2Composition qualitative et quantitative
Chaque mL de solution contient 1,3 GBq samarium (153Sm) lexidronam pentasodium à la date de référence (correspondant à 20 à 80 µg/mL de samarium par flacon).
L’activité spécifique du samarium-153 est d’environ 16 à 65 MBq/µg de samarium.
Chaque flacon contient de 2 à 4 GBq à la date de référence.
Le samarium-153 émet à la fois des particules bêta d’énergie moyenne et un photon gamma permettant de réaliser des images scintigraphiques. La demi-vie radioactivephysique est de 46,3 heures (1,93 jours). Les radiations caractéristiques sont données dans le tableau 1 ci-dessous :
TABLEAU 1 : RADIATIONS CARACTERISTIQUES EMISES PAR LE SAMARIUM-153
Radiation Energie (keV)* Intensité (%) Bêta 640 30 Bêta 710 50 Bêta 810 20 Gamma 103 29 * Energies maximales des émissions bêta, l’énergie moyenne des particules bêta est 233 keV.
Excipient à effet notoire : sodium 8,1 mg/mL.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Solution injectable.
Solution limpide, incolore à jaune clair, de pH compris entre 7,0 et 8,5.
4Données cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Quadramet est indiqué dans le traitement antalgique des métastases osseuses ostéoblastiques douloureuses multiples qui fixent les bisphosphonates marqués au technétium (99mTc) à la scintigraphie osseuse.
La présence de métastases ostéoblastiques fixant les bisphosphonates marqués au technétium (99mTc) doit être confirmée avant le traitement.
4.2Posologie et mode d'administration
Quadramet ne doit être administré que par des praticiens spécialistes de médecine nucléaire et après une étude complète du cas clinique par des médecins qualifiés en oncologie.
Posologie L’activité de Quadramet recommandée est de 37 MBq par kilo de poids corporel.
Insuffisance rénale La radioactivité à administrer doit être déterminée avec soin car un accroissement de l'exposition aux radiations est possible chez ces patients.
Population pédiatrique Etant donné le manque de données de sécurité et d’efficacité, l’utilisation de Quadramet est déconseillée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
Mode d’administration Flacon à usage unique seulement Quadramet doit être administré au patient par voie intraveineuse lente (pendant une minute) dans la tubulure d’une perfusion. Quadramet doit être utilisé non dilué.
Chez les patients répondeurs àQuadramet, l’effet bénéfique sur la douleur est généralement observé dans la semaine suivant l’administration. L’effet peut persister de 4 semaines à quatre mois. Les praticiens doivent encourager les patients répondeurs à diminuer leur consommation d’antalgiques opiacés.
La répétition de l’administration de Quadramet doit être fondée sur la réponse au premier traitement et sur les symptômes cliniques, en respectant un intervalle minimum de 8 semaines et sous réserve de la récupération d’une fonction médullaire satisfaisante.
Les données de sécurité concernant l’administration répétée sont en nombre limité et fondées sur des administrations compassionnelles du produit.
Voir la rubrique 12 pour des instructions sur la préparation du médicament avant l’administration.
Pour la préparation du patient, voir la rubrique 4.4.
4.3Contre-indications
- Hypersensibilité à la substance active (éthylènediaminetétraméthylènephosphonique (EDTMP)) ou aux dérivés des phosphonates ou à l’un des excipients indiqué dans la rubrique 6.1,
- Grossesse (voir rubrique 4.6),
- Patients traités par chimiothérapie ou par radiothérapie externe hémi-corporelle au cours des 6 semaines précédentes.
- Utilisation concomitante avec une chimiothérapie myélotoxique (voir rubrique 4.5)
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Risque de réactions d’hypersensibilité ou de réaction anaphylactiques En cas de réaction d’hypersensibilité ou de réaction anaphylactique, l’administration du médicament doit être immédiatement interrompue et un traitement par voie intraveineuse doit être débuté, si nécessaire. Afin de permettre une prise en charge rapide en cas d'urgence, il convient d'avoir à disposition immédiate les médicaments et le matériel nécessaires, notamment une sonde d'intubation trachéale et du matériel de ventilation.
Justification du bénéfique/risque individuel Pour chaque patient, l’exposition aux rayonnements ionisants doit se justifier par le bénéfice escompté. Dans tous les cas, l’activité administrée doit être raisonnablement la plus faible possible en vue d’obtenir l’effet thérapeutique requis.
L’utilisation de Quadramet est déconseillée chez les patients présentant une diminution de l’hématopoïèse par altération des réserves médullaires, due aux traitements antérieurs ou à la progression de la maladie, à moins que le bénéfice potentiel du traitement ne soit estimé supérieur aux risques qu’il fait encourir.
Insuffisance rénale Le rapport bénéfice/risque doit être évalué avec soin chez ces patients, car une exposition accrue aux rayonnements est possible.
Population pédiatrique Pour des informations concernant l’usage pédiatrique, voir la rubrique 4.2. L'indication doit être soigneusement évaluée car la dose efficace par MBq est plus élevée que chez les adultes.
Il ne doit pas être utilisé en même temps que d’autres bisphosphonates si la scintigraphie osseuse avec bisphosphonate marqué au technétium (99mTc) montre une interférence.
Myélosuppression Le traitement de patients ayant une fonction médullaire compromise n’est pas recommandé. Une formule sanguine complète doit être obtenue dans les 2 semaines précédant le début du traitement. Les limites suivantes doivent être prises en considération avant d’initier le traitement :
- Hémoglobine <100 g/L
- Numération leucocytaire totale <5 x 109/L
- Numération absolue des neutrophiles <2 x 109/L
- Numération plaquettaire <100 x 109/L
Préparation du patientIl est recommandé, avant l’injection, de faire boire aux patients (ou de perfuser par voie intraveineuse) au minimum 500 mL de liquide, et après l’injection, de demander aux patients d’uriner aussi souvent que possible pour réduire la dose absorbée par la vessie.
Les patients souffrant de problèmes urinaires (obstruction ou incontinence) doivent être sondés après l'administration pour diminuer le risque de contamination radioactive des vêtements, de la literie et de l'environnement du patient. La sortie des patients se conformera aux règlementations locales.
L’élimination de Quadramet étant rapide, les précautions relatives à la radioactivité éliminée dans les urines devront suivre les règlementations locales.
Après l’examen Le contact étroit avec les nourrissons et les femmes enceintes doit être limité pendant 48 heures.
En raison de la myélotoxicité potentielle de Quadramet, il est nécessaire d’effectuer une surveillance hématologique des patients toutes les semaines, dès la deuxième semaine après l’administration, pendant au moins 8 semaines, ou jusqu’à récupération d’une fonction médullaire satisfaisante.
Mises en garde spécifiques Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c.-à-d. qu’il est pratiquement « sans sodium ». L’injection paraveineuse doit être évitée en raison du risque de nécrose tissulaire locale. L’injection doit être strictement intraveineuse afin d’éviter le dépôt et l’irradiation locaux. En cas d’injection paraveineuse, celle-ci doit être immédiatement arrêtée, le site d’injection doit être chauffé et placé en position surélevée. Si une nécrose radioactive survient, une intervention chirurgicale peut être nécessaire.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Du fait de l’addition possible des effets myélotoxiques, le traitement ne doit pas être administré en même temps qu’une chimiothérapie ou qu’une radiothérapie externe. Quadramet peut être administré à la suite de l’un de ces traitements, sous réserve de la récupération d’une fonction médullaire satisfaisante.
4.6Fécondité, grossesse et allaitement
Femmes en âge d’avoir des enfants Quand l’administration d’un radiopharmaceutique est nécessaire chez une femme en âge d’avoir des enfants, il est important de déterminer si elle est ou non enceinte. Tout retard de règles doit laisser supposer la possibilité d’une grossesse jusqu’à preuve du contraire. Au moindre doute (aménorrhée, cycles très irréguliers, etc.), d’autres techniques n’impliquant pas l’emploi de radiations ionisantes (si elles existent) doivent être proposées à la patiente. Le diagnostic de grossesse doit être formellement écarté.
Contraception Les femmes en âge d’avoir des enfants et les hommes doivent utiliser une contraception efficace après l’administration et durant toute la période de surveillance.
Grossesse L'utilisation du samarium (153Sm) lexidronam pentasodium est contre-indiquée chez la femme enceinte (voir rubrique 4.3).
Allaitement Avant l’administration de radiopharmaceutiques chez une femme qui allaite, il est nécessaire d’envisager la possibilité de retarder l’administration jusqu’à la fin de l’allaitement.
Aucune donnée clinique relative au passage de Quadramet dans le lait maternel n’est disponible. Si l'administration est jugée nécessaire, le lait maternel doit être remplacé par un allaitement de substitution et le lait produit doit être éliminé.
Il est recommandé d’éviter tout contact étroit entre la patiente et l’enfant pendant 48 heures.
Fertilité Aucune étude de fertilité n’a été réalisée.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Quadramet a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité Dans les études cliniques menées chez des individus ayant reçu Quadramet, les réactions les plus fréquemment rapportées ont été la thrombocytopénie, l’anémie et la leucopénie. Les effets indésirables graves les plus sérieux associés au Quadramet sont la coagulation intravasculaire disséminée, l'insuffisance de la moelle osseuse, l'hypersensibilité, la réaction anaphylactique, l'hémorragie intracrânienne, l'accident cérébrovasculaire et la compression de la moelle épinière.
Tableau des effets indésirables Le tableau suivant reprend les types de réactions et les symptômes observés, classés par Classe de Systèmes et d'Organes. Les fréquences énumérées ci-dessous sont définies selon la convention suivante : Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 2: Effets indésirables issus des essais cliniques et de la surveillance post-commercialisation
Classe de système d’organes Fréquence Effets indésirables
Affectation du sang et du Très fréquent Thrombopénie2
système lymphatique Anémie2
Leucopénie2
Peu fréquent Coagulation intravasculaire disséminée2 Insuffisance de la moelle osseuse 2
Affections du système Fréquence indéterminée Hypersensibilité1
immunitaire Réaction anaphylactique1
Troubles du métabolisme et de Peu fréquent Anorexie la nutrition
Affections du système nerveux Peu fréquent Hémorragie intracrânienne Accident cérébrovasculaire1, 2 Compression de la moelle épinière1, 2
Fréquent Sensation vertigineuses
Affections gastro-intestinales Fréquent Nausées
Peu fréquent Vomissement
Fréquence indéterminée Diarrhée
Affections de la peau et du tissu Peu fréquent Hyperhidrose
sous-cutané
Affections musculo- Fréquent Douleur osseuse1, 2 squelettiques et du tissu conjonctif
Troubles généraux et Fréquent Asthénie
anomalies au site
d’administration 1 Effets secondaires issues de la surveillance post commercialisation 2 Voir la section description des effets indésirables
Description de certains effets indésirables
Les rapports de thrombocytopénie obtenus après la commercialisation ont inclus des épisodes isolés d’hémorragie intracrânienne et des cas dont l’issue a été fatale.
Une baisse du nombre de leucocytes et de plaquettes ainsi qu’une anémie ont été observés chez des patients ayant reçu Quadramet.
Les études cliniques ont montré que l’administration de Quadramet entraîne la survenue de leucopénie, de thrombopénie : diminution d’environ 40 à 50 % par rapport aux valeurs initiales apparaissant entre la troisième et la cinquième semaine après l’injection. Les numérations leucocytaire et plaquettaire reviennent aux valeurs observées avant le traitement généralement en 8 semaines.
Une toxicité hématopoïétique de grade 3 ou 4 n’a été observée que chez de rares patients récemment traités par irradiation ou par cytotoxiques, ou avec une progression rapide de la maladie et envahissement probable de la moelle osseuse.
Chez un petit nombre de patients, une augmentation transitoire des douleurs osseuses a été rapportée peu après l’injection. Cet effet, observé dans les 72 heures suivant l’injection, est en général modéré et bref, et est habituellement amélioré par les antalgiques.
De rares patients ont présenté des compressions médullaires, des coagulations intravasculaires disséminées ou des accidents vasculaires cérébraux. La survenue de ces complications peut être liée à l’évolution de la maladie. En présence de métastases du rachis cervico-dorsal, un risque accru de compression médullaire ne peut pas être exclu.
L’exposition aux radiations ionisantes résultant de l’irradiation thérapeutique peut potentiellement induire des cancers ou développer des maladies héréditaires. Dans tous les cas, il est nécessaire de s’assurer que les risques liés aux radiations sont moindres que ceux liés à la maladie elle-même. La dose efficace pour un patient de 70 kg est de 798 mSv lorsque l'activité maximale recommandée de 2 600 MBq est administrée.
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
En cas de surdosage avec Quadramet, la dose absorbée par le patient doit être réduite dans la mesure du possible en augmentant l'élimination du radionucléide de l'organisme par une diurèse forcée et des mictions fréquentes. Il peut être utile d'estimer la dose efficace qui a été appliquée.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres produits radiopharmaceutiques pour palliation de la douleur. Code ATC : V10BX02.
Mécanisme d’action Quadramet présente une affinité pour le tissu osseux et se concentre dans les zones de remaniement osseux par liaison à l’hydroxyapatite.
Effets pharmacodynamiques Les études chez le rat ont montré que Quadramet est rapidement éliminé du compartiment sanguin et se localise dans les zones de croissance de la matrice osseuse, principalement au niveau du tissu ostéoïde en cours de minéralisation.
Efficacité et sécurité clinique Dans les études cliniques employant les techniques d’imagerie planaire, Quadramet se concentre selon un rapport de fixation lésion osseuse/os normal de l’ordre de 5 et un rapport de fixation lésion osseuse/tissus mous de l’ordre de 6. Les métastases osseuses fixent donc plus fortement Quadramet que l’os sain environnant.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Distribution Chez l’homme, Quadramet est rapidement éliminé du compartiment sanguin. 30 minutes après l’injection du produit chez 22 patients, il ne persiste que 9,6 2,8 % de l’activité administrée dans le plasma. De la 4ème à la 24ème heure, la radioactivité plasmatique décroît de 1,3 0,7 % à 0,05 0,03 %.
Absorption par les organes Dans des études portant sur 453 patients avec différents types de tumeurs malignes primaires, la fixation osseuse de Quadramet était de 65,5 ± 15,5 % de l’activité administrée. On a constaté une corrélation positive entre la fixation osseuse et le nombre de sites métastatiques. Par contre, la fixation osseuse était inversement proportionnelle à la radioactivité plasmatique à 30 minutes.
Elimination La voie d’élimination pendant les 4 premières heures est urinaire (30,3 13,5 %). A la 12ème heure, 35,3 13,6 % de l’activité administrée ont été excrétés dans l’urine. L’excrétion urinaire est plus faible chez les patients présentant des métastases osseuses étendues, quelle que soit l’activité administrée.
Biotransformation La radioactivité est éliminée dans l’urine sous forme de complexe inchangé.
Insuffisance rénale La pharmacocinétique chez les patients atteints d'insuffisance rénale n'a pas été étudiée.
5.3Données de sécurité préclinique
Une néphrotoxicité des produits de radiolyse du Sm-EDTMP a été mise en évidence chez le rat et le chien avec une dose sans effet de 2,5 mg/kg.
Après administration répétée de samarium (153Sm)-EDTMP chez le chien, le temps de récupération de la moelle osseuse et le retour à la normale des numérations sanguines ont été légèrement plus longs que ceux observés après une administration unique.
Les essais de mutagenèse/carcinogenèse n’ont pas été faits avec du Sm-EDTMP radioactif, mais compte tenu de la dose de rayonnements délivrée au cours de l’exposition thérapeutique, le produit doit être considéré comme présentant un risque génotoxique/carcinogène.
Aucun potentiel mutagène n’a été mis en évidence à partir de tests in vivo et in vitro sur le Sm- EDTMP non radioactif. Cette même observation a été faite avec le Sm-EDTMP enrichi en produits de radiolyse.
Au cours d’une étude de cancérogenèse, l’EDTMP a provoqué à fortes doses l’apparition d’ostéosarcomes chez le rat. En l’absence de propriétés génotoxiques, ces effets sont attribuables aux propriétés chélatrices de l’EDTMP qui perturbent le métabolisme osseux.
Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer les effets de Quadramet sur la reproduction.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
EDTMP total (en EDTMP.H2O) Calcium-EDTMP sel de sodium (en Ca) Sodium Total (en Na) Eau Pour Préparations Injectables.
6.2Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
6.3Durée de conservation
1 jour après la date de calibration figurant sur l’étiquette (4 jours après la date de fabrication).
Utiliser dans les 6 heures suivant la décongélation. Une fois décongelé, ne pas recongeler.
6.4Précautions particulières de conservation
Quadramet est livré congelé dans de la neige carbonique. Conserver au congélateur entre -10°C et -20°C dans son conditionnement d’origine. Pour les conditions de conservation après décongélation du médicament, voir la rubrique 6.3.
Les produits radiopharmaceutiques doivent être conservés conformément à la réglementation nationale sur les produits radioactifs.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon de 15 mL en verre étiré, incolore, type I de la Pharmacopée Européenne, fermé par un bouchon de caoutchouc naturel/chlorobutyl téfloné et une capsule flip-off en aluminium.
Chaque flacon contient 1,5 mL (2 GBq à la date de référence) à 3,1 mL (4 GBq à la date de référence) de solution injectable.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Mises en garde générales Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être réceptionnés, utilisés et administrés que par des personnes autorisées dans des locaux équipés et habilités. Leur réception, leur stockage, leur utilisation, leur transfert et leur élimination sont soumis aux réglementations et/ou aux autorisations appropriées des autorités compétentes.
Les produits radiopharmaceutiques doivent être préparés de manière à satisfaire à la fois aux normes de radioprotection et de qualité pharmaceutique. Les précautions appropriées d’asepsie doivent être prises.
Pour les instructions concernant la préparation du médicament avant administration, voir rubrique 12.
Si l’intégrité du flacon est compromise lors de la préparation du produit, celui-ci ne doit pas être utilisé.
L’administration doit être réalisée de façon à limiter au maximum le risque de contamination du médicament et d’irradiation des opérateurs. Un blindage approprié est obligatoire.
L’administration de produits radiopharmaceutiques présente des risques pour l’entourage du patient en raison de l’irradiation externe ou de la contamination par les urines, les vomissements, les expectorations.
La préparation est susceptible d'entraîner une dose de radiation relativement élevée pour la plupart des patients. L'administration de Quadramet peut entraîner un risque environnemental significatif. Ce risque peut concerner la famille proche des patients traités ou le grand public en fonction de la quantité d'activité administré.
Des précautions appropriées conformes aux réglementations nationales doivent être prises concernant l'activité éliminée par les patients afin d'éviter toute contamination.
Quadramet peut contenir du 154Eu, dont la demi-vie est de 8,5 ans, et qui peut rester dans le squelette après un traitement par Quadramet. Il convient d’en tenir compte pour l’élimination des déchets radioactifs et lors de l’activation de détecteurs de rayonnement.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
CIS bio international Boîte Postale 32 91192 GIF-SUR-YVETTE Cedex FRANCE
9DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 05 février 1998 Date de dernier renouvellement : 12 décembre 2007
10Date de mise à jour du texte
11Dosimétrie
Les doses absorbées, estimées pour une injection intraveineuse de Quadramet à un adulte de taille et de poids standards, sont données dans le tableau 3 ci-dessous. Ces estimations sont fondées sur les études cliniques de biodistribution utilisant les méthodes développées par le comité MIRD (Medical Internal Radiation Dose) de la Société de Médecine Nucléaire pour le calcul des doses absorbées.
Quadramet étant excrété dans l’urine, les calculs sont basés sur des mictions à intervalles de 4,8 heures. L’estimation des doses absorbées par l’os et la moelle suppose que la radioactivité est déposée sur les surfaces osseuses, conformément aux données obtenues par autoradiographie à partir d’échantillons osseux prélevés chez des patients ayant reçu Quadramet.
TABLEAU 3 : DOSES ABSORBEES
Organe Dose absorbée par unité d’activité injectée (mGy/MBq)
Surrénales 0,009 Cerveau 0,011 Seins 0,003 Vésicule biliaire 0,004 Paroi du côlon ascendant 0,005 Paroi du côlon descendant 0,010 Intestin grêle 0,006 Paroi myocardique 0,005 Reins 0,018 Foie 0,005 Poumons 0,008 Muscle 0,007 Ovaires 0,008 Pancréas 0,005 Moelle osseuse rouge 1,54 Surfaces osseuses 6,76 Peau 0,004 Rate 0,004 Estomac 0,004 Testicules 0,005 Thymus 0,004 Thyroïde 0,007 Paroi vésicale 0,973 Utérus 0,011 Dose efficace (mSv/MBq) 0,307
Pour ce produit, la dose efficace résultant d’une activité administrée de 2 600 MBq à un adulte de 70 kg est de 798 mSv. Les doses de rayonnements délivrées aux différents organes qui ne sont pas forcément l’organe-cible du traitement, peuvent être influencées de manière significative par les modifications physiopathologiques induites par la maladie. Ceci doit être pris en compte avant d’utiliser les informations suivantes ;
Pour une activité administrée de 2 600 MBq pour un adulte pesant 70kg, la dose de rayonnements délivrée à l’organe cible, les métastases osseuses, est en moyenne de 86,8 Gy, et les doses de rayonnements délivrées aux organes critiques sont en moyenne : surfaces osseuses saines 17,6 Gy, moelle osseuse rouge 4,0 Gy, paroi vésicale 2,5 Gy, reins 0,047 Gy et ovaires 0,021 Gy.
12Instructions pour la préparation des radiopharmaceutiques
Avant l’administration, laisser le produit décongeler à température ambiante.
Avant l’utilisation, la solution injectable doit être examinée visuellement. Elle doit être limpide et sans particules. L’utilisateur doit veiller à se protéger les yeux pendant qu’il contrôle la limpidité de la solution.
L’activité doit être mesurée immédiatement avant l’administration à l’aide d’un activimètre. L’activité à injecter et l’identité du patient doivent être contrôlées avant l’administration de Quadramet.
Les prélèvements doivent être effectués dans des conditions aseptiques. Le flacon ne doit jamais être ouvert. Après désinfection du bouchon, la solution doit être prélevée à travers le bouchon à l'aide d'une seringue stérile munie d’une protection blindée appropriée et d’une aiguille stérile à usage unique ou en utilisant un système automatique agréé.
Si l'intégrité du flacon est compromise, le produit ne doit pas être utilisé.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament https://www.ema.europa.eu.