Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Insuline

L’insuline réagit de manière antagoniste vis-à-vis du glucagon.

Indométacine

Lorsqu’il est associé à l’indométacine, le glucagon est susceptible de perdre sa faculté à augmenter la glycémie, ou peut même induire une hypoglycémie.

Bêta-bloquants

Les patients prenant des bêta-bloquants peuvent présenter une majoration du pouls et de la pression artérielle ; cette augmentation sera transitoire en raison de la demi-vie courte du glucagon.

Le traitement par glucagon produit une libération de catécholamines des glandes surrénales, et l’administration concomitante avec des bêta-bloquants peut conduire à une stimulation alpha-adrénergique contraire, et en conséquence à une majoration de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).

Warfarine

Le glucagon peut augmenter l’effet anticoagulant de la warfarine.

Grossesse

Aucune étude sur la reproduction et la fertilité n’a été réalisée chez l’animal avec le glucagon en poudre nasale.

Baqsimi peut être utilisé pendant la grossesse. Le glucagon ne traverse pas la barrière placentaire humaine. L’utilisation de glucagon a été rapportée chez la femme enceinte ayant un diabète et aucun effet nocif n’est connu quant au déroulement de la grossesse et à la santé du bébé à naître et du nouveau-né.

Allaitement

Baqsimi peut être utilisé pendant l’allaitement. Le glucagon est éliminé très rapidement de la circulation sanguine ; ainsi, la quantité de glucagon excrétée dans le lait maternel après traitement d’une hypoglycémie sévère devrait être extrêmement faible. Le glucagon étant dégradé dans le tube digestif et ne pouvant pas être absorbé sous forme intacte, il n’exercera aucun effet métabolique chez l’enfant.

Fertilité

Aucune étude sur la fertilité n’a été menée avec le glucagon en poudre nasale.

Des études chez le rat ont montré que le glucagon n’affecte pas la fertilité.

Baqsimi a un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les capacités de concentration et les réflexes du patient peuvent être diminués en raison de l’hypoglycémie qui peut persister pendant une courte période suivant l’administration du traitement. Cela peut générer un risque dans des situations où ces capacités sont particulièrement importantes, comme la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.

En cas de surdosage, le patient peut présenter des nausées, des vomissements, une inhibition de la motilité gastro-intestinale, une augmentation de la pression artérielle et de la fréquence du pouls. En cas de suspicion de surdosage, une diminution du potassium sérique peut survenir ; il devra donc être surveillé et corrigé le cas échéant. En cas d’augmentation très importante de la pression artérielle chez le patient, l’utilisation d’inhibiteurs -adrénergiques non sélectifs s’est avérée efficace pour réduire la pression artérielle pendant la courte période nécessitant son contrôle (voir rubrique 4.4).

Classe pharmacothérapeutique : hormones pancréatiques, hormones glycogénolytiques, Code ATC : H04AA01

Mécanisme d’action

Le glucagon augmente la glycémie par activation des récepteurs hépatiques du glucagon, stimulant ainsi la dégradation du glycogène et la libération de glucose par le foie. Des stocks hépatiques de glycogène sont nécessaires pour que le glucagon produise un effet anti-hypoglycémique.

Effets pharmacodynamiques

Le genre et le poids corporel n’ont pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacodynamie du glucagon en poudre nasale.

Après administration de 3 mg de glucagon en poudre nasale à des patients adultes ayant un diabète de type 1, la glycémie a commencé à augmenter après seulement 5 minutes (voir figure 1). Après 10 minutes, la glycémie médiane était supérieure à 3,9 mmol/L (70 mg/dL). L’augmentation moyenne maximale de la glycémie était de 7,8 mmol/L (140 mg/dL).

Chez des patients pédiatriques ayant un diabète de type 1 (âgés de 4 à < 17 ans), après administration de 3 mg de glucagon en poudre nasale, la glycémie a commencé à augmenter après seulement 5 minutes avec une augmentation moyenne maximale de la glycémie de 5,7 mmol/L (102 mg/dL) à 7,7 mmol/L (138 mg/dL). L'augmentation maximale moyenne du taux de glucose par rapport à la valeur initiale était de 7,33 mmol/L (132 mg/dL) (1 à <4 ans), 7,67 mmol/L (138 mg/dL) (4 à <8 ans), 7,39 mmol/L (133 mg/dL) (8 à <12 ans) et 5,67 mmol/L (102 mg/dL) (12 à <17 ans) (figure 2).

Un simple rhume avec congestion nasale et utilisation concomitante ou non d’un décongestionnant n’a pas eu d’impact sur la pharmacodynamie du glucagon en poudre nasale.

Figure 1. Glycémie moyenne dans le temps chez des patients adultes ayant un diabète de type 1.

Figure 2. Glycémie moyenne dans le temps chez des patients pédiatriques ayant un diabète de type 1.

BAQSIMI® (glucagon) poudre nasale

252 1 à < 4 ans 4 à < 8 ans 234 8 à < 12 ans

216 12 à < 17 ans

198

180

162

Glycémie moyenne (mg/dL) 144

126

108

90

72

54

36

18

0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Temps (minutes)

Efficacité clinique

L’étude pivot chez l’adulte était une étude randomisée, multicentrique, en ouvert, à 2 périodes, croisée, menée avec des patients adultes ayant un diabète de type 1 ou de type 2. L’objectif principal était de comparer l’efficacité d’une dose unique de 3 mg de glucagon en poudre nasale versus une dose de 1 mg de glucagon en intramusculaire chez des patients adultes ayant un diabète de type 1. De l’insuline a été utilisée pour abaisser la glycémie dans la plage hypoglycémique avec un nadir de glycémie cible < 2,8 mmol/L (< 50 mg/dL).

Cette étude pivot a inclus 83 patients au total, âgés de 18 à < 65 ans. Soixante-dix-sept patients avaient un diabète de type 1, avec un âge moyen de 32,9 ans et une durée moyenne du diabète de 18,1 ans, et 45 patients (58%) étaient des femmes. L’âge moyen des patients ayant un diabète de type 2 (n = 6) était de 47,8 ans, avec une durée moyenne du diabète de 18,8 ans, et 4 patients (67%) étaient des femmes.

Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la proportion de patients atteignant la réussite du traitement, définie par une augmentation de la glycémie à un niveau ≥ 3,9 mmol/L (≥ 70 mg/dL) ou par une augmentation ≥ 1,1 mmol/L (≥ 20 mg/dL) depuis le nadir de glycémie, dans les 30 minutes

suivant l’administration du glucagon étudié, sans recevoir de mesures supplémentaires visant à augmenter la glycémie. Le nadir de glucose a été défini comme la mesure minimum du glucose au moment de l’administration du glucagon ou dans les 10 minutes suivantes.

Pour les patients ayant un diabète de type 1, le nadir moyen de glycémie était de 2,5 mmol/L (44,2 mg/dL) pour le glucagon en poudre nasale et de 2,7 mmol/L (48,9 mg/dL) pour le glucagon en intramusculaire. Il a été démontré une non-infériorité du glucagon en poudre nasale par rapport au glucagon en intramusculaire pour la résolution de l’hypoglycémie induite par l’insuline, le traitement réussissant dans les 30 minutes pour 98,7% des patients traités par glucagon en poudre nasale et 100% des patients traités par le glucagon intramusculaire (voir tableau 2). Tous les patients ont rempli les critères de réussite du traitement dans les 40 minutes. La réussite du traitement est survenue dans les 30 minutes pour tous les patients ayant un diabète de type 2 (100 %).

Le délai moyen pour atteindre la réussite du traitement était respectivement de 16,2 et 12,2 minutes dans les groupes de traitement glucagon en poudre nasale et glucagon 1 mg en intramusculaire. Le délai de réussite du traitement correspond au temps écoulé entre l’administration du glucagon au patient et la réussite du traitement ; il n’inclut pas le temps nécessaire à la reconstitution et à la préparation de l’injection intramusculaire dans le groupe témoin.

Trente minutes après l’administration du glucagon, les patients des groupes glucagon en poudre nasale et glucagon en intramusculaire ont présenté une amélioration similaire des symptômes d’hypoglycémie évalués grâce au Questionnaire d’Édimbourg des Symptômes d’Hypoglycémie.

Tableau 2. Patients atteignant la réussite du traitement et autres critères de glycémie dans l’étude pivot

                                          Diabète de type 1                   Diabète de type 1 et de type 2
                                              (n = 75)a                                 (n = 80)a
                                  glucagon         glucagon en              glucagon         glucagon en
                                      en      intramusculaire1 mg               en      intramusculaire1 mg
                                   poudre                                    poudre
                                    nasale                                    nasale
                                     3 mg                                      3 mg
     Réussite du traitement –         74                                        79
                                                    75 (100%)                                 80 (100%)
     n (%)                         (98,7%)                                   (98,8%)

Différence entre les traitements (intervalle de

1,3% (-3,8 % ; 7,2%) 1,3% (-3,6% ; 6,8%) confiance bilatéral à 95 %) b,c Critère de glycémie rempli – n (%)d

• ≥ 3,9 mmol/L

72 (97%) 74 (99%) 77 (97%) 79 (99%) (≥ 70 mg/dL) (ii) Augmentation de ≥ 1,1 mmol/L

                                     74                                        79
         (≥ 20 mg/dL)                                 75 (100%)                                 80 (100%)
                                   (100%)                                    (100%)

comparativement au nadir

• et (ii) 72 (97%) 74 (99%) 77 (97%) 79 (99%)

a La population d’analyse de l’efficacité incluait tous les patients ayant reçu les deux doses du médicament étudié et avec critère d’évaluation principal évaluable. b Différence calculée par la formule (pourcentage avec réussite dans le groupe glucagon en intramusculaire) – (pourcentage avec réussite dans le groupe glucagon en poudre nasale). c Intervalle de confiance (IC) bilatéral à 95% basé sur la fonction inconditionnelle de vraisemblance profilée (méthode « exacte ») ; marge de non-infériorité = 10%. d Pourcentage basé sur le nombre de patients atteignant la réussite du traitement.

Dans une étude clinique de confirmation conçue de la même façon, 70 patients ayant un diabète de type 1 ont été inclus, avec un âge moyen de 41,7 ans (20-64 ans) et une durée moyenne du diabète de 19,8 ans. Vingt-sept patients (39 %) étaient des femmes. L’insuline a été utilisée pour réduire la glycémie à un niveau < 3,3 mmol/L (< 60 mg/dL).

Le nadir moyen de glycémie était de 3 mmol/L (54,2 mg/dL) pour le glucagon en poudre nasale et de 3,1 mmol/L (55,7 mg/dL) pour le glucagon en intramusculaire. Il a été démontré une non-infériorité du glucagon en poudre nasale par rapport au glucagon en intramusculaire pour la résolution de l’hypoglycémie induite par l’insuline, le traitement réussissant pour 100 % des patients traités par le glucagon en poudre nasale et 100 % des patients traités par le glucagon en intramusculaire (voir tableau 3). Le délai moyen pour atteindre la réussite du traitement était respectivement de 11,4 et 9,9 minutes dans les groupes de traitement glucagon en poudre nasale et glucagon 1 mg en intramusculaire.

Tableau 3. Patients atteignant la réussite du traitement et autres critères de glycémie dans l’étude de confirmation

Diabète de type 1 (n = 66)a

                                                                   glucagon en           glucagon en
                                                                     poudre         intramusculaire1 mg

nasale 3 mg

Réussite du traitement – n (%) 66 (100%) 66 (100%) Différence entre les traitements (intervalle de

confiance bilatéral à 95 %) b,,c 0 % (-5,4 %, 5,4 %) Critère de glycémie rempli – n (%)

• ≥ 3,9 mmol/L (≥ 70 mg/dL) 66 (100%) 66 (100%)

(ii) Augmentation de ≥ 1,1 mmol/L (≥ 20 mg/dL) 66 (100%) 66 (100%) comparativement au nadir

• et (ii) 66 (100%) 66 (100%)

a La population d’analyse de l’efficacité incluait tous les patients ayant reçu les deux doses du médicament étudié et avec critère d’évaluation principal évaluable. b Différence calculée par la formule (pourcentage avec réussite dans le groupe glucagon en intramusculaire) – (pourcentage avec réussite dans le groupe glucagon en poudre nasale) ; marge de non-infériorité = 10%. c Intervalle de confiance (IC) bilatéral à 95% basé sur la fonction inconditionnelle de vraisemblance profilée (méthode « exacte »)

Dans une étude chez l’adulte en conditions réelles d’une durée d’environ 6 mois, 129 patients ayant un diabète de type 1 (âge moyen, 46,6 ans ; intervalle de 18 à 71 ans) et leurs soignants ont utilisé du glucagon en poudre nasale pour traiter des événements d’hypoglycémie modérés ou sévères à domicile ou au travail. Au total, 157 événements d’hypoglycémie modérée ou sévère, rapportés par 69 patients, ont été inclus à l’analyse d’efficacité. Un épisode d’hypoglycémie sévère était défini comme un épisode lors duquel la personne diabétique est en incapacité clinique (c’est-à-dire, inconscience, convulsions, désorientation mentale sévère) au point d’avoir besoin de l’aide d’une tierce personne pour traiter l’hypoglycémie. Un épisode d’hypoglycémie modérée était défini comme un épisode lors duquel la personne diabétique a présenté des signes de neuroglycopénie (c’est-à-dire, faiblesse, difficulté à parler, vision double, somnolence, incapacité à se concentrer, vision trouble, anxiété, faim, fatigue ou confusion) et a obtenu un résultat de glycémie d’environ 60 mg/dL (3,3 mmol/L) ou moins. Lors de 151 de ces événements (96,2%), les patients se sont réveillés ou leur état est redevenu normal dans les 30 minutes suivant l’administration de glucagon en poudre nasale. Pour la totalité des 12 événements d’hypoglycémie sévère (100%), le patient s’est réveillé, les convulsions ont stoppé (7 événements chez 4 patients ayant eu des convulsions avant administration du glucagon en poudre nasale) ou leur état est redevenu normal dans les 5 à 15 minutes suivant l’administration de glucagon en poudre nasale.

Population pédiatrique

L’étude pédiatrique pivot était une étude clinique randomisée et multicentrique comparant le glucagon en poudre nasale au glucagon en intramusculaire chez des enfants et des adolescents ayant un diabète de type 1. Le glucagon a été administré après que la glycémie a atteint < 4,4 mmol/L (< 80 mg/dL) le jour de l’administration. L’efficacité a été évaluée sur la base du pourcentage de patients avec augmentation de la glycémie ≥ 1,1 mmol/L (≥ 20 mg/dL) depuis le nadir de la glycémie, dans les 30 minutes suivant l’administration de glucagon.

Quarante-huit patients ont été inclus et ont reçu au moins une dose du médicament étudié. L’âge moyen dans la cohorte des jeunes enfants (de 4 à < 8 ans) était de 6,5 ans. Dans la cohorte des enfants (8 à < 12 ans), l’âge moyen était de 11,1 ans, et dans la cohorte des adolescents (12 à < 17 ans), l’âge moyen était de 14,6 ans. Dans toutes les cohortes d’âge, les patients étaient majoritairement de sexe masculin et de type caucasien.

Dans tous les groupes d’âge, le glucagon en poudre nasale 3 mg et le glucagon en intramusculaire 0,5 mg (enfants de moins de 25 kg) ou 1 mg (enfants de 25 kg ou plus) ont démontré des réponses glycémiques similaires. Tous les patients (100%) dans les deux bras de traitement et dans toutes les classes d’âge ont bénéficié d’une augmentation de la glycémie ≥ 1,1 mmol/L (≥ 20 mg/dL) par rapport au nadir de glycémie dans les 20 minutes suivant l’administration du glucagon.

Le délai moyen d’obtention d’une augmentation de la glycémie ≥ 1,1 mmol/L (≥ 20 mg/dL) a été similaire pour le glucagon en poudre nasale et le glucagon en intramusculaire dans toutes les classes d’âge (voir tableau 4).

Tableau 4. Délai moyen d’obtention d’une augmentation de la glycémie ≥ 1,1 mmol/L (≥ 20 mg/dL) à partir du nadir dans l’étude pédiatrique pivot

Temps moyen après administration du glucagon (minutes)

                             Jeunes enfants                    Enfants                    Adolescents
                              (4 à < 8 ans)                 (8 à < 12 ans)               (12 à < 17 ans)

Augmentation

glucagon glucagon glucagon glucagon glucagon glucagon depuis le nadir

                            en        en poudre          en         en poudre             en      en poudre
                        intramus        nasale       intramus         nasale         intramus-      nasale
                         -culairea       3 mg        -culaire a        3 mg            culairea      3 mg
                           n=6          n = 12         n=6            n = 12            n = 12      n = 12

≥ 1,1 mmol/L

10,0 10,8 12,5 11,3 12,5 14,2 (≥ 20 mg/dL) a 0,5 mg ou 1 mg de glucagon en intramusculaire (en fonction du poids corporel)

Dans une étude pédiatrique en conditions réelles d’une durée d’environ 6 mois, 26 patients âgés de 4 à < 18 ans ayant un diabète de type 1 (âge moyen, 11,7 ans ; intervalle de 5 à 17 ans) et leurs soignants ont utilisé du glucagon en poudre nasale 3 mg pour traiter des événements d’hypoglycémie modérés et sévères à domicile ou à l’école. Au total, 33 événements d’hypoglycémie modérée, rapportés par 14 patients, ont été inclus à l’analyse d’efficacité. Un épisode d’hypoglycémie sévère était défini comme étant un épisode avec des symptômes de neuroglycopénie et une glycémie inférieure à 50 mg/dL (2,8 mmol/L). Un épisode d’hypoglycémie modérée était défini comme étant un épisode au cours duquel l’enfant/l’adolescent diabétique présentait des symptômes et/ou des signes de neuroglycopénie et une glycémie ≤ 70 mg/dL (3,9 mmol/L). Pour la totalité des événements, y compris les hypoglycémies sévères (8 événements chez 5 patients), les patients ont retrouvé leur état normal 5 à 30 minutes après l’administration de glucagon en poudre nasale.

Dans le cadre d'une étude pédiatrique de phase 1, ouverte et multicentrique, la sécurité et la tolérance d'une dose unique de 3 mg de glucagon nasal (NG) ont été évaluées chez des patients pédiatriques âgés de 1 à moins de 4 ans atteints de diabète de type 1. Sept patients ont été recrutés, tous ont reçu la

dose prévue de 3 mg du médicament à l'étude et ont terminé l'étude. Il a été recommandé aux participants de jeûner pendant la nuit précédant l'administration du médicament afin d'atteindre la glycémie cible de 70 à 140 mg/dL (3,9 à 7,8 mmol/L) au moment de l'administration. L'efficacité a été évaluée sur la base du pourcentage de patients présentant une augmentation de la glycémie ≥ 1,1 mmol/L (20 mg/dL) par rapport au nadir glycémique dans les 30 minutes suivant l'administration de Baqsimi. Tous les patients (100 %) ont présenté une augmentation de la glycémie ≥ 1,1 mmol/L (20 mg/dL) par rapport au nadir glycémique dans les 30 minutes suivant l'administration du glucagon. Le délai moyen pour atteindre une augmentation du taux de glucose ≥ 1,1 mmol/L (20 mg/dL) avec Baqsimi était de 15,6 minutes (voir la section 4.2 pour plus d'informations sur l'utilisation chez les enfants).

Absorption

L’absorption du glucagon par voie nasale a permis d’atteindre des concentrations plasmatiques maximales moyennes de 6 130 pg/mL à 15 minutes.

Distribution

Le volume de distribution apparent du glucagon était d’environ 885 L par voie nasale.

Biotransformation

On sait que le glucagon est dégradé dans le foie, les reins et le plasma.

Élimination

La demi-vie moyenne du glucagon a été d’environ 38 minutes par voie nasale.

Insuffisance rénale

Aucune étude formelle n’a été menée pour évaluer l’effet d’une insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique Aucune étude formelle n'a été menée pour évaluer l’effet d’une insuffisance hépatique.

Population pédiatrique

Chez les patients pédiatriques (âgés de 1 à < 17 ans), l’absorption du glucagon par voie nasale a permis d’atteindre des concentrations plasmatiques maximales en 10 à 20 minutes.

Simple rhume et utilisation d’un décongestionnant

Sur la base des données cliniques chez les adultes et les enfants, aucun effet significatif sur la réponse n'est attendu en cas d'incapacité à dégager les voies nasales, comme dans le cas des jeunes enfants qui ont le nez qui coule, car l'exposition au glucagon est suffisante pour produire une réponse glycémique proche du maximum, malgré le rhume et/ou la congestion nasale. .

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après des études classiques de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de cancérogénicité, et de toxicité pour la reproduction et le développement.

Sans objet.

2 ans.

Ne pas conserver à une température supérieure à 30°C.

Conserver le récipient unidose dans le tube scellé par un film plastique jusqu’à l’emploi afin de le protéger de l’humidité.

Le récipient unidose est en polyéthylène et en polypropylène. Le tube scellé par un film plastique est en polyéthylène et en polypropylène et contient un dessiccant.

Boîtes de 1 ou 2 récipients unidoses. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Manipulation Ce médicament est prêt à l’emploi et destiné à un usage unique seulement.

Le récipient unidose ne contient qu’une seule dose et ne doit donc pas être purgé ni testé avant administration.

Suivre attentivement les instructions d’utilisation du médicament mentionnées dans la notice.

Si le tube a été ouvert, le récipient unidose peut avoir été exposé à l'humidité. Le médicament pourrait alors ne pas agir comme prévu. Examinez régulièrement le tube sous film rétractable. Si le tube a été ouvert, remplacer le médicament.

Elimination Jeter le récipient unidose de glucagon par voie nasale et le tube après utilisation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Amphastar France Pharmaceuticals Usine Saint Charles

Eragny Sur Epte 60590 France

EU/1/19/1406/001 EU/1/19/1406/002

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 16 décembre 2019 Date du dernier renouvellement : 22 août 2024

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/