POEM, et sur le sommeil, évalué par les scores PROMIS relatifs aux altérations liées au sommeil (8a) et aux troubles du sommeil (8b), à la semaine 8.

A la semaine 8, les scores DLQI ont diminué (moyenne [ET]) par rapport à la valeur initiale de 15 (6,4) et 8,4 (7,7) points pour les groupes ruxolitinib crème 1,5 % et le véhicule 2x/j, respectivement. La proportion de patients obtenant une réduction de 4 points du score DLQI était de 97 % et 78 % pour les groupes ruxolitinib crème 1,5 % et le véhicule, respectivement.

A la semaine 8, les scores POEM ont diminué (moyenne [ET]) par rapport à la valeur initiale de 15 (8,1) et 6,4 (7,5) points pour les groupes ruxolitinib crème 1,5 % et le véhicule, respectivement. La proportion de patients obtenant un score POEM de 0 à 2 a augmenté à 40 % et 8,6 % pour les groupes ruxolitinib crème 1,5 % et le véhicule, respectivement.

A la semaine 8, les scores PROMIS relatifs aux altérations du sommeil (8a) et les scores PROMIS relatifs aux troubles du sommeil (8b) affichaient des améliorations numériquement supérieures dans le groupe ruxolitinib crème 1,5 % comparé au groupe véhicule.

Population pédiatrique

Vitiligo

Un total de 72 adolescents (12 à < 18 ans ; n = 55 ruxolitinib crème, n = 17 véhicule) a été inclus dans les études pivots. Les adolescents traités par ruxolitinib ont présenté des taux de réponse équivalents aux adultes âgés de 18 à 65 ans pour les critères d’évaluation principal et secondaires clés à 24 semaines.

Dermatite atopique

Un total de 130 adolescents (12 à < 18 ans ; n = 87 ruxolitinib crème 1,5 % ; n = 43 véhicule) atteints de dermatite atopique légère à modérée a été inclus dans une analyse groupée de deux études de Phase 3 (TRuE-AD1 et TRuE-AD2). Ruxolitinib crème 1,5 % présentait un taux de réponse supérieur à celui du véhicule à la semaine 8 pour ce qui concerne le critère d’évaluation principal, EASI75 (61 % versus 35 %) et les critères d’évaluation secondaires clés, IGA-TS (51 % versus 14 %) et ITCH4 (52 % versus 17 %) (voir rubrique 4.2).

La sécurité de ruxolitinib crème 1,5 % dans deux études pédiatriques de phase 1 (INCB 18424-102 [39 patients âgés de 2 à < 18 ans atteints de dermatite atopique légère à sévère] et INCB 18424-103 [21 patients âgés de 12 à < 18 ans atteints de dermatite atopique légère à sévère]) était conforme au profil rapporté dans l’étude de phase 3 TRuE-AD4 menée chez des adultes atteints de dermatite atopique modérée.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Opzelura dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement du vitiligo et de la dermatite atopique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Absorption

Vitiligo

La pharmacocinétique de ruxolitinib crème a été évaluée chez 429 patients atteints de vitiligo âgés de 12 ans et plus (12,6 % étaient âgés de 12 à 17 ans), avec une atteinte moyenne ± ET de la surface corporelle de 7,31 ± 2,02 % (plage de 3,2 % à 10,0 %). Les patients ont appliqué environ 1,58 mg/cm2 de ruxolitinib crème (l’intervalle de dose était d’environ 0,18 gramme à 8,4 grammes de ruxolitinib crème par application) sur les mêmes zones cutanées deux fois par jour pendant 24 semaines.

La concentration plasmatique minimale moyenne ± ET (médiane ; moyenne géométrique) à l’état d’équilibre était de 56,9 ± 62,6 nM (35,8 nM ; 27,4 nM) avec une projection de l’ASC0-12 h à 683 ± 751 h*nM, ce qui correspond à approximativement 25 % de l’ASC0-12 h moyenne à l’état d’équilibre (2716 h*nM) après l’administration par voie orale de 15 mg deux fois par jour chez des participants en bonne santé. La biodisponibilité topique moyenne (moyenne géométrique) pour ruxolitinib crème chez les patients atteints de vitiligo dans les données poolées des deux études de Phase 3 était de 9,72 % (5,78 %).

Dermatite atopique

La pharmacocinétique de ruxolitinib crème a été évaluée chez 114 patients atteints de dermatite atopique modérée âgés de 18 ans et plus, avec une atteinte moyenne ± ET de la surface corporelle de 15,2 ± 2,99 % (plage de 10,0 % à 20 %). Les patients ont appliqué environ 3,97 grammes de ruxolitinib crème (l’intervalle de dose était d’environ 0,12 gramme à 8,5 grammes de ruxolitinib crème par application) sur les mêmes zones cutanées deux fois par jour pendant 8 semaines.

La concentration plasmatique minimale moyenne ± ET (médiane ; moyenne géométrique) à l’état d’équilibre était de 82,3 ± 98,4 nM (49,6 nM ; 42,7 nM) avec une projection de l’ASC0-12 h à 987,6 ± 1181 h*nM, ce qui correspond à approximativement 36 % de l’ASC0-12 h moyenne à l’état d’équilibre (2716 h*nM) après l’administration par voie orale de 15 mg deux fois par jour chez des participants en bonne santé. La biodisponibilité topique moyenne (moyenne géométrique) pour ruxolitinib crème chez les patients atteints de dermatite atopique dans l’étude de Phase 3 était de 8,87 % (4,97 %).

Distribution

Sur la base d’une étude in vitro, le ruxolitinib est lié à 97 % aux protéines plasmatiques humaines, principalement l’albumine.

Biotransformation

Le ruxolitinib est métabolisé par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C9.

Élimination

La demi-vie d’élimination moyenne du ruxolitinib administré par voie orale est d’environ 3 heures. La demi-vie terminale apparente moyenne ± ET (médiane ; moyenne géométrique) du ruxolitinib après l’application topique d’Opzelura a été estimée chez 9 patients adultes et adolescents avec une dermatite atopique présentant une atteinte ≥ 25 % de la surface corporelle. Elle est d’environ 116 ± 251 (16,4 ; 32,5) heures, ce qui reflète la lenteur d’absorption du médicament plutôt que sa vitesse d’élimination.

Populations particulières

Insuffisance rénale L’ASC estimée, ajustée selon l’activité pharmacologique du ruxolitinib et de ses métabolites, augmente approximativement d’un facteur deux en cas d’insuffisance rénale terminale (IRT). Par mesure de précaution, compte tenu des données de sécurité insuffisantes en la matière, Opzelura ne doit pas être utilisé par les patients en IRT.

Insuffisance hépatique Si l’ASC était augmentée après l’administration par voie orale du ruxolitinib aux patients insuffisants hépatiques, il n’y avait pas de lien de causalité clair entre la sévérité de l’insuffisance hépatique et l’augmentation de l’ASC. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les patients en insuffisance hépatique.

Population pédiatrique Les données pharmacocinétiques issues de deux études de phase 1 menées chez des patients pédiatriques atteints de dermatite atopique âgés de 2 à < 18 ans (INCB 18424-102 et INCB 18424- 103) étaient comparables à celles des études conduites chez l’adulte.

Le ruxolitinib a été évalué dans des études de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de toxicité de la reproduction, et de carcinogénicité après administration par voie orale. D’autres études complémentaires ont été menées après administration dermique sur des miniporcs et des souris. Les organes cibles associés à l’activité pharmacologique du ruxolitinib dans les études de toxicité à doses répétées par voie orale incluent la moelle osseuse, le sang périphérique et les tissus lymphoïdes. Des infections généralement associées à une immunosuppression ont été observées chez le chien. Les marges (basées sur l’ASC de la fraction libre) à des niveaux non nocifs dans les études de toxicité chronique étaient environ 6 à 200 fois supérieures chez les rats mâles et femelles, et 10 fois supérieures chez les chiens, par rapport à l’exposition systémique observée chez les patients atteints de vitiligo, et 3,5 et 136 fois supérieures chez les rats mâles et femelles, et 7 fois

supérieures chez les chiens, par rapport à l’exposition systémique observée chez les patients atteints de dermatite atopique modérée ayant appliqué 1,5 % de ruxolitinib crème deux fois par jour. Des diminutions délétères de la pression artérielle accompagnées d’augmentations de la fréquence cardiaque ont été observées dans une étude de télémétrie chez le chien, et une diminution délétère du volume par minute a été constatée dans une étude de la fonction respiratoire chez le rat. Les marges (basées sur la Cmax de la fraction libre dumédicament) à des niveaux non nocifs dans les études sur les chiens et les rats étaient respectivement au moins 546 fois et 362 fois supérieures, à l’exposition systémique observée chez les patients atteints de vitiligo ou de dermatite atopique modérée ayant appliqué 1,5 % de ruxolitinib crème deux fois par jour. Aucun effet nocif n’a été observé dans l’évaluation des effets neuropharmacologiques du ruxolitinib chez le rat.

Une étude à doses répétées de 3 mois par voie dermique a révélé une diminution de la numération lymphocytaire chez la souris. Les marges (basées sur l’ASC de la fraction libre) à des niveaux non nocifs étaient environ 10 fois supérieures chez les souris mâles et 24 fois supérieures chez les souris femelles, par rapport à l’exposition systémique observée chez les patients atteints de vitiligo, et 5,7 fois supérieures chez les souris mâles et 15 fois supérieures chez les souris femelles, par rapport à l’exposition systémique observée chez les patients atteints de dermatite atopique modérée ayant appliqué 1,5 % de ruxolitinib crème deux fois par jour. Une diminution non nocive de la numération lymphocytaire périphérique a également été observée chez les miniporcs dans une étude de toxicité de 9 mois par voie dermique. Les marges (basées sur l’ASC de la fraction libre) à des niveaux non nocifs chez les miniporcs étaient environ 3 fois supérieures à l’exposition systémique observée chez les patients atteints de vitiligo et 2 fois supérieures à l’exposition systémique observée chez les patients atteints de dermatite atopique modérée ayant appliqué 1,5 % de ruxolitinib crème deux fois par jour. Cet effet n’a pas été observé dans une étude de toxicité dermique d’une durée de 3 mois chez des miniporcs. Aucun signe de toxicité systémique n’a été observé chez les miniporcs de Göttingen après l’administration topique de 1,5 % de ruxolitinib crème deux fois par jour pendant une durée allant jusqu’à 9 mois.

Dans les études réalisées sur des rats juvéniles, l’administration par voie orale du ruxolitinib a entraîné des effets sur la croissance et sur les mesures osseuses. Une diminution de la croissance osseuse a été observée à des doses ≥ 5 mg/kg/jour lorsque le traitement était instauré au 7ème jour après la naissance (comparable à celui du nouveau-né humain) et à des doses ≥ 15 mg/kg/jour lorsque le traitement était instauré au 14ème ou au 21ème jour après la naissance (comparable à celui de l’enfant humain en bas- âge, de 1 à 3 ans). Des fractures et un sacrifice précoce chez le rat ont été observés à des doses ≥ 30 mg/kg/jour lorsque le traitement était instauré au 7ème jour après la naissance. D’après l’ASC de la fraction libre, l’exposition à la NOAEL (dose sans effet nocif observé) chez les rats juvéniles traités dès le 7ème jour après la naissance était environ 20 fois supérieure à celle des patients adultes atteints de vitiligo et 14 fois supérieure à celle des patients adultes atteints de dermatite atopique modérée, tandis qu’une croissance osseuse diminuée et des fractures survenaient respectivement à des expositions 22 à 150 fois supérieures à celle des patients adultes atteints de vitiligo et 14 à 90 fois supérieures à celle des patients adultes atteints de dermatite atopique modérée. Les effets étaient généralement plus graves chez les mâles et lorsque l’administration avait débuté plus tôt dans la période post-natale. Hormis le développement osseux, les effets du ruxolitinib chez les rats juvéniles étaient similaires à ceux observés chez les rats adultes. Les rats juvéniles sont plus sensibles que les rats adultes à la toxicité du ruxolitinib.

Dans les études sur le développement embryo-fœtal, l’administration par voie orale de ruxolitinib à des rats et des lapins pendant la gestation a entraîné une diminution du poids du fœtus et une augmentation des pertes post-implantation aux doses associées à une toxicité maternelle. Aucun effet tératogène n’a été mis en évidence chez le rat et le lapin. Les marges (basées sur l’ASC de la fraction libre) à des niveaux non nocifs de toxicité sur le développement étaient environ 25 fois supérieures chez les rats, par rapport à l’exposition systémique observée chez les patients atteints de vitiligo et 16 fois supérieures chez les patients atteints de dermatite atopique modérée ayant appliqué 1,5 % de ruxolitinib crème deux fois par jour. Aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles n’a été mis en évidence avec le ruxolitinib par voie orale. Dans une étude du développement pré- et post-natal, un léger allongement de la période de gestation, une réduction du nombre de sites d’implantation et une réduction du nombre de petits mis bas ont été observés. Chez les petits, un poids corporel initial

moyen plus faible et une courte période de diminution du gain pondéral moyen ont été observés. Chez les rates allaitantes, le ruxolitinib et/ou ses métabolites ont été excrétés dans le lait à une concentration 13 fois supérieure à la concentration plasmatique maternelle. Le ruxolitinib n’a pas été mutagène ou clastogène. Le ruxolitinib n’a pas montré de potentiel carcinogène après administration par voie topique chez les souris et après administration par voie orale chez les rats Sprague-Dawley et les souris transgéniques Tg.rasH2.

Sans objet.

21 mois

Après première ouverture : 6 mois.

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Tube laminé avec revêtement intérieur en polyéthylène basse densité et haute densité fermé par un bouchon en polypropylène, ou tube en aluminium avec revêtement interne laqué et capuchon en polypropylène (100g tube) ou polyéthylène haute densité (5 g tube).

Tubes de 5 g et 100 g. Un tube par boîte.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Pays-Bas

EU/1/23/1726/001 EU/1/23/1726/002 EU/1/23/1726/003

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 19 avril 2023

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.