Invokana 100 mg comprimés pelliculés Invokana 300 mg comprimés pelliculés

Invokana 100 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé contient de l’hémihydrate de canagliflozine, équivalent à 100 mg de canagliflozine.

Excipient(s) à effet notoire: Chaque comprimé contient 39,26 mg de lactose.

Invokana 300 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé contient de l’hémihydrate de canagliflozine, équivalent à 300 mg de canagliflozine.

Excipient(s) à effet notoire: Chaque comprimé contient 117,78 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Comprimé pelliculé (comprimé).

Invokana 100 mg comprimés pelliculés

Comprimé jaune, en forme de gélule, d’environ 11 mm de longueur, à libération immédiate et pelliculé, avec l’inscription « CFZ » sur une face et « 100 » sur l’autre face.

Invokana 300 mg comprimés pelliculés

Comprimé blanc, en forme de gélule, d’environ 17 mm de longueur, à libération immédiate et pelliculé, avec l’inscription « CFZ » sur une face et « 300 » sur l’autre face.

Invokana est indiqué dans le traitement des adultes et des enfants agés de 10 ans et plus atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé, en complément du régime alimentaire et de l’exercice physique :

• En monothérapie quand la metformine est considérée comme étant inappropriée en raison d’une intolérance ou de contre-indications
• En complément d’autres médicaments pour le traitement du diabète.

Concernant les résultats d’études vis-à-vis des associations de traitements, des effets sur le contrôle glycémique des événements cardiovasculaires et rénaux et des populations étudiées, voir les rubriques 4.4, 4.5 et 5.1.

Posologie

La dose initiale de canagliflozine recommandée est de 100 mg une fois par jour. Chez les patients qui tolèrent la dose de 100 mg de canagliflozine une fois par jour, et dont le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) est ≥ 60 mL/min/1,73 m² ou la ClCr ≥ 60 mL/min et qui nécessitent un contrôle glycémique plus étroit, la dose peut être augmentée à 300 mg par jour (voir rubrique 4.4). Pour les recommandations concernant l’adaptation posologique en fonction du DFGe, consulter le tableau 1.

Des précautions doivent être prises lors de l’augmentation de la dose chez les patients âgés de 75 ans et plus, les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire, ou les autres patients pour lesquels la diurèse initiale induite par la canagliflozine présente un risque (voir rubrique 4.4). Chez les patients présentant des signes de déplétion volémique, il est recommandé de corriger cet état avant l’instauration du traitement par la canagliflozine (voir rubrique 4.4).

Lorsque la canagliflozine est utilisée en association à l’insuline ou à un sécrétagogue de l’insuline (par exemple les sulfamides hypoglycémiants), une dose plus faible d’insuline ou de sécrétagogue de l’insuline peut être envisagée pour réduire le risque d’hypoglycémie (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Populations particulières

Patients âgés La fonction rénale et le risque de déplétion volémique doivent être pris en compte (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale Pour le traitement de la maladie rénale chronique chez les patients diabétiques de type 2, en complément du traitement standard (par exemple des IEC ou des ARA II), une dose de 100 mg de canagliflozine une fois par jour doit être utilisée (voir tableau 1). Du fait que l’efficacité hypoglycémiante de la canagliflozine est réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et probablement absente chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, si un contrôle glycémique renforcé est nécessaire, l’ajout d’agents anti-hyperglycémiques doit être envisagé. Pour les recommandations concernant l’adaptation posologique en fonction du DFGe, consulter le tableau 1.

Tableau 1 : Recommandations concernant l’adaptation posologique chez les adultes et les enfants âgés de 10 ans et plusa

DFGe (mL/min/1,73 m2) Dose quotidienne totale de canagliflozine ou ClCr (mL/min) Initier avec 100 mg.

≥ 60 Chez les patients tolérant 100 mg et nécessitant un contrôle glycémique renforcé, la dose peut être augmentée jusqu’à 300 mg. Utiliser 100 mg. 30 à < 60b Continuer avec 100 mg pour les patients prenant déjà Invokanad. < 30b,c Invokana ne doit pas être initié. a Voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2. b Si un contrôle glycémique renforcé est nécessaire, l’ajout d’agents anti-hyperglycémiques doit être envisagé. c Avec un rapport albumine/créatine urinaire ˃ 300 mg/g d Continuer l’administration jusqu’à la dialyse ou une transplantation rénale

Insuffisance hépatique Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée, aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

La canagliflozine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et son utilisation n’est pas recommandée chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour le diabète de type 2 chez les enfants âgés de 10 ans et plus (voir rubriques 5.1 et 5.2). Chez les enfants pesant < 50 kg, la prudence est recommandée lors de l'augmentation de la dose jusqu'à 300 mg, car les données de sécurité sont limitées (voir rubrique 4.4).

La sécurité et l’efficacité d’Invokana n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 10 ans.

Mode d’administration

Voie orale. Invokana doit être pris par voie orale une fois par jour, de préférence avant le premier repas de la journée. Les comprimés doivent être avalés entiers.

Si une dose est oubliée, elle doit être prise dès que le patient s’en souvient ; cependant, aucune dose double ne doit être prise le même jour.

 Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Généralités La canagliflozine ne doit pas être utilisée chez les patients atteints de diabète de type 1 (voir « Acidocétose diabétique » à la rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

L’efficacité de la canagliflozine pour le contrôle glycémique dépend de la fonction rénale : l’efficacité est moindre chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et probablement absente chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).

Chez les patients adultes avec un DFGe < 60 mL/min/1,73 m² ou une ClCr < 60 mL/min, une incidence plus élevée d’effets indésirables liée à une déplétion volémique (par exemple, sensation vertigineuse posturale, hypotension orthostatique, hypotension) a été rapportée, particulièrement avec la dose de 300 mg. En outre, chez ces patients, davantage d’événements de type hyperkaliémie et des augmentations plus importantes de la créatininémie et de l’urémie (BUN) ont été observés (voir rubrique 4.8).

Par conséquent, la dose de canagliflozine doit être limitée à 100 mg une fois par jour chez les patients avec un DFGe < 60 mL/min/1,73 m² ou une ClCr < 60 mL/min (voir rubrique 4.2).

Indépendamment du DFGe avant l’instauration du traitement, les patients sous canagliflozine présentent une chute initiale du DFGe qui s'atténue avec le temps (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Un suivi de la fonction rénale est recommandé comme suit :

• Avant l’instauration du traitement par la canagliflozine, puis au moins une fois par an par la suite (voir rubriques 4.2, 4.8, 5.1 et 5.2)
• Avant l’instauration de traitements médicamenteux concomitants susceptibles de diminuer la

fonction rénale, puis régulièrement ensuite.

Il existe des données cliniques avec la canagliflozine pour le traitement de la maladie rénale chronique (DFGe≥30 mL/min/1,73 m²) avec ou sans albuminurie chez les patients adultes. Bien que les deux groupes de patients aient bénéficié du traitement par la canagliflozine, ceux avec albuminurie pourraient en bénéficier davantage.

Utilisation chez les patients présentant un risque d’effets indésirables liés à une déplétion volémique

En raison de son mécanisme d’action (augmentation de l’excrétion urinaire du glucose), la canagliflozine induit une diurèse osmotique, qui peut réduire le volume intravasculaire et diminuer la pression artérielle (voir rubrique 5.1). Dans les études cliniques contrôlées de la canagliflozine chez les adultes, les augmentations des effets indésirables liés à une déplétion volémique (par exemple, sensation vertigineuse posturale, hypotension orthostatique ou hypotension) ont été plus fréquentes à la dose de 300 mg et se sont produites plus fréquemment au cours des trois premiers mois (voir rubrique 4.8).

Il faut être prudent chez les patients pour lesquels une baisse de la pression artérielle induite par la canagliflozine pourrait présenter un risque, tels que les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire, les patients avec un DFGe < 60 mL/min/1,73m2, les patients sous traitement anti- hypertenseur avec antécédent d’hypotension, les patients sous diurétiques, ou les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubriques 4.2 et 4.8).

En raison de la déplétion volémique, des diminutions moyennes généralement faibles du DFGe ont été observées au cours des 6 premières semaines suivant l’instauration du traitement par la canagliflozine chez les adultes. Chez les patients mentionnés ci-dessus, susceptibles de présenter des diminutions plus importantes du volume intravasculaire, on a parfois observé des diminutions plus importantes du DFGe (> 30 %), qui se sont ensuite améliorées et ont peu fréquemment nécessité l’interruption du traitement par la canagliflozine (voir rubrique 4.8).

Il est conseillé aux patients de signaler les symptômes liés à une déplétion volémique. La canagliflozine n’est pas recommandée chez les patients traités par diurétiques de l’anse (voir rubrique 4.5) ou qui ont une déplétion volémique, par exemple à cause d’une maladie aiguë (comme une maladie gastro-intestinale).

Pour les patients recevant de la canagliflozine, en cas de pathologies intercurrentes pouvant entraîner une déplétion volémique (comme une maladie gastro-intestinale), une surveillance attentive de la volémie (par exemple, examen clinique, mesures de la pression artérielle, bilans biologiques incluant la mesure de la fonction rénale) et du bilan sanguin électrolytique est recommandée. Lorsqu’un patient développe une déplétion volémique sous canagliflozine, l’arrêt temporaire du traitement par la canagliflozine peut être envisagé jusqu’à la correction de cet état. En cas d’arrêt du traitement, il convient de surveiller plus souvent la glycémie.

Acidocétose diabétique

De rares cas d’acidocétose diabétique (ACD), incluant des cas menaçant le pronostic vital ainsi que des cas fatals, ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs du SGLT2, dont la canagliflozine. Dans certains cas, la symptomatologie était atypique avec une augmentation seulement modérée de la glycémie, inférieure à 14 mmol/L (250 mg/dL). On ne sait pas si le risque de survenue d’une ACD est plus élevé avec des doses plus fortes de canagliflozine, y compris chez les enfants de moins de 50 kg de poids corporel, car l'exposition à la dose de 300 mg peut dépasser les niveaux observés chez les adultes (voir rubrique 4.2). Le risque d’ACD semble être plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère qui ont besoin d’insuline.

Le risque d’acidocétose diabétique doit être envisagé en présence de symptômes non spécifiques tels que nausées, vomissements, anorexie, douleur abdominale, soif excessive, difficultés à respirer, confusion, fatigue inhabituelle ou somnolence. En cas d’apparition de ces symptômes, une acidocétose

doit immédiatement être recherchée, quelle que soit la glycémie du patient.

Chez les patients chez lesquels une ACD est suspectée ou a été diagnostiquée, le traitement par Invokana doit immédiatement être arrêté.

Le traitement doit être interrompu chez les patients qui sont hospitalisés pour des pathologies aiguës graves. Interrompre le traitement par Invokana, si possible, pendant une période de temps appropriée (jours) avant toute intervention chirurgicale lourde y compris abdominale et bariatrique, ou tout autre procédure invasive associée à un jeûne prolongé. La surveillance des corps cétoniques dans le sang est recommandée. Un traitement hypoglycémiant alternatif est à envisager, y compris l’insuline.

Le contrôle de la cétonémie (taux de cétone dans le sang) est préféré à la cétonurie (taux de cétone dans l’urine). Le traitement par Invokana peut être repris quand les taux de corps cétoniques sont normaux et l’état du patient stabilisé.

Avant d’instaurer un traitement par Invokana, les antécédents du patient pouvant prédisposer à l’acidocétose doivent être pris en considération.

L'acidocétose diabétique peut être prolongée après l'arrêt de Invokana chez certains patients, c'est-à- dire qu'elle peut durer plus longtemps que prévu compte tenu de la demi-vie plasmatique de la canagliflozine (voir rubrique 5.2). Une glucosurie prolongée a été observée avec une ACD persistante. Des facteurs indépendants de la canagliflozine pourraient être impliqués dans des périodes prolongées d'ACD. Une carence en insuline peut contribuer à une acidocétose diabétique prolongée et doit être corrigée lorsqu'elle est identifiée.

Les patients susceptibles de présenter un risque accru d’ACD incluent les patients avec une faible réserve fonctionnelle de cellules bêta (par exemple les patients atteints de diabète de type 2 ayant un faible taux de peptide C ou atteints de diabète auto-immun latent de l’adulte (LADA) ou les patients avec un antécédent de pancréatite), les patients avec des affections entraînant une diminution de la prise alimentaire ou une déshydratation sévère, les patients pour lesquels les doses d’insuline sont réduites et les patients ayant des besoins accrus en insuline en raison d’une maladie aiguë, d’une intervention chirurgicale ou d’une consommation excessive d’alcool. Les inhibiteurs du SGLT2 doivent être utilisés avec prudence chez ces patients.

La reprise d’un traitement par inhibiteur du SGLT2 chez les patients avec un antécédent d’ACD au cours d’un traitement par inhibiteur du SGLT2 n’est pas recommandée, à moins qu’un autre facteur déclenchant ait pu être clairement identifié et corrigé.

La sécurité et l’efficacité de la canagliflozine chez les patients atteints de diabète de type 1 n’ont pas été établies et la canagliflozine ne doit pas être utilisée pour le traitement de patients atteints de diabète de type 1. Les données limitées issues des études cliniques suggèrent que l’ACD survient fréquemment lorsque des patients atteints de diabète de type 1 sont traités par des inhibiteurs du SGLT2.

Amputations des membres inférieurs

Dans les études cliniques à long terme utilisant la canagliflozine chez des patients adultes atteints de diabète de type 2 et souffrant d’une maladie cardiovasculaire (MCV) établie ou présentant au moins 2 facteurs de risque de MCV, Invokana était associé a un risque accru d’amputation des membres inférieurs par rapport au placebo (0,63 contre 0,34 événements pour 100 patients-années, respectivement) et cette augmentation survenait principalement pour l’orteil et le médio pied (voir rubrique 4.8). Dans une étude clinique à long terme chez des patients adultes atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique, aucune différence du risque d’amputation des membres inférieurs n’a été observée chez les patients traités par canagliflozine 100 mg par rapport au placebo. Dans cette étude, les mesures de précaution indiquées ci-dessous ont été appliquées. Comme le

mécanisme sous-jacent n’a pas été mis en évidence, les facteurs de risque d’amputation, hormis les facteurs de risque généraux, sont inconnus.

Avant d’initier un traitement par Invokana, il est nécessaire de prendre en compte les facteurs qui, dans les antécédents du patient, peuvent augmenter le risque d’amputation. À titre de mesures de précaution, il convient de surveiller attentivement les patients présentant un risque d’amputation plus élevé et de conseiller les patients sur l’importance des soins de routine préventifs du pied et du maintien d’une hydratation adéquate. Il convient également d’arrêter le traitement par Invokana chez les patients qui développent des événements susceptibles de précéder une amputation tels qu’un ulcère cutané au niveau des membres inférieurs, une infection, une ostéomyélite ou une gangrène.

Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier)

Des cas de fasciite nécrosante du périnée (aussi appelée «gangrène de Fournier») survenus après mise sur le marché ont été rapportés chez des patients de sexe masculin et féminin prenant des inhibiteurs du SGLT2. Cet événement rare mais grave et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital des patients nécessite une intervention chirurgicale et un traitement antibiotique en urgence.

Il convient de recommander aux patients de consulter un médecin s’ils développent des symptômes tels qu’une douleur, une sensibilité, un érythème ou une tuméfaction au niveau de la zone génitale ou périnéale, accompagnés de fièvre ou de malaises. Il convient de garder à l’esprit que la fasciite nécrosante peut être précédée d’une infection urogénitale ou d’un abcès périnéal. En cas de suspicion de gangrène de Fournier, le traitement par Invokana doit être interrompu et un traitement rapide (comprenant des antibiotiques et un débridement chirurgical) doit être instauré.

Hématocrite élevé

Une élévation de l’hématocrite a été observée avec le traitement par canagliflozine (voir rubrique 4.8) ; par conséquent, une surveillance attentive est recommandée chez les patients ayant déjà un hématocrite élevé.

Patients âgés

Les patients âgés peuvent avoir un risque accru de déplétion volémique, sont plus susceptibles d’être traités par des diurétiques et de présenter une insuffisance rénale. Chez les patients âgés de 75 ans et plus, on a observé une incidence plus élevée d’effets indésirables liés à la déplétion volémique (par exemple, sensation vertigineuse posturale, hypotension orthostatique, hypotension). De plus, des diminutions plus importantes du DFGe ont été rapportées chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Infections mycosiques génitales

L’apparition de candidoses vulvovaginales chez les femmes et de balanites ou de balanoposthites chez les hommes a été rapportée dans les études cliniques utilisant la canagliflozine, du fait de l’inhibition des co-transporteurs de sodium-glucose de type 2 (SGLT2) entrainant une augmentation de l’excrétion urinaire de glucose (voir rubrique 4.8). Les hommes et les femmes ayant des antécédents d’infections mycosiques génitales ont été plus susceptibles de développer une infection. Les balanites ou les balanoposthites sont principalement apparues chez des hommes non circoncis ce qui, dans certains cas, a entraîné des phimosis et/ou une circoncision. La majorité des infections mycosiques génitales ont été traitées avec des traitements antifongiques topiques, prescrits par un professionnel de santé ou auto-administrés, tout en poursuivant le traitement par Invokana.

Infections des voies urinaires

Des cas d’infection des voies urinaires compliquée, y compris de pyélonéphrite et de sepsis urinaire, survenus après mise sur le marché ont été rapportés chez des patients traités par canagliflozine et ont fréquemment mené à l’interruption du traitement. Une interruption temporaire de la canagliflozine doit être envisagée chez les patients présentant une infection des voies urinaires compliquée.

Insuffisance cardiaque

L’expérience est limitée chez les patients de classe III selon la NYHA (classification de la New York Heart Association) ; par ailleurs, la canagliflozine n’a fait l’objet d’aucune étude clinique chez des patients de classe IV selon la NYHA.

Bilan urinaire

En raison de son mécanisme d’action, les patients prenant de la canagliflozine auront un test de glucose urinaire positif.

Intolérance au lactose

Les comprimés contiennent du lactose. Les patients atteints de troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase, ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Résumé du profil de sécurité

La sécurité de la canagliflozine a été évaluée chez 22 645 patients adultes atteints de diabète de type 2, dont 13 278 patients traités par canagliflozine et 9 367 par un comparateur lors de 15 études cliniques contrôlées de phase 3 et 4 menées en double-aveugle. Au total, 10 134 patients adultes ont été traités dans le cadre de deux études cardiovasculaires dédiées, pendant une durée moyenne d’exposition de 149 semaines (223 semaines dans l’essai CANVAS et 94 semaines dans l’essai CANVAS-R) et 8 114 patients adultes ont été traités lors de 12 études cliniques contrôlées de phase 3 et 4 menées en double-aveugle pendant une durée moyenne d’exposition de 49 semaines. Dans une étude dédiée du

devenir de la fonction rénale, un total de 4 397 patients adultes atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique ont eu une durée moyenne d’exposition de 115 semaines.

L’évaluation principale de la sécurité et de la tolérance a été effectuée dans une analyse poolée (n = 2 313) de quatre études cliniques contrôlées versus placebo de 26 semaines (en monothérapie et en association à metformine, à metformine + sulfamide hypoglycémiant et à metformine + pioglitazone) chez les adultes. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement ont été l’hypoglycémie, lors de l’association à l’insuline ou à un sulfamide hypoglycémiant, les candidoses vulvovaginales, les infections des voies urinaires, ainsi que la polyurie ou la pollakiurie (mictions plus abondantes et plus fréquentes). Les effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement chez ≥ 0,5 % de l’ensemble des patients adultes traités par la canagliflozine dans ces études ont été des candidoses vulvovaginales (0,7 % des femmes traitées), ainsi que des balanites ou des balanoposthites (0,5 % des hommes traités). D’autres analyses de sécurité (incluant des données à long terme) ont été effectuées sur les données correspondant à l’ensemble du programme d’études de la canagliflozine (études contrôlées versus placebo et versus comparateur actif) pour évaluer les effets indésirables rapportés, afin d’identifier les effets indésirables (tableau 2) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables présentés dans le tableau 2 sont issus des analyses poolées des études menées versus placebo et comparateur actif décrites ci-dessus. Les effets indésirables rapportés par l’utilisation post-commercialisation de la canagliflozine dans le monde entier sont aussi inclus dans ce tableau. Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de systèmes d’organes. Les différentes catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2 : Tableau des effets indésirables (MedDRA) à partir des études contrôlées versus placeboe et comparateur actif ainsi que de l’expérience post-commercialisation

Classe de systèmes d’organes Effet indésirable Fréquence Infections et infestations

Très fréquent Candidose vulvovaginaleb,j

Fréquent Balanite ou balanoposthiteb,k, Infection des voies urinairesc (pyélonéphrite et sepsis urinaire ont été rapportés après la commercialisation)

Indéterminée Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier)d Affections du système immunitaire

Rare Réaction anaphylactique Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent Hypoglycémie en association à l’insuline ou à un sulfamide hypoglycémiantc

Peu fréquent Déshydratationa

Rare Acidocétose diabétique,b Affections du système nerveux

Peu fréquent Sensation vertigineuse posturalea, Syncopea Affections vasculaires

Peu fréquent Hypotensiona, Hypotension orthostatiquea Affections gastro-instestinales

Fréquent Constipation, Soiff, Nausées

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent Photosensibilité, Éruption cutanéeg, Urticaire

Rare Angiœdème Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent Fracture osseuseh Affection du rein et des voies urinaires

Fréquent Polyurie ou Pollakiuriei

Peu fréquent Insuffisance rénale (principalement dans le contexte de déplétion volémique) Investigations

Fréquent Dyslipidémiel, Hématocrite augmenté,b,m

Peu fréquent Créatininémie augmentée,b,n, Urémie augmentée,b,o, kaliémie augmentée,b,p, Phosphatémie augmentéeq Actes médicaux et chirurgicaux

Peu fréquent Amputation des membres inférieurs (principalement l’orteil et du médio pied), en particulier chez les patients à haut risque de maladie cardiaqueb a Liées à une déplétion volémique ; voir rubrique 4.4 et la description de l’effet indésirable (EI) ci-dessous. b Voir rubrique 4.4 et la description de l’EI ci-dessous. c Voir la description de l’EI ci-dessous. d Voir rubrique 4.4 e Les profils de données de sécurité des études pivot individuelles (y compris les études menées chez des patients ayant une insuffisance rénale modérée, les patients plus âgés [> 55 ans à < 80 ans], les patients ayant un risque CV et rénal plus élevé) ont généralement corroboré les effets indésirables présentés dans ce tableau. f Soif inclut les termes soif, sécheresse buccale et polydipsie. g Éruption cutanée inclut les termes éruption érythémateuse, éruption généralisée, éruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse, éruption pustulaire et éruption vésiculaire. h Lié à une fracture osseuse ; voir la description de l’EI ci-dessous. i Polyurie ou pollakiurie incluent les termes polyurie, pollakiurie, mictions impérieuses, nycturie et augmentation du volume urinaire. j Candidose vulvovaginale inclut les termes candidose vulvovaginale, infection mycosique vulvovaginale, vulvovaginite, infection vaginale, vulvite et infection génitale fongique.

k Balanite ou balanoposthite incluent les termes balanite, balanoposthite, balanite à Candida et infection génitale fongique. l Le pourcentage moyen d’augmentation par rapport à la valeur initiale pour canagliflozine 100 mg et 300 mg versus placebo, était respectivement de 3,4% et 5,2% versus 0,9% pour le cholestérol total ; 9,4% et 10,3% versus 4,0% pour le HDL-cholestérol ; 5,7% et 9,3% versus 1,3% pour le LDL-cholestérol ; 2,2% et 4,4% versus 0,7% pour le cholestérol non-HDL ; 2,4% et 0.0% versus 7,6% pour les triglycérides. m La variation moyenne de l’hématocrite par rapport à la valeur initiale était respectivement de 2,4% et 2,5% pour canagliflozine 100 mg et 300 mg, comparée à 0,0% pour le placebo. n Le pourcentage moyen de variation de la créatinine par rapport à la valeur initiale était respectivement de 2,8% et 4,0% pour canagliflozine 100 mg et 300 mg comparé à 1.5% pour le placebo. o Le pourcentage moyen de variation de l’urémie par rapport à la valeur initiale était respectivement de 17,1% et 18,0% pour canagliflozine 100 mg et 300 mg, comparé à 2,7% pour le placebo. p Le pourcentage moyen de variation de la kaliémie par rapport à la valeur initiale était respectivement de 0,5% et 1,0% pour canagliflozine 100 mg et 300 mg, comparé à 0,6% pour le placebo. q Le pourcentage moyen de variation de la phosphatémie par rapport à la valeur initiale était respectivement de 3,6% et 5,1% pour canagliflozine 100 mg et 300 mg, comparé à 1,5% pour le placebo.

Description de certains effets indésirables

Acidocétose diabétique

Dans une étude du devenir de la fonction rénale à long terme chez des patients adultes atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique, les taux d’incidence des événements avérés d’acidocétose diabétique (ACD) étaient de 0,21 (0,5 %, 12/2 200) et de 0,03 (0,1 %, 2/2 197) pour 100 patients-années de suivi avec la canagliflozine 100 mg et le placebo, respectivement ; parmi les 14 patients atteints d’ACD, 8 (7 sous canagliflozine 100 mg et 1 sous placebo) avaient un DFGe avant traitement, compris entre 30 et ˂ 45 mL/min/1,73 m2 (voir rubrique 4.4).

Amputation des membres inférieurs

Chez les patients souffrant de diabète de type 2 et présentant une maladie cardiovasculaire établie ou au moins 2 facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, la canagliflozine a été associée à une augmentation du risque d’amputation des membres inférieurs, tel qu’observé dans le programme intégré CANVAS, comprenant CANVAS et CANVAS-R, deux essais de grande ampleur, de longue durée, randomisés, contrôlés contre placebo visant à évaluer 10 134 patients adultes. Le déséquilibre s’est produit dés les 26 premières semaines de traitement. Les patients des essais CANVAS et CANVAS-R ont été suivis pendant une moyenne de respectivement 5,7 et 2,1 ans. Indépendamment du fait que le traitement soit la canagliflozine ou le placebo, le risque d’amputation était supérieur chez les patients ayant un antécédent d’amputation, de maladie vasculaire périphérique ou de neuropathie. Le risque d’amputation des membres inférieurs n’était pas dose-dépendant. Les résultats relatifs à l’amputation du programme intégré CANVAS sont présentés par le tableau 3.

Il n’y avait pas de différence de risque d’amputation des membres inférieurs associé à l’utilisation de canagliflozine 100 mg par rapport au placebo (1,2 contre 1,1 événements pour 100 patients-années, respectivement [RR : 1,11 ; IC 95 % 0,79, 1,56]) dans l’étude CREDENCE, une étude du devenir de la fonction rénale à long terme de 4 397 patients adultes atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique (voir rubrique 4.4). Dans d’autres études sur le diabète de type 2 portant sur la canagliflozine, incluant une population diabétique générale de 8 114 patients adultes, aucune différence n’a été observée par rapport au contrôle vis-à-vis du risque d’amputation des membres inférieurs.

Tableau 3 : Analyse intégrée des amputations dans les essais CANVAS ET CANVAS-R

                                                 Placebo                canagliflozine
                                                N = 4 344                 N = 5 790

Nombre total de sujets présentant des

47 (1,1) 140 (2,4) événements, n (%) Taux d’incidence (pour 100 patients-

0,34 0,63 années)

RR (IC 95 %) vs. placebo 1,97 (1,41, 2,75) *

 Amputation mineure, n (%)                     34/47 (72,3)              99/140 (70,7)
 Amputation majeure, n (%)†                    13/47 (27,7)              41/140 (29,3)

Remarque : l’incidence repose sur le nombre de patients ayant subi au moins une amputation et non le nombre total d’événements d’amputations. Le suivi d’un patient est calculé à partir du Jour 1 jusqu’à la date de la première amputation. Certains patients ont subi plus d’une amputation. Le pourcentage d’amputations mineures et majeures se fonde sur le niveau d’amputation le plus élevé pour chaque patient. * Orteil et médio pied † Cheville, sous le genou et au-dessus du genou

Dans le programme CANVAS, chez les sujets ayant subi une amputation, l’orteil et le médio pied représentaient les sites les plus fréquemment touchés (71%) dans les deux groupes de traitement (tableau 3). Des amputations multiples (certaines impliquant les deux membres inférieurs) ont été observées peu fréquemment et dans des proportions similaires au sein des deux groupes de traitement.

Les infections des membres inférieurs, ulcères du pied diabétique, artériopathies périphériques et gangrènes étaient les événements médicaux les plus fréquemment associés à la nécessité d’une

amputation au sein des deux groupes de traitement (voir rubrique 4.4).

Effets indésirables liés à la déplétion volémique

Dans les analyses poolées des quatre études contrôlées versus placebo de 26 semaines chez les adultes, l’incidence de tous les effets indésirables liés à la déplétion volémique (par exemple, sensation vertigineuse posturale, hypotension orthostatique, hypotension, déshydratation et syncope) a été de 1,2 % pour canagliflozine 100 mg, 1,3 % pour canagliflozine 300 mg et 1,1 % pour le placebo. Dans les deux études contrôlées versus traitement actif, l’incidence avec la canagliflozine a été similaire à celle observée avec les comparateurs actifs.

Dans l’une des études cardiovasculaires de longue durée dédiées (CANVAS), dans laquelle les patients adultes étaient généralement plus âgés, avec un taux plus élevé de complications diabétiques, les taux d’incidence des effets indésirables liés à la déplétion volémique ont été de 2,3 événements pour 100 patients-années avec canagliflozine 100 mg une fois par jour, 2,9 avec canagliflozine 300 mg et 1,9 avec placebo.

Pour évaluer les facteurs de risque relatifs à ces effets indésirables, une analyse poolée à plus grande échelle (N = 12 441) a été menée chez des patients adultes provenant de 13 études de phase 3 et de phase 4 contrôlées incluant les deux doses de canagliflozine. Dans cette analyse poolée, les patients traités par diurétiques de l’anse, les patients avec un DFGe initial compris entre 30 ml/min/1,73 m2 et < 60 ml/min/1,73 m2 et les patients âgés de 75 ans et plus avaient généralement des incidences supérieures de ces effets indésirables. Pour les patients sous diurétiques de l’anse, les taux d’incidence ont été de 5,0 événements pour 100 patients-années avec canagliflozine 100 mg et 5,7 avec canagliflozine 300 mg, contre 4,1 événements pour 100 patients-années d’exposition dans le groupe contrôle. Pour les patients avec un DFGe initial compris entre 30 ml/min/1,73 m2 et < 60 ml/min/1,73 m2, les taux d’incidence ont été de 5,2 événements pour 100 patients-années d’exposition avec canagliflozine 100 mg et 5,4 avec canagliflozine 300 mg, contre 3,1 événements pour 100 patients-années d’exposition dans le groupe témoin. Chez les patients âgés de 75 ans et plus, les taux d’incidence ont été de 5,3 avec canagliflozine 100 mg et 6,1 avec canagliflozine 300 mg, contre 2,4 événements pour 100 patients-années d’exposition dans le groupe contrôle (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Dans une étude du devenir de la fonction rénale à long terme chez des patients adultes atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique, les taux d’incidence des événements liés à la déplétion volémique étaient de 2,84 et 2,35 événements pour 100 patients-années pour canagliflozine 100 mg et le placebo, respectivement. Il a été observé que le taux d’incidence augmentait lorsque le DFGe diminuait. Chez les sujets présentant un DFGe compris entre 30 et <45 mL/min/1,73 m2, le taux d’incidence de la déplétion volémique était plus élevé dans le groupe canagliflozine (4,91 événements pour 100 patients-années) que dans le groupe placebo (2,60 événements pour 100 patients-années) ; toutefois, dans les sous-groupes ayant un DFGe compris entre ≥45 et <60 et compris entre 60 et <90 mL/min/1,73 m2, le taux d’incidence entre les groupes était similaire.

Dans l’étude cardiovasculaire dédiée et l’analyse poolée à plus grande échelle, ainsi que dans l’étude chez l’adulte dédiée du devenir de la fonction rénale, les arrêts de traitements dus à des effets indésirables liés à la déplétion volémique et à des effets indésirables graves liés à la déplétion volémique n’ont pas augmenté avec la canagliflozine.

Hypoglycémie en cas d’association à l’insuline ou à un sécrétagogue de l’insuline

La fréquence des hypoglycémies a été faible (environ 4 %) dans les différents groupes de traitement, y compris le groupe sous placebo, lorsque la canagliflozine a été utilisée en monothérapie ou en association à la metformine. Lorsque la canagliflozine a été ajoutée à une insulinothérapie, on a observé une hypoglycémie chez respectivement 49,3 %, 48,2 % et 36,8 % des patients adultes traités par canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg et placebo et une hypoglycémie sévère s’est produite chez respectivement 1,8 %, 2,7 % et 2,5 % des patients adultes traités par canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg et placebo. Lorsque la canagliflozine a été ajoutée à un

traitement par sulfamide hypoglycémiant, une hypoglycémie a été observée chez respectivement 4,1 %, 12,5 % et 5,8 % des patients adultes traités par canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg et placebo (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Infections mycosiques génitales

Une candidose vulvovaginale (incluant une vulvovaginite et une infection mycosique vulvovaginale) a été observée chez respectivement 10,4 % et 11,4 % des femmes adultes traitées par canagliflozine 100 mg et canagliflozine 300 mg, contre 3,2 % chez les patientes sous placebo. La plupart des candidoses vulvovaginales sont apparues au cours des quatre premiers mois de traitement par canagliflozine. 2,3 % des femmes sous canagliflozine ont présenté plus d’une infection. Dans l’ensemble, 0,7 % des patientes ont arrêté le traitement par canagliflozine en raison d’une candidose vulvovaginale. La durée des symptômes était comparable entre le traitement par canagliflozine et le placebo (voir rubrique 4.4). Dans le programme CANVAS, les patients souffrant de diabète de type 2 et présentant une maladie cardiovasculaire établie ou au moins 2 facteurs de risques de maladie cardiovasculaire ont subi une durée d’infection plus longue (voir rubrique 4.4). Dans le programme CANVAS, la durée médiane de l’infection était plus longue dans le groupe canagliflozine que dans le groupe placebo.

Une balanite candidosique ou une balanoposthite a affecté les hommes adultes selon un taux de, respectivement, 2,98 et 0,79 événements pour 100 patients-années sous canagliflozine et placebo. Chez les hommes sous canagliflozine, 2,4 % ont présenté plus d’une infection. L’arrêt de la canagliflozine chez les hommes en raison d’une balanite candidosique ou d’une balanoposthite s’est produit selon un taux de 0,37 événements pour 100 patients-années. Des phimosis ont été rapportés selon un taux de, respectivement, 0,39 et 0,07 événements pour 100 patients-années sous canagliflozine et placebo. Une circoncision a été réalisée respectivement à des taux de 0,31 et 0,09 événements pour 100 patients-années sous canagliflozine et placebo (voir rubrique 4.4).

Infections des voies urinaires

Dans les études cliniques chez les adultes, la survenue d’infections des voies urinaires a été plus fréquente sous canagliflozine 100 mg et 300 mg (respectivement 5,9 %, et 4,3 %), comparativement à la fréquence observée sous placebo (4,0 %). La plupart des infections ont été légères à modérées, sans augmentation de l’apparition des effets indésirables graves. Dans ces études, les sujets ont répondu à des traitements standards tout en continuant le traitement par canagliflozine.

Néanmoins, des cas d’infection des voies urinaires compliquée, y compris de pyélonéphrite et de sepsis urinaire, survenus après mise sur le marché ont été rapportés chez des patients traités par canagliflozine et ont fréquemment mené à l’interruption du traitement.

Fracture osseuse

Dans une étude cardiovasculaire (CANVAS) de 4 327 sujets adultes traités pour une maladie cardiovasculaire établie ou présentant au moins deux facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, les taux d’incidence de l’ensemble des fractures osseuses avérées étaient respectivement de 1,6, 1,8 et 1,1 événements pour 100 patients-années de suivi, respectivement sous 100 mg de canagliflozine, 300 mg de canagliflozine et placebo, avec un déséquilibre de ce taux survenant initialement dans les 26 premières semaines de traitement.

Dans deux autres études à long terme chez les adultes et dans des études chez les adultes effectuées dans la population diabétique générale, aucune différence concernant le risque de fracture n’a été observée avec la canagliflozine par rapport au groupe contrôle. Dans une deuxième étude cardiovasculaire (CANVAS-R) de 5 807 sujets adultes traités pour une maladie cardiovasculaire établie ou présentant au moins deux facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, les taux d’incidence de l’ensemble des fractures osseuses avérées étaient respectivement de 1,1 et 1,3 événements pour 100 patients-années de suivi, sous canagliflozine et placebo.

Dans une étude du devenir de la fonction rénale à long terme de 4 397 sujets adultes traités atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique, les taux d’incidence de l’ensemble des fractures osseuses avérées étaient de 1,2 événements pour 100 patients-années de suivi avec la canagliflozine 100 mg et avec le placebo. Dans les autres études avec la canagliflozine dans le diabète de type 2, qui ont inclus une population diabétique générale de 7 729 patients adultes et où les fractures osseuses ont été évaluées, les taux d’incidence de l’ensemble des fractures osseuses avérées étaient respectivement de 1,2 et 1,1 événements pour 100 patients-années de suivi, sous canagliflozine et placebo. Après 104 semaines de traitement, la canagliflozine n’a pas affecté la densité minérale osseuse.

Populations particulières

Patients âgés Dans une analyse poolée de 13 études contrôlées versus placebo et contrôlées versus comparateur actif, le profil de sécurité de canagliflozine chez les patients âgés était généralement cohérent avec celui des patients plus jeunes. Les patients âgés de 75 ans et plus avaient une incidence plus élevée d’effets indésirables liés à la déplétion volémique (comme les sensations vertigineuses posturales, l’hypotension orthostatique, l’hypotension), avec des taux d’incidence respectivement de 5,3, 6,1 et 2,4 événements pour 100 patients-années d’exposition pour canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg et le groupe contrôle. Des diminutions du DFGe (-3,4 et -4,7 ml/min/1,73 m2) ont été respectivement rapportées dans les groupes canagliflozine 100 mg et 300 mg, comparativement au groupe contrôle (-4.2 ml/min/1,73 m2). Les DFGe moyens de référence étaient respectivement de 62,5, 64,7 et 63,5 ml/min/1,73 m2 pour la canagliflozine 100 mg, la canagliflozine 300 mg et le groupe contrôle (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance rénale chez les patients adultes atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé Les patients adultes avec un DFGe < 60 ml/min/1,73 m2 avaient une incidence supérieure d’effets indésirables associés à la déplétion volémique (par exemple, sensation vertigineuse posturale, hypotension orthostatique, hypotension) avec des taux d’incidence respectivement de 5,3, 5,1 et 3,1 événements pour 100 patients-années d’exposition pour canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg et placebo (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Le taux d’incidence globale de potassium sérique élevé était supérieur chez les patients souffrant d’insuffisance rénale modérée, avec des taux d’incidence, respectivement, de 4,9, 6,1 et 5,4 événements pour 100 patients-années d’exposition pour canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg et placebo. En général, ces augmentations de la kaliémie ont été transitoires et n’ont pas nécessité de traitement spécifique.

Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale modérée, une augmentation de la créatinine sérique de 9,2 µmol/l et de l’azote uréique du sang d’environ 1,0 mmol/l aux deux doses de canagliflozine a été observée.

Les taux d’incidence de plus fortes diminutions du DFGe (> 30 %), à tout moment du traitement, étaient respectivement de 7,3, 8,1 et 6,5 événements pour 100 patients-années d’exposition pour canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg et placebo. À la dernière valeur post-référence, les taux d’incidence de ces diminutions étaient de 3,3 pour les patients traités par canagliflozine 100 mg, 2,7 pour canagliflozine 300 mg et 3,7 événements pour 100 patients-années d’exposition pour le placebo (voir rubrique 4.4).

Quel que soit leur DFGe de référence, chez les patients traités par canagliflozine, le DFGe moyen a commencé par chuter. Par la suite, le DFGe s’est maintenu ou a progressivement augmenté durant la suite du traitement. Le DFGe moyen est revenu à la valeur de référence après l’arrêt du traitement, ce qui suggère que des modifications hémodynamiques peuvent jouer un rôle dans ces modifications de la fonction rénale.

Insuffisance rénale chez les patients adultes atteints de maladie rénale chronique dans le diabète de type 2

Dans une étude du devenir de la fonction rénale à long terme chez des patients adultes atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique, l’incidence des événements liés à la fonction rénale était élevée dans les deux groupes, mais moins élevée dans le groupe canagliflozine (5,71 événements pour 100 patients-années) que dans le groupe placebo (7,91 événements pour 100 patients-années). Les événements graves et sévères liés à la fonction rénale étaient également moins fréquents dans le groupe canagliflozine que dans le groupe placebo. Les taux d’incidence des événements liés à la fonction rénale étaient inférieurs avec la canagliflozine par rapport au placebo dans les trois strates de DFGe ; le taux d’incidence le plus élevé des événements liés à la fonction rénale a été observé dans la strate où le DFGe est compris entre 30 et < 45 mL/min/1,73 m2 (9,47 contre 12,80 événements pour 100 patients-années respectivement pour la canagliflozine et le placebo).

Dans l’étude du devenir de la fonction rénale à long terme, aucune différence du potassium sérique, aucune augmentation des événements indésirables d’hyperkaliémie, et aucune augmentation absolue (> 6,5 mEq/L) ou relative (> limite supérieure de la normale et > 15 % d’augmentation par rapport aux valeurs initiales) du potassium sérique n’ont été observées avec canagliflozine 100 mg par rapport au placebo.

En général, aucun déséquilibre n’a été observé entre les groupes de traitement en ce qui concerne les anomalies du phosphate, dans l’ensemble ou dans chaque catégorie de DFGe (45 à < 60 ou 30 à < 45 mL/min/1,73 m2 [ClCr 45 à < 60 ou 30 à < 45 mL/min]).

Population pédiatrique

Dans l'étude DIA3018, 171 enfants âgés de 10 ans et plus atteints de diabète de type 2 ont reçu un traitement : 84 participants ont reçu de la canagliflozine et 87 ont reçu un placebo (voir rubrique 5.1). Globalement, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez les enfants âgés de 10 ans et plus étaient comparables à ceux observés dans la population adulte. Les événements indésirables apparus sous traitement plus fréquemment avec la canagliflozine qu’avec le placebo chez les enfants ont été les suivants: maux de tête, rhinopharyngite, infection des voies urinaires et vomissements. Des infections génitales mycosiques ou bactériennes ont été signalées chez un petit nombre de patients recevant de la canagliflozine et aucun avec le placebo. Aucun de ces événements apparus sous traitement n’ont été sévères ou graves

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Noyau du comprimé

Lactose Cellulose microcristalline (E460[i]) Hydroxypropyl cellulose (E463) Croscarmellose sodique (E468) Stéarate de magnésium (E572)

Pelliculage

Invokana 100 mg comprimés pelliculés

Alcool polyvinylique (E1203) Dioxyde de titane (E171) Macrogol /PEG 3350 (E1521) Talc (E553b) Oxyde de fer jaune (E172)

Invokana 300 mg comprimés pelliculés

Alcool polyvinylique (E1203) Dioxyde de titane (E171) Macrogol /PEG 3350 (E1521) Talc (E553b)

Invokana contient la substance active canagliflozine, qui appartient à un groupe de médicaments appelés « antidiabétiques oraux ».

Invokana est utilisé :

 pour traiter des adultes et des enfants agés de 10 ans et plus atteints de diabète de type 2.

Ce médicament agit en augmentant la quantité de sucre éliminée dans l’urine par votre organisme. Cela permet de réduire la quantité de sucre dans votre sang et peut aider à prévenir les cardiopathies chez les patients atteints de diabète de type 2 (DT2). Il permet également de ralentir la détérioration de la fonction rénale chez les patients atteints de DT2 par un mécanisme allant au-delà de la baisse de la glycémie.

Invokana peut être utilisé seul ou avec d’autres médicaments que vous pouvez prendre pour traiter votre diabète de type 2 (comme la metformine, l’insuline, un inhibiteur de la DPP-4 [comme la sitagliptine, la saxagliptine ou la linagliptine], un sulfamide hypoglycémiant [comme le glimépiride ou le glipizide], ou la pioglitazone) qui diminuent le taux de sucre dans le sang (glycémie). Il est possible que vous preniez déjà un ou plusieurs de ces médicaments pour traiter votre diabète de type 2.

Il est également important de continuer à suivre les conseils que votre médecin ou votre infirmier/ère vous a donnés en termes de régime alimentaire et d’activité physique.

Qu’est-ce que le diabète de type 2 ? Le diabète de type 2 est une maladie durant laquelle votre organisme ne fabrique pas suffisamment d’insuline et cette dernière n’agit pas aussi bien qu’elle le devrait. Votre organisme peut également produire trop de sucre. Dans ce cas, le sucre (glucose) s’accumule dans le sang. Cette situation peut conduire à des états médicaux graves, tels qu’une maladie cardiaque, une maladie rénale, une cécité et une amputation.

Ne prenez jamais Invokana

 si vous êtes allergique à la canagliflozine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Invokana, et au cours du traitement :

 au sujet des moyens de prévention de la déshydratation (voir rubrique 4 pour les signes de déshydratation).

 si vous avez un diabète de type 1 car Invokana ne doit pas être utilisé pour traiter cette pathologie.

 si vous présentez une perte de poids rapide, des nausées ou des vomissements, des maux d’estomac, une soif excessive, une respiration rapide et profonde, une confusion, une somnolence ou une fatigue inhabituelle, une odeur sucrée au niveau de votre souffle, un goût sucré ou métallique dans votre bouche ou une modification de l’odeur de vos urines ou de votre transpiration, parlez-en avec un médecin ou rendez-vous immédiatement à l’hôpital le plus proche. Ces symptômes peuvent être le signe d’une « acidocétose diabétique » - un problème rare mais grave, mettant parfois en jeu le pronostic vital que vous pouvez rencontrer avec votre diabète en raison d’une élévation des taux de « corps cétoniques » dans vos urines ou votre sang, visible par des tests. Le risque de développer une acidocétose diabétique peut être augmenté en cas de jeûne prolongé, de consommation excessive d’alcool, de déshydratation, de diminution soudaine de dose d’insuline, ou de besoin accru en insuline en raison d’une intervention chirurgicale majeure ou d’une maladie grave.

 si vous devez subir une intervention chirurgicale lourde ou une procédure nécessitant un jeûne prolongé, demandez à votre médecin si vous devez arrêter de prendre Invokana et quand le reprendre.

 si vous souffrez d’acidocétose diabétique (une complication du diabète se manifestant par une augmentation du sucre dans le sang, une perte de poids rapide, des nausées ou des vomissements). Invokana ne doit pas être utilisé pour traiter cette pathologie.

      si vous avez des problèmes rénaux graves ou si vous êtes sous dialyse.
      si vous avez des problèmes hépatiques sévères.
      si vous avez déjà eu une maladie cardiaque grave ou avez eu un accident vasculaire cérébral.
      si vous prenez des médicaments pour baisser la pression artérielle (anti-hypertenseurs) ou avez

déjà eu une pression artérielle basse (hypotension). Vous trouverez plus d’informations ci- dessous dans la rubrique « Autres médicaments et Invokana ».

      si vous avez subi une amputation d’un membre inférieur.
      il est important de vérifier régulièrement l’état de vos pieds et de suivre tout autre conseil donné

par votre professionnel de santé concernant le soin des pieds et le maintien d’une hydratation adéquate. Vous devez immédiatement avertir votre médecin si vous remarquez une lésion ou une décoloration, ou bien si vous ressentez une sensibilité ou une douleur au niveau de vos pieds. Des études cliniques montrent que la prise de canagliflozine pourrait contribuer au risque d’amputation des membres inférieurs (principalement des amputations de l’orteil et du médio pied).

 si vous développez des symptômes tels qu’une douleur, une sensibilité, une rougeur ou une tuméfaction au niveau de vos parties génitales ou de la zone qui s’étend de vos parties génitales à votre anus, accompagnés de fièvre ou d’une sensation générale de malaise. Ces symptômes peuvent indiquer la survenue d’une infection rare mais grave ou mettant même en jeu le pronostic vital des patients, appelée «fasciite nécrosante du périnée» ou «gangrène de Fournier», qui détruit le tissu sous-cutané. La gangrène de Fournier doit faire l’objet d’un traitement immédiat.

 si vous présentez des signes d’infection génitale fongique comme une irritation, une démangeaison, un écoulement ou une odeur inhabituels.

 si vous présentez une infection grave des reins ou des voies urinaires accompagnée de fièvre. Votre médecin pourra vous demander d’arrêter de prendre Invokana jusqu’à votre rétablissement.

Si l’une des situations mentionnées ci-dessus s’applique à votre situation (ou en cas de doute), adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre ce médicament.

Fonction rénale Votre fonction rénale devra être contrôlée par une simple analyse de sang, avant l’instauration du traitement et en cours de traitement.

Glucose urinaire En raison du mode d’action de ce médicament, le test de sucre (glucose) dans vos urines sera positif.

Enfants et adolescents Invokana peut être prescrit chez les enfants âgés de 10 ans et plus. Aucune donnée n’est disponible chez les enfants de moins de 10 ans. Invokana n’est pas recommandé chez les enfants âgés de moins de 10 ans.

Autres médicaments et Invokana Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. En effet, ce médicament peut affecter le fonctionnement de certains autres médicaments. Inversement, certains autres médicaments peuvent affecter le fonctionnement de ce médicament.

Vous devez en particulier informer votre médecin si vous prenez un des médicaments suivants :

 autres anti-diabétiques - insuline ou sulfamide hypoglycémiant (comme le glimépiride ou le glipizide) – votre médecin pourra envisager de diminuer la dose afin d’éviter une diminution trop importante de votre taux de sucre dans le sang (hypoglycémie)

 médicaments utilisés pour réduire votre pression sanguine (anti-hypertenseurs), incluant les diurétiques (médicaments utilisés pour éliminer l’excès d’eau dans l’organisme), dans la mesure où ces médicaments peuvent abaisser votre pression sanguine en éliminant l’excès d’eau dans votre organisme. Des signes possibles d’une perte trop importante de liquide par votre corps sont listés en rubrique 4.

    millepertuis (médicament à base de plantes utilisé pour traiter la dépression)
    carbamazépine, phénytoïne, ou phénobarbital (médicaments anti-épileptiques)
    lithium (un médicament utilisé pour traiter le trouble bipolaire)
    efavirenz ou ritonavir (médicaments utilisés pour traiter l’infection par le VIH)
    rifampicine (antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose)
    cholestyramine (médicament utilisé pour réduire les taux de cholestérol dans le sang). Voir la

rubrique 3 « Comment prendre ce médicament ».

 digoxine ou digitoxine (médicaments utilisés pour traiter certains problèmes cardiaques). Il sera peut-être nécessaire de vérifier votre taux sanguin de digoxine ou de digitoxine, en cas de prise associé à Invokana.

 dabigatran (médicament anti-coagulant qui diminue le risque de formation de caillot sanguin)

Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ou de continuer à prendre ce médicament. Invokana ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Parlez à votre médecin pour connaître la meilleure façon d’arrêter Invokana et de contrôler votre glycémie, dès que vous apprenez que vous êtes enceinte.

Vous ne devez pas prendre ce médicament si vous allaitez. Parlez à votre médecin pour savoir si vous devez arrêter de prendre ce médicament ou arrêter d’allaiter.

Conduite de véhicules et utilisation de machines Invokana n’a pas d’effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire, faire de la bicyclette, et à utiliser des outils ou des machines. Toutefois, des sensations vertigineuses ou des étourdissements ont été rapportés, qui peuvent affecter votre capacité à conduire des véhicules, à faire de la bicyclette, ou à utiliser des outils ou des machines.

La prise d’Invokana avec d’autres médicaments antidiabétiques appelés sulfamides hypoglycémiants (comme le glimépiride ou le glipizide) ou avec l’insuline peut augmenter le risque d’abaisser le taux de sucre dans le sang (hypoglycémie), qui se manifeste par des signes tels que vision floue, picotements au niveau des lèvres, tremblements, transpiration, pâleur, changement d’humeur ou sensation d’anxiété ou de confusion. Ces manifestations sont susceptibles d’interférer sur votre capacité à conduire, faire de la bicyclette et utiliser des outils ou des machines. Informez votre médecin dès que possible si vous présentez l’un des signes d’hypoglycémie.

Invokana contient du lactose Si votre médecin vous a dit que vous étiez intolérant à certains sucres, parlez lui avant de prendre ce médicament.

Invokana contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

 La dose initiale recommandée d’Invokana est d’un comprimé à 100 mg par jour. Votre médecin décidera s’il faut augmenter ou non votre dose à 300 mg.

 Il est possible que votre médecin limite votre dose à 100 mg si vous présentez un problème rénal.

 Votre médecin vous prescrira la dose qui vous est appropriée.

Prise de ce médicament

     Avalez le comprimé entier avec de l’eau
     Vous pouvez prendre votre comprimé avec ou sans nourriture. Il est préférable de prendre votre

comprimé avant le premier repas de la journée.

 Essayez de le prendre à la même heure chaque jour. Cela vous aidera à vous rappeler de le prendre.

 Si votre médecin vous a prescrit de la canagliflozine en même temps qu’un chélateur de l’acide biliaire comme la cholestyramine (un médicament qui diminue le cholestérol), vous devez prendre la canagliflozine au moins 1 heure avant ou 4 heures après le chélateur de l’acide biliaire.

Il est possible que votre médecin prescrive Invokana avec un autre médicament antidiabétique. Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les instructions de cette notice ou les indications de votre médecin, pour obtenir les meilleurs résultats pour votre santé.

Régime alimentaire et exercice physique Pour contrôler votre diabète, vous devez continuer à suivre les conseils de votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère en termes de régime alimentaire et d’exercice physique. En particulier si vous suivez un régime diabétique de contrôle du poids, continuez à le suivre en prenant ce médicament.

Si vous avez pris plus d’Invokana que vous n’auriez dû Si vous avez pris plus de ce médicament que vous n’auriez dû, signalez-le immédiatement à un médecin ou rendez-vous immédiatement à l’hôpital le plus proche.

Si vous oubliez de prendre Invokana

 Si vous avez oublié une dose, prenez-la dès que vous vous en rappelez. Cependant, si la prise est proche de celle de la dose suivante, ne prenez pas la dose oubliée.

 Ne prenez pas de dose double (deux doses le même jour) pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre Invokana Votre taux de sucre dans le sang est susceptible d’augmenter si vous arrêtez de prendre ce médicament. N’interrompez pas le traitement par Invokana sans en avoir parlé au préalable à votre médecin.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Arrêtez de prendre Invokana et consultez un médecin ou rendez-vous immédiatement à l’hôpital le plus proche si vous présentez l’un des effets indésirables graves suivants :

Réaction allergique grave (rare, peut affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) Les signes possibles d’une réaction allergique grave peuvent inclure :

 gonflement de la face, des lèvres, de la bouche, de la langue, ou de la gorge qui peut engendrer une difficulté à respirer ou à avaler

Acidocétose diabétique (rare, peut affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) Voici les signes d’une acidocétose diabétique (voir aussi rubrique 2) :

     augmentation des taux de « corps cétoniques » dans vos urines ou votre sang
     perte de poids rapide
     nausées ou vomissements
     douleur à l’estomac
     soif excessive
     respiration rapide et profonde
     confusion
     somnolence ou fatigue inhabituelle
     une odeur sucrée au niveau de votre souffle, un goût sucré ou métallique dans votre bouche ou

une modification de l’odeur de vos urines ou de votre transpiration.

Ceci peut survenir indépendamment du taux sanguin de glucose. Le risque d’acidocétose diabétique peut augmenter si la fonction rénale se détériore. Le médecin peut décider d’arrêter le traitement par Invokana de façon temporaire ou définitive.

Déshydratation (peu fréquent, peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100)

 perte d’une quantité trop importante de liquides (déshydratation). Ceci arrive plus fréquemment chez les personnes âgées (de plus de 75 ans), les personnes ayant des problèmes rénaux et les personnes prenant des diurétiques. Les signes possibles de déshydratation sont :

• sensation d’étourdissement ou vertigineuse

• perte de connaissance (évanouissement) ou sensations vertigineuses ou perte de connaissance au moment du passage en position debout
• bouche très sèche ou collante, sensation de soif intense
• sensation de très grande faiblesse ou de fatigue
• difficulté ou impossibilité d’uriner
• rythme cardiaque rapide.

Informez votre médecin dès que possible si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants : Hypoglycémie (très fréquent, peut affecter plus d’1 personne sur 10)

 faibles taux de sucre dans le sang (hypoglycémie) - lors de la prise de ce médicament avec l’insuline ou un sulfamide hypoglycémiant (comme le glimépiride ou le glipizide). Les signes possibles d’hypoglycémie sont :

• vision floue
• picotements des lèvres
• tremblements, transpiration, pâleur
• changement d’humeur ou sentiment d’anxiété ou de confusion

Votre médecin vous indiquera comment traiter l’hypoglycémie et comment réagir si vous présentez l’un des signes mentionnés ci-dessus.

Infections des voies urinaires (fréquentes, peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10)

 Les signes d’une infection grave des voies urinaires sont les suivants :

• fièvre et/ou frissons
• sensation de brûlure pendant la miction (évacuation des urines)
• douleur dans le dos ou sur les côtés

Bien que cela soit peu fréquent, si vous observez du sang dans vos urines, parlez-en immédiatement à votre médecin.

Autres effets indésirables : Très fréquents (peuvent affecter plus d’1 personne sur 10)

 infection vaginale mycosique.

Fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10)

    éruption cutanée ou rougeur du pénis ou du prépuce (infection mycosique)
    modifications de l’action d’uriner (y compris urines plus fréquentes ou plus abondantes, besoin

impérieux d’uriner, besoin d’uriner la nuit)

    constipation
    sensation de soif
    nausée
    les tests sanguins peuvent montrer des changements dans les taux de lipides sanguins

(cholestérol) et des augmentations du nombre de globules rouges dans votre sang (hématocrite).

Peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100)

 éruption cutanée, ou rougeur cutanée – cela peut démanger et inclure des petites bosses, un suintement ou des vésicules

     urticaire
     les tests sanguins peuvent montrer des changements liés à la fonction rénale (augmentation de la

créatinine ou de l’urée) ou augmentation du potassium

     les tests sanguins peuvent montrer des augmentations de votre taux de phosphate dans le sang
     fracture osseuse
     insuffisance rénale (principalement suite à une perte trop importante de liquide par votre corps)
     amputation des membres inférieurs (de l’orteil principalement), en particulier si vous avez un

risque élevé de maladie cardiaque

     phimosis – difficulté du prépuce à se rétracter afin de découvrir le gland
     réactions cutanées en cas d’exposition au soleil.

Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée d’après les données disponibles)

 fasciite nécrosante du périnée ou gangrène de Fournier, une grave infection des tissus mous des parties génitales ou de la zone qui s’étend des parties génitales à l’anus.

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et sur l’emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que l’emballage est endommagé ou présente des signes visibles de détérioration.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient Invokana

 La substance active est la canagliflozine.

• Chaque comprimé contient de l’hémihydrate de canagliflozine équivalent à 100 mg ou 300 mg de canagliflozine.

 Les autres composants sont :

• noyau du comprimé : lactose (voir rubrique 2 « Invokana contient du lactose »), cellulose microcristalline (E460[i]), hydroxypropyl cellulose (E463), croscarmellose sodique (E468) et stéarate de magnésium (E572).
• pelliculage : alcool polyvinylique (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol/PEG 3350 (E1521) et talc (E553b). Le comprimé à 100 mg contient également de l’oxyde de fer jaune (E172).

Comment se présente Invokana et contenu de l’emballage extérieur

 Les comprimés d’Invokana 100 mg, sont des comprimés pelliculés jaunes en forme de gélule, de 11 mm de longueur, avec l’inscription « CFZ » sur une face et « 100 » sur l’autre face.

 Les comprimés d’Invokana 300 mg, sont des comprimés pelliculés blancs en forme de gélule, de 17 mm de longueur, avec l’inscription « CFZ » sur une face et « 300 » sur l’autre face.

Invokana est disponible en plaquettes thermoformées unitaires perforées PVC/aluminium. Les comprimés sont conditionnés en boîtes de 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1, ou 100 x 1 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgique

Fabricant Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen Borgo San Michele 04100 Latina Italie

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

 België/Belgique/Belgien                             Lietuva
 Menarini Benelux NV/SA                              UAB "JOHNSON & JOHNSON"
 Tél/Tel: +32 (0)2 721 4545                          Tel: +370 5 278 68 88
 medical@menarini.be                                 lt@its.jnj.com

 България                                            Luxembourg/Luxemburg
 “Берлин-Хеми/А. Менарини България“ EООД             Menarini Benelux NV/SA
 Тел.: +359 2 454 0950                               Tél/Tel: +32 (0)2 721 4545
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 Berlin-Chemie/A.Menarini Ceska republika            Janssen-Cilag Kft.
 s.r.o.                                              Tel.: +36 1 884 2858
 Tel: +420 267 199 333                               janssenhu@its.jnj.com

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 Danmark                                             Malta
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 Berlin-Chemie AG                                    Menarini Benelux NV/SA
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 UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal               Berlin-Chemie AG
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 Ελλάδα                                              Österreich
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 Tel: +34 93 462 88 00                               Tel.: +48 22 566 21 00
 info@menarini.es                                    biuro@berlin-chemie.com

 France                                                Portugal
 MENARINI France                                       A. Menarini Portugal – Farmacêutica, S.A.
 Tél: +33 (0)1 45 60 77 20                             Tel: +351 210 935 500
 im@menarini.fr                                        menporfarma@menarini.pt

 Hrvatska                                              România
 Johnson & Johnson S.E. d.o.o.                         Johnson & Johnson România SRL
 Tel: +385 1 6610 700                                  Tel: +40 21 207 1800

jjsafety@JNJCR.JNJ.com

 Ireland                                               Slovenija
 A. Menarini Pharmaceuticals Ireland Ltd               Johnson & Johnson d.o.o.
 Tel: +353 1 284 6744                                  Tel: +386 1 401 18 00
 medinfo@menarini.ie                                   JNJ-SI-safety@its.jnj.com

 Ísland                                                Slovenská republika
 Janssen-Cilag AB                                      Berlin-Chemie / A. Menarini Distribution
 c/o Vistor ehf.                                       Slovakia s.r.o
 Sími: +354 535 7000                                   Tel: +421 2 544 30 730
 janssen@vistor.is                                     slovakia@berlin-chemie.com

 Italia                                                Suomi/Finland
 Laboratori Guidotti S.p.A.                            Berlin-Chemie/A. Menarini Suomi Oy
 Tel: +39 050 971011                                   Puh/Tel: +358 403 000 760
 contatti@labguidotti.it                               fi@berlin-chemie.com

 Κύπρος                                                Sverige
 MENARINI HELLAS AE                                    Berlin-Chemie AG
 Τηλ: +30 210 8316111-13                               Tfn: +45 78 71 31 21

info@menarini.gr

Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com

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Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.