Les propriétés pharmacocinétiques d'oseltamivir, telle que la faible liaison aux protéines et un métabolisme indépendant du cytochrome P450 et du système des glucuronidases (voir rubrique 5.2) suggèrent que des interactions médicamenteuses cliniquement significatives par ces mécanismes sont improbables.

Probénécide Aucune adaptation posologique n'est nécessaire lors de l'administration concomitante avec le probénécide chez des patients dont la fonction rénale est normale. La prise concomitante de probénécide, puissant inhibiteur de la sécrétion rénale tubulaire anionique entraîne une exposition au métabolite actif d'oseltamivir environ deux fois plus élevée.

Amoxicilline Il n'y a pas d'interaction cinétique entre l'oseltamivir et l'amoxicilline, qui a la même voie d'élimination, suggérant que le risque d'interaction par ce mécanisme est faible.

Elimination rénale Des interactions médicamenteuses cliniquement importantes impliquant une compétition au niveau de la sécrétion rénale tubulaire sont improbables, du fait de la marge de sécurité connue de la plupart de ces substances, des caractéristiques d’élimination du métabolite actif d'oseltamivir (filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire anionique) et de la capacité d’excrétion de ces voies. Toutefois, une attention particulière est nécessaire quand l'oseltamivir est prescrit simultanément avec des produits ayant la même voie d'élimination mais ayant une faible marge thérapeutique (par ex. chlorpropamide, méthotrexate, phénylbutazone).

Informations supplémentaires Aucune interaction pharmacocinétique entre l'oseltamivir ou son métabolite principal n'ont été observées lorsque l'oseltamivir est administré avec du paracétamol, de l'acide acétylsalicylique, de la cimétidine, des antiacides (magnésium, hydroxydes d'aluminium et carbonates de calcium), de la rimantadine ou de la warfarine (chez les sujets stables sous warfarine et non grippés).

Grossesse La grippe est associée à des complications de la grossesse et du développement fœtal, avec un risque de malformations congénitales majeures incluant des anomalies cardiaques congénitales. Un nombre important de données sur l’utilisation de l’oseltamivir pendant la grossesse issues de données post- commercialisation et d’études observationnelles (plus de 1 000 grossesses exposées durant le premier trimestre) n’a pas mis en évidence d’effet malformatif ni d’effet toxique sur le fœtus ou le nouveau-né lié à l’oseltamivir.

Cependant, dans une étude observationnelle, bien qu’il n’y ait pas eu d’augmentation du risque global de malformation, les résultats concernant les anomalies congénitales cardiaques majeures diagnostiquées dans les 12 mois après la naissance n’ont pas été concluants. Dans cette étude, le taux d’anomalies cardiaques congénitales majeures détecté chez les nourrissons ayant été exposés à l’oseltamivir au cours du premier trimestre de la grossesse était de 1,76 % (7 nourrissons sur 397 grossesses) contre 1,01 % chez les nourrissons n’ayant pas été exposés pendant la grossesse parmi la population générale (Odds Ratio 1,75 avec un intervalle de confiance à 95 % [0,51 à 5,98]). La signification clinique de ces résultats n’est pas claire dans la mesure où l’étude a une puissance statistique limitée. De plus, la taille de cette étude était trop faible pour permettre de réaliser une évaluation fiable des différents types de malformations majeures ; par ailleurs, les femmes exposées à l’oseltamivir et les femmes non exposées n’étaient pas tout à fait comparables, en particulier en ce qui concerne la présence ou l’absence d’une infection grippale.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

La prescription d’oseltamivir peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire après prise en considération des informations disponibles sur la sécurité et le bénéfice (voir rubrique 5.1 « Traitement de la grippe chez la femme enceinte » pour les données concernant le bénéfice chez la femme enceinte) ainsi que la pathogénicité de la souche virale grippale circulante.

Allaitement L’oseltamivir et le métabolite actif sont excrétés dans le lait de rates allaitantes. Des informations très limitées sont disponibles concernant les enfants allaités par des mères recevant de l’oseltamivir et concernant l’excrétion de l’oseltamivir dans le lait humain. Des données limitées ont montré que l’oseltamivir et le métabolite actif étaient détectés dans le lait humain, mais cependant à de faibles concentrations qui conduiraient à une dose infra-thérapeutique chez le nourrisson. En prenant en considération cette information, la pathogénicité de la souche virale grippale circulante et l’existence d’une affection sous-jacente, l’administration d’oseltamivir peut être envisagée s’il en résulte des bénéfices potentiels évidents pour les mères allaitantes.

Fécondité Les études précliniques n’ont pas permis de mettre en évidence de toxicité de sur la fécondité de l’homme ou de la femme (voir rubrique 5.3).

L’oseltamivir n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des cas de surdosage avec l’oseltamivir ont été rapportés au cours d'essais cliniques et lors de son utilisation après commercialisation. Dans la majorité des cas de surdosage rapportés, aucun effet indésirable n'a été signalé.

Les événements indésirables liés à un surdosage rapportés étaient de nature et de répartition semblables à ceux observés aux doses thérapeutiques d’oseltamivir, décrits dans la rubrique 4.8 Effets indésirables.

Il n'existe pas d'antidote spécifique connu.

Population pédiatrique Les cas de surdosage ont été plus fréquemment rapportés chez les enfants que chez les adultes et les adolescents. Des précautions doivent être prises lors de la préparation de la suspension buvable d’oseltamivir et lors de l’administration d’oseltamivir à des enfants.

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de la neuraminidase, Code ATC : J05AH02

Le phosphate d’oseltamivir est la pro-drogue du métabolite actif (carboxylate d'oseltamivir). Le métabolite actif est un inhibiteur sélectif des enzymes neuraminidases du virus de la grippe, qui sont des glycoprotéines de surface du virion. L’activité enzymatique de la neuraminidase virale est importante pour permettre à la fois au virus de pénétrer dans les cellules non infectées et pour libérer les particules virales nouvellement formées des cellules infectées et propager le virus dans l'organisme.

In vitro, le carboxylate d'oseltamivir inhibe les neuraminidases des virus grippaux A et B. Le phosphate d’oseltamivir inhibe l’infection due au virus grippal et la réplication virale in vitro. In vivo, dans des modèles animaux d'infection grippale, l'oseltamivir administré per os inhibe la réplication des virus grippaux A et B et leur pouvoir pathogène, ceci à un niveau d'exposition à l'antiviral comparable au niveau atteint avec 75 mg deux fois par jour chez l'homme.

L'activité antivirale d'oseltamivir sur les virus grippaux A et B est basée sur des études de grippe expérimentale chez des volontaires sains.

Les valeurs IC50 de l'enzyme neuraminidase d'oseltamivir pour des virus de type A isolés chez des malades, ont varié de 0,1 nM à 1,3 nM, et pour les virus de type B étaient de 2,6 nM. Des valeurs d'IC50 plus élevées allant jusqu'à une médiane de 8,5 nM, ont été observées dans des études publiées pour des virus de type B.

Etudes cliniques Traitement de la grippe

Cette indication est basée sur des études cliniques de la grippe contractée naturellement dans lesquelles l'infection par un virus influenza de type A était prédominante .

L'oseltamivir n'est efficace que sur les maladies provoquées par le virus de la grippe. Par conséquent, les analyses statistiques présentées ne concernent que les sujets infectés par le virus de la grippe. Dans la population regroupée des études de traitement curatif incluant des sujets ayant une grippe confirmée ou non, l'efficacité (ITT) a été réduite proportionnellement au nombre de sujets non infectés par la grippe. Soixante-sept pour cent (extrêmes : 46 % et 74 %) de l'ensemble des patients inclus avaient une infection grippale confirmée. 64 % des sujets âgés et 62 % des patients ayant des pathologies chroniques cardiaque et/ou respiratoire, avaient une grippe confirmée. Dans toutes les études de phase III, les patients n'ont été recrutés que pendant la période épidémique.

Adultes et adolescents de 13 ans et plus : Les patients étaient inclus s'ils se présentaient dans les 36 heures après le début des symptômes, avaient une fièvre ≥ 37,8 °C accompagnée d'au moins un symptôme respiratoire (toux, symptôme nasal ou mal de gorge) et d'au moins un symptôme général (myalgies, frissons/sueurs, malaise, fatigue ou céphalées). Dans les études de traitement, une analyse a regroupé tous les adultes et les adolescents ayant une grippe confirmée (n = 2 413). L'administration de 75 mg d'oseltamivir deux fois par jour pendant 5 jours a réduit la durée médiane de la grippe d'environ un jour, de 5,2 jours (IC 95 % : 4,9-5,5 jours) dans le groupe placebo à 4,2 jours (IC 95 % : 4,0-4,4 jours ; p ≤ 0,0001) dans la population traitée par l'oseltamivir.

La proportion de sujets ayant présenté des complications des voies respiratoires basses (principalement bronchites) traitées par antibiotiques a été réduite de 12,7 % (135/1 063) dans le groupe placebo à 8,6 % (116/1 350) dans le groupe traité par l'oseltamivir (p = 0,0012).

Traitement de la grippe dans les populations à haut risque : Chez les sujets âgés (≥ 65 ans) et les patients atteints de pathologies chroniques cardiaque et/ou respiratoire, recevant 75 mg d'oseltamivir deux fois par jour pendant 5 jours, la durée médiane de la grippe n'a pas été réduite de manière significative. La durée totale de la fièvre a été réduite d'un jour dans les groupes traités par l'oseltamivir. Chez les sujets âgés ayant une grippe confirmée, l'oseltamivir a réduit significativement l'incidence des complications des voies respiratoires basses (principalement bronchites) traitées par antibiotiques de 19 % (52/268) dans le groupe placebo à 12 % (29/250) dans la population traitée par l'oseltamivir (p = 0,0156).

Parmi les sujets atteints de maladies chroniques cardiaque et/ou respiratoire ayant une grippe confirmée, l'incidence combinée des complications des voies respiratoires basses (principalement bronchites) traitées par antibiotiques était de 17 % (22/133) dans le groupe placebo et 14 % (16/118) dans le groupe traité par l'oseltamivir (p = 0,5976).

Traitement de la grippe chez la femme enceinte : Aucune étude clinique contrôlée n’a été conduite sur l’utilisation de l’oseltamivir chez la femme enceinte ; cependant des études post-commercialisation et des études observationnelles rétrospectives ont mis en évidence le bénéfice apporté par le schéma posologique actuel dans cette population de patientes en terme de réduction de la morbidité/mortalité. Bien que les résultats des analyses pharmacocinétiques indiquent une exposition plus faible au métabolite actif , les adaptations posologiques ne sont pas recommandées chez la femme enceinte lors d’un traitement ou d’une prophylaxie de la grippe (voir rubrique 5.2, Pharmacocinétique, Populations particulières).

Traitement de la grippe chez l'enfant : Dans une étude menée chez des enfants sains (65 % ayant une grippe confirmée), âgés de 1 à 12 ans (âge moyen de 5,3 ans) présentant de la fièvre (≥ 37,8 °C) associée à une toux ou un coryza, 67 % des patients ayant une grippe confirmée étaient infectés par le virus A, et 33 % par le virus B. Le traitement par l'oseltamivir commencé dans les 48 heures suivant le début des symptômes, a significativement raccourci le délai de sortie de la maladie (défini comme le délai de retour à un état de santé et d'activité normale tel que rapporté par les parents, et de disparition de la toux, du coryza, de la fièvre) de 1,5 jours (IC 95 % : 0,6-2,2 jours ; p < 0,0001) comparé au placebo. L'oseltamivir a réduit l'incidence d'otite moyenne aiguë de 26,5 % (53/200) dans le groupe placebo à 16 % (29/183) dans le groupe des enfants traités par l'oseltamivir (p = 0,013).

Une seconde étude a été conduite chez 334 enfants asthmatiques âgés de 6 à 12 ans dont 53,6 % avaient une grippe confirmée. Dans le groupe traité par l'oseltamivir la durée médiane de la maladie n'a pas été réduite significativement. A J6 (le dernier jour du traitement) dans cette population, une augmentation de 10,8 % du VEMS a été observée dans le groupe traité par l'oseltamivir, comparativement aux 4,7 % dans le groupe placebo (p = 0,0148).

L’Agence Européenne du Médicament a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec oseltamivir dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la grippe (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

L’indication chez les nourrissons âgés de moins d’un an repose sur l’extrapolation de données d’efficacité d’enfants plus âgés et la posologie recommandée repose sur la modélisation de données pharmacocinétiques (voir rubrique 5.2).

Traitement de l'infection par le virus B : Au total, 15 % de la population ayant une grippe confirmée avaient un virus de type B, de 1 % à 33 % selon les études. La durée médiane de la maladie n'était pas significativement différente chez les sujets infectés par le virus B et les autres groupes des différentes études. Une analyse des données a été réalisée sur les 504 sujets infectés par le virus B regroupés à partir de toutes les études de traitement. L'oseltamivir a réduit le délai d’amélioration de l'ensemble des symptômes de 0,7 jours (IC 95 % : 0,1-1,6 jours ; p = 0,022) et des symptômes fièvre (≥ 37,8 °C), toux et coryza d'une journée (IC 95 % : 0,4-1,7 jours ; p < 0,001), comparativement au placebo.

Traitement de la grippe chez les patients immunodéprimés : une étude randomisée en double aveugle évaluant la tolérance et caractérisant les effets de l’oseltamivir sur le développement de virus grippaux résistants (analyse primaire) chez des patients adultes immunodéprimés infectés par la grippe, a inclus 151 patients adultes, 7 adolescents et 9 enfants pour évaluer l’efficacité de l’oseltamivir (analyse secondaire, pas de puissance suffisante). L’étude comprenait des patients ayant subi une transplantation d’organe solide, des patients ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques, des patients VIH positifs avec un taux de cellules CD4+ < 500 cellules/mm3, des patients sous traitement immunosuppresseur systémique et des patients avec une hémopathie maligne. Ces patients ont été randomisés pour être traités, dans les 96 heures suivant l’apparition des symptômes pendant une durée de 10 jours. Les schémas posologiques étaient : une dose standard (75 mg ou dose adaptée en fonction du poids pour les enfants) deux fois par jour (73 patients adultes, 4 patients adolescents et 4 enfants) ou une double dose, (150 mg ou dose adaptée en fonction du poids pour les enfants) deux fois par jour (78 patients adultes, 3 patients adolescents et 5 enfants) d’oseltamivir.

Le temps moyen de disparition des symptômes (TMDS) pour les adultes et adolescents était similaire entre le groupe avec une dose standard (103,4 heures [95% CI 75,4 – 122,7]) et le groupe avec une dose double (107,2 heures [95% CI 63,9-140,0]). Le TMDS pour les enfants était variable et l’interprétation est limitée par la petite taille de l’échantillon. La proportion de patients adultes avec des infections secondaires dans le groupe dose standard et le groupe double dose était comparable (8,2% vs 5,1%). Chez les adolescents et les enfants, 1 seul patient (1 adolescent) dans le groupe dose standard a présenté une infection secondaire (sinusite bactérienne).

Une étude pharmacocinétique et pharmacodynamique a été menée chez les enfants gravement immunodéprimés (≤ 12 ans, n=30) recevant une dose standard (75 mg ou dose adaptée en fonction du poids deux fois par jour) versus une dose triple (225 mg ou dose adaptée en fonction du poids deux fois par jour) d’oseltamivir pour une période d’administration variable de 5 à 20 jours en fonction de la durée de l’élimination virale (durée moyenne de traitement : 9 jours). Aucun patient dans le groupe dose standard et 2 patients dans le groupe dose triple ont rapporté des infections bactériennes secondaires (bronchites et sinusites).

Prophylaxie de la grippe L'efficacité de l'oseltamivir dans la prophylaxie de la grippe contractée naturellement a été démontrée dans une étude de prophylaxie post-exposition en milieu familial et dans deux études de prophylaxie saisonnière. Le critère d'efficacité primaire pour toutes ces études a été l'incidence de la grippe confirmée par le laboratoire. L'intensité de l'épidémie n'est pas prévisible et varie à l'intérieur d'une zone géographique et d'une saison à l'autre, c'est pourquoi le nombre de patients à traiter (NPT) pour prévenir un cas de grippe est variable.

Prophylaxie post-exposition : Dans une étude chez des sujets (dont 12,6 % vaccinés contre la grippe) en contact (cas contact) avec un sujet présentant une grippe symptomatique (cas index), l'oseltamivir 75 mg une fois par jour, a été débuté dans les deux jours suivant le début des symptômes chez le cas index et poursuivi pendant sept jours. La grippe a été confirmée chez 163 des 377 cas index. L'oseltamivir a réduit de manière statistiquement significative l'incidence de la grippe symptomatique chez les sujets en contact avec les cas de grippe confirmée, de 24/200 (12 %) dans le groupe placebo à

2/205 (1 %) dans le groupe oseltamivir (réduction de 92 %, [IC 95 % : 6-16 ; p ≤ 0,0001]). Le nombre de patients à traiter (NPT) pour la population des cas contact ayant été en contact avec des cas (index) de grippe confirmée était de 10 (IC 95 % : 9-12) et de 16 (IC 95 % : 15-19) pour la population totale des cas contact (ITT), sans tenir compte du statut d'infection du cas index.

L'efficacité de l'oseltamivir dans la prophylaxie de la grippe contractée naturellement a été démontrée dans une étude de prophylaxie post-exposition en milieu familial incluant des adultes, des adolescents et des enfants âgés de 1 à 12 ans, à la fois comme cas index et comme cas contacts. Le critère d’efficacité primaire de cette étude a été l’incidence de la grippe contractée en milieu familial et confirmée par le laboratoire. La prophylaxie par l’oseltamivir a duré 10 jours. Dans la population totale, l’incidence de la grippe contractée en milieu familial et confirmée par le laboratoire a été réduite de 20 % (27/136) dans le groupe ne recevant pas la prophylaxie à 7 % (10/135) dans le groupe traité en prophylaxie (réduction de 62,7 %, [IC 95 % : 26,0-81,2 ; p = 0,0042]). Dans la population des foyers dans lesquels le cas index a une grippe confirmée, l’incidence de la grippe a été réduite de 26 % (23/89) dans le groupe ne recevant pas la prophylaxie à 11 % (9/84) dans le groupe traité en prophylaxie (réduction de 58,5 %, [IC 95 % : 15,6-79,6) ; p = 0,0114]). Dans une analyse en sous-groupe chez des enfants âgés de 1 à 12 ans, l’incidence de la grippe confirmée par le laboratoire chez ces enfants a été réduite de manière significative de 19 % (21/111) dans le groupe ne recevant pas la prophylaxie à 7 % (7/104) dans le groupe traité en prophylaxie (réduction de 64,4 %, [IC 95 % : 15,8-85,0 ; p = 0,0188]). Chez des enfants qui n’étaient pas initialement porteurs du virus, l’incidence de la grippe confirmée par le laboratoire a été réduite de 21% (15/70) dans le groupe ne recevant pas la prophylaxie à 4 % (2/47) dans le groupe traité en prophylaxie (réduction de 80,1 % ; [IC 95 % : 22,0–94,9 ; p = 0,0206]). Le NPT pour la population pédiatrique totale était de 9 (IC 95 % : 7-24) pour la population totale (ITT) et de 8 (IC 95 % : 6, limite supérieure non estimable) pour la population pédiatrique en contact avec les cas index infectés (ITTII).

Prophylaxie post-exposition de la grippe chez les nourrissons âgés de moins d’un an lors de pandémie : La prophylaxie lors de pandémie grippale n’a pas été étudiée dans le cadre d’études cliniques contrôlées chez les enfants âgés de 0 à 12 mois. Voir rubrique 5.2 pour des informations détaillées sur la simulation de l’exposition.

Prophylaxie en période épidémique : Dans une analyse regroupant les deux autres études réalisées en période épidémique chez des adultes sains non vaccinés, l'oseltamivir 75 mg une fois par jour pendant 6 semaines, a réduit de manière statistiquement significative l'incidence de la grippe symptomatique de 25/519 (4,8 %) dans le groupe placebo à 6/520 (1,2 %) dans le groupe oseltamivir (réduction de 76 %, [IC 95 % : 1,6-5,7 ; p = 0,0006]). Le NPT dans cette étude était de 28 (IC 95 % : 24-50). Dans une autre étude chez des personnes âgées en institution, où 80 % des participants avaient été vaccinés au cours de la saison de l'essai, l'oseltamivir 75 mg une fois par jour pendant 6 semaines a réduit de manière statistiquement significative l'incidence de la grippe symptomatique de 12/272 (4,4 %) dans le groupe placebo à 1/276 (0,4 %) dans le groupe oseltamivir (réduction de 92 %, [IC 95 % : 1,5-6,6 ; p = 0,0015]). Le NPT dans cette étude était de 25 (IC 95 % : 23-62).

Prophylaxie de la grippe chez les patients immunodéprimés : une étude randomisée, contrôlée, en double aveugle a été menée pour la prophylaxie saisonnière de la grippe chez 475 patients immunodéprimés (388 patients avec transplantation d’organe solide [195 sous placebo ; 193 sous oseltamivir], 87 patients avec transplantation de cellules souches hématopoïétiques [43 sous placebo ; 44 sous oseltamivir], aucun patient avec d’autres pathologies immunosuppressives), dont 18 enfants âgés de 1 à 12 ans. Le critère primaire dans cette étude était l’incidence de grippe confirmée par le laboratoire par culture virale et/ou augmentation du taux d’anticorps HAI d’un facteur 4. L’incidence de grippe confirmée par le laboratoire a été de 2,9 % (7/238) dans le groupe placebo et de 2,1 % (5/237) dans le groupe oseltamivir (IC à 95 % - 2,3 % - 4,1 % ; p = 0,772).

Des études spécifiques sur la réduction des risques de complications n'ont pas été conduites.

Résistance à l’oseltamivir

Etudes cliniques : Le risque d’émergence de virus de la grippe ayant une sensibilité réduite ou une résistance vraie à l’oseltamivir a fait l’objet d’une évaluation lors des études cliniques dont Roche a été promoteur. L’apparition de virus résistants à l’oseltamivir au cours du traitement était plus élevée chez les enfants que chez les adultes : de moins de 1 % chez les adultes à 18 % chez les nourrissons âgés de moins d’un an. Généralement, les enfants trouvés porteurs de virus résistants à l’oseltamivir ont excrété le virus pendant plus longtemps que les sujets porteurs de virus sensibles. Cependant, la survenue d'une résistance à l’oseltamivir pendant le traitement n'avait pas d’impact sur la réponse au traitement et n'entraînait aucune prolongation des symptômes grippaux.

Une incidence globalement plus élevée de résistance à l’oseltamivir a été observée chez les patients adultes et adolescents immunodéprimés traités avec une dose standard ou une dose double d’oseltamivir pendant une durée de 10 jours [14,5% (10/69) dans le groupe dose standard et 2,7% (2/74) dans le groupe dose double], par rapport aux données provenant d’études chez des patients adultes et adolescents en bonne santé traités par oseltamivir. La majorité des patients adultes qui ont développé une résistance étaient des greffés (8/10 patients dans le groupe dose standard et 2/2 patients dans le groupe avec une dose double). La plupart des patients porteurs d’un virus résistant à l’oseltamivir ont été infectés par le virus grippal A et ont eu une élimination virale prolongée.

L’incidence de résistance à l’oseltamivir observée chez les enfants immunodéprimés (≤12 ans) traités par oseltamivir dans les deux études et dont la résistance a été évaluée était de 20,7% (6/29). Sur les six enfants immunodéprimés présentant une résistance émergente au traitement de l’oseltamivir, 3 patients ont reçu une dose standard et 3 patients ont reçu une dose élevée (dose double ou dose triple). La majorité avait une leucémie lymphoide aigue et avait ≤ 5 ans.

Incidence de la résistance à l'oseltamivir dans les études cliniques Patients avec Mutations de Résistance (%)

 Population de patient         Phénotypage*           Géno- et Phénotypage*
 Adultes et adolescents     0,88 % (21/2382)            1,13 % (27/2396)
 Enfants (1-12 ans)         4,11 % (71/1726)            4,52 % (78/1727)
 Nourrissons (< 1 an)        18,31 % (13/71)             18,31 % (13/71)

* Un génotypage complet n’a pas été réalisé dans toutes les études.

Prophylaxie de la grippe L’émergence de résistance associée à l’utilisation d’oseltamivir n’a pas été mise en évidence au cours des études cliniques conduites à ce jour en prophylaxie post-exposition (7 jours), en prophylaxie post- exposition en milieu familial (10 jours) et en prophylaxie saisonnière de la grippe (42 jours) chez les patients immunocompétents. Aucune résistance n’a été observée durant une étude en prophylaxie de 12 semaines chez des patients immunodéprimés.

Données cliniques et de surveillance : Des mutations naturelles associées à une sensibilité réduite à l’oseltamivir in vitro ont été détectées dans des virus grippaux A et B isolés chez des patients non exposés à l’oseltamivir. La sélection de souches résistantes durant le traitement par l’oseltamivir a été observée chez des patients immunodéprimés ainsi que chez des patients immunocompétents. Les patients immunodéprimés et les jeunes enfants présentent un risque plus élevé de développer un virus résistant à l’oseltamivir durant le traitement.

Les virus résistants à l’oseltamivir isolés chez les patients traités par l’oseltamivir et les souches de virus grippaux de laboratoire résistantes à l’oseltamivir, ont montré des mutations au niveau des neuraminidases N1 et N2. Ces mutations tendent à être spécifiques d’un sous type viral. Depuis 2007, une résistance naturellement contractée associée à la mutation H275Y des souches H1N1 saisonnières a été sporadiquement détectée. La sensibilité à l’oseltamivir et la prévalence de ces virus semblent varier de manière saisonnière et géographique. En 2008, la mutation H275Y a été trouvée chez > 99 % des virus grippaux H1N1 en circulation isolés en Europe. La grippe H1N1 de 2009 (“grippe porcine”) était dans la majorité des cas uniformément sensible à l’oseltamivir, avec seulement des cas isolés de résistance dans le cadre à la fois du traitement et de la prophylaxie de la grippe.

Informations générales

Absorption Après administration orale de phosphate d’oseltamivir (pro-drogue), l’oseltamivir est rapidement absorbé dans le tractus gastro-intestinal et est largement transformé en métabolite actif (carboxylate d'oseltamivir), essentiellement par les estérases hépatiques. Au moins 75 % de la dose orale atteint la circulation sanguine sous forme de métabolite actif. L’exposition à la pro-drogue est de moins de 5 % par rapport à celle du métabolite actif. Les concentrations plasmatiques de la pro-drogue et du métabolite actif sont proportionnelles à la dose et ne sont pas affectées par une prise concomitante de nourriture.

Distribution Le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre du carboxylate d'oseltamivir est d’environ 23 litres chez l’homme, volume équivalent à celui du liquide extracellulaire. Du fait de l'activité extracellulaire de la neuraminidase, le carboxylate d'oseltamivir est distribué dans tous les sites de prolifération du virus.

La liaison du carboxylate d'oseltamivir aux protéines plasmatiques humaines est négligeable (environ 3 %).

Biotransformation L’oseltamivir est largement transformé en carboxylate d'oseltamivir par les estérases principalement localisées dans le foie. Les études in vitro ont montré que ni l’oseltamivir, ni le métabolite actif ne sont des substrats ou des inhibiteurs des principales isoenzymes du cytochrome P450. Aucun conjugué de "phase 2" n'a été identifié in vivo.

Élimination L’oseltamivir absorbé est principalement éliminé par conversion (> 90 %) en carboxylate d'oseltamivir. Il est éliminé dans les urines sans autre métabolisation. La demi-vie d'élimination plasmatique du carboxylate d'oseltamivir est de 6 à 10 heures chez la plupart des sujets. Le métabolite actif est éliminé entièrement par excrétion rénale. La clairance rénale (18,8 l/h) dépasse le taux de filtration glomérulaire (7,5 l/h), indiquant que la sécrétion tubulaire s’ajoute à la filtration glomérulaire. Moins de 20 % d’une dose orale radio-marquée sont éliminés dans les fèces.

Autres populations particulières

Population pédiatrique

Nourrissons âgés de moins d’un an : La pharmacocinétique, la pharmacodynamie et la tolérance d’oseltamivir ont été évaluées dans deux études cliniques non-contrôlées, en ouvert, incluant des nourissons de moins d’un an infectés par le virus de la grippe (n=135). Le taux de clairance du métabolite actif, ajusté selon le poids corporel, décroit avec l’âge chez les nourrissons âgés de moins d’un an. Les expositions au métabolite sont également plus variables chez les plus jeunes nourissons. Les données disponibles indiquent que l’exposition à une dose de 3 mg/kg chez les nourrissons de 0 à 12 mois, conduit à des expositions à la pro-drogue et au métabolite attendues comme efficaces avec un profil de tolérance comparable à celui observé chez les enfants plus âgés et les adultes utilisant la posologie recommandée (voir rubriques 4.1 et 4.2). Les effets indésirables rapportés étaient conformes au profil de tolérance établi chez les enfants plus âgés.

Il n’y a pas de données disponibles chez les nourrissons âgés de moins d’un an concernant la prévention de la grippe après exposition. La prophylaxie en période épidémique n’a pas été étudiée chez l’enfant âgé de moins de 12 ans.

Prophylaxie post-exposition de la grippe chez les nourrissons âgés de moins d’un an lors de pandémie : La simulation d’une administration une fois par jour de 3 mg/kg chez les nourrissons de moins d’un an montre une exposition équivalente ou supérieure à celle observée lors d'administration de 75 mg une fois par jour chez les adultes. L’exposition ne dépasse pas celle associée au traitement de nourrissons âgés de moins d’un an (3 mg/kg deux fois par jour) et elle devrait entraîner un profil de sécurité comparable (voir rubrique 4.8). Aucune étude clinique sur la prophylaxie chez les nourrissons âgés de moins d’un an n’a été réalisée.

Nourrissons et enfants âgés d’un an ou plus : La pharmacocinétique de l'oseltamivir a été évaluée chez des nourrissons, des enfants et des adolescents âgés de 1 à 16 ans, lors d'études de pharmacocinétique à dose unique. La pharmacocinétique à doses répétées a été étudiée chez un petit nombre d'enfants inclus dans une étude clinique d'efficacité. La pro-drogue et son métabolite actif sont éliminés plus rapidement par les jeunes enfants que par les adultes, entraînant une exposition inférieure pour une même dose en mg/kg. Une dose de 2 mg/kg entraîne une exposition au carboxylate d'oseltamivir comparable à celle obtenue chez l'adulte recevant une seule dose de 75 mg (environ 1 mg/kg). Les paramètres pharmacocinétiques de l'oseltamivir de l'enfant, de l’adolescent de 12 ans ou plus et de l'adulte sont similaires.

Patients âgés A l’état d’équilibre, l’exposition au métabolite actif était 25 % à 35 % plus élevée chez le sujet âgé (de 65 à 78 ans) par rapport à l’adulte de moins de 65 ans ayant reçu des doses comparables d'oseltamivir. Les demi-vies observées chez le sujet âgé étaient similaires à celles observées chez l’adulte jeune. Etant donné le niveau d'exposition au produit et son degré de tolérance, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé, sauf en cas d’insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min) (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale L’administration de 100 mg de phosphate d'oseltamivir deux fois par jour pendant 5 jours, à des patients dont l'insuffisance rénale est d'importance variable, a montré que l’exposition au carboxylate d'oseltamivir est inversement proportionnelle à l'altération de la fonction rénale. Pour le dosage, voir rubrique 4.2.

Insuffisance hépatique Les études in vitro ont montré qu’il ne devrait pas y avoir d’augmentation significative de l’exposition à l’oseltamivir, ni de diminution significative de l’exposition à son métabolite actif chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

Femme enceinte Une analyse poolée de pharmacocinétique de population a montré que le schéma posologique de Ebilfumin décrit à la rubrique 4.2 Posologie et mode d’aministration entraîne une exposition plus faible (30% en moyenne sur l’ensemble des trois trimestres) au métabolite actif chez la femme enceinte comparativement à la femme non-enceinte. L’exposition plus faible attendue reste cependant supérieure aux concentrations inhibitrices (valeurs IC95) et à un niveau thérapeutique pour une série de souches virales grippales. De plus, des études observationnelles ont permis de mettre en évidence le bénéfice du schéma posologique actuel chez cette population de patientes. Par conséquent, les adaptations posologiques ne sont pas recommandées chez la femme enceinte pour le traitement ou la prophylaxie de la grippe (voir rubrique 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement).

Patients immunodéprimés Les analyses de pharmacocinétique de population ont montré que le traitement par l’oseltamivir des patients adultes et pédiatriques (< 18 ans) immunodéprimés (tel que décrit à la rubrique 4.2. Posologie et mode d'administration) entraine une exposition attendue augmentée (d’environ 5% et jusqu'à 50%)

au métabolite actif comparativement aux patients adultes non immunodéprimés avec une clairance de la créatinine comparable. En raison de la large marge de sécurité du métabolite actif, aucune adaptation posologique n'est requise chez les patients immunodéprimés. Cependant, chez les immunodéprimés avec une insuffisance rénale, les doses doivent être ajustées comme précisé à la rubrique 4.2 Posologie et mode d’administration.

Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques issues de deux études chez des patients immunodéprimés ont montré qu’il n’y avait pas de bénéfices supplémentaires significatifs à des expositions plus élevées que ceux obtenus après l’administration d’une dose standard.

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et de génotoxicité, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Des résultats d'études conventionnelles de carcinogenèse chez le rongeur ont mis en évidence une tendance à l'augmentation, dose-dépendante, de certaines tumeurs types de la race du rongeur étudiée. Toutefois, au regard de l'amplitude de l'exposition chez ces rongeurs par rapport à l'exposition attendue en usage clinique, ces données ne modifient pas le rapport bénéfice/risque de l’oseltamivir dans les indications approuvées.

Des études de tératogenèse ont été conduites chez le rat et le lapin à des doses allant respectivement jusqu'à 1 500 mg/kg/j et 500 mg/kg/j. Aucun effet sur le développement fœtal n'a été observé. Une étude de fertilité chez le rat à une dose allant jusqu'à 1 500 mg/kg/j n'a montré d'effets secondaires sur aucun des sexes. Dans les études de pré- et post-natalité une mise bas prolongée a été notée à la dose de 1 500 mg/kg/j : la marge de sécurité thérapeutique entre l'exposition humaine et la dose la plus élevée sans effet chez le rat (500 mg/kg/jour) est respectivement d'un facteur 480 pour l'oseltamivir et d'un facteur de 44 pour son métabolite actif. L'exposition fœtale chez le rat et le lapin était d'environ 15 à 20 % celle de la mère.

L’oseltamivir et le métabolite actif sont excrétés dans le lait de rates allaitantes. Des données limitées indiquent que l’oseltamivir et le métabolite actif sont excrétés dans le lait humain. Une extrapolation à partir des données chez l’animal donne des estimations de 0,01 mg/jour et 0,3 mg/jour, respectivement pour chaque composé.

Une sensibilisation potentielle de la peau à l’oseltamivir a été observée dans un test d’hypersensibilisation chez le cobaye. Environ 50 % des animaux traités avec le principe actif ont montré un érythème, après un test de challenge chez les animaux ayant subi une induction. Une irritation réversible de l’œil de lapin a été observée.

Alors que des doses orales uniques très élevées de sel de phosphate d’oseltamivir, jusqu’à la dose testée la plus élevée (1 310 mg/kg), n’ont entraîné aucun effet indésirable sur des rats adultes, ces mêmes doses se sont révélées toxiques chez de jeunes rats âgés de 7 jours, allant jusqu’au décès. Ces effets ont été observés à des doses de 657 mg/kg et plus. A la dose de 500 mg/kg, aucun effet indésirable n’a été observé, y compris lors d’un traitement prolongé (500 mg/kg/jour administrés entre le 7ème et le 21ème jour du post partum).

Sans objet.

Plaquettes thermoformées

7 ans

Containers en HDPE

6 ans

Conservation de la suspension préparée par la pharmacie

Durée de conservation de 3 semaines à une température ne dépassant pas 25 °C. Durée de conservation de 6 semaines à une température entre 2°C et 8°C.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation de la suspension préparée par la pharmacie, voir rubrique 6.3.

Plaquette thermoformée PVC/PE/PVDC/Alu ou containers en HDPE avec un couvercle (et un agent déshydratant). Boîte de 10 gélules.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Préparation extemporanée

Lorsque oseltamivir poudre pour suspension buvable n’est pas disponible La forme commercialisée d’oseltamivir en poudre pour suspension buvable (6 mg/ml) est la forme privilégiée pour les enfants et les adultes qui ont des difficultés à avaler les gélules ou lorsque des doses inférieures sont nécessaires. Dans le cas où la poudre pour suspension buvable d’oseltamivir commercialisée n’est pas disponible, le pharmacien peut préparer une suspension (6 mg/ml) à partir de gélules d’Ebilfumin ou les patients peuvent préparer la suspension au domicile à partir des gélules.

La préparation par la pharmacie doit être préférée à la préparation au domicile. Une information détaillée sur la préparation au domicile est disponible sur la notice d’Ebilfumin gélules à la rubrique « Comment préparer Ebilfumin suspension buvable au domicile ».

Des seringues de volume et graduations appropriés doivent être fournies pour l’administration de la préparation de la pharmacie, ainsi que pour l’administration de la préparation au domicile. Dans les deux cas, les volumes requis doivent être de préférence indiqués sur les seringues.

Préparation par la pharmacie

Suspension buvable de 6 mg/ml préparée par la pharmacie à partir des gélules

Adultes, adolescents, nourrissons et enfants âgés d’un an ou plus ne pouvant pas avaler de gélules Ce protocole décrit la préparation d’une suspension de 6 mg/ml qui permettra d’obtenir pour un patient les doses nécessaires pour un traitement d’une durée de 5 jours ou pour une prophylaxie d’une durée de 10 jours. Pour les patients immunodéprimés, un traitement d’une durée de 10 jours est nécessaire.

Le pharmacien peut préparer une suspension de 6 mg/ml à partir des gélules d’Ebilfumin 30 mg, 45 mg ou 75 mg en utilisant de l’eau contenant du benzoate de sodium ajouté comme conservateur à la concentration de 0,05 % m/v.

Premièrement, calculez le volume total nécessaire à préparer et à délivrer pour un traitement d’une durée de 5 jours ou d’une durée de 10 jours en prophylaxie pour le patient. Le volume total requis est déterminé par le poids du patient selon la recommandation figurant dans le tableau ci-dessous. Pour permettre un prélèvement précis d’un volume allant jusqu’à 10 doses (2 prélèvements par dose de traitement journalier pendant 5 jours), la colonne indiquant la perte de volume doit être prise en considération pour la préparation.

Pour les patients immunodéprimés, calculez le volume total nécessaire à préparer et à délivrer pour un traitement d’une durée de 10 jours pour le patient. Le volume total nécessaire est indiqué dans le tableau ci-dessous pour les patients immunodéprimés et il est déterminé selon le poids du patient. Pour permettre un prélèvement précis d’un volume allant jusqu’à 20 doses (2 prélèvements par dose de traitement journalier pendant 10 jours), la colonne indiquant la perte de volume doit être prise en considération pour la préparation.

Volume de suspension de 6 mg/ml préparé par la pharmacie en fonction du poids du patient pour un traitement d’une durée de 5 jours ou d’une durée de 10 jours en prophylaxie

 Poids corporel           Volume total selon le poids du         Volume total selon le poids du
      (kg)                           patient                                patient
                                       (ml)                                  (ml)
                          Perte de volume non prise en             Perte de volume prise en
                                 considération                          considération
  10 kg à 15 kg                       50 ml                            60 ml ou 75 ml*
 > 15 kg à 23 kg                      75 ml                            90 ml ou 100 ml*
 > 23 kg à 40 kg                     100 ml                                 125 ml
     > 40 kg                         125 ml                          137,5 ml (ou 150 ml)*

* En fonction du dosage de la gélule utilisée.

Volume de suspension de 6 mg/ml préparé par la pharmacie en fonction du poids du patient pour un traitement d’une durée de 10 jours chez les patients immunodéprimés

 Poids corporel           Volume total selon le poids du         Volume total selon le poids du
      (kg)                           patient                                patient
                                      (ml)                                   (ml)
                          Perte de volume non prise en             Perte de volume prise en
                                 considération                          considération
  10 kg à 15 kg                      100 ml                                 125 ml
 > 15 kg à 23 kg                     150 ml                                187,5 ml

 > 23 kg à 40 kg                       200 ml                                        250 ml
     > 40 kg                           250 ml                                        300 ml

Deuxièmement, déterminez le nombre de gélules et la quantité de véhicule (eau contenant du benzoate de sodium ajouté comme conservateur à la concentration de 0,05 % m/v) nécessaires à la pharmacie pour préparer le volume total (calculé à partir du tableau ci-dessus) de suspension de 6 mg/ml comme indiqué dans le tableau ci-dessous :

Nombre de gélules et quantité de véhicule nécessaires à la pharmacie pour préparer le volume total de suspension de 6 mg/ml (pour un traitement d’une durée de 5 jours ou d’une durée de 10 jours en prophylaxie)

  Volume total de            Nombre de gélules d’Ebilfumin nécessaire
   suspension à                        (mg d’oseltamivir)                             Volume nécessaire de
     préparer                75 mg           45 mg             30 mg                       véhicule
      60 ml                 Veuillez       8 gélules         12 gélules                    59,5 ml
                          utiliser une     (360 mg)          (360 mg)

gélule d’un autre dosage*

        75 ml              6 gélules       10 gélules        15 gélules                         74 ml
                           (450 mg)         (450 mg)         (450 mg)
        90 ml               Veuillez       12 gélules        18 gélules                         89 ml
                           utiliser un     (540 mg)          (540 mg)

autre dosage de gélule*

       100 ml              8 gélules   Veuillez utiliser     20 gélules                        98,5 ml
                           (600 mg)     une gélule d’un      (600 mg)

autre dosage*

       125 ml             10 gélules   Veuillez utiliser     25 gélules                       123,5 ml
                           (750 mg)     une gélule d’un      (750 mg)

autre dosage*

      137,5 ml            11 gélules   Veuillez utiliser Veuillez utiliser                     136 ml
                           (825 mg)     une gélule d’un   une gélule d’un
                                         autre dosage*     autre dosage*

* Aucun mélange de gélule de dosage différent ne peut être utilisé pour obtenir la concentration requise ; en conséquence, veuillez utiliser une gélule d’un autre dosage.

Nombre de gélules et quantité de véhicule nécessaires à la pharmacie pour préparer le volume total de suspension de 6 mg/ml (pour un traitement d’une durée de 10 jours chez les patients immunodéprimés)

Nombre de gélules d’Ebilfumin nécessaire

  Volume total de                     (mg d’oseltamivir)
   suspension à                                                                       Volume nécessaire de
     préparer               75 mg               45 mg                30 mg                 véhicule

       125 ml             10 gélules       Veuillez utiliser       25 gélules                 123,5 ml
                          (750 mg)         une gélule d’un
                                            autre dosage*           (750 mg)

      187,5 ml            15 gélules          25 gélules        Veuillez utiliser              185 ml
                          (1120 mg)                             une gélule d’un
                                              (1120 mg)          autre dosage*

       250 ml             20 gélules       Veuillez utiliser       50 gélules                 246,5 ml
                          (1500 mg)        une gélule d’un
                                            autre dosage*          (1500 mg)

300 ml 24 gélules 40 gélules 60 gélules 296 ml (1800 mg)

(1800 mg) (1800 mg)

* Aucun mélange de gélule de dosage différent ne peut être utilisé pour obtenir la concentration requise ; en conséquence, veuillez utiliser une gélule d’un autre dosage.

Troisièmement, suivre le protocole ci-dessous pour préparer la suspension de 6 mg/ml à partir des gélules d’Ebilfumin :

1. Dans un bécher en verre de taille adaptée, ajoutez la quantité d’eau indiquée contenant du benzoate de sodium utilisé comme conservateur à la concentration de 0,05 % m/v.

2. Ouvrez le nombre de gélules d’Ebilfumin indiqué et transférez le contenu de chaque gélule directement dans l’eau conservée dans le bécher en verre.

3. Avec un outil adapté, mélangez pendant 2 minutes. (Remarque : La substance active, le phosphate d’oseltamivir, est rapidement dissoute dans l’eau. La suspension est due à certains des excipients des gélules d’Ebilfumin, qui sont insolubles.)

4. Transférez la suspension dans un flacon en verre brun ou un flacon en polyéthylène téréphthalate (PET) brun. Un entonnoir peut être utilisé pour éviter tout débordement.

5.    Fermez le flacon en utilisant un bouchon de sécurité enfant.
6.    Collez une étiquette sur le flacon indiquant “Agiter légèrement avant utilisation”.

(Remarque : Cette suspension doit être agitée doucement avant administration afin de limiter la formation de bulles d’air.)

7. Informez les parents ou le personnel soignant que tout matériel restant après la fin du traitement doit être jeté. Il est recommandé que cette information figure soit en collant une étiquette sur le flacon ou en ajoutant une information à l’étiquetage réalisé par la pharmacie.

8. Collez une étiquette avec la date de péremption appropriée selon les conditions de conservation (voir rubrique 6.3).

Collez sur le flacon une étiquette comprenant le nom du patient, les instructions posologiques, la date limite d’utilisation, le nom du médicament et toute autre information nécessaire afin de se conformer aux réglementations pharmaceutiques locales. Se référer au tableau ci-dessous pour les instructions posologiques appropriées.

Tableau des posologies pour la suspension de 6 mg/ml préparée par la pharmacie à partir des gélules d’Ebilfumin pour les patients âgés d’un an ou plus Dose pour le traitement (pendant

                                                  Dose pour le            10 jours*)          Dose pour la
 Poids corporel    Dose      Volume par            traitement              Patients           prophylaxie
      (kg)          (mg)    dose 6 mg/ml       (pendant 5 jours)      Immunodéprimés      (pendant 10 jours)
10 kg à 15 kg      30 mg          5 ml         5 ml deux fois par     5 ml deux fois par    5 ml une fois par
                                                       jour                  jour                 jour
> 15 kg à 23 kg    45 mg         7,5 ml       7,5 ml deux fois par   7,5 ml deux fois par  7,5 ml une fois par
                                                       jour                  jour                 jour
> 23 kg à 40 kg    60 mg         10 ml         10 ml deux fois par   10 ml deux fois par   10 ml une fois par
                                                       jour                  jour                 jour
> 40 kg            75 mg        12,5 ml       12,5 ml deux fois par 12,5 ml deux fois par 12,5 ml une fois par
                                                       jour                  jour                 jour

*La durée recommandée chez les patients immunodéprimés (≥1 an) est de 10 jours. Voir Populations Particulières, Patients Immunodéprimés pour plus d’informations.

Délivrez la suspension préparée par la pharmacie avec une seringue pour administration orale graduée pour mesurer de petites quantités de suspension. Si possible, marquez ou mettez en évidence la graduation correspondant à la dose appropriée (selon le tableau de posologie ci-dessus) sur la seringue pour administration orale pour chaque patient.

La dose appropriée doit être mélangée par le personnel soignant avec une quantité égale d’un aliment liquide sucré, comme de l’eau sucrée, du chocolat liquide, du sirop de cerises, du coulis pour dessert (comme une sauce caramel ou chocolat) afin de masquer le goût amer.

Nourrissons âgés de moins d’un an Ce protocole décrit la préparation d’une suspension de 6 mg/ml qui permettra d’obtenir pour un patient les doses nécessaires pour un traitement d’une durée de 5 jours ou pour une prophylaxie d’une durée de 10 jours. Pour les patients immunodéprimés, un traitement d’une durée de 10 jours pour le patient est nécessaire.

Le pharmacien peut préparer une suspension de 6 mg/ml à partir d’Ebilfumin 30 mg, 45 mg ou 75 mg gélules en utilisant de l’eau contenant du benzoate de sodium ajouté comme conservateur à la concentration de 0,05 % m/v.

Premièrement, calculez le volume total nécessaire à préparer et à délivrer pour chaque patient. Le volume total requis est déterminé par le poids du patient selon la recommandation figurant dans le tableau ci-dessous. Pour permettre un prélèvement précis d’un volume allant jusqu’à 10 doses (2 prélèvements par dose de traitement journalier pendant 5 jours), la colonne indiquant la perte de volume doit être prise en considération pour la préparation.

Pour les patients immunodéprimés, calculez le volume total nécessaire à préparer et à délivrer pour un traitement d’une durée de 10 jours pour le patient. Le volume total nécessaire est indiqué dans le tableau ci-dessous pour les patients immunodéprimés et il est déterminé selon le poids du patient. Pour permettre un prélévement précis d’un volume allant jusqu’à 20 doses (2 prélèvements par dose de traitement journalier pendant 10 jours), la colonne indiquant la perte de volume doit être prise en considération pour la préparation.

Volume de suspension de 6 mg/ml préparé par la pharmacie en fonction du poids du patient (pour un traitement d’une durée de 5 jours ou d’une durée de 10 jours en prophylaxie)

  Poids corporel       Volume total selon le poids du                  Volume total selon le poids du
       (kg)                         patient                                       patient
                                      (ml)                                          (ml)
                        Perte de volume non prise en                     Perte de volume prise en
                                considération                                 considération
       ≤ 7 kg                    Jusqu’à 40 ml                                     50 ml
   > 7 kg à 10 kg                    50 ml                                   60 ml ou 75 ml*

* En fonction du dosage de la gélule utilisée.

Volume de suspension de 6 mg/ml préparé par la pharmacie en fonction du poids du patient (pour un traitement d’une durée de 10 jours chez les patients immunodéprimés)

  Poids corporel          Volume total selon le poids du               Volume total selon le poids du
       (kg)                          patient                                      patient
                                      (ml)                                         (ml)
                          Perte de volume non prise en                   Perte de volume prise en
                                 considération                                considération
      ≤ 7 kg                      Jusqu’à 80 ml                                   100 ml
  > 7 kg à 10 kg                     100 ml                                       125 ml

Deuxièmement, déterminez le nombre de gélules et la quantité de véhicule (eau contenant du benzoate de sodium ajouté comme conservateur à la concentration de 0,05 % m/v) nécessaires à la pharmacie pour préparer le volume total (calculé à partir du tableau ci-dessus ) de suspension de 6 mg/ml comme indiqué dans le tableau ci-dessous :

Nombre de gélules et quantité de véhicule nécessaires à la pharmacie pour préparer le volume total de suspension de 6 mg/ml pour un traitement d’une durée de 5 jours ou d’une durée de 10 jours en prophylaxie)

  Volume total de             Nombre de gélules d’Ebilfumin nécessaire
   suspension à                         (mg d’oseltamivir)                               Volume nécessaire
     préparer                75 mg             45 mg             30 mg                      de véhicule
      50 ml                4 gélules      Veuillez utiliser    10 gélules                     49,5 ml
                           (300 mg)       une gélule d’un      (300 mg)

autre dosage*

        60 ml              Veuillez          8 gélules         12 gélules                       59,5 ml
                          utiliser une       (360 mg)          (360 mg)

gélule d’un autre dosage*

        75 ml              6 gélules         10 gélules        15 gélules                        74 ml
                           (450 mg)          (450 mg)          (450 mg)

*Aucun mélange de gélule de dosage différent ne peut être utilisé pour obtenir la concentration requise ; en conséquence, veuillez utiliser une gélule d’un autre dosage.

Nombre de gélules et quantité de véhicule nécessaires à la pharmacie pour préparer le volume total de suspension de 6 mg/ml (pour un traitement d’une durée de 10 jours chez les patients immunodéprimés)

  Volume total de             Nombre de gélules d’Ebilfumin nécessaire
   suspension à                         (mg d’oseltamivir)                               Volume nécessaire
     préparer               75 mg              45 mg             30 mg                      de véhicule
      100 ml               8 gélules      Veuillez utiliser    20 gélules                     98,5 ml
                           (600 mg)       une gélule d’un      (600 mg)

autre dosage*

       125 ml              10 gélules     Veuillez utiliser    25 gélules                      123,5 ml
                           (750 mg)       une gélule d’un      (750 mg)

autre dosage* *Aucun mélange de gélule de dosage différent ne peut être utilisé pour obtenir la concentration requise ; en conséquence, veuillez utiliser une gélule d’un autre dosage.

Troisièmement, suivre le protocole ci-dessous pour préparer la suspension de 6 mg/ml à partir des gélules d’Ebilfumin :

1. Dans un bécher en verre de taille adaptée, ajoutez la quantité d’eau indiquée contenant du benzoate de sodium utilisé comme conservateur à la concentration de 0,05 % m/v.

2. Ouvrez le nombre de gélules d’Ebilfumin indiqué et transférez le contenu de chaque gélule directement dans l’eau conservée dans le bécher en verre.

3. Avec un outil adapté, mélangez pendant 2 minutes. (Remarque : La substance active, le phosphate d’oseltamivir, est rapidement dissoute dans l’eau. La suspension est due à certains des excipients des gélules d’Ebilfumin, qui sont insolubles.)

4. Transférez la suspension dans un flacon en verre brun ou un flacon en polyéthylène téréphthalate (PET) brun. Un entonnoir peut être utilisé pour éviter tout débordement.

5.    Fermez le flacon en utilisant un bouchon de sécurité enfant.
6.    Collez une étiquette sur le flacon indiquant “Agiter légèrement avant utilisation”.

(Remarque : Cette suspension doit être agitée doucement avant administration afin de limiter la formation de bulles d’air.)

7. Informez les parents ou le personnel soignant que tout matériel restant après la fin du traitement doit être jeté. Il est recommandé que cette information figure soit en collant une étiquette sur le flacon ou en ajoutant une information à l’étiquetage réalisé par la pharmacie.

8. Collez une étiquette avec la date de péremption appropriée selon les conditions de conservation (voir rubrique 6.3).

Collez sur le flacon une étiquette comprenant le nom du patient, les instructions posologiques, la date limite d’utilisation, le nom du médicament et toute autre information nécessaire afin de se conformer aux réglementations pharmaceutiques locales. Se référer au tableau ci-dessous pour les instructions posologiques appropriées.

Tableau des posologies pour la suspension de 6 mg/ml préparée par la pharmacie à partir des gélules Ebilfumin pour les nourrissons âgés de moins d’un an

   Poids                                                 Dose pour le
  corporel                                                traitement                Dose pour la         Taille de la
 (arrondi à               Volume     Dose pour le    (pendant 10 jours*)            prophylaxie      seringue à utiliser
0,5 kg près)    Dose      par dose     traitement           Patients                 (pendant         (graduée tous les
                (mg)     (6 mg/ml) (pendant 5 jours) Immunodéprimés                  10 jours)            0,1 ml)
   3 kg         9 mg       1,5 ml   1,5 ml deux fois 1,5 ml deux fois par        1,5 ml une fois par 2,0 ml ou 3,0 ml
                                         par jour             jour                      jour
  3,5 kg       10,5 mg     1,8 ml   1,8 ml deux fois 1,8 ml deux fois par        1,8 ml une fois par 2,0 ml ou 3,0 ml
                                         par jour             jour                      jour
   4 kg        12 mg       2,0 ml   2,0 ml deux fois 2,0 ml deux fois par        2,0 ml une fois par       3,0 ml
                                         par jour             jour                      jour
  4,5 kg       13,5 mg     2,3 ml   2,3 ml deux fois 2,3 ml deux fois par        2,3 ml une fois par       3,0 ml
                                         par jour             jour                      jour
   5 kg        15 mg       2,5 ml   2,5 ml deux fois 2,5 ml deux fois par        2,5 ml une fois par       3,0 ml
                                         par jour             jour                      jour
  5,5 kg       16,5 mg     2,8 ml   2,8 ml deux fois 2,8 ml deux fois par        2,8 ml une fois par       3,0 ml
                                         par jour             jour                      jour
   6 kg        18 mg       3,0 ml   3,0 ml deux fois 3,0 ml deux fois par        3,0 ml une fois par 3,0 ml (ou 5,0 ml)
                                         par jour             jour                      jour
  6,5 kg       19,5 mg     3,3 ml   3,3 ml deux fois 3,3 ml deux fois par        3,3 ml une fois par       5,0 ml
                                         par jour             jour                      jour
   7 kg        21 mg       3,5 ml   3,5ml deux fois   3,5 ml deux fois par       3,5 ml une fois par       5,0 ml
                                         par jour             jour                      jour
  7,5 kg       22,5 mg     3,8 ml   3,8 ml deux fois 3,8 ml deux fois par        3,8 ml une fois par       5,0 ml
                                         par jour             jour                      jour
   8 kg        24 mg       4,0 ml   4,0 ml deux fois 4,0 ml deux fois par        4,0 ml une fois par       5,0 ml
                                         par jour             jour                      jour
  8,5 kg       25,5 mg     4,3 ml   4,3 ml deux fois 4,3 ml deux fois par        4,3 ml une fois par       5,0 ml
                                         par jour             jour                      jour
   9 kg        27 mg       4,5 ml   4,5 ml deux fois 4,5 ml deux fois par        4,5 ml une fois par       5,0 ml
                                         par jour             jour                      jour
  9,5 kg       28,5 mg     4,8 ml   4,8 ml deux fois 4,8 ml deux fois par        4,8 ml une fois par       5,0 ml
                                         par jour             jour                      jour
   10 kg       30 mg       5,0 ml   5,0 ml deux fois 5,0 ml deux fois par        5,0 ml une fois par       5,0 ml
                                         par jour             jour                      jour

* La durée recommandée chez les nourrissons immunodéprimés (0-12 mois) est de 10 jours. Voir Population Particulières, Patients Immunodéprimés pour plus d’informations.

Délivrez la suspension préparée par la pharmacie avec une seringue pour administration orale graduée pour mesurer de petites quantités de suspension. Si possible, marquez ou mettez en évidence la graduation correspondant à la dose appropriée (selon les tableaux de posologie ci-dessus) sur la seringue pour administration orale pour chaque patient.

La dose appropriée doit être mélangée par le personnel soignant avec une quantité égale d’aliment liquide sucré, comme de l’eau sucrée, du chocolat liquide, du sirop de cerises, du coulis pour dessert (comme une sauce caramel ou chocolat) afin de masquer le goût amer.

Préparation au domicile

Lorsque la poudre pour suspension buvable d’oseltamivir commercialisée n’est pas disponible, une suspension préparée par la pharmacie à partir de gélules d’Ebilfumin doit être utilisée (voir les instructions détaillées ci-dessus). Si la forme commercialisée d’oseltamivir en poudre pour suspension buvable et la suspension préparée par la pharmacie ne sont pas disponibles, la suspension d’Ebilfumin peut être préparée au domicile.

Lorsque les dosages appropriés de gélules sont disponibles pour la dose nécessaire, la dose est obtenue en ouvrant la gélule et en mélangeant son contenu avec au maximum une cuillère à café d’un aliment

sucré approprié. Le goût amer peut être masqué par des produits comme par exemple : de l’eau sucrée, du chocolat liquide, du sirop de cerises, du coulis pour dessert (comme une sauce caramel ou chocolat). La préparation doit être mélangée et administrée au patient dans sa totalité. Le mélange doit être immédiatement avalé après sa préparation.

Lorsque seules des gélules de 75 mg sont disponibles, et que des doses de 30 mg ou 45 mg sont nécessaires, la préparation de la suspension d’Ebilfumin implique des étapes supplémentaires. Des instructions détaillées sont disponibles sur la notice d’Ebilfumin gélules à la rubrique « Comment préparer Ebilfumin suspension buvable au domicile ».

Actavis Group PTC ehf. Dalshraun 1 220 Hafnarfjörður Islande

Ebilfumin 30 mg, gélules

EU/1/14/915/001 (10 gélules en blister) EU/1/14/915/002 (10 gélules en flacon)

Ebilfumin 45 mg, gélules

EU/1/14/915/003 (10 gélules en flacon) EU/1/14/915/004 (10 gélules en blister)

Ebilfumin 75 mg, gélules

EU/1/14/915/005 (10 gélules en blister) EU/1/14/915/006 (10 gélules en flacon)

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 22 mai 2014 Date du dernier renouvellement : 12 février 2019

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament https://www.ema.europa.eu