Padcev 20 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion Padcev 30 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Padcev 20 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion Un flacon de poudre pour solution à diluer pour perfusion contient 20 mg d'enfortumab vedotin.

Padcev 30 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion Un flacon de poudre pour solution à diluer pour perfusion contient 30 mg d'enfortumab vedotin.

Après reconstitution, chaque mL de solution contient 10 mg d’enfortumab vedotin.

L'enfortumab vedotin est composé d'un anticorps de type IgG1 kappa entièrement humain, conjugué à un agent de perturbation des microtubules, la monométhylauristatine E (MMAE), via un agent de liaison sensible au clivage protéolytique, la maléimidocaproyle valine-citrulline.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre lyophilisée, blanche à blanc cassé.

Tumeur de la vessie infiltrant le muscle (TVIM)

Padcev, en association avec le pembrolizumab, en traitement néoadjuvant puis poursuivi après cystectomie radicale en traitement adjuvant, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’une tumeur de la vessie infiltrant le muscle (TVIM) résécable et inéligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine.

Carcinome urothélial non résécable ou métastatique

Padcev, en association avec le pembrolizumab, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints de carcinome urothélial non résécable ou métastatique et éligibles à une chimiothérapie à base de sels de platine.

Carcinome urothélial localement avancé ou métastatique

Padcev en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de carcinome urothélial localement avancé ou métastatique, ayant reçu précédemment une chimiothérapie à base de sels de platine et un inhibiteur du récepteur de mort programmée-1 ou un inhibiteur du ligand du récepteur de mort programmée-1 (voir rubrique 5.1).

Le traitement par Padcev doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation de traitements anticancéreux. Il convient d’assurer un accès veineux adéquat avant de commencer le traitement (voir rubrique 4.4).

Posologie

Tableau 1. Dose recommandée d’enfortumab vedotin en association avec le pembrolizumab*

Indication Dose recommandée Durée du traitement d’enfortumab vedotin

 Traitement néoadjuvant et          1,25 mg/kg d’enfortumab            Patients inéligibles au
 adjuvant de la tumeur de la        vedotin (jusqu’à 125 mg            cisplatine
 vessie infiltrant le muscle        maximum pour les patients          Traitement néoadjuvant :
 (TVIM)                             ≥ 100 kg) les jours 1 et 8 d’un    3 cycles ou jusqu’à la
                                    cycle de 21 jours.                 progression de la maladie

empêchant une cystectomie radicale à visée curative ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable

Traitement adjuvant : 6 cycles ou jusqu’à la récidive de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.

 Carcinome urothélial non           1,25 mg/kg d’enfortumab            Jusqu’à la progression de la
 résécable ou métastatique          vedotin (jusqu’à 125 mg            maladie ou la survenue d’une
                                    maximum pour les patients          toxicité inacceptable.

≥ 100 kg) les jours 1 et 8 d’un cycle de 21 jours. * Les patients doivent recevoir le pembrolizumab après l’enfortumab vedotin lorsque ces deux médicaments sont administrés le même jour. Se référer au RCP du pembrolizumab pour plus d’informations sur la posologie du pembrolizumab.

Tableau 2. Dose recommandée d’enfortumab vedotin en monothérapie

Indication Dose recommandée Durée du traitement d’enfortumab vedotin

 Carcinome urothélial              1,25 mg/kg d’enfortumab           Jusqu’à la progression de la
 localement avancé ou              vedotin (jusqu’à 125 mg           maladie ou la survenue d’une
 métastatique                      maximum pour les patients         toxicité inacceptable.

≥ 100 kg) les jours 1, 8 et 15 d’un cycle de 28 jours

Tableau 3. Réduction de dose recommandée d’enfortumab vedotin en cas d’effets indésirables

Schéma de réduction de dose Niveau de dose

Dose initiale 1,25 mg/kg jusqu'à 125 mg

Première réduction de dose 1,0 mg/kg jusqu'à 100 mg

Deuxième réduction de dose 0,75 mg/kg jusqu'à 75 mg

Troisième réduction de dose 0,5 mg/kg jusqu'à 50 mg

Modifications de dose

Tableau 4. Interruption, réduction et arrêt de l’administration des doses d’enfortumab vedotin

Effet indésirable Sévérité* Modification de dose* Suspicion de syndrome de

                                    Stevens-Johnson (SSJ) ou           Suspendre immédiatement le traitement
                                    nécrolyse épidermique toxique      et consulter un spécialiste.

(NET) ou lésions bulleuses

SSJ ou NET confirmé(e) ; Arrêter définitivement. grade 4 ou grade 3 récurrent Réactions cutanées

• Suspendre jusqu’à un grade ≤ 1.
• Envisager la consultation d’un

Grade 2 s’aggravant spécialiste. Grade 2 avec fièvre

• Reprendre à la même dose ou

Grade 3 envisager une réduction de dose d’un palier (voir Tableau 3).

• Suspendre jusqu'à l'amélioration de la glycémie élevée à

Glycémie

Hyperglycémie ≤ 13,9 mmol/L (≤ 250 mg/dL). > 13,9 mmol/L (> 250 mg/dL)

• Reprendre le traitement à la même dose.
• Suspendre jusqu’à un grade ≤ 1,

Pneumopathie                                                               puis reprendre à la même dose ou
inflammatoire/pneumopathie          Grade 2

envisager une réduction de dose

interstitielle diffuse (PID)                                               d’un palier (voir Tableau 3).
                                    Grade ≥ 3                          Arrêter définitivement.

• Suspendre jusqu'à un grade ≤ 1.
• À la première apparition, reprendre le traitement à la même dose.

                                    Grade 2                            •   En cas de réapparition, suspendre
Neuropathie périphérique                                                   jusqu'à un grade ≤ 1, puis

reprendre le traitement en réduisant la dose d'un palier (voir Tableau 3).

Grade ≥ 3 Arrêter définitivement. *La toxicité a été classée selon les Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 du National Cancer Institute (Institut national de cancérologie USA) (NCI-CTCAE v5.0), où le grade 1 correspond à léger, le grade 2 à modéré, le grade 3 à sévère et le grade 4 à menaçant la vie du patient.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus (voir rubrique 5.2).

Altération de la fonction rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère [clairance de la créatinine (ClCr) > 60–90 mL/min], modérée (ClCr 30–60 mL/min) ou sévère (ClCr 15–<30 mL/min). L’enfortumab vedotin n’a pas été évalué chez des patients atteints d’insuffisance rénale terminale (ClCr < 15 mL/min) (voir rubrique 5.2).

Altération de la fonction hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une altération légère de la fonction hépatique [bilirubine totale de 1 à 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) et indépendamment du taux d’ASAT, ou bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN]. L’enfortumab vedotin a été évalué chez un nombre limité de patients présentant une altération modérée et sévère de la fonction hépatique. La déficience hépatique devrait augmenter l'exposition systémique à la MMAE (la substance cytotoxique), par conséquent, les patients devront être étroitement surveillés pour déceler d’éventuels événements indésirables. En raison de la rareté des données chez les patients atteints de déficience hépatique modérée et sévère, aucune recommandation spécifique de dose ne peut être donnée (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

L’utilisation d'enfortumab vedotin n’est pas justifiée dans la population pédiatrique pour l’indication de carcinome urothélial localement avancé ou métastatique ni pour celle de TVIM.

Mode d’administration

Padcev doit être administré par voie intraveineuse. La dose recommandée doit être administrée par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes. L'enfortumab vedotin ne doit pas être administré en injection rapide ou en bolus intraveineux.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Réactions cutanées

Les réactions cutanées associées à l'enfortumab vedotin sont dues à la liaison d'enfortumab vedotin à la nectine-4 exprimée dans la peau. La fièvre ou les symptômes grippaux peuvent être le premier signe d’une réaction cutanée sévère et, en cas de survenue, les patients doivent rester en observation.

Des réactions cutanées légères à modérées, principalement des éruptions maculo-papuleuses, ont été rapportées avec l’enfortumab vedotin. Le taux d’incidence des réactions cutanées était plus élevé lorsque l’enfortumab vedotin était administré en association avec le pembrolizumab comparativement

à l’enfortumab vedotin administré en monothérapie (voir rubrique 4.8). Des réactions cutanées indésirables sévères, dont des SSJ et des NET, d'issue fatale, sont également survenues chez des patients traités par enfortumab vedotin, principalement pendant le premier cycle de traitement.

Les patients doivent être surveillés dès le premier cycle de traitement et tout au long du traitement afin de détecter la survenue de réactions cutanées. En cas de réactions cutanées légères à modérées, un traitement approprié, tels que des corticostéroïdes topiques et des antihistaminiques peut être envisagé. En cas de suspicion de SSJ ou de NET, ou si des lésions bulleuses apparaissent, le traitement doit être immédiatement suspendu et le patient doit être orienté vers un spécialiste ; la confirmation histologique, pouvant nécessiter la réalisation de plusieurs biopsies, est essentielle pour permettre un diagnostic et une prise en charge précoces, qui peuvent améliorer le pronostic. En cas de SSJ ou de NET confirmé, de réaction cutanée de grade 4 ou de réaction cutanée de grade 3 récurrente, le traitement par Padcev doit être définitivement arrêté. En cas de réactions cutanées de grade 2 s’aggravant, de grade 2 avec fièvre ou de grade 3, le traitement doit être suspendu jusqu’à régression de la réaction à un grade ≤ 1 et la consultation d’un spécialiste doit être envisagée. Le traitement peut être repris à la même dose ou à dose réduite (réduction d’un palier de dose) (voir rubrique 4.2).

Pneumopathie inflammatoire/PID

Des pneumopathies inflammatoires/PID, sévères, menaçant le pronostic vital ou d’issue fatale, sont survenues chez des patients traités par enfortumab vedotin. Le taux d’incidence des pneumopathies inflammatoires/PID, y compris les événements sévères, était plus élevé lorsque l’enfortumab vedotin était administré en association avec le pembrolizumab comparativement à l’enfortumab vedotin en monothérapie (voir rubrique 4.8).

Les patients doivent être surveillés afin de détecter la survenue de signes et symptômes évocateurs d’une pneumopathie inflammatoire/PID, tels que l’hypoxie, la toux, la dyspnée ou des infiltrats interstitiels sur les examens radiologiques. Des corticostéroïdes doivent être administrés en cas d'événements de grade ≥ 2 (par exemple, dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une diminution progressive).

Suspendre Padcev en cas de pneumopathie inflammatoire/PID de grade 2 et envisager une réduction de dose. Arrêter définitivement Padcev en cas de pneumopathie inflammatoire/PID de grade ≥ 3 (voir rubrique 4.2).

Hyperglycémie

Des cas d’hyperglycémie et d’acidocétose diabétique (ACD), y compris des événements d’issue fatale, sont survenus chez des patients traités par enfortumab vedotin, avec ou sans diabète préexistant (voir rubrique 4.8). L'hyperglycémie est survenue plus fréquemment chez les patients présentant une hyperglycémie préexistante ou un indice de masse corporelle élevé (≥ 30 kg/m2). Les patients avec une HbA1c ≥ 8 % de base ont été exclus des études cliniques. La glycémie doit être surveillée avant l’administration du traitement et régulièrement jusqu’à la fin du traitement, comme indiqué cliniquement chez les patients atteints ou à risque de diabète ou d'hyperglycémie. Si la glycémie est > 13,9 mmol/L (> 250 mg/dL), Padcev doit être suspendu jusqu'à ce que la glycémie soit ≤ 13,9 mmol/L (≤ 250 mg/dL) et l’hyperglycémie traitée de manière appropriée (voir rubrique 4.2).

Infections graves

Des infections graves telles que le sepsis ou la pneumonie (comprenant des issues fatales) ont été rapportées chez les patients traités par Padcev. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement en cas de survenue de possibles infections graves.

Neuropathie périphérique

Des cas de neuropathie périphérique, principalement de neuropathie périphérique sensitive, ont été rapportés avec l’enfortumab vedotin, y compris des réactions de grade ≥ 3 (voir rubrique 4.8). Les patients présentant une neuropathie périphérique préexistante de grade ≥ 2 ont été exclus des études cliniques. Les patients doivent être surveillés afin de détecter l’apparition ou l’aggravation de symptômes d’une neuropathie périphérique, car ces patients peuvent nécessiter un report, une réduction de dose ou l'arrêt du traitement par enfortumab vedotin (voir Tableau 3). Padcev doit être définitivement interrompu en cas de neuropathie périphérique de grade ≥ 3 (voir rubrique 4.2).

Affections oculaires

Des affections oculaires, principalement la sécheresse oculaire, sont survenues chez des patients traités par enfortumab vedotin (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute affection oculaire. Les larmes artificielles peuvent être utilisées en prévention de la sécheresse oculaire. Si les symptômes oculaires ne s’améliorent pas, voire s’aggravent, il convient d’orienter le patient vers un examen ophtalmologique.

Extravasation au site de perfusion

Des lésions des tissus mous et de la peau ont été observées après l'administration d'enfortumab vedotin lorsqu’une extravasation est survenue (voir rubrique 4.8). Il convient d’assurer un bon accès veineux avant de commencer l’administration de Padcev et de surveiller une éventuelle extravasation au site de perfusion pendant l'administration. En cas d’extravasation, arrêter la perfusion et surveiller les effets indésirables.

Toxicité embryo-fœtale et contraception

Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus (voir rubriques 4.6 et 5.3). Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer de réaliser un test de grossesse dans les 7 jours précédant le début du traitement par enfortumab vedotin, ainsi que d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois au moins après l'arrêt de celui-ci. Il est conseillé aux hommes traités avec enfortumab vedotin de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après l’administration de la dernière dose de Padcev.

Kit d’information patient

Le prescripteur doit informer le patient des risques du traitement par Padcev, y compris en association avec le pembrolizumab. Le patient doit recevoir la notice et la carte patient à chaque prescription.

Résumé du profil de sécurité

Enfortumab vedotin en association avec le pembrolizumab

Lorsque l’enfortumab vedotin est administré en association avec le pembrolizumab, se référer au RCP du pembrolizumab avant l’instauration du traitement.

Tumeur de la vessie infiltrant le muscle

La sécurité de l’enfortumab vedotin a été évaluée en association avec le pembrolizumab chez 167 patients ayant reçu au moins une dose d’enfortumab vedotin de 1,25 mg/kg en association avec le pembrolizumab dans une étude de phase 3 (EV-303) (voir Tableau 5). Les patients ont été exposés à l’enfortumab vedotin en association avec le pembrolizumab pour une durée médiane de 6,3 mois (intervalle : 0,03 à 19,7 mois). La durée médiane d’exposition à l’enfortumab vedotin seul était de 5,5 mois (intervalle : 0,03 à 14,1 mois).

Les effets indésirables les plus fréquents rapportés avec l’enfortumab vedotin en association avec le pembrolizumab ont été les suivants : prurit (47,3 %), alopécie (34,7 %), diarrhée (34,1 %), fatigue (32,3 %), anémie (30,5 %), diminution de l’appétit (28,1 %), dysgueusie (28,1 %), nausées (25,7 %), éruption cutanée (25,1 %), augmentation du taux d’aspartate aminotransférase (24 %), perte de poids (19,8 %), augmentation du taux d’alanine aminotransférase (19,2 %), éruption maculo-papuleuse (16,2 %), sécheresse cutanée (15 %), hypothyroïdie (14,4 %), neuropathie périphérique sensitive (13,8 %), hyperglycémie (12,6 %) et neuropathie périphérique (10,2 %).

L’effet indésirable grave le plus fréquent (≥ 2 %) était la diarrhée (2,4 %). Quarante-et-un pour cent des patients ont arrêté définitivement l’enfortumab vedotin en raison d’effets indésirables ; l’effet indésirable le plus fréquent (≥ 2 %) entraînant un arrêt du traitement était la neuropathie périphérique sensitive (2,4 %).

Des effets indésirables entraînant une interruption du traitement par l’enfortumab vedotin sont survenus chez 44 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 2 %) entraînant une

interruption du traitement étaient la diarrhée (4,2 %), l’éruption cutanée (4,2 %), la neutropénie (3,6 %), la fatigue (3 %), l’hyperglycémie (3 %) et le prurit (2,4 %).

Des effets indésirables entraînant une réduction de la dose d’enfortumab vedotin sont survenus chez 17 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 2 %) entraînant une réduction de la dose étaient l’éruption cutanée (2,4 %) et la perte de poids (2,4 %).

Carcinome urothélial non résécable ou métastatique

La sécurité de l’enfortumab vedotin a été évaluée en association avec le pembrolizumab chez 564 patients ayant reçu au moins une dose d’enfortumab vedotin de 1,25 mg/kg en association avec le pembrolizumab dans une étude de phase 2 (EV-103) et une étude de phase 3 (EV-302) (voir Tableau 5). Les patients ont été exposés à l’enfortumab vedotin en association avec le pembrolizumab pour une durée médiane de 9,4 mois (intervalle : 0,3 à 34,4 mois).

Les effets indésirables les plus fréquents rapportés avec l’enfortumab vedotin en association avec le pembrolizumab ont été les suivants : neuropathie périphérique sensitive (53,4 %), prurit (41,1 %), fatigue (40,4 %), diarrhée (39,2 %), alopécie (38,5 %), éruption maculo-papuleuse (36 %), perte de poids (36 %), diminution de l’appétit (33,9 %), nausées (28,4 %), anémie (25,7 %), dysgueusie (24,3 %), sécheresse cutanée (18,1 %), augmentation du taux d’alanine aminotransférase (16,8 %), hyperglycémie (16,7 %), augmentation du taux d’aspartate aminotransférase (15,4 %), sécheresse oculaire (14,4 %), vomissement (13,3 %), éruption maculeuse (11,3 %), hypothyroïdie (10,5 %) et neutropénie (10,1 %).

Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥ 2 %) ont été la diarrhée (3 %) et la pneumopathie inflammatoire (2,3 %). Trente-six pour cent des patients ont arrêté définitivement l’enfortumab vedotin en raison d’effets indésirables ; les effets indésirables les plus fréquents (≥ 2 %) entraînant un arrêt du traitement ont été la neuropathie périphérique sensitive (12,2 %) et l’éruption maculo- papuleuse (2 %).

Des effets indésirables entraînant une interruption du traitement par l’enfortumab vedotin sont survenus chez 72 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 2 %) entraînant une interruption du traitement ont été la neuropathie périphérique sensitive (17 %), l’éruption maculo- papuleuse (6,9 %), la diarrhée (4,8 %), la fatigue (3,7 %), la pneumopathie inflammatoire (3,7 %), l’hyperglycémie (3,4 %), la neutropénie (3,2 %), l’augmentation du taux d’alanine aminotransférase (3 %), le prurit (2,3 %) et l’anémie (2 %).

Des effets indésirables entraînant une réduction de la dose d’enfortumab vedotin sont survenus chez 42,4 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 2 %) entraînant une réduction de la dose ont été la neuropathie périphérique sensitive (9,9 %), l’éruption maculo-papuleuse (6,4 %), la fatigue (3,2 %), la diarrhée (2,3 %) et la neutropénie (2,1 %).

Enfortumab vedotin en monothérapie

La sécurité de l’enfortumab vedotin en monothérapie a été évaluée chez 793 patients ayant reçu au moins une dose d’enfortumab vedotin de 1,25 mg/kg dans deux études de phase 1 (EV-101 et EV- 102), trois études de phase 2 (EV-103, EV-201 et EV-203) et une étude de phase 3 (EV-301) (voir Tableau 5). Les patients étaient exposés à l’enfortumab vedotin pour une durée médiane de 4,7 mois (intervalle : 0,3 à 55,7 mois).

Les effets indésirables les plus fréquents rapportés avec l'enfortumab vedotin ont été les suivants : alopécie (47,7 %), diminution de l’appétit (47,2 %), fatigue (46,8 %), diarrhée (39,1 %), neuropathie périphérique sensitive (38,5 %), nausée (37,8 %), prurit (33,4 %), dysgueusie (30,4 %), anémie (29,1 %), perte de poids (25,2 %), éruption maculo-papuleuse (23,6 %), sécheresse cutanée (21,8 %), vomissement (18,7 %), augmentation du taux d’aspartate aminotransférase (17 %), hyperglycémie (14,9 %), sécheresse oculaire (12,7 %), augmentation du taux d’alanine aminotransférase (12,7 %) et éruption cutanée (11,6 %).

Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥ 2 %) ont été la diarrhée (2,1 %) et l'hyperglycémie (2,1 %). Vingt-et-un pour cent des patients ont arrêté définitivement l’enfortumab vedotin en raison d’effets indésirables ; l’effet indésirable le plus fréquent (≥ 2 %) entraînant un arrêt définitif du traitement était la neuropathie périphérique sensitive (4,8 %). Des effets indésirables entraînant une interruption du traitement sont survenus chez 62 % des patients ; les effets indésirables les plus fréquents (≥ 2 %) entraînant une interruption du traitement étaient la neuropathie périphérique sensitive (14,8 %), la fatigue (7,4 %), l’éruption maculo-papuleuse (4 %), l’augmentation du taux d’aspartate aminotransférase (3,4 %), l’augmentation du taux d’alanine aminotransférase (3,2 %), l’anémie (3,2 %), l’hyperglycémie (3,2 %), la diminution du nombre de neutrophiles (3 %), la diarrhée (2,8 %), l’éruption cutanée (2,4 %) et la neuropathie périphérique motrice (2,1 %). Trente-huit pour cent des patients ont présenté un effet indésirable nécessitant une réduction de la dose ; les effets indésirables les plus fréquents (≥ 2 %) entraînant une réduction de la dose étaient la neuropathie périphérique sensitive (10,3 %), la fatigue (5,3 %), l’éruption maculo-papuleuse (4,2 %) et la diminution de l’appétit (2,1 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables observés au cours des études cliniques de l’enfortumab vedotin administré en monothérapie ou en association avec le pembrolizumab ou rapportés lors de l’utilisation post- commercialisation de l’enfortumab vedotin sont répertoriés dans cette rubrique par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 5. Effets indésirables chez les patients traités par l’enfortumab vedotin

En association avec le

Fréquence Monothérapie pembrolizumab Infections et infestations

Fréquent Sepsis, pneumonie Sepsis, pneumonie Affections hématologiques et du système lymphatique

 Très fréquent            Anémie                               Anémie
 Fréquent                 Thrombocytopénie                     Thrombocytopénie
                          Neutropénie, neutropénie             Neutropénie, neutropénie fébrile,

Fréquence

fébrile, diminution du nombre diminution du nombre de neutrophiles indéterminée1 de neutrophiles Affections endocriniennes

Très fréquent Hypothyroïdie Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyperglycémie, diminution de Hyperglycémie, diminution de l’appétit Très fréquent l’appétit

Fréquence Acidocétose diabétique Acidocétose diabétique indéterminée 1

Affections du système nerveux

Neuropathie périphérique Neuropathie périphérique sensitive, Très fréquent

                          sensitive, dysgueusie                dysgueusie
                          Neuropathie périphérique,            Neuropathie périphérique, neuropathie
                          neuropathie périphérique             périphérique motrice, neuropathie
                          motrice, neuropathie                 périphérique sensitivo-motrice,
 Fréquent                 périphérique sensitivo-motrice,      paresthésie, hypoesthésie, troubles de la
                          paresthésie, hypoesthésie,           démarche, faiblesse musculaire,
                          troubles de la démarche,             neurotoxicité

faiblesse musculaire

                          Polyneuropathie démyélinisante,      Dysesthésie, polyneuropathie,
                          polyneuropathie, neurotoxicité,      myasthénie grave, névralgie, paralysie
                          dysfonction motrice,                 du nerf sciatique poplité externe,
                          dysesthésie, atrophie                sensation de brûlure de la peau
 Peu fréquent             musculaire, névralgie, paralysie

du nerf sciatique poplité externe, déficit sensoriel, sensation de brûlure de la peau, sensation de brûlure

En association avec le

Fréquence Monothérapie pembrolizumab Affections oculaires

Très fréquent Sécheresse oculaire Sécheresse oculaire Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Pneumopathie Pneumopathie inflammatoire/PID2 Fréquent inflammatoire/PID2 Affections gastro-intestinales

Très fréquent Diarrhée, vomissement, nausées Diarrhée, vomissement, nausées Affections de la peau et du tissu sous-cutané

                        Alopécie, prurit, éruption        Alopécie, prurit, éruption maculo-
Très fréquent           cutanée, éruption maculo-         papuleuse, sécheresse cutanée

papuleuse, sécheresse cutanée

                        Éruption d’origine                Éruption cutanée, exfoliation cutanée,
                        médicamenteuse, exfoliation       conjonctivite, dermatite bulleuse,

cutanée, conjonctivite, dermatite cloque, stomatite, syndrome

                        bulleuse, cloque, stomatite,      d’érythrodysesthésie palmo-plantaire,
                        syndrome d’érythrodysesthésie     eczéma, érythème, éruption
Fréquent                palmo-plantaire, eczéma,          érythémateuse, éruption maculeuse,
                        érythème, éruption                éruption papuleuse, éruption
                        érythémateuse, éruption           prurigineuse, éruption vésiculeuse,
                        maculeuse, éruption papuleuse,    dermatite

éruption prurigineuse, éruption vésiculeuse

                        Dermatite exfoliative             Éruption d’origine médicamenteuse,
                        généralisée, érythème             dermatite exfoliative généralisée,
                        polymorphe, éruption avec         érythème polymorphe, éruption avec
                        exfoliation, pemphigoïde,         exfoliation, pemphigoïde, dermatite
Peu fréquent            éruption maculo-vésiculeuse,      allergique, dermatite de contact,

dermatite, dermatite allergique, intertrigo, irritation cutanée, dermatite dermatite de contact, intertrigo, de stase irritation cutanée, dermatite de stase, bulle hémorragique Nécrolyse épidermique toxique, Nécrolyse épidermique toxique,

                        hyperpigmentation cutanée,        hyperpigmentation cutanée,
                        décoloration cutanée, troubles    décoloration cutanée, troubles de la
Fréquence               de la pigmentation, syndrome de pigmentation, syndrome de Stevens-
indéterminée1           Stevens-Johnson, nécrose          Johnson, nécrose épidermique,
                        épidermique, exanthème            exanthème intertrigineux et de flexion
                        intertrigineux et de flexion      symétrique lié au médicament

symétrique lié au médicament Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent Myosite Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent           Fatigue                           Fatigue
                        Extravasation au site de          Extravasation au site de perfusion

Fréquent perfusion Investigations

En association avec le

Fréquence Monothérapie pembrolizumab

                           Augmentation du taux d’alanine        Augmentation du taux d’alanine
                           aminotransférase, augmentation        aminotransférase, augmentation du taux

Très fréquent

                           du taux d’aspartate                   d’aspartate aminotransférase, perte de
                           aminotransférase, perte de poids      poids
   Fréquent                                                      Augmentation du taux de lipase

Lésions, intoxications et complication d’interventions

Fréquent Réactions liées à la perfusion Réactions liées à la perfusion 1 Issus de l'expérience post-commercialisation mondiale. 2 Inclut : syndrome de détresse respiratoire aiguë, maladie pulmonaire auto-immune, maladie pulmonaire à médiation immunitaire, pneumopathie interstitielle diffuse, opacité pulmonaire, pneumonie organisée, pneumopathie inflammatoire, fibrose pulmonaire, toxicité pulmonaire, sarcoïdose pulmonaire et sarcoïdose.

Description de certains effets indésirables

Immunogénicité

Un total de 159 patients a fait l’objet de test d’immunogénicité à l’enfortumab vedotin après l’administration d’enfortumab vedotin en association avec le pembrolizumab pour le traitement de la TVIM ; 3 patients ont été confirmés positifs à l'inclusion aux anticorps anti-médicaments (AMA), et chez les patients qui étaient négatifs à l'inclusion (n = 156), 2 patients (1,3 %) étaient positifs après l’inclusion.

Un total de 490 patients a fait l’objet de test d’immunogénicité à l’enfortumab vedotin après l’administration d’enfortumab vedotin en association avec le pembrolizumab pour le traitement du carcinome urothélial non résécable ou métastatique ; 24 patients ont été confirmés positifs à l'inclusion aux AMA, et chez les patients qui étaient négatifs à l'inclusion (n = 466), 14 patients (3 %) étaient positifs après l'inclusion.

Un total de 697 patients a fait l’objet de test d’immunogénicité à l’enfortumab vedotin 1,25 mg/kg en monothérapie ; 16 patients ont été confirmés positifs à l'inclusion aux anticorps anti-médicaments (AMA), et chez les patients qui étaient négatifs à l'inclusion (n = 681), 24 patients (3,5 %) étaient positifs après l'inclusion.

L’incidence de formation d’anticorps anti-enfortumab vedotin apparus sous traitement a été cohérente lorsqu'elle était évaluée après l’administration d’enfortumab vedotin en monothérapie et en association avec le pembrolizumab.

En raison du nombre limité de patients présentant des anticorps dirigés contre Padcev, aucune conclusion ne peut être tirée en ce qui concerne un effet potentiel de l'immunogénicité sur l'efficacité, la sécurité ou la pharmacocinétique.

Réactions cutanées

Dans les études cliniques portant sur l’enfortumab vedotin en association avec le pembrolizumab, des réactions cutanées sont survenues chez 89 % (648) des 731 patients, et, dans la majorité des cas, il s’agissait d’une éruption maculo-papuleuse, d’une éruption maculeuse, d’une éruption cutanée et d’une éruption papuleuse. Des réactions cutanées sévères (grade 3 ou 4) sont survenues chez 19 % (135) des patients (Grade 3 : 17%, Grade 4 : 2%). Un évènement d’issue fatale de nécrolyse épidermique toxique est survenu chez un patient. Le délai médian d’apparition des réactions cutanées sévères était de 1,6 mois (intervalle : 0,1 à 17,2 mois). Parmi les patients qui ont présenté des réactions cutanées et pour lesquels des données concernant la résolution de l’événement étaient disponibles (n = 496), la résolution complète des réactions cutanées a été rapportée chez 76 % des patients, une amélioration partielle a été rapportée chez 16 % des patients et aucune amélioration lors de la dernière évaluation n’a été rapportée chez 8 % des patients. Parmi les 24 % de patients qui présentaient des réactions cutanées résiduelles lors de la dernière évaluation, 25 % ont présenté des événements de grade ≥ 2.

Dans les études cliniques de l’enfortumab vedotin en monothérapie, des réactions cutanées sont survenues chez 57 % (452) des 793 patients traités par enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Des réactions cutanées sévères (grade 3 ou 4) sont survenues chez 14 % (108) des patients, et, dans la majorité des cas, il s’agissait d’éruption maculo-papuleuse, de stomatite, d’éruption érythémateuse, d’éruption

d'origine médicamenteuse. Le délai médian d'apparition des réactions cutanées sévères était de 0,7 mois (intervalle : 0,1 à 8,2 mois). Des réactions cutanées graves sont survenues chez 4,3 % (34) des patients. Parmi les patients qui ont présenté des réactions cutanées et pour lesquels des données concernant la résolution de l’événement étaient disponibles (n = 366), la résolution complète des réactions cutanées a été rapportée chez 61 % des patients, une amélioration partielle a été rapportée chez 24 % des patients et aucune amélioration lors de la dernière évaluation n’a été rapportée chez 15 % des patients. Parmi les 39 % de patients qui présentaient des réactions cutanées résiduelles lors de la dernière évaluation, 38 % ont présenté des événements de grade ≥ 2.

Pneumopathie inflammatoire/PID

Dans les études cliniques portant sur l’enfortumab vedotin en association avec le pembrolizumab, une pneumopathie inflammatoire/PID est survenue chez 9,4% (69) des 731 patients. Une pneumopathie/PID sévère (grade 3 ou 4) est survenue chez 20 patients (grade 3 : 2,3 % et grade 4 : 0,4 %). La pneumopathie inflammatoire/PID a entraîné l’arrêt de l’enfortumab vedotin chez 2,1 % des patients. Trois patients ont présenté un événement de pneumopathie inflammatoire/PID d’issue fatale. Le délai médian de survenue d'une pneumopathie inflammatoire/PID, quel que soit le grade, était de 4,1 mois (intervalle : 0,3 à 26,2 mois).

Dans les études cliniques de l’enfortumab vedotin en monothérapie, une pneumopathie inflammatoire/PID est survenue chez 3,3% (26) des 793 patients traités par enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Moins de 1 % des patients ont présenté une pneumopathie inflammatoire sévère (grade 3 ou 4)/PID sévère (grade 3 : 0,5 %, grade 4 : 0,3 %). La pneumopathie inflammatoire/PID a conduit à l’arrêt du traitement par enfortumab vedotin chez 0,5 % des patients. Aucun décès n'est survenu à la suite d'une pneumopathie inflammatoire/PID. Le délai médian d'apparition d'une pneumopathie inflammatoire/PID, quel que soit le grade, était de 2,7 mois (intervalle : 0,6 à 6,0 mois) et la durée médiane de la pneumopathie inflammatoire/PID était de 1,6 mois (intervalle : 0,1 à 43,0 mois). Sur les 26 patients ayant présenté une pneumopathie inflammatoire/PID, les symptômes ont été résolus pour 8 (30,8 %) d’entre eux.

Hyperglycémie

Dans les études cliniques de l’enfortumab vedotin en monothérapie, une hyperglycémie (glycémie > 13,9 mmol/L) est survenue chez 17 % (133) des 793 patients traités par enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Des événements graves d’hyperglycémie sont survenus chez 2,5 % des patients, 7 % des patients ont développé une hyperglycémie sévère (grade 3 ou 4) et 0,3% des patients ont présenté des évènements d’issue fatale, parmi lesquels un cas d’hyperglycémie et un cas d’acidocétose diabétique. L'incidence de l'hyperglycémie de grade 3-4 a augmenté de manière constante chez les patients avec un indice de masse corporelle plus élevé ainsi que chez les patients présentant une hémoglobine A1c plus élevée à l’inclusion (HbA1c). Le délai médian de survenue de l'hyperglycémie était de 0,5 mois (intervalle : 0 à 20,3 mois). Parmi les patients qui ont présenté une hyperglycémie et pour lesquels des données concernant la résolution de l’événement étaient disponibles (n = 106), la résolution de l’hyperglycémie a été rapportée chez 66 % des patients, une amélioration partielle a été rapportée chez 19 % des patients et aucune amélioration lors de la dernière évaluation n’a été rapportée chez 15 % des patients. Parmi les 34 % de patients ayant présenté une hyperglycémie résiduelle lors de la dernière évaluation, 64 % ont présenté des événements de grade ≥ 2.

Neuropathie périphérique

Dans les études cliniques de l’enfortumab vedotin en monothérapie, une neuropathie périphérique est survenue chez 53 % (422) des 793 patients traités par enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Cinq pour cent des patients ont présenté une neuropathie périphérique sévère (grade 3 ou 4), incluant des manifestations sensitives et motrices. Le délai médian de survenue d’une neuropathie périphérique de grade ≥ 2 était de 5 mois (intervalle : 0,1 à 20,2 mois). Parmi les patients qui ont présenté une neuropathie et pour lesquels des données concernant la résolution de l’événement étaient disponibles (n = 340), la résolution de la neuropathie a été rapportée chez 14 % des patients, une amélioration partielle a été rapportée chez 46 % des patients et aucune amélioration lors de la dernière évaluation n’a été rapportée chez 41 % des patients. Parmi les 86 % de patients qui avaient une neuropathie résiduelle lors de la dernière évaluation, 51 % ont présenté des événements de grade ≥ 2.

Affections oculaires

Dans les études cliniques de l’enfortumab vedotin en monothérapie, 30 % des patients ont présenté une sécheresse oculaire pendant le traitement par enfortumab vedotin 1,25 mg/kg. Le traitement a été interrompu chez 1,5 % des patients et 0,1 % des patients ont définitivement arrêté le traitement en raison d’une sécheresse oculaire. Une sécheresse oculaire sévère (grade 3) est survenue uniquement chez 3 patients (0,4 %). Le délai médian de survenue de la sécheresse oculaire était de 1,7 mois (intervalle : 0 à 30,6 mois).

Populations particulières

Personnes âgées

L’enfortumab vedotin, en association avec le pembrolizumab a été évalué chez 202 patients âgés de moins de 65 ans et chez 529 patients âgés de 65 ans et plus. En général, la fréquence des évènements indésirables était plus élevée chez les patients âgés de ≥ 65 ans que chez les patients âgés de < 65 ans, en particulier pour les évènements indésirables graves (58,8 % et 40,1 %, respectivement) et les évènements de grade ≥ 3 (79,8 % et 65,3 %, respectivement).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Histidine Chlorhydrate d'histidine monohydraté Tréhalose dihydraté Polysorbate 20

Padcev contient la substance active enfortumab vedotin composée d'un anticorps monoclonal lié à une substance destinée à tuer les cellules cancéreuses. L'anticorps monoclonal reconnaît certaines cellules cancéreuses et libère la substance dans ces cellules cancéreuses.

Ce médicament est utilisé seul ou en association avec le pembrolizumab chez l'adulte pour traiter un type de cancer appelé cancer de la vessie (carcinome urothélial).

Les patients reçoivent Padcev lorsque leur cancer s'est propagé à la couche musculaire de la vessie et éventuellement à un ganglion lymphatique voisin, mais pas à d’autres parties du corps. Padcev est utilisé avant le retrait de la vessie par chirurgie (traitement néoadjuvant) puis poursuivi après la chirurgie (traitement adjuvant) pour aider à prévenir une récidive du cancer.

Les patients reçoivent Padcev lorsque leur cancer s'est étendu ou ne peut être éliminé par intervention chirurgicale.

Padcev, lorsqu’il est utilisé seul, est administré aux patients ayant reçu une immunothérapie et également une chimiothérapie à base de sels de platine.

Ce médicament peut être administré en association avec le pembrolizumab. Il est important que vous lisiez également la notice de cet autre médicament. Si vous avez des questions, adressez-vous à votre médecin.

Ne prenez jamais Padcev

− si vous êtes allergique à l'enfortumab vedotin ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

Avertissements et précautions

Adressez-vous immédiatement à votre médecin si :

− vous présentez l'un des symptômes de réaction cutanée suivants :

• éruption cutanée ou démangeaisons qui ne cessent de s'aggraver et réapparaissent après le traitement,
• cloques ou desquamation de la peau,
• plaies ou ulcères douloureux dans la bouche ou le nez, la gorge ou les organes génitaux,
• fièvre ou symptômes grippaux,
• ou gonflement des ganglions lymphatiques.

− il peut s'agir de signes d'une réaction cutanée sévère susceptible de survenir lors de la prise de ce médicament, en particulier pendant les premières semaines du traitement. Des réactions cutanées peuvent survenir chez un plus grand nombre de patients lorsque ce médicament est administré avec le pembrolizumab. Si c'est le cas, votre médecin vous surveillera et pourra vous prescrire un médicament pour traiter l'affection cutanée. Il pourra interrompre le traitement jusqu'à ce que les symptômes s'atténuent. Si la réaction cutanée s'aggrave, votre médecin pourra arrêter votre traitement. Ces informations figurent également dans la carte patient fournie dans la boîte. Il est important que vous conserviez sur vous en permanence cette carte patient et la présentiez à tous les professionnels de santé que vous consultez.

− vous présentez un symptôme de glycémie élevée, dont mictions fréquentes, soif augmentée, vision trouble, confusion, endormissement, perte d’appétit, odeur fruitée de l'haleine, nausées, vomissement ou maux d'estomac. Vous pouvez développer une glycémie élevée pendant le traitement.

− vous présentez des problèmes pulmonaires (pneumopathie inflammatoire/pneumopathie interstitielle diffuse) ou si vous constatez l’apparition ou l’aggravation de symptômes, tels que des difficultés respiratoires, un essoufflement ou de la toux. Ces problèmes pulmonaires peuvent survenir plus souvent lorsque ce médicament est administré avec le pembrolizumab. Si cela se produit, votre médecin pourra interrompre le traitement jusqu’à ce que les symptômes s’améliorent, ou réduire votre dose. Si vos symptômes s’aggravent, votre médecin pourra arrêter votre traitement.

− vous présentez, ou pensez présenter une infection. Certaines infections peuvent être graves et peuvent mettre en jeu le pronostic vital.

− vous présentez des symptômes de problèmes nerveux (neuropathie) tels que engourdissement, picotements ou sensation de fourmillement dans les mains ou les pieds, ou faiblesse musculaire. Si cela se produit, votre médecin pourra interrompre le traitement jusqu'à ce que les symptômes s'améliorent, ou réduire votre dose. Si vos symptômes s'aggravent, votre médecin pourra arrêter votre traitement.

− vous avez des problèmes oculaires tels qu'une sécheresse oculaire pendant le traitement. Des problèmes de sécheresse oculaire peuvent se produire pendant le traitement par Padcev.

Enfants et adolescents

Ce médicament ne doit pas être administré aux enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Autres médicaments et Padcev

Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Informez votre médecin si vous prenez des médicaments contre les infections fongiques (kétoconazole, par ex.), car ils risquent d'augmenter la quantité de Padcev dans votre sang. Si vous prenez habituellement ces médicaments, votre médecin pourrait les changer et vous prescrire un médicament différent pendant la durée du traitement.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Vous ne devez pas prendre ce médicament si vous êtes enceinte. Padcev peut nuire au bébé à naître.

Si vous êtes une femme en âge de procréer et que vous commencez ce traitement, vous devez utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois au moins après l'arrêt de Padcev.

On ignore si ce médicament passe dans le lait maternel et s’il pourrait nuire à votre bébé. N'allaitez pas pendant le traitement ni pendant 6 mois au moins après l'arrêt de Padcev.

Il est conseillé aux hommes traités avec ce médicament de faire congeler et conserver des échantillons de leur sperme avant le début du traitement. Il est conseillé aux hommes de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après l’administration de la dernière dose de ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ne conduisez pas de véhicule ou n'utilisez pas de machine si vous vous sentez mal pendant le traitement.

Vous recevrez Padcev dans un établissement de santé sous la supervision d’un médecin expérimenté dans l’administration de ces traitements.

Quelle quantité de Padcev recevrez-vous

Lorsqu’il est utilisé seul, la dose recommandée de ce médicament est de 1,25 mg/kg aux jours 1, 8 et 15 tous les 28 jours. Lorsqu’il est utilisé avec le pembrolizumab, la dose recommandée de ce

médicament est de 1,25 mg/kg aux jours 1 et 8 tous les 21 jours. Votre médecin décidera du nombre de traitements dont vous avez besoin.

Comment Padcev vous sera-t-il administré

Vous recevrez Padcev par perfusion intraveineuse dans une veine pendant 30 minutes. Padcev sera ajouté dans une poche de perfusion contenant du glucose ou du chlorure de sodium ou encore une solution de Ringer lactate avant utilisation.

Si vous oubliez une dose de Padcev

Il est très important que vous vous rendiez à tous vos rendez-vous pour recevoir Padcev. Si vous manquez un rendez-vous, demandez à votre médecin quand programmer votre prochaine administration.

Si vous arrêtez de recevoir Padcev

Vous ne devez pas arrêter le traitement par Padcev avant d’en avoir parlé à votre médecin. Arrêter votre traitement peut interrompre l’effet du médicament.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Certains effets indésirables potentiels peuvent être graves :

− Réactions cutanées (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique et autres réactions cutanées sévères tel que l’exanthème intertrigineux et de flexion symétrique lié au médicament). Informez immédiatement votre médecin si vous présentez l'un des signes suivants de réaction cutanée sévère : éruption cutanée ou démangeaisons qui ne cessent de s'aggraver et réapparaissent après le traitement, cloques ou desquamation de la peau, plaies ou ulcères douloureux dans la bouche ou le nez, la gorge ou les organes génitaux, fièvre ou symptômes grippaux, ou gonflement des ganglions lymphatiques (fréquence indéterminée).

− Glycémie élevée (hyperglycémie). Informez immédiatement votre médecin si vous présentez l'un des symptômes suivants d'hyperglycémie : mictions fréquentes, soif augmentée, vision trouble, confusion, endormissement, perte d’appétit, odeur fruitée de l'haleine, nausées, vomissement ou maux d'estomac (pouvant toucher plus de 1 personne sur 10).

− Une complication grave du diabète avec des taux élevés de cétones dans le sang pouvant rendre ce dernier plus acide (acidocétose diabétique) (fréquence indéterminée).

− Problèmes pulmonaires (pneumopathie inflammatoire/pneumopathie interstitielle diffuse). Informez immédiatement votre médecin si vous constatez l’apparition ou l’aggravation de symptômes tels que des difficultés respiratoires, un essoufflement ou de la toux (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10).

− Problèmes nerveux (neuropathie périphérique telle que neuropathie motrice, neuropathie sensitivo-motrice, paresthésie, hypoesthésie et faiblesse musculaire). Informez immédiatement votre médecin si vous ressentez un engourdissement, des picotements ou une sensation de fourmillements dans les mains ou les pieds, ou une faiblesse musculaire (pouvant toucher plus de 1 personne sur 10).

− Fuite de Padcev de la veine, vers les tissus entourant le site de perfusion (extravasation). Informez votre médecin ou consultez immédiatement si vous constatez une rougeur, un gonflement, des démangeaisons ou une gêne au niveau du site de perfusion. Une fuite de Padcev

du site d'injection ou de la veine vers la peau et les tissus environnants peut provoquer une réaction au site de perfusion. Ce type de réaction peut survenir juste après la perfusion, mais aussi parfois plusieurs jours après celle-ci (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10).

− Infection grave (sepsis) lorsque des bactéries et leurs toxines sont présentes dans le sang conduisant à la défaillance d’un organe (pouvant toucher plus de 1 personne sur 10).

− Infection des poumons (pneumonie) (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10).

− Réaction liée à la perfusion Les médicaments de cette classe (anticorps monoclonaux) peuvent provoquer des réactions liées à la perfusion telles que :

• pression artérielle basse
• gonflement de la langue
• difficulté à respirer (dyspnée)
• fièvre
• frissons
• rougeur de la peau (bouffée congestive)
• démangeaisons
• éruption cutanée
• se sentir malade (vomissements)
• sensation de malaise général (malaise)

− En général, ce type de réactions survient quelques minutes à plusieurs heures après la fin de la perfusion. Cependant, ces réactions pourraient apparaître au-delà de plusieurs heures après la fin de la perfusion mais ceci est peu fréquent. Les réactions liées à la perfusion peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 10.

Autres effets indésirables éventuels

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec Padcev utilisé en association avec le pembrolizumab dans le traitement du cancer de la vessie qui s’est propagé à la couche musculaire de la vessie et éventuellement à un ganglion lymphatique voisin, mais pas à d’autres parties du corps et dans le traitement du cancer de la vessie qui s’est propagé ou ne peut pas être traité par chirurgie.

Très fréquents (pouvant toucher plus de 1 personne sur 10) :

−     faible taux de globules rouges (anémie)
−     nausées, diarrhée et vomissements
−     fatigue
−     diminution de l’appétit
−     altération du goût
−     sécheresse oculaire
−     perte des cheveux ou de poils
−     perte de poids
−     sécheresse cutanée ou démangeaisons
−     petites bosses plates ou rouges et gonflées sur la peau
−     enzymes hépatiques élevées (aspartate aminotransférase [ASAT] ou alanine aminotransférase

[ALAT])

− activité réduite de la glande thyroïde (hypothyroïdie)

Fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10) :

−     marche anormale (troubles de la démarche)
−     rougeur oculaire
−     urticaire cutanée

−     rougeur cutanée
−     éruption cutanée
−     plaques cutanées qui démangent, enflammées, fissurées et rugueuses
−     rougeurs et picotements sur la paume des mains ou la plante des pieds
−     peau qui pèle
−     ulcération dans la bouche
−     éruption cutanée s’accompagnant de symptômes : démangeaisons, rougeurs, petites bosses

rouges ou plaques rouges sur la peau, cloques remplies de liquide, grosses cloques, lésions de la peau

−     augmentation du taux de lipase (examen sanguin réalisé pour contrôler votre pancréas)
−     inflammation des muscles (myosite)
−     faible taux de plaquettes sanguines pouvant entraîner des saignements et des ecchymoses

(thrombocytopénie)

Peu fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 100) :

−     irritation de la peau
−     sensation de brûlure cutanée
−     problèmes affectant le fonctionnement des nerfs, entraînant des sensations étranges ou des

problèmes de mouvement

−     réaction allergique cutanée
−     éruption cutanée s’accompagnant de symptômes : boutons circulaires comportant un centre

sombre, peau qui pèle, cloque plate remplie de liquide

−     peau qui pèle sur tout le corps
−     inflammation des plis de la peau, y compris l’aine
−     cloques ou lésions ressemblant à des cloques sur la peau
−     inflammation ou démangeaisons apparaissant uniquement sur les jambes et les pieds

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

−     faible taux de globules blancs avec ou sans fièvre
−     décoloration ou assombrissement anormal de la peau (hyperpigmentation cutanée, décoloration

cutanée, troubles de la pigmentation)

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec Padcev utilisé seul :

Très fréquents (pouvant toucher plus de 1 personne sur 10) :

−     faible taux de globules rouges (anémie)
−     nausées, diarrhée et vomissement
−     fatigue
−     diminution de l’appétit
−     altération du goût
−     sécheresse oculaire
−     perte des cheveux ou de poils
−     perte de poids
−     sécheresse cutanée ou démangeaisons
−     éruption cutanée
−     petites bosses plates ou rouges et gonflées sur la peau
−     enzymes hépatiques élevées (aspartate aminotransférase [ASAT] ou alanine aminotransférase

[ALAT])

Fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10) :

− marche anormale (troubles de la démarche)

−     rougeur oculaire
−     urticaire cutanée
−     rougeur cutanée
−     plaques cutanées qui démangent, inflammées, fissurées et rugueuses
−     rougeurs et picotements sur la paume des mains ou la plante des pieds
−     peau qui pèle
−     ulcération dans la bouche
−     éruption cutanée s’accompagnant de symptômes : démangeaisons, rougeurs, petites bosses

rouges ou plaques rouges sur la peau, cloques remplies de liquide, grosses cloques, lésions de la peau

− faible taux de plaquettes sanguines pouvant entraîner des saignements et des ecchymoses (thrombocytopénie)

Peu fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 100) :

−     irritation de la peau
−     sensation de brûlure cutanée
−     problèmes affectant le fonctionnement des nerfs, entraînant des sensations étranges ou des

problèmes de mouvement

−     diminution de la taille des muscles
−     cloque remplie de sang
−     réaction allergique cutanée
−     éruption cutanée s’accompagnant de symptômes : boutons circulaires comportant un centre

sombre, peau qui pèle, cloque plate remplie de liquide

−     peau qui pèle sur tout le corps
−     inflammation des plis de la peau, y compris l’aine
−     cloques ou lésions ressemblant à des cloques sur la peau
−     inflammation ou démangeaisons apparaissant uniquement sur les jambes et les pieds

Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

−     faible taux de globules blancs avec ou sans fièvre
−     décoloration ou assombrissement anormal de la peau (hyperpigmentation cutanée, décoloration

cutanée, troubles de la pigmentation)

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et l'étiquette du flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

Ne pas conserver une quantité inutilisée de solution de perfusion en vue de sa réutilisation. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Ce que contient Padcev

−     La substance active est l'enfortumab vedotin.
−     Un flacon de 20 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion contient 20 mg d'enfortumab

vedotin

− Un flacon de 30 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion contient 30 mg d’enfortumab vedotin

− Après reconstitution, chaque mL de solution contient 10 mg d’enfortumab vedotin

Les autres composants sont l'histidine, le chlorhydrate d’histidine monohydraté, le tréhalose dihydraté et le polysorbate 20.

Comment se présente Padcev et contenu de l’emballage extérieur

Padcev poudre pour solution à diluer pour perfusion est une poudre lyophilisée blanche à blanc cassé. Padcev est fourni dans une boîte contenant 1 flacon en verre.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché : Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Pays-Bas

Fabricant : Astellas Ireland Co. Ltd Killorglin Co Kerry V93 FC86 Irlande

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

    België/Belgique/Belgien                                Lietuva
    Astellas Pharma B.V. Branch                            Astellas Pharma d.o.o.
    Tél/Tel: +32 (0) 2 5580710                             Tel.: +370 37 408 681

    България                                               Luxembourg/Luxemburg
    Астелас Фарма ЕООД                                     Astellas Pharma B.V. Branch
    Teл.: +359 2 862 53 72                                 Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 (0)2 5580710

    Česká republika                                        Magyarország
    Astellas Pharma s.r.o.                                 Astellas Pharma Kft.
    Tel: +420 221 401 500                                  Tel.: +36 1 577 8200

    Danmark                                                Malta
    Astellas Pharma a/s                                    Vivian Corporation Ltd.
    Tlf: +45 43 430355                                     Tel: +356 22588600

    Deutschland                                                   Nederland
    Astellas Pharma GmbH                                          Astellas Pharma B.V.
    Tel.: +49 (0)89 454401                                        Tel: +31 (0)71 5455745

    Eesti                                                         Norge
    Astellas Pharma d.o.o.                                        Astellas Pharma
    Tel: +372 6 056 014                                           Tlf: +47 66 76 46 00

    Ελλάδα                                                        Österreich
    Astellas Pharmaceuticals AEBE                                 Astellas Pharma Ges.m.b.H.
    Τηλ: +30 210 8189900                                          Tel.: +43 (0)1 8772668

    España                                                        Polska
    Astellas Pharma S.A.                                          Astellas Pharma Sp. z o.o.
    Tel: +34 91 4952700                                           Tel.: +48 225451 111

    France                                                        Portugal
    Astellas Pharma S.A.S.                                        Astellas Farma, Lda.
    Tél: +33 (0)1 55917500                                        Tel: +351 21 4401300

    Hrvatska                                                      România
    Astellas d.o.o                                                S.C. Astellas Pharma SRL
    Tel: +385 1670 0102                                           Tel: +40 (0)21 361 04 95

    Ireland                                                       Slovenija
    Astellas Pharma Co. Ltd.                                      Astellas Pharma d.o.o
    Tel: +353 (0)1 4671555                                        Tel: +386 14011400

    Ísland                                                        Slovenská republika
    Vistor                                                        Astellas Pharma s.r.o.
    Sími: +354 535 7000                                           Tel: +421 2 4444 2157

    Italia                                                        Suomi/Finland
    Astellas Pharma S.p.A.                                        Astellas Pharma
    Tel: +39 (0)2 921381                                          Puh/Tel: +358 (0)9 85606000

    Κύπρος                                                        Sverige
    Novagem Ltd                                                   Astellas Pharma AB
    Τηλ: +357 22 483858                                           Tel: +46 (0)40-650 15 00

Latvija Astellas Pharma d.o.o. Tel: +371 67 619365

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est MM/AAAA

Autres sources d’informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Instructions pour la préparation et l'administration

Reconstitution dans le flacon unidose

1. Suivre les procédures relatives à la manipulation et à l'élimination adéquates des médicaments anticancéreux.

2. Utiliser une technique aseptique appropriée pour la reconstitution et la préparation des solutions d’administration.

3. Calculer la dose recommandée en fonction du poids du patient afin de déterminer le nombre et le dosage (20 mg ou 30 mg) de flacons nécessaires.

4. Reconstituer chaque flacon comme suit et, si possible, diriger le jet d'eau stérile pour préparation injectable le long des parois du flacon et non directement sur la poudre lyophilisée : a. Flacon de 20 mg : ajouter 2,3 mL d'eau stérile pour préparation injectable, afin d’obtenir une solution d'enfortumab vedotin à 10 mg/mL. b. Flacon de 30 mg : ajouter 3,3 mL d'eau stérile pour préparation injectable, afin d’obtenir une solution d'enfortumab vedotin à 10 mg/mL.

5. Remuer délicatement chaque flacon jusqu'à ce que le contenu soit complètement dissous. Laissez le(s) flacon(s) reconstitué(s) reposer pendant au moins 1 minute jusqu'à disparition des bulles. Ne pas secouer le flacon. Ne pas exposer à la lumière directe du soleil.

6. Inspecter visuellement la solution pour vérifier l'absence de particules et de décoloration. La solution reconstituée doit être claire à légèrement opalescente, incolore à jaune clair et exempte de particules visibles. Jeter tout flacon présentant des particules visibles ou une décoloration.

Dilution dans la poche de perfusion

7. Prélever la quantité de dose calculée de solution reconstituée du ou des flacon(s) et la transférer dans une poche de perfusion.

8. Diluer l'enfortumab vedotin avec soit du D-glucose 50 mg/mL (5 %), du chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) ou une solution de Ringer lactate injectable. La taille de la poche de perfusion doit permettre d'utiliser suffisamment de diluant pour obtenir une concentration finale de 0,3 mg/mL à 4 mg/mL d'enfortumab vedotin.

La solution diluée d’enfortumab vedotin est compatible avec les poches de perfusion intraveineuse composées de polychlorure de vinyle (PVC), d’éthylène-acétate de vinyle, de polyoléfine comme le polypropylène (PP) ou avec les bouteilles pour perfusion IV composées de polyéthylène (PE), de polytéréphtalate d’éthylène glycolisé, avec les kits de perfusion composés de PVC et de plastifiant phtalate de bis(2-éthylhexyle) (DEHP) ou trimellitate de tris(2-éthylhexyle) (TOTM), de PE, ainsi qu’avec les membranes filtrantes (taille des pores : 0,2 à 1,2 µm) composées de polyéthersulfone, polyfluorure de vinylidène ou esters de cellulose mixtes.

9. Mélanger la solution diluée en la retournant délicatement. Ne pas secouer la poche. Ne pas exposer à la lumière directe du soleil.

10. Avant utilisation, inspecter visuellement la poche de perfusion pour vérifier l'absence de particules et de décoloration. La solution reconstituée doit être claire à légèrement opalescente, incolore à jaune clair et exempte de particules visibles. Ne pas utiliser la poche de perfusion en cas de présence de particules ou d'une décoloration.

11. Jeter toute quantité non utilisée restant dans les flacons unidoses.

Administration

12. Administrer en 30 minutes en perfusion intraveineuse. Ne pas administrer en injection rapide ou en bolus intraveineux.

Aucune incompatibilité n’a été observée pour la solution reconstituée avec le dispositif de transfert à système fermé composé d’acrylonitrile butadiène styrène (ABS), d’acrylique, de charbon activé, d’éthylène-propylène-diène monomère, d’ABS méthacrylate, de polycarbonate, de polyisoprène, de polyoxyméthylène, de PP, de silicone, d’acier inoxydable et d’élastomère thermoplastique.

13.   Ne pas coadministrer d'autres médicaments dans la même ligne de perfusion.
14.   L’utilisation de filtres en ligne ou de filtres de seringue (taille des pores : 0,2 à 1,2 µm,

matériaux recommandés : polyéthersulfone, difluorure de polyvinylidène, esters de cellulose mixtes) est recommandée pendant l’administration

Élimination

Padcev est à usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.