1Dénomination du médicament
ROMVIMZA 14 mg gélules ROMVIMZA 20 mg gélules ROMVIMZA 30 mg gélules
2Composition qualitative et quantitative
ROMVIMZA 14 mg gélules Chaque gélule contient 14 mg de vimseltinib (sous forme de dihydrate).
Excipients à effet notoire Chaque gélule contient 121,32 mg de lactose monohydraté et 0,0855 mg de colorant azoïque jaune soleil FCF (E 110).
ROMVIMZA 20 mg gélules Chaque gélule contient 20 mg de vimseltinib (sous forme de dihydrate).
Excipients à effet notoire Chaque gélule contient 173,32 mg de lactose monohydraté et 0,0075 mg de colorant azoïque jaune orangé S (E 110) et 0,0023 mg de tartrazine (E 102).
ROMVIMZA 30 mg gélules Chaque gélule contient 30 mg de vimseltinib (sous forme de dihydrate).
Excipient à effet notoire Chaque gélule contient 259,98 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Gélules.
ROMVIMZA 14 mg gélules La gélule est une gélule dure de taille 4 (longueur approximative 14 mm) constituée d’une coiffe opaque orange et d’un corps opaque blanc, portant l’inscription « DCV14 » à l’encre noire.
ROMVIMZA 20 mg gélules La gélule est une gélule dure de taille 2 (longueur approximative 18 mm) constituée d’une coiffe opaque jaune et d’un corps opaque blanc, portant l’inscription « DCV20 » à l’encre noire.
ROMVIMZA 30 mg gélules La gélule est une gélule dure de taille 1 (longueur approximative 19 mm) constituée d’une coiffe opaque bleu clair et d’un corps opaque blanc, portant l’inscription « DCV30 » à l’encre noire.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
ROMVIMZA est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’une tumeur ténosynoviale à cellules géantes (TGCT, tenosynovial giant cell tumour) symptomatique associée à une détérioration cliniquement significative de la fonction physique et pour lesquels les options chirurgicales ont été épuisées ou induiraient une morbidité ou un handicap inacceptable.
4.2Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré par des professionnels de santé expérimentés dans le diagnostic et le traitement des affections pour lesquelles ROMVIMZA est indiqué.
Posologie
Dose recommandée La dose recommandée de ROMVIMZA est de 30 mg deux fois par semaine à au moins 72 heures d’intervalle, tant qu’un bénéfice est observé ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.
Si le patient oublie une dose de ROMVIMZA depuis moins de 48 heures, il doit être informé de prendre la dose oubliée dès que possible et de poursuivre le schéma posologique habituel. Si le patient oublie une dose de ROMVIMZA depuis plus de 48 heures, il doit être informé de ne pas prendre la dose oubliée et de simplement poursuivre le schéma posologique habituel.
Diminution de la dose Des interruptions ou des réductions de la dose peuvent être nécessaires en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles. Si les patients ne tolèrent pas une dose de 30 mg de ROMVIMZA, le traitement doit être temporairement interrompu. Lorsque l’état clinique du patient s’est amélioré, ROMVIMZA doit être réintroduit à une dose réduite comme indiqué dans le Tableau 1.
Tableau 1 : Diminution de la dose recommandée
Diminution de la dose Deux fois par semaine
Première 20 mg
Deuxième 14 mg
Le traitement par ROMVIMZA doit être arrêté chez les patients qui ne tolèrent pas une dose de 14 mg de vimseltinib.
Populations particulières
Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique 5.2). Aucune donnée clinique n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Par conséquent, ROMVIMZA ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Des réductions de la dose à 14 mg deux fois par semaine chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère n’ont pas été utilisées et l’efficacité n’a pas été établie. Aucune donnée clinique n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère. Par conséquent, ROMVIMZA ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Personnes âgées (≥ 65 ans) Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés ≥ 65 ans (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2).
Poids corporel Des réductions de la dose à 14 mg deux fois par semaine chez les patients dont le poids corporel est ≥ 115 kg n’ont pas été utilisées et l’efficacité n’a pas été établie.
Population pédiatrique ROMVIMZA ne doit pas être utilisé chez les enfants de la naissance à l’âge prépubère en raison de problèmes de sécurité basés sur des données de sécurité précliniques (voir rubrique 5.3).
La sécurité et l’efficacité de ROMVIMZA chez les enfants d’âge postpubère à moins de 18 ans n’ont pas encore été établies (voir rubrique 5.1). Aucune donnée clinique n’est disponible.
Mode d’administration
ROMVIMZA est à prendre par voie orale, pendant ou en dehors des repas.
Les médecins prescripteurs doivent indiquer aux patients d’avaler les gélules entières, sans les ouvrir, les casser ou les mâcher. Les patients ne doivent pas prendre de gélules cassées, fissurées ou non intactes, car ces défauts peuvent avoir des effets qui n’ont pas été évalués.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Grossesse (voir rubrique 4.4 et 4.6).
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Sécurité à long terme
La sécurité à long terme de ROMVIMZA n’a pas été établie. ROMVIMZA présente un mécanisme d’action novateur par inhibition du récepteur du facteur 1 de stimulation de colonie (CSF1R). Les implications à long terme de la déplétion des macrophages qui en résulte, en particulier dans des organes tels que le foie, la peau, le système nerveux central et la moëlle osseuse, sont incertaines à ce jour.
Hypertension artérielle
Le traitement par ROMVIMZA était fréquemment associé à une augmentation de la pression artérielle dans les études cliniques.
Augmentation de la créatinine
Le traitement par ROMVIMZA était fréquemment associé à une augmentation de la créatinine dans les études cliniques. La raison sous-jacente de cette augmentation n’est pas connue à ce jour.
Toxicité embryo-fœtale
Selon les données issues des études chez l’animal, le vimseltinib peut entraîner des effets toxiques sur le fœtus lorsqu’il est administré à la femme enceinte (voir rubriques 4.6 et 5.3). Il est conseillé aux femmes d’éviter toute grossesse pendant le traitement par vimseltinib. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par le vimseltinib et pendant 30 jours après la dernière dose. Les effets du vimseltinib sur les contraceptifs hormonaux n’ont pas été étudiés. Une
méthode de contraception de type barrière doit être ajoutée en cas d’utilisation de contraceptifs systémiques.
Prurit
Des cas de prurit ont été rapportés chez des patients recevant du vimseltinib. Dans la population combinée pour l’évaluation de la sécurité, le prurit a été rapporté chez 27% des patients (voir rubrique 4.8). Des cas de prurit ont également été rapportés après des doses uniques de vimseltinib chez des participants en bonne santé. Des interruptions ou des réductions de la dose peuvent être nécessaires selon la sécurité et la tolérance de chaque individu (voir rubrique 4.2).
Élévations des enzymes sériques
Le vimseltinib a été associé à des élévations des enzymes sériques, y compris de l’aspartate aminotransférase (ASAT), de l’alanine aminotransférase (ALAT), de la phosphatase alcaline et de la créatine phosphokinase (CPK). Bien que, jusqu’ici, ces élévations ne résultaient dans aucun cas d’une lésion hépatique ou d’une rhabdomyolyse dans les études cliniques, cela ne peut être exclu, car l’expérience concernant cet état clinique rare est très limitée. Par conséquent, le traitement par ROMVIMZA doit être évité chez les patients présentant des élévations préexistantes de transaminase sérique, des élévations de la bilirubine totale ou directe, ou une maladie active du foie ou des voies biliaires.
La fonction hépatique des patients doit être contrôlée avant le début du traitement par ROMVIMZA, une fois par mois durant les deux premiers mois, puis tous les 3 mois durant la première année de traitement et selon l’indication clinique par la suite.
Excipients à effet notoire
Lactose ROMVIMZA contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Jaune orangé S (E 110) ROMVIMZA 14 mg et 20 mg gélules contient du jaune orangé S (E 110), qui peut provoquer des réactions allergiques.
Tartrazine (E 102) ROMVIMZA 20 mg gélules contient de la tartrazine (E 102), qui peut provoquer des réactions allergiques.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effet d’autres médicaments sur le vimseltinib
Inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp) L’administration concomitante d’une dose unique de vimseltinib avec 200 mg d’itraconazole (un inhibiteur de la P-gp) une fois par jour a montré que l’exposition maximale (Cmax) du vimseltinib a été comparable à celle du vimseltinib administré seul, l’exposition totale du vimseltinib (ASC0-t et ASC0-inf) était environ 17 % à 22 % plus élevée en présence d’itraconazole. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Inhibiteurs de la pompe à protons L’administration concomitante de vimseltinib et de rabéprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) à raison de 20 mg une fois par jour à jeun a réduit la Cmax et l’ASC0-t et l’ASC0-inf du vimseltinib d’environ 21 % à 26 %, ce qui n’est pas cliniquement pertinent. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Effets du vimseltinib sur d’autres médicaments
Substrats de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) Le vimseltinib est un inhibiteur de la BCRP in vitro. L’utilisation concomitante du vimseltinib avec des substrats de la BCRP (par exemple la rosuvastatine) peut augmenter les concentrations des substrats de la BCRP et accroître le risque d’effets indésirables liés à ces substrats. Aucune étude clinique n’a été réalisée avec des substrats de la BCRP.
L’utilisation concomitante de substrats de la BCRP doit être évitée. Consulter le résumé des caractéristiques du produit du substrat de la BCRP pour les modifications posologiques si l’utilisation concomitante ne peut être évitée.
Substrats du transporteur de cations organiques 2 (OCT2) Le vimseltinib est un inhibiteur de l’OCT2 in vitro. L’utilisation concomitante du vimseltinib avec des substrats de l’OCT2 (par exemple la metformine) peut augmenter les concentrations des substrats de l’OCT2 et accroître le risque d’effets indésirables liés à ces substrats. Aucune étude clinique n’a été réalisée avec des substrats de l’OCT2.
L’utilisation concomitante de substrats de l’OCT2 doit être évitée. Consulter le résumé des caractéristiques du produit du substrat de l’OCT2 pour les modifications posologiques si l’utilisation concomitante ne peut être évitée.
Substrats de la P-gp Le vimseltinib est un inhibiteur de la P-gp in vitro. L’utilisation concomitante de vimseltinib avec des substrats de la P-gp (p. ex. digoxine, dabigatran) peut augmenter les concentrations des substrats de la P-gp et accroître le risque d’effets indésirables liés à ces substrats. Aucune étude clinique n’a été réalisée avec des substrats de la P-gp.
L’utilisation concomitante de substrats de la P-gp doit être évitée. Consultez le résumé des caractéristiques du produit du substrat de la P-gp pour les modifications posologiques si l’utilisation concomitante ne peut être évitée.
Effets du vimseltinib sur d’autres substances
Contraceptifs hormonaux On ne sait pas si le vimseltinib peut réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques. Par conséquent, les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux systémique doivent utiliser en plus une méthode de contraception de type barrière.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/ Contraception chez les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le vimseltinib et pendant 30 jours après la dernière dose. Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé avant de commencer le traitement par vimseltinib puis au cours du traitement. Les effets du vimseltinib sur les contraceptifs hormonaux n’ont pas été étudiés. Par conséquent, une méthode de contraception de type barrière doit être ajoutée si une contraception hormonale est utilisée.
Grossesse
Il n’existe pas de données disponibles sur l’utilisation du vimseltinib chez la femme enceinte. Selon les résultats obtenus lors d’études chez l’animal, le vimseltinib peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à la femme enceinte (voir rubriques 4.4 et 5.3). Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (anomalies structurelles fœtales et malformations
cardiaques, voir rubrique 5.3). Le vimseltinib est contre-indiqué chez la femme enceinte (voir rubrique 4.3).
Allaitement
On ne sait pas si le vimseltinib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par vimseltinib.
Fertilité
Selon les résultats des études menées chez l’animal, ROMVIMZA peut altérer la fertilité chez les mâles (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
ROMVIMZA a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue ou une vision trouble peut survenir à la suite de l’administration de ROMVIMZA (voir rubrique 4.8).
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
La sécurité de ROMVIMZA est basée sur les données compilées de 184 patients atteints d’une TGCT qui ont reçu ROMVIMZA à la dose de 30 mg deux fois par semaine dans le cadre de 2 études cliniques. L’étude MOTION, une étude de phase 3, en double aveugle, multicentrique, randomisée (2:1), contrôlée contre placebo, a inclus 122 patients adultes qui ont reçu du vimseltinib (n = 83) ou un placebo (n = 39) pendant la période en double aveugle ; 35 patients sont passés du placebo au vimseltinib pendant la période ouverte. L’étude de phase 1/2 DCC-3014-01-001 a inclus un total de 66 patients atteints d’une TGCT qui ont reçu du vimseltinib à une dose de 30 mg deux fois par semaine.
La durée médiane du traitement dans la population de sécurité groupée était de 13 mois. L’âge médian des patients ayant reçu du vimseltinib était de 44 ans (intervalle de 20 à 78 ans) et la population était composée de 60 % de femmes et de 72 % de blancs.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient les suivants : aspartate aminotransférase (ASAT) augmentée (92 %), œdème périorbitaire (63 %), cholestérol augmenté (53 %), rash (51 %), créatinine augmentée (43 %), neutrophiles réduits (36 %), fatigue (30 %), œdème de la face (28 %), alanine aminotransférase (ALAT) augmentée (27 %), prurit (27 %), œdème périphérique (22 %) et hypertension (21 %).
Les effets indésirables de grade 3/4 étaient les suivants : hypertension (9 %), rash (3 %), prurit (3 %), neutrophiles réduits (3 %), œdème périorbitaire (2 %), fatigue (2 %), cholestérol augmenté (1 %), neuropathie (0,5 %), œdème de la face (0,5 %), œdème généralisé (0,5 %) et ASAT augmentée (0,5 %). Les effets indésirables graves ont été l’œdème périphérique (0,5 %) et la créatine phosphokinase (CPK) augmentée (0,5 %).
Un arrêt définitif du traitement en raison d’un effet indésirable s’est produit chez 7 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquemment observés ayant conduit à un arrêt définitif du traitement étaient les suivants : rash (3 %), œdème périorbitaire (2 %), neuropathie (1 %) et prurit (1 %).
Des réductions posologiques ou des interruptions du traitement en raison d’un effet indésirable sont survenues chez 59 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquemment observés ayant conduit à une réduction de la posologie ou une interruption du traitement étaient les suivants : rash (21 %), œdème périorbitaire (18 %), créatine phosphokinase (CPK) augmentée (17 %), prurit (10 %), œdème de la face (7 %), œdème généralisé (7 %), fatigue (6 %) et œdème périphérique (5 %).
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables sont présentés ci-après par classe de systèmes d’organes et par fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 : Effets indésirables observés lors des études MOTION et DCC-3014-01-001
Classe de systèmes d’organes Fréquence Effet indésirable
Affections du système nerveux Très fréquent Neuropathie1
Très fréquent Œdème périorbitaire2,
augmentation de la sécrétion Affections oculaires lacrymale
Fréquent Sécheresse oculaire, vision floue
Affections vasculaires Très fréquent Hypertension
Affections de la peau et du Très fréquent Rash3, prurit, sécheresse cutanée
tissu sous-cutané
Troubles généraux et Très fréquent Œdème périphérique, fatigue,
anomalies au site œdème de la face, œdème
d’administration généralisé
Très fréquent Créatine phosphokinase sanguine
augmentée5, aspartate aminotransférase augmentée, cholestérol sanguin augmenté, Investigations4 créatinine sanguine augmentée, neutrophiles diminués, alanine aminotransférase augmentée, phosphatase alcaline augmentée 1 La neuropathie comprend la neuropathie périphérique, la paresthésie, l’hypo-esthésie, la neuropathie sensorielle périphérique. 2 L’œdème périorbitaire comprend l’œdème de l’œil, l’œdème palpébral, le gonflement palpébral, l’œdème périorbitaire, le gonflement périorbitaire. 3 Le rash comprend le rash, le rash érythémateux, le rash maculeux, le rash maculopapuleux, le rash papuleux, le rash prurigineux, la dermatite acnéiforme, l’érythème. 4 Termes basés sur des paramètres biologiques. 5 La fréquence pour la créatine phosphokinase sanguine augmentée est basée sur les données de laboratoire de l’étude DCC-3014-01-001 uniquement.
Description de certains effets indésirables
Créatine phosphokinase (CPK) De manière cohérente avec le mécanisme d’action, une augmentation de la CPK a été signalée au cours de l’étude MOTION chez les patients traités par vimseltinib. La fréquence à laquelle se produit l’augmentation de la CPK ne peut être déterminée à partir de l’étude MOTION, car la CPK n’a pas été évaluée en situation initiale. Dans l’étude de phase 1/2 menée chez 66 patients recevant 30 mg de vimseltinib deux fois par semaine, une augmentation de la CPK a été observée chez tous les patients.
Autres populations particulières
Patients âgés Aucune différence globale de sécurité n’a été observée entre les patients âgés de ≥ 65 ans et les patients âgés de < 65 ans.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
En cas de suspicion de surdosage, le traitement consiste en une observation et, le cas échéant, des mesures générales de soutien.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC : L01EX29
Mécanisme d’action
Le vimseltinib est une petite molécule sélective inhibitrice de la tyrosine kinase qui cible le récepteur du facteur 1 de stimulation des colonies (CSF1R). L’axe de signalisation CSF1/CSF1R joue un rôle essentiel dans le développement des TGCT. Des essais enzymatiques et cellulaires in vitro ont montré que le vimseltinib inhibait l’autophosphorylation du CSF1R et la signalisation induite par la liaison du ligand CSF1, ainsi que la fonction cellulaire et la prolifération des cellules exprimant le CSF1R. Le vimseltinib a également inhibé les cellules exprimant le CSF1R et bloqué la signalisation en aval dans des modèles précliniques in vivo. Le vimseltinib exerce ses effets antitumoraux par la déplétion des macrophages et cellules inflammatoires dépendant du CSF1R.
Une diminution du nombre de cellules de Kupffer hépatiques due à l’inhibition du CSF1R entraîne une diminution de la clairance des enzymes sériques, notamment de l’ASAT, de l’ALAT et de la CPK. Il en résulte une augmentation des taux sériques de ces enzymes.
Effets pharmacodynamiques
Relation exposition-réponse Une relation exposition-réponse positive a été observée entre l’exposition au vimseltinib et tous les grades d’œdème, de prurit, de rash et d’élévation des ASAT, des ALAT, de la CPK et de la créatinine.
Efficacité clinique
MOTION, une étude de phase 3, en double aveugle, multicentrique, randomisée (2:1) et contrôlée par placebo, a évalué l’efficacité et la sécurité du vimseltinib chez des patients atteints de TGCT symptomatique ou présentant au moins une douleur modérée ou au moins une raideur modérée pour lesquels la résection chirurgicale peut avoir entraîné une aggravation de la limitation fonctionnelle ou une morbidité sévère. Les patients éligibles présentaient un diagnostic confirmé de TGCT avec une maladie mesurable selon les critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST v1.1) avec au moins une lésion d’une taille minimale de 2 cm. Après randomisation, les patients ont reçu soit 30 mg de vimseltinib deux fois par semaine pendant 24 semaines, soit un placebo. À la semaine 25, les patients ayant terminé la partie randomisée en double aveugle de l’essai étaient éligibles pour passer à une étude d’extension ouverte en cours, dans laquelle tous les patients recevaient du vimseltinib.
123 patients au total ont été randomisés comme suit : 40 patients dans le groupe placebo et 83 patients dans le groupe vimseltinib pendant la période en double aveugle de l’étude. L’âge médian était de 44 ans (de 20 à 78 ans, avec 7 % de patients âgés de ≥ 65 ans) ; 59 % des patients étaient des femmes ; 65 % étaient blancs.
L’efficacité a été établie sur la base du taux de réponse global (ORR) évalué par une revue radiologique indépendante en aveugle (IRR) selon les critères RECIST v1.1 à la semaine 25. Les autres critères d’efficacité mesurés à la semaine 25 comprenaient l’ORR par score de volume tumoral (TVS, défini comme le volume estimé de la cavité synoviale distendue au maximum ou de la gaine tendineuse touchée, mesuré par incréments de 10 %), l’amplitude active des mouvements de l’articulation touchée et les résultats rapportés par les patients. Tous les critères d’efficacité ont atteint une signification statistique dans l’étude MOTION.
Taux de réponse globale (ORR) Une amélioration statistiquement significative de l’ORR a été observée chez les patients randomisés dans le groupe vimseltinib par rapport au groupe placebo, mesurée par RECIST v1.1 et TVS sur la base de l’évaluation de l’IRR. Les résultats pour l’ORR issus de l’étude clinique MOTION sont résumés dans le Tableau 3.
Autres critères d’évaluation secondaires importants
Amplitude active des mouvements L’amplitude active des mouvements (ADM) a été évaluée à l’aide d’un goniomètre afin de déterminer la variation moyenne par rapport à la situation initiale, par rapport à une norme de référence, à la semaine 25. Les mesures de l’ADM active ont montré une amélioration cliniquement et statistiquement significative à la semaine 25 et sont présentées dans le Tableau 3.
Résultats rapportés par les patients Les autres mesures d’efficacité évaluées à la semaine 25 comprenaient la fonction physique (à l’aide du Patient-Reported Outcomes Measurement Information System Physical Function [PROMIS-PF]), la pire raideur (à l’aide de la Worst Stiffness Numeric Rating Scale [NRS]), la qualité de vie (à l’aide de l’échelle visuelle analogique EuroQol [EQ-VAS]) et la pire réponse à la douleur (à l’aide du questionnaire d’évaluation de la douleur Brief Pain Inventory [BPI]). Les résultats des mesures des effets rapportés par les patients ont donné lieu à des améliorations cliniquement et statistiquement significatives à la semaine 25 pour tous les paramètres d’efficacité et sont présentés dans le Tableau 3.
Tableau 3 : Résultats d’efficacité évalués à la semaine 25
Vimseltinib Placebo Paramètre d’efficacité
N = 83 N = 40 Critère d’évaluation principal Taux de réponse globale selon RECIST v1.1 Somme moyenne initiale (ET) des diamètres les
69,1 (42,6) 64,5 (30,8) plus longs, mm
ORR (IC à 95 %) 40 % 0%
(29 %, 51 %) (0 %, 9 %)
Réponse complète 5% 0%
Réponse partielle 35 % 0%
Valeur de p < 0,0001
Durée de réponse médiane (fourchette), mois1,2 NA (2,5+, 30,9+) s./o.
Critères d’évaluation secondaires importants Taux de réponse globale par score de volume tumoral3
Score de volume tumoral moyen initial (ET) 10,4 (14,2) 12,8 (17,7)
ORR (IC à 95 %) 67 % 0%
(56 %, 77 %) (0 %, 9 %)
Vimseltinib Placebo Paramètre d’efficacité
N = 83 N = 40
Valeur de p < 0,0001
Durée de réponse médiane (fourchette), mois1,2 NA (2,5+, 33,1+) s./o.
ADM active4
ADM active moyenne initiale (ET), %5 63,0 (29,4) 62,9 (32,2)
Variation de la moyenne des moindres carrés 18,4 (5,6, 31,2) 3,8 (-10,5, 18,0)
depuis la situation initiale de l’ADM active (IC à 95 %)5
Différences dans les moyennes des MC (IC à 14,6 (4,0, 25,3) 95 %)
Valeur de p 0,0077 PROMIS-PF
PROMIS-PF, moyenne initiale (ET)5 39,0 (6,1) 38,5 (6,0)
Variation de la moyenne des moindres carrés par 4,6 (2,7, 6,5) 1,3 (-0,5, 3,0)
rapport à la situation initiale dans PROMIS-PF (IC à 95 %)5 Différences dans les moyennes des MC (IC à 3,3 (1,4, 5,2) 95 %)
Valeur de p 0,0007 Pire raideur NRS
Pire raideur NRS, moyenne initiale (ET)5 5,1 (2,0) 5,2 (1,8)
Variation de la moyenne des moindres carrés par -2,1 (-2,5, -1,6) -0,3 (-0,8, 0,3)
rapport à la situation initiale pour la pire raideur NRS (IC à 95 %)5 Différences dans les moyennes des MC (IC à -1,8 (-2,5, -1,1) 95 %)
Valeur de p < 0,0001 EQ-VAS
EQ-VAS, moyenne initiale (ET)5 61,4 (19,5) 60,2 (20,6) Variation de la moyenne des moindres carrés par
13,5 6,1 rapport à la situation initiale dans EQ-VAS
(8,9, 18,2) (0,5, 11,8) (IC à 95 %)5 Différences dans les moyennes des MC (IC à 7,4 (1,4, 13,4) 95 %)
Valeur de p 0,0155 Réponse BPI-306
Taux de réponse (IC à 95 %) 48,2 % 22,5 %
(37,1 %, 59,4 %) (10,8 %, 38,5 %)
Différence dans le taux de réponse (IC à 95 %)7 26,2 % (9,5 %, 42,8 %)
Valeur de p 0,0056
NA = non atteint ; s./o. = sans objet ; BPI = Brief Pain Inventory ; IC = intervalle de confiance ; MC = moindres carrés ; N = taille de l’échantillon ; PROMIS-PF = Patient-Reported Outcomes Measurement Information System-Physical Function ; ADM = amplitude des mouvements ; ET = écart type. 1 La médiane de la durée de réponse (duration of response, DOR) a été estimée à l’aide de la méthode Kaplan- Meier. « + » indique que la réponse du patient était en cours lors de la dernière évaluation à la date de clôture des données. Les résultats de DOR sont basés sur un suivi supplémentaire de 18 mois à partir de l’analyse de l’ORR. 2 Date de clôture des données : le 22 février 2025. 3 Le TVS était défini comme le volume estimé de la cavité synoviale distendue au maximum ou de la gaine tendineuse touchée, mesuré par incréments de 10 %. 4 L’ADM active a été évaluée à l’aide d’un goniomètre et a été normalisée par rapport à une norme de référence. 5 La variation moyenne par rapport à la situation initiale a été estimée à partir du modèle mixte de mesures répétées (MMRM) pour chaque critère d’évaluation correspondant. Les moyennes initiales présentées incluent tous les participants et pas seulement ceux qui ont des données en situation initiale et à la semaine 25.
La réponse au BPI pour la pire douleur est définie comme une amélioration d’au moins 30 % du score NRS moyen de la pire douleur du BPI sans augmentation de 30 % ou plus de l’utilisation d’analgésiques narcotiques à la semaine 25. 7 IC à 95 % pour la différence dans les taux de réponse selon la méthode stratifiée de Mantel-Haenszel.
Dans une analyse descriptive conduite à la semaine 97 dans la période ouverte de l’étude, 19 patients sur 83 randomisés dans le groupe vimseltinib (23 %) présentaient une meilleure réponse globale de RC à l’évaluation par un IRR en aveugle selon les critères RECIST v1.1, avec un délai médian de RC de 11,5 mois.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ROMVIMZA dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la tumeur ténosynoviale à cellules géantes (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le vimseltinib atteint son pic de concentration plasmatique en moyenne 1 heure après l’administration orale d’une dose unique de 30 mg de vimseltinib à jeun. Les paramètres pharmacocinétiques (PK) du vimseltinib estimés selon un modèle pharmacocinétique de population (popPK) et fournis en tant que moyennes géométriques (coefficient de variation [%] ; CV%) ont été déterminés après une dose orale unique de 30 mg ou à l’état d’équilibre après des doses multiples de 30 mg deux fois par semaine chez des patients atteints d’une TGCT. La Cmax du vimseltinib est de 283 ng/mL (36 %) ou de 747 ng/mL (39 %) après une dose unique de 30 mg ou à l’état d’équilibre, respectivement, et l’ASC0-inf est de 46 9 μg*h/mL (45 %) après une dose unique et l’ASC0-24h est de 13 4 μg*h/mL (45 %) à l’état d’équilibre. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre étaient similaires chez les patients et les volontaires en bonne santé et ont été atteintes après approximativement 5 semaines avec un ratio d’accumulation de 2,6.
Aucune différence cliniquement significative n’a été observée dans la pharmacocinétique du vimseltinib après l’administration d’un repas riche en graisses, par rapport à une prise à jeun.
Distribution
La moyenne géométrique (CV%) du volume apparent de distribution (Vz/F) du vimseltinib est de 90 L (16 %). Le vimseltinib est lié à 96,5 % aux protéines plasmatiques humaines in vitro.
Biotransformation
Le vimseltinib n’a pas de métabolite circulant majeur. Il est métabolisé principalement par oxydation, N-déméthylation et N-désalkylation ; les voies de biotransformation secondaires comprennent la N- déméthylation, la déshydrogénation et l’oxydation.
Il est peu probable que les CYP jouent un rôle majeur dans le métabolisme du vimseltinib.
Élimination
La moyenne géométrique (CV% géométrique) de la clairance apparente (CL/F) du vimseltinib est de 0,5 L/h (23 %) avec une demi-vie d’élimination d’environ 6 jours après administration d’une dose unique.
Environ 43 % de la dose est retrouvée dans les fèces (9,1 % sous forme inchangée) et 38 % dans les urines (5,1 % sous forme inchangée) après administration par voie orale d’une dose radiomarquée unique.
Proportionnalité à la dose
La pharmacocinétique du vimseltinib est proportionnelle à la dose.
Populations particulières
Aucune différence cliniquement pertinente n’a été observée dans la pharmacocinétique du vimseltinib en fonction de l’âge (20 à 91 ans), du sexe, de l’origine ethnique (asiatique, noire ou afro-américaine, blanche) et du poids corporel (43 à 150 kg).
Insuffisants rénaux Sur la base d’une analyse popPK, aucune différence significative dans la pharmacocinétique du vimseltinib n’a été observée chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (DFGe ≥ 60 mL/min) par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale. Sur la base des données limitées de l’évaluation popPK, la Cmax,eq et la Cmoy,eq étaient plus élevées de respectivement 8 % et 27 % chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, mais cette augmentation de l’exposition n’est pas considérée comme cliniquement pertinente. Aucune donnée clinique n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Insuffisants hépatiques Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), l’ASCinf était 24 % plus basse et la Cmax 41,5 % plus basse que chez les participants sains correspondants. Cette diminution de l’exposition n’est pas considérée comme cliniquement pertinente. Sur la base de la modélisation popPK et pharmacocinétique/pharmacodynamique (PKPD), on estime qu’une réduction de la dose à 14 mg deux fois par semaine chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère peut entraîner une réponse réduite. Aucune donnée clinique n’est disponible. L’effet d’une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B et C) sur la pharmacocinétique du vimseltinib n’est pas connu.
Poids corporel Sur la base de la modélisation popPK et PKPD, on estime qu’une réduction de la dose à 14 mg deux fois par semaine chez des patients dont le poids corporel est ≥ 115 kg peut entraîner une réponse réduite. Aucune donnée clinique n’est disponible.
Données in vitro en lien avec le métabolisme
Les données in vitro sur des hépatocytes humains ont montré que le vimseltinib a entraîné une réduction concentration-dépendante de l’expression d’ARNm de CYP1A2 de > 50 %, suggérant un phénomène de réduction de la sensibilité (down-regulation). La pertinence clinique de ce résultat n’est pas connue à ce jour.
5.3Données de sécurité préclinique
Carcinogénicité
Le vimseltinib ne s’est pas montré carcinogène dans une étude de carcinogénicité orale de 6 mois, menée sur des souris transgéniques à des expositions systémiques jusqu’à 7,6 fois l’exposition au vimseltinib recommandée chez l’être humain sur la base de l’ASC. Dans une étude de carcinogénicité orale de 2 ans menée chez le rat, sur 60 mâles traités à haute dose, 2 ont été identifiés comme ayant des sarcomes histomorphologiquement différents dans la synoviale de l'articulation fémoro-tibiale à des expositions approximativement < 1 et 1,4 fois (libre et total, respectivement) l’exposition recommandée chez l’être humain sur la base de l’ASC. Ces deux cas ont été classés comme sarcomes, non spécifiés par ailleurs. La pertinence de ce résultat chez l’homme
n’est pas connue, mais compte tenu de toutes les données cliniques et non cliniques disponibles, le risque cancérogène après l’administration de vimseltinib est considéré comme bas.
Toxicité pour la reproduction et le développement
La toxicité du vimseltinib a été observée dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez des rats femelles à une exposition au vimseltinib non lié environ 1,6 fois supérieure à celle de la dose recommandée chez l’être humain sur la base de l’ASC. Des pertes post- implantatoires et une augmentation du poids de l’utérus ont été observées à une exposition au vimseltinib non lié environ 6 fois supérieure à la dose recommandée chez l’être humain sur la base de l’ASC. Il n’y a pas eu d’effets liés au traitement sur l’accouplement, la fertilité, les indices de grossesse et les cycles œstraux, quel que soit le niveau de dose testé. Chez les rats mâles, le poids de l’épididyme et des testicules était inférieur à une exposition au vimseltinib non lié environ 3,6 fois supérieure à la dose recommandée chez l’être humain sur la base de l’ASC et il n’y a pas eu d’effets liés au traitement sur l’accouplement, la fertilité ou les paramètres spermatiques, quelle que soit la dose testée.
L’administration de vimseltinib à des rats a entraîné des anomalies fœtales des systèmes cardiovasculaire (malformations) et squelettique (variations), ainsi que d’autres signes de toxicité sur le développement, à une exposition maternelle environ 7 fois et 0,9 fois supérieure à l’exposition au vimseltinib non lié à la dose recommandée chez l’être humain sur la base de l’ASC. Dans l’étude de toxicité sur le développement pré- et postnatal, la mortalité maternelle, les pertes totales de portées, la réduction du poids corporel des fœtus et la diminution de la survie moyenne des petits ont été observées à une exposition au vimseltinib non lié environ 1,7 fois supérieure à la dose recommandée chez l’être humain sur la base de l’ASC. Une perte totale de la portée a également été rapportée dans des groupes traités à des doses équivalentes à des expositions au vimseltinib libre inférieures à celles observées à la dose recommandée chez l’être humain.
Dans une étude de toxicité à doses répétées de 26 semaines, des rats mâles en phase de rétablissement ayant reçu 2,5 ou 5 mg/kg/jour ont présenté des réductions modérées à marquées du nombre de spermatozoïdes et une atrophie testiculaire marquée (1 animal sur 5 et 2 animaux sur 5, respectivement) correspondant à environ 1,8 et 3,6 fois l’exposition au vimseltinib non lié à la dose recommandée chez l’homme sur la base de l’ASC, respectivement. Dans une étude de toxicité à doses répétées de 39 semaines, une minéralisation épididymaire minime à modérée s'est produite chez des chiens mâles ayant reçu ≥ 4 mg/kg/jour, correspondant à des expositions inférieures à l'exposition à la dose recommandée chez l’homme sur la base de l’ASC.
Toxicité à doses répétées
Dans des études de toxicité à doses répétées allant jusqu’à 26 semaines chez le rat, un gonflement de la tête et/ou des membres, ainsi que des dents anormales ont été observés à des doses de 1 mg/kg/jour (environ 0,96 fois l’exposition au vimseltinib non lié à la dose recommandée chez l’être humain sur la base de l’ASC). Les effets sur les dents à des doses de 5 mg/kg/jour chez les rats mâles ont été associés à une diminution de la consommation de nourriture et à une réduction du poids corporel. Une néphropathie chronique progressive est apparue chez les animaux recevant ≥ 2,5 mg/kg/jour (environ ≥ 1,8 fois l’exposition au vimseltinib non lié à la dose recommandée chez l’être humain sur la base de l’ASC). Une dégénérescence des vaisseaux sanguins dans de multiples tissus et une augmentation de l’épaisseur du physis ont été observées chez des rats recevant 5 mg/kg/jour (environ 4 fois l’exposition au vimseltinib non lié à la dose recommandée chez l’être humain sur la base de l’ASC). La faible récupération de la radioactivité totale dans les études du bilan de masse et l’élimination lente du vimseltinib indiquent une accumulation potentielle dans les tissus. Dans une étude de distribution chez le rat, une rétention prolongée du vimseltinib a été observée dans le tractus uvéal de l’œil, l’œil ou les yeux, l’humeur vitrée de l’œil et les méninges en raison de la liaison à la mélanine. Aucun effet sur le SNC n’a été observé chez les chiens jusqu'à la plus forte dose testée de 8 mg/kg, correspondant à une exposition inférieure à l’exposition clinique attendue à la dose recommandée chez l’homme. Par conséquent, la pertinence clinique de l'accumulation potentielle du vimseltinib dans les méninges reste inconnue. Le gonflement périoculaire et l'épiphora observés chez les chiens à la dose de 8 mg/kg à des
expositions inférieures à l'exposition attendue chez l’homme peuvent être liés à une rétention prolongée du vimseltinib dans les tissus oculaires.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Contenu de la gélule Lactose monohydraté Crospovidone (E 1202) Stéarate de magnésium (E 470b)
Enveloppe de la gélule Gélatine Dioxyde de titane (E 171) Bleu brillant FCF (E 133) – gélules de 30 mg Érythrosine (E 127) – gélules de 30 mg Jaune orangé S (E 110) – gélules de 14 mg et 20 mg Tartrazine (E 102) – gélules de 20 mg
Encre d’impression Gomme-laque (E 904) Propylène glycol (E 1520) Hydroxyde de potassium (E 525) Oxyde de fer noir (E 172)
6.4Précautions particulières de conservation
Ce médicament n’exige pas de conditions particulières de température pour sa conservation. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes thermoformées en OPA/aluminium/PVC avec opercule en feuille d’aluminium à enfoncer, scellée dans un étui en carton avec sécurité-enfant, contenant 8 gélules. Une boîte contient un étui.
6.6Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Deciphera Pharmaceuticals (Netherlands) B.V. Strawinskylaan 3051 1077 ZX, Amsterdam Pays-Bas
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
EU/1/25/1968/001 EU/1/25/1968/002 EU/1/25/1968/003
9 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 17 septembre 2025
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.