Tepkinly 48 mg solution injectable

Chaque flacon de 0,8 mL contient 48 mg d’epcoritamab à une concentration de 60 mg/mL.

Chaque flacon contient un surremplissage permettant le prélèvement de la quantité indiquée.

L’epcoritamab est un anticorps bispécifique humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1), dirigé contre les antigènes CD3 et CD20, produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) par la technique de l’ADN recombinant.

Excipient à effet notoire Chaque flacon de Tepkinly contient 28,8 mg de sorbitol et 0,42 mg de polysorbate 80. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Solution injectable (injection)

Solution incolore à légèrement jaune, à un pH de 5,5 et une osmolalité d’environ 211 mOsm/kg.

Tepkinly en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire après au moins deux lignes de traitement systémique.

Tepkinly en association avec le lénalidomide et le rituximab est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome folliculaire (LF) en rechute ou réfractaire.

Tepkinly en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome folliculaire (LF) en rechute ou réfractaire après au moins deux lignes de traitement systémique.

Tepkinly doit être administré uniquement sous la supervision d’un professionnel de santé qualifié dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Au moins 1 dose de tocilizumab à utiliser en cas de syndrome de relargage de cytokines (SRC) doit être disponible avant l’administration d’epcoritamab lors du cycle 1. L’accès à une dose supplémentaire de tocilizumab dans les 8 heures suivant l’utilisation de la dose précédente de tocilizumab doit être possible.

Posologie

Prémédication et schéma posologique recommandés

Tepkinly en monothérapie

Tepkinly doit être administré en cycles de 28 jours conformément au schéma d’escalade de dose mentionné dans le Tableau 1 pour les patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B et dans le Tableau 2 pour les patients atteints d’un lymphome folliculaire.

Tableau 1 Schéma d’escalade de dose de Tepkinly en deux étapes pour les patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B

 Schéma posologique       Cycle de traitement     Jours          Dose d’epcoritamab (mg)a
 Hebdomadaire             Cycle 1                 1              0,16 mg (dose 1 de l’escalade de

dose)

                                                  8              0,8 mg (dose 2 de l’escalade de dose)
                                                  15             48 mg (première dose complète)
                                                  22             48 mg
 Hebdomadaire             Cycles 2 – 3            1, 8, 15, 22   48 mg
 Toutes les               Cycles 4 – 9            1, 15          48 mg

deux semaines

Toutes les Cycles 10 + 1 48 mg quatre semaines a 0,16 mg est une dose d’amorçage, 0,8 mg est une dose intermédiaire et 48 mg est une dose complète.

Tableau 2 Schéma d’escalade de dose de Tepkinly en trois étapes pour les patients atteints d’un lymphome folliculaire

 Schéma posologique       Cycle de traitement      Jours                 Dose d’epcoritamab (mg)a
 Hebdomadaire             Cycle 1                  1                     0,16 mg (dose 1 de

l’escalade de dose)

8 0,8 mg (dose 2 de l’escalade de dose)

15 3 mg (dose 3 de l’escalade de dose)

22 48 mg (première dose complète)

 Hebdomadaire             Cycles 2 – 3             1, 8, 15, 22          48 mg
 Toutes les               Cycles 4 – 9             1, 15                 48 mg

deux semaines

Toutes les Cycles 10 + 1 48 mg quatre semaines a 0,16 mg est une dose d’amorçage, 0,8 mg est une première dose intermédiaire, 3 mg est une seconde dose intermédiaire et 48 mg est une dose complète. Tepkinly doit être administré jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.

Tepkinly en association avec le lénalidomide et le rituximab

Tepkinly doit être administré en cycles de 28 jours pendant un total de 12 cycles ou jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable, selon l’événement qui survient en premier.

Tableau 3 Schéma d’escalade de dose de Tepkinly en trois étapes en association avec le lénalidomide et le rituximab pour les patients atteints d’un lymphome folliculaire

 Schéma                Cycle de          Jours                    Dose d’epcoritamab (mg)
 posologique           traitement
 Hebdomadaire          Cycle 1           1                        0,16 mg (dose 1 de l’escalade de

dose)

8 0,8 mg (dose 2 de l’escalade de dose)

                                         15                       3 mg (dose 3 de l’escalade de dose)
                                         22                       48 mg (première dose complète)
                         Cycles 2 et 3   1, 8, 15 et 22           48 mg
 Toutes les              Cycles 4 à 12   1                        48 mg

quatre semaines Tepkinly doit être administré en association avec le lénalidomide 20 mg par voie orale une fois par jour (du jour 1 au jour 21) au cours des cycles 1 à 12 et le rituximab 375 mg/m2 par voie intraveineuse chaque semaine au cours du cycle 1 (aux jours 1, 8, 15 et 22) et toutes les 4 semaines au cours des cycles 2 à 5 (au jour 1).

Pour plus d’informations, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) du lénalidomide et du rituximab.

Prémédications et prophylaxie

Les détails sur la prémédication recommandée pour le syndrome de relargage de cytokines (SRC) sont présentés dans le Tableau 4.

Tableau 4 Prémédication avant l’administration d’epcoritamab

Cycle Patients nécessitant Prémédicationa Administration une prémédication

 Cycle 1        Tous les patients       Dexaméthasone (15 mg         •      30 à 120 minutes avant
                                        par voie orale ou                   chaque administration
                                        intraveineuse) ou                   hebdomadaire
                                        prednisolone (100 mg par            d’epcoritamab
                                        voie orale ou                •      Et pendant trois jours
                                        intraveineuse) ou                   consécutifs après chaque
                                        équivalent                          administration

• La dexaméthasone hebdomadaire

est le corticoïde à d’epcoritamab au cycle 1 privilégier pour la prophylaxie du SRCc

• Diphénhydramine • 30 à 120 minutes avant

                                               (50 mg par voie              chaque administration
                                               orale ou                     hebdomadaire
                                               intraveineuse) ou            d’epcoritamab

équivalent

• Paracétamol (650 à 1 000 mg par voie orale)

 Cycle 2 et     Patients ayant          Dexaméthasone (15 mg         •      30 à 120 minutes avant
 suivants       présenté un SRC de      par voie orale ou                   l’administration suivante
                grade 2 ou 3b avec la   intraveineuse) ou                   d’epcoritamab après un
                dose précédente         prednisolone (100 mg par            événement de SRC de
                                        voie orale ou                       grade 2 ou 3b

Cycle Patients nécessitant Prémédicationa Administration une prémédication

                                       intraveineuse) ou                •     Et pendant trois jours
                                       équivalent                             consécutifs après

• La dexaméthasone l’administration suivante

                                              est le corticoïde à             d’epcoritamab, jusqu’à ce
                                              privilégier pour la             que l’epcoritamab soit
                                              prophylaxie du                  administré sans survenue
                                              SRCc                            d’un SRC, quel que soit

le grade a La prémédication utilisée pour les agents en association peut servir de prémédication pour l’epcoritamab à la discrétion du médecin assurant la prise en charge du patient, à condition que les doses administrées soient au moins équivalentes. b Les patients arrêteront définitivement l’epcoritamab après un événement de SRC de grade 4. c Selon les données de la cohorte d’optimisation de la dose de l’étude GCT3013-01.

Pour plus d’informations, se référer au RCP du lénalidomide et au RCP du rituximab pour les recommandations respectives concernant la prémédication.

Une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PCP) et contre les infections à herpèsvirus est fortement recommandée pendant le traitement par l’epcoritamab.

Tepkinly doit être administré à des patients correctement hydratés.

Il est fortement recommandé à tous les patients de respecter les recommandations d’hydratation suivantes au cours du cycle 1, sauf contre-indication médicale :

• Apport hydrique de 2 à 3 L pendant les 24 heures précédant chaque administration d’epcoritamab
• Suspendre la prise de médicaments anti-hypertenseurs pendant les 24 heures précédant chaque administration d’epcoritamab
• Administrer 500 mL de liquides isotoniques par voie intraveineuse (IV) le jour de l’administration d’epcoritamab, avant l’administration de la dose ; ET
• Apport hydrique de 2 à 3 L pendant les 24 heures suivant chaque administration d’epcoritamab.

Il est recommandé d’hydrater les patients présentant un risque accru de syndrome de lyse tumorale clinique (SLTC) et de leur administrer un traitement prophylactique à base d’un agent hypo- uricémiant.

Les patients doivent être surveillés afin que les signes et les symptômes d’un SRC et/ou d’un syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité (ICANS) après l’administration d’epcoritamab puissent être détectés et pris en charge conformément aux recommandations de bonne pratique actuelles. Les patients doivent être avertis des signes et symptômes associés au SRC et à l’ICANS et de la nécessité de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de ces signes ou symptômes à tout moment (voir rubrique 4.4).

Modifications posologiques et prise en charge des effets indésirables

Syndrome de relargage de cytokines (SRC) Les patients traités par epcoritamab peuvent présenter un SRC. Rechercher et traiter les autres causes éventuelles de fièvre, d’hypoxie et d’hypotension. En cas de suspicion d’un SRC, prendre en charge conformément aux recommandations figurant dans le Tableau 5. Les patients qui présentent un SRC doivent être surveillés plus fréquemment au cours de l’administration suivante d’epcoritamab.

Tableau 5 Définition des grades de SRC et prise en charge recommandée

Gradea Traitement recommandé Modification de la dose d’epcoritamabh

Grade 1 Fournir des soins de support tels Suspendre l’epcoritamab

• Fièvre (température que des antipyrétiques et une jusqu’à la résolution de

≥ 38 °C) hydratation par voie intraveineuse l’événement de SRC

La dexaméthasoneb peut être initiée

En cas d’âge avancé, de charge tumorale élevée, de cellules tumorales circulantes, de fièvre réfractaire aux antipyrétiques

• un traitement anti-cytokinique, le tocilizumabd, doit être envisagé

En l’absence d’amélioration après 24 heures, envisager l’administration de tocilizumabd

Pour un SRC avec un ICANS concomitant, se référer au Tableau 6

Grade 2 Fournir des soins de support tels Suspendre l’epcoritamab

• Fièvre (température que des antipyrétiques et une jusqu’à la résolution de

≥ 38 °C) hydratation par voie intraveineuse l’événement de SRC

et La dexaméthasoneb doit être envisagée

• Hypotension ne

         nécessitant pas de       Un traitement anti-cytokinique, le
         vasopresseurs            tocilizumabd, est recommandé

et/ou Si le SRC est réfractaire à la dexaméthasone et au tocilizumab :

• Hypoxie nécessitant • d’autres

         une oxygénothérapiee                 immunosuppresseursg
         à bas débit par canule               et de la
         nasale ou insufflateur               méthylprednisolone à

1 000 mg/jour par voie intraveineuse doivent être administrés jusqu’à l’amélioration clinique

Pour un SRC avec un ICANS concomitant, se référer au Tableau 6

Grade 3 Fournir des soins de support tels Suspendre l’epcoritamab

• Fièvre (température que des antipyrétiques et une jusqu’à la résolution de

≥ 38 °C) hydratation par voie intraveineuse l’événement de SRC

Gradea Traitement recommandé Modification de la dose d’epcoritamabh

et                                La dexaméthasonec doit être          En cas de SRC de grade 3 qui
                                  administrée                          dure plus de 72 heures,

• Hypotension l’epcoritamab doit être

        nécessitant un            Un traitement anti-cytokinique,      interrompu.
        vasopresseur avec ou      le tocilizumabd, est recommandé
        sans vasopressine                                              En cas de plus de 2 événements
                                  Si le SRC est réfractaire à la       distincts de SRC de grade 3,
et/ou                             dexaméthasone et au tocilizumab :    même si chaque événement

• d’autres s’est résolu en grade 2 dans les
• Hypoxie nécessitant immunosuppresseursg 72 heures, l’epcoritamab doit

        une oxygénothérapief                  et de la                 être interrompu.
        à haut débit par                      méthylprednisolone à
        canule nasale,                        1 000 mg/jour par
        masque facial,                        voie intraveineuse
        masque sans                           doivent être
        réinspiration ou                      administrés jusqu’à
        masque Venturi                        l’amélioration

clinique

Pour un SRC avec un ICANS concomitant, se référer au Tableau 6

Grade 4 Fournir des soins de support tels Arrêter définitivement

• Fièvre (température que des antipyrétiques et une l’epcoritamab

≥ 38 °C) hydratation par voie intraveineuse

et La dexaméthasonec doit être administrée

• Hypotension

        nécessitant               Un traitement anti-cytokinique, le
        ≥ 2 vasopresseurs (à      tocilizumabd, est recommandé

l’exclusion de la

vasopressine) Si le SRC est réfractaire à la dexaméthasone et au tocilizumab :

et/ou • d’autres immunosuppresseursg

• Hypoxie nécessitant et de la

        une ventilation en                    méthylprednisolone à
        pression positive (ex :               1 000 mg/jour par
        CPAP, BiPAP,                          voie intraveineuse
        intubation et                         doivent être
        ventilation                           administrés jusqu’à
        artificielle)                         l’amélioration

clinique

Pour un SRC avec un ICANS concomitant, se référer au Tableau 6 a Grades du SRC déterminés selon les critères de consensus de l’ASTCT b La dexaméthasone doit être administrée à raison de 10 à 20 mg par jour (ou équivalent) c La dexaméthasone doit être administrée à raison de 10 à 20 mg par voie intraveineuse toutes les 6 heures

Gradea Traitement recommandé Modification de la dose d’epcoritamabh d Tocilizumab 8 mg/kg par voie intraveineuse pendant 1 heure (ne pas dépasser 800 mg par dose). Répéter l’administration de tocilizumab après au moins 8 heures si nécessaire. Maximum de 2 doses par période de 24 heures e Une oxygénothérapie à bas débit fournit ≤ 6 L d’oxygène/minute f Une oxygénothérapie à haut débit fournit ≥ 6 L d’oxygène/minute g Riegler L et al (2019) h Lorsque l’epcoritamab est administré en association pour un LF en rechute ou réfractaire, envisager l’interruption du lénalidomide jusqu’à la résolution de l’événement

Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité (ICANS)

Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d’un ICANS. Les autres causes de symptômes neurologiques doivent être exclues. En cas de suspicion d’un ICANS, prendre en charge conformément aux recommandations figurant dans le Tableau 6.

Tableau 6 Recommandations de prise en charge selon le grade d’ICANS

Gradea Traitement recommandé Modification de la dose d’epcoritamabg

 Grade 1a                            Traitement par dexaméthasonec                   Suspendre
 Score ICEb 7-9a                                                                     l’epcoritamab
 ou, diminution du niveau de         Envisager des médicaments anticonvulsivants     jusqu’à la
 consciencea : s’éveille             non sédatifs (par exemple : lévétiracétam)      résolution de
 spontanément                        jusqu’à la résolution de l’ICANS                l’événement

Pas de SRC concomitant :

• traitement anti-cytokinique non recommandé

Pour un ICANS avec un SRC concomitant :

• traitement par dexaméthasonec
• choisir des immunosuppresseursd autres que le tocilizumab, si possible

 Grade 2a                            Traitement par dexaméthasonee                   Suspendre
 Score ICEb 3-6                                                                      l’epcoritamab
 ou, diminution du niveau de         Envisager des médicaments anticonvulsivants     jusqu’à la
 consciencea : s’éveille à la voix   non sédatifs (par exemple : lévétiracétam)      résolution de
                                     jusqu’à la résolution de l’ICANS                l’événement

Pas de SRC concomitant :

• traitement anti-cytokinique non recommandé

Pour un ICANS avec un SRC concomitant :

• traitement par dexaméthasonee
• choisir des immunosuppresseursd autres que le tocilizumab, si possible

Gradea Traitement recommandé Modification de la dose d’epcoritamabg

Grade 3a                            Traitement par dexaméthasonef                 Arrêter
Score ICEb 0-2                            •     En cas d’absence de réponse,      définitivement
ou, diminution du niveau de                     instaurer la                      l’epcoritamab
consciencea : s’éveille seulement               méthylprednisolone à
au stimulus tactile,                            1 000 mg/jour

ou Envisager des médicaments anticonvulsivants

convulsionsa, soit : non sédatifs (par exemple : lévétiracétam)

• toute crise convulsive jusqu’à la résolution de l’ICANS clinique, focale ou

       généralisée, qui disparaît   Pas de SRC concomitant :
       rapidement,                        •    traitement anti-cytokinique non
ou                                             recommandé

• des crises non convulsives

       à                            Pour un ICANS avec un SRC concomitant :
       l’électroencéphalogramme           •     traitement par dexaméthasonef
       (EEG) qui disparaissent                  o      En cas d’absence de
       avec une intervention, ou                       réponse, instaurer la
augmentation de la pression                            méthylprednisolone à
intracrânienne : œdème                                 1 000 mg/jour
focal/locala sur neuro-imagerieb          •     choisir des

immunosuppresseursd autres que le tocilizumab, si possible

Grade 4a                            Traitement par dexaméthasonef                 Arrêter
Score ICEa, b 0                           •     En cas d’absence de réponse,      définitivement
                                                instaurer la méthylprednisolone   l’epcoritamab
ou, diminution du niveau de                     à 1 000 mg/jour

consciencea soit :

• le patient ne peut pas être Envisager des médicaments anticonvulsivants

      réveillé ou a besoin de       non sédatifs (par exemple : lévétiracétam)
      stimuli tactiles vigoureux    jusqu’à la résolution de l’ICANS

ou répétés pour se

réveiller, ou Pas de SRC concomitant :

• stupeur ou coma, ou • traitement anti-cytokinique non recommandé

convulsionsa, soit :

• convulsions prolongées Pour un ICANS avec un SRC concomitant :

     mettant en jeu le pronostic          •    traitement par dexaméthasonef
     vital (> 5 minutes), ou                   o      En cas d’absence de

• convulsions cliniques ou réponse, instaurer la

     électriques répétitives                          méthylprednisolone à
     sans retour à l’état initial                     1 000 mg/jour
     entre-temps,                         •    choisir des
      ou                                       immunosuppresseursd autres que

le tocilizumab, si possible troubles moteursa :

• faiblesse motrice focale profonde telle qu’une hémiparésie ou une paraparésie, ou

augmentation de la pression intracrânienne/œdème cérébrala,

Gradea Traitement recommandé Modification de la dose d’epcoritamabg avec des signes/symptômes tels que :

• œdème cérébral diffus à la neuro-imagerie, ou
• posture de décérébration ou de décortication,

ou

• paralysie du nerf crânien VI, ou
• œdème papillaire, ou
• triade de cushing

a Grades ICANS déterminés selon les critères de consensus de l’ASTCT pour l’ICANS. Le grade ICANS est déterminé par l’événement le plus grave (score ICE, niveau de conscience, convulsions, troubles moteurs, PIC élevée/œdème cérébral) non attribuable à une autre cause b Si le patient est éveillé et capable d’effectuer l’évaluation de l’encéphalopathie associée aux cellules effectrices de l’immunité (ICE), évaluer : orientation (année, mois, ville, hôpital = 4 points) ; dénomination (nommer 3 objets, ex : montrer une horloge, un stylo, un bouton = 3 points) ; suivre des ordres (ex : « montrez-moi 2 doigts » ou « fermez les yeux et tirez la langue » = 1 point) ; écriture (capacité à écrire une phrase standard = 1 point) ; et attention (compter à rebours à partir de 100 par dix = 1 point). Si le patient n’est pas éveillé et n’est pas en mesure d’effectuer l’évaluation ICE (ICANS de grade 4) = 0 point. c La dexaméthasone doit être administrée à raison de 10 mg par voie intraveineuse toutes les 12 heures d Les alternatives comprennent l’anakinra ou le siltuximab. Riegler et al (2019) e Dexaméthasone à raison de 10 à 20 mg par voie intraveineuse toutes les 12 heures f Dexaméthasone à raison de 10 à 20 mg par voie intraveineuse toutes les 6 heures g Lorsque l’epcoritamab est administré en association pour un LF en rechute ou réfractaire, envisager l’interruption du lénalidomide jusqu’à la résolution de l’événement

Tableau 7 Modifications de la dose recommandée en cas d’autres effets indésirables

 Effet indésirable1                 Sévérité1                      Action
 Infections (voir rubrique 4.4)     Grades 1-4                     •    Suspendre l’administration

d’epcoritamab chez les patients atteints d’une infection active, jusqu’à ce que l’infection soit résolue

• En cas de grade 4, envisager l’arrêt définitif d’epcoritamab

 Neutropénie ou neutropénie         Nombre absolu de               •    Suspendre l’administration
 fébrile (voir rubrique 4.8)        neutrophiles inférieur à            d’epcoritamab jusqu’à ce que
                                    0,5 x 109/L                         le nombre absolu de

neutrophiles soit supérieur ou égal à 0,5 x 109/L

 Thrombopénie (voir rubrique        Nombre de plaquettes           •    Suspendre l’administration
 4.8)                               inférieur à 50 x 109/L              d’epcoritamab jusqu’à ce que

le nombre de plaquettes soit supérieur ou égal à 50 x 109/L

 Autres effets indésirables (voir   Grade 3 ou plus                •    Suspendre l’administration
 rubrique 4.8)                                                          d’epcoritamab jusqu’à ce que

Effet indésirable1 Sévérité1 Action la toxicité revienne au grade 1 ou à l’état initial 1 Selon les critères National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), Version 5.0.

En cas de neutropénie fébrile et de neutropénie récurrente de grade ≥ 3, envisager un traitement par facteur de croissance granulocytaire (G-CSF). Se référer au RCP du lénalidomide pour des instructions spécifiques sur les modifications posologiques en cas de neutropénie. Se référer au RCP du rituximab pour des recommandations concernant la mesure du taux d’immunoglobulines.

Omission ou retard de dose

Lymphome diffus à grandes cellules B Un cycle de réamorçage (identique au cycle 1, avec une prophylaxie standard du SRC) est nécessaire :

• si plus de 8 jours se sont écoulés entre la dose d’amorçage (0,16 mg) et la dose intermédiaire (0,8 mg), ou
• si plus de 14 jours se sont écoulés entre la dose intermédiaire (0,8 mg) et la première dose complète (48 mg), ou
• si plus de 6 semaines se sont écoulées entre deux doses complètes (48 mg)

Après le cycle de réamorçage, le patient doit reprendre le traitement par le jour 1 du cycle de traitement suivant prévu (cycle suivant celui au cours duquel la dose a été retardée).

Lymphome folliculaire Un cycle de réamorçage (identique au cycle 1, avec une prophylaxie standard du SRC) est nécessaire :

• si plus de 8 jours se sont écoulés entre la dose d’amorçage (0,16 mg) et la première dose intermédiaire (0,8 mg), ou
• si plus de 8 jours se sont écoulés entre la première dose intermédiaire (0,8 mg) et la seconde dose intermédiaire (3 mg), ou
• si plus de 14 jours se sont écoulés entre la seconde dose intermédiaire (3 mg) et la première dose complète (48 mg), ou
• si plus de 6 semaines se sont écoulées entre deux doses complètes (48 mg)

Après le cycle de réamorçage, le patient doit reprendre le traitement par le jour 1 du cycle de traitement suivant prévu (cycle suivant celui au cours duquel la dose a été retardée).

Populations particulières

Insuffisance rénale

Des ajustements de la posologie ne sont pas considérés comme nécessaires chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. L’epcoritamab n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère ou terminale. Aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Des ajustements de la posologie ne sont pas considérés comme nécessaires chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. L’epcoritamab n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (définie par une bilirubine totale > 3 fois la LSN et toute valeur de l’ASAT) et les données sont limitées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (définie par une bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la LSN et toute valeur de l’ASAT). Aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 5.2).

Personnes âgées

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés ≥ 65 ans (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Tepkinly chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Tepkinly est destiné à une utilisation sous-cutanée. Ce médicament doit être administré par injection sous-cutanée uniquement, de préférence dans la partie inférieure de l’abdomen ou dans la cuisse. Il est recommandé d’alterner le site d’injection du côté gauche au côté droit ou inversement, notamment pendant le schéma d’administration hebdomadaire (c’est-à-dire pendant les cycles 1 à 3).

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Syndrome de relargage de cytokines (SRC)

Un SRC, pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou être d’issue fatale, est survenu chez des patients recevant l’epcoritamab. Les signes et symptômes de SRC les plus fréquents incluent de la fièvre, une hypotension et une hypoxie. Les autres signes et symptômes de SRC survenus chez plus de deux patients incluent des frissons, une tachycardie, des céphalées et une dyspnée.

La plupart des événements de SRC sont survenus au cours du cycle 1 et ils ont été associés à l’administration de la première dose complète d’epcoritamab. Administrer des corticoïdes en prophylaxie afin de réduire le risque de SRC (voir rubrique 4.2).

Les patients doivent être surveillés afin que les signes et symptômes d’un SRC après l’administration d’epcoritamab puissent être détectés.

Dès les premiers signes ou symptômes de SRC, un traitement par soins de support incluant du tocilizumab et/ou des corticoïdes doit être instauré, selon le cas (voir rubrique 4.2, Tableau 5). Les patients doivent être avertis des signes et symptômes associés au SRC et du fait qu’ils doivent contacter leur professionnel de santé et consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de ces signes ou symptômes à tout moment. La prise en charge du SRC peut nécessiter le report temporaire ou l’arrêt du traitement par l’epcoritamab en fonction de la sévérité du SRC (voir rubrique 4.2).

Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LH)

Des cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LH), dont des cas d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients recevant l’epcoritamab. La LH est un syndrome pouvant engager le pronostic vital,

caractérisé par de la fièvre, une éruption cutanée, une lymphadénopathie, une hépatomégalie et/ou splénomégalie et des cytopénies. La LH doit être envisagée lorsque la présentation du SRC est atypique ou prolongée. Les patients doivent être surveillés afin que les signes cliniques et les symptômes d’une LH puissent être détectés. En cas de suspicion de LH, l’epcoritamab doit être interrompu pour permettre un bilan diagnostique et un traitement de la LH doit être initié. Si la LH est confirmée, l’administration de Tepkinly doit être arrêtée.

Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité (ICANS)

Des ICANS, dont des événements d’issue fatale, sont survenus chez des patients recevant l’epcoritamab. L’ICANS peut se manifester sous forme d’aphasie, d’altération du niveau de conscience, d’altération des facultés cognitives, de faiblesse motrice, de convulsions et d’œdème cérébral.

La majorité des cas d’ICANS se sont produits au cours du cycle 1 du traitement par l’epcoritamab, bien que certains cas soient survenus de façon retardée.

Les patients doivent être surveillés afin que les signes et symptômes d’un ICANS après l’administration d’epcoritamab puissent être détectés. Dès les premiers signes ou symptômes d’ICANS, un traitement par corticoïdes et médicaments anticonvulsivants non sédatifs doit être instauré, selon le cas (voir rubrique 4.2, Tableau 6). Les patients doivent être avertis des signes et symptômes de l’ICANS et du fait que l’apparition des événements peut être retardée. Les patients doivent être informés de la nécessité de contacter leur professionnel de santé et de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de ces signes ou symptômes à tout moment. Le traitement par l’epcoritamab doit être reporté ou arrêté conformément aux recommandations (voir rubrique 4.2).

Infections graves

Le traitement par l’epcoritamab peut être associé à un risque accru d’infections. Des infections graves ou d’issue fatale ont été observées chez des patients traités par l’epcoritamab dans les études cliniques (voir rubrique 4.8).

L’administration d’epcoritamab doit être évitée chez les patients présentant des infections systémiques actives cliniquement significatives. Le cas échéant, une prophylaxie antimicrobienne doit être administrée avant et pendant le traitement par l’epcoritamab (voir rubrique 4.2). L’apparition de signes et symptômes d’infection, avant et après l’administration d’epcoritamab, doit être surveillée, et les patients doivent être traités de manière appropriée. En cas de neutropénie fébrile, les patients doivent faire l’objet d’un bilan infectieux et être traités par des antibiotiques, des solutés de remplissage et d’autres soins de support, conformément aux recommandations locales.

Une hypogammaglobulinémie a également été rapportée chez des patients recevant de l’epcoritamab (voir rubrique 4.8). Les taux d’immunoglobuline (Ig) doivent être surveillés avant et pendant le traitement. Les patients doivent être traités selon les recommandations locales en vigueur, y compris la prévention des infections et la prophylaxie antimicrobienne.

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), dont des cas d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par l’epcoritamab ayant également reçu un traitement antérieur par d’autres médicaments immunosuppresseurs. Si des symptômes neurologiques évocateurs d’une LEMP apparaissent au cours du traitement par l’epcoritamab, le traitement par l’epcoritamab doit être arrêté et des mesures diagnostiques appropriées doivent être mises en place.

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Des cas de SLT ont été rapportés chez des patients recevant l’epcoritamab (voir rubrique 4.8). Il est recommandé d’hydrater les patients présentant un risque accru de SLT et de leur administrer un

traitement prophylactique à base d’un agent hypo-uricémiant. Les patients doivent être surveillés afin que des signes et symptômes de SLT puissent être détectés, en particulier les patients présentant une charge tumorale élevée ou des tumeurs à prolifération rapide et les patients présentant une fonction rénale réduite. Les paramètres de la biochimie sanguine doivent être contrôlés et les anomalies traitées rapidement.

Poussée tumorale

Des cas de poussée tumorale ont été rapportés chez des patients traités par l’epcoritamab (voir rubrique 4.8). Les manifestations peuvent inclure des douleurs et des gonflements localisés. Compte tenu du mécanisme d’action d’epcoritamab, la poussée tumorale est probablement due à l’afflux de lymphocytes T vers les sites tumoraux après l’administration d’epcoritamab.

Il n’a pas été identifié de facteurs de risque spécifiques de la poussée tumorale. Cependant, il existe un risque accru de lésions et de morbidité en raison d’un effet de masse lié à la poussée tumorale chez les patients présentant des tumeurs volumineuses situées à proximité étroite des voies respiratoires et/ou d’un organe vital. Les patients traités par l’epcoritamab doivent être surveillés afin que les poussées tumorales au niveau des sites anatomiques critiques soient détectées et évaluées.

Maladie n’exprimant pas le CD20

Les données disponibles concernant les patients atteints d’un LDGCB CD20-négatif ou d’un LF CD20-négatif traités par l’epcoritamab sont limitées, et il est possible que les patients atteints d’un LDGCB CD20-négatif ou d’un LF CD20-négatif puissent présenter un bénéfice moindre par rapport aux patients atteints d’un LDGCB CD20-positif ou d’un LF CD20-positif respectivement. Les risques et bénéfices potentiels associés au traitement par l’epcoritamab des patients atteints d’un LDGCB CD20-négatif ou d’un LF CD20-négatif doivent être pris en compte.

Carte patient

Le médecin doit informer le patient du risque de SRC et d’ICANS et de tout signe et symptôme de SRC et d’ICANS. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin s’ils présentent des signes et symptômes de SRC et/ou d’ICANS. Les patients doivent recevoir une carte patient et être tenus de la garder sur eux en permanence. Cette carte décrit les symptômes du SRC et de l’ICANS qui, s’ils sont ressentis, doivent inciter le patient à consulter immédiatement un médecin.

Vaccination

Les vaccins vivants et/ou vivants atténués ne doivent pas être administrés pendant le traitement par l’epcoritamab. Aucune étude n’a été menée chez des patients ayant reçu des vaccins vivants.

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament contient 28,8 mg de sorbitol par flacon, équivalent à 27,33 mg/mL.

Ce médicament contient 0,42 mg de polysorbate 80 par flacon, équivalent à 0,4 mg/mL. Le polysorbate 80 peut provoquer des réactions allergiques.

Résumé du profil de sécurité

Epcoritamab en monothérapie

La sécurité de l’epcoritamab a été évaluée dans le cadre de l’étude mono-bras, non randomisée GCT3013-01, conduite chez 382 patients atteints d’un lymphome à grandes cellules B (N = 167), d’un lymphome folliculaire (N = 129) ou d’un lymphome folliculaire (schéma d’escalade de dose en trois étapes, N = 86) en rechute ou réfractaire après au moins deux lignes de traitement systémique, incluant

tous les patients destinés à recevoir la dose de 48 mg et ayant reçu au moins une dose d’epcoritamab. Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec l’epcoritamab pendant les études cliniques et depuis la commercialisation.

La durée médiane d’exposition à l’epcoritamab a été de 4,9 mois (intervalle : < 1 à 30 mois).

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) ont été le SRC, les réactions au site d’injection, la fatigue, les infections virales, la neutropénie, les douleurs musculosquelettiques, la fièvre et la diarrhée.

Des effets indésirables graves sont survenus chez 50 % des patients. L’effet indésirable grave le plus fréquent (≥ 10 %) a été le syndrome de relargage de cytokines (34 %). Quatorze patients (3,7 %) ont présenté un effet indésirable d’issue fatale (pneumonie chez 9 patients [2,4 %], infection virale chez 4 patients [1,0 %] et ICANS chez 1 patient [0,3 %]).

Des effets indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement sont survenus chez 6,8 % des patients. Un arrêt de l’epcoritamab a été nécessaire en raison d’une pneumonie chez 14 patients (3,7 %), d’une infection virale chez 8 patients (2,1 %), d’une fatigue chez 2 patients (0,5 %) et d’un SRC, d’un ICANS ou de diarrhée chez 1 patient dans chaque cas (0,3 %).

Des reports de dose en raison d’effets indésirables ont été nécessaires chez 42 % des patients. Les effets indésirables ayant entraîné des reports de dose (≥ 3 %) ont été les infections virales (17 %), le SRC (11 %), la neutropénie (5,2 %), la pneumonie (4,7 %), les infections des voies respiratoires supérieures (4,2 %) et la fièvre (3,7 %).

Epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab

La sécurité de l’epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab a été évaluée dans le cadre de l’étude en ouvert, randomisée et multicentrique M20-638, conduite chez des patients atteints d’un lymphome folliculaire (LF) en rechute ou réfractaire après une ligne de traitement antérieure. Les patients ont reçu l’epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab (N = 243) ou le lénalidomide et le rituximab seuls (N = 238).

À l’exception du SRC et de l’ICANS, les résultats de sécurité présentés ci-dessous et dans le Tableau 9 correspondent à l’ensemble des données de sécurité provenant de 243 patients ayant reçu l’epcoritamab selon le schéma d’escalade de dose en deux étapes ou selon le schéma d’escalade de dose recommandé en trois étapes en association avec le lénalidomide et le rituximab. Les données présentées pour le SRC et l’ICANS concernent les 133 patients ayant reçu l’epcoritamab selon le schéma d’escalade de dose recommandé en trois étapes en association avec le lénalidomide et le rituximab.

Schéma d’escalade de dose recommandé en trois étapes

Dans l’étude M20-638, un SRC de tout grade est survenu chez 26 % (35/133) des patients traités avec l’epcoritamab selon le schéma d’escalade de dose recommandé en trois étapes en association avec le lénalidomide et le rituximab.

Des effets indésirables graves dus à un SRC sont survenus chez 12 % des patients ayant reçu de l’epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab. Des reports de dose (interruptions) de l’epcoritamab dus à un SRC sont survenus chez 11 % des patients. Un ICANS est survenu chez 0,8 % des patients, avec un seul événement rapporté comme étant de grade 1.

Ensemble des données de sécurité

Sur les 243 patients ayant reçu l’epcoritamab selon le schéma d’escalade de dose en deux étapes ou selon le schéma d’escalade de dose recommandé en trois étapes en association avec le lénalidomide et le rituximab, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) ont été la neutropénie, le rash, les

infections des voies respiratoires supérieures, la fatigue, la diarrhée, les réactions au site d’injection, l’anémie, la constipation, la thrombopénie, le SRC, l’hypogammaglobulinémie, la COVID-19, la fièvre et la pneumonie.

Des effets indésirables graves sont survenus chez 44 % des patients ayant reçu l’epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab. Les effets indésirables graves apparus chez ≥ 5 % des patients ont été le SRC, la pneumonie, la COVID-19 et la neutropénie fébrile.

Un arrêt définitif de l’epcoritamab dû à un effet indésirable est survenu chez 6,6 % des patients ayant reçu l’epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab. Les effets indésirables ayant entraîné un arrêt définitif de l’epcoritamab chez plus d’un patient ont été la pneumonie, la COVID-19, les infections des voies respiratoires supérieures et la neutropénie.

Des reports de dose d’epcoritamab en raison d’un effet indésirable ont été nécessaires chez 70 % des patients ayant reçu l’epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab. Les effets indésirables ayant entraîné des reports de dose d’epcoritamab chez ≥ 5 % des patients ont été la neutropénie, les infections des voies respiratoires supérieures, la COVID-19, la pneumonie, le rash et la thrombopénie.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés avec l’epcoritamab sont répertoriés au Tableau 8.

Les effets indésirables rapportés avec l’epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab sont répertoriés au Tableau 9.

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques portant sur l’epcoritamab (Tableaux 8 et

• sont répertoriés par classe de systèmes d’organes MedDRA selon la convention suivante : très

fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 8 Effets indésirables rapportés chez les patients atteints d’un LGCB ou d’un LF en rechute ou réfractaire traités par l’epcoritamab

Classe de systèmes Tous grades Grades 3-4 d’organes/terme préférentiel ou effet indésirable Infections et infestations

 Infection viralea                 Très fréquent                 Fréquent
 Pneumonieb                        Très fréquent                 Fréquent
 Infection des voies respiratoires Très fréquent                 Fréquent

c supérieures

 Infection fongiqued               Fréquent
 Sepsise                           Fréquent                      Fréquent
 Cellulite                         Fréquent                      Fréquent

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Poussée tumorale Fréquent Affections hématologiques et du système lymphatique

 Neutropénief                      Très fréquent                 Très fréquent
 Anémieg                           Très fréquent                 Fréquent
 Thrombopénieh                     Très fréquent                 Fréquent
 Lymphopéniei                      Très fréquent                 Fréquent
 Neutropénie fébrile               Fréquent                      Fréquent

Classe de systèmes Tous grades Grades 3-4 d’organes/terme préférentiel ou effet indésirable

Lymphohistiocytose Peu fréquent Rare hémophagocytairej Affections du système immunitaire

Syndrome de relargage de Très fréquent Fréquent cytokinesj

Hypogammaglobulinémie Très fréquent Peu fréquent Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit            Très fréquent                       Peu fréquent
Hypokaliémie                       Fréquent                            Fréquent
Hypophosphatémie                   Fréquent                            Fréquent
Hypomagnésémie                     Fréquent                            Peu fréquent
Syndrome de lyse tumoralek         Fréquent                            Peu fréquent

Affections du système nerveux

Céphalées                          Très fréquent                       Peu fréquent
Syndrome de neurotoxicité lié      Fréquent                            Peu fréquent

aux cellules effectrices de l’immunitéj Affections cardiaques

Arythmies cardiaquesl Fréquent Peu fréquent Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Épanchement pleural Fréquent Fréquent Affections gastro-intestinales

Diarrhée                           Très fréquent                       Peu fréquent
Douleurs abdominalesm              Très fréquent                       Fréquent
Nausées                            Très fréquent                       Peu fréquent
Vomissement                        Fréquent                            Peu fréquent

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rashn                              Très fréquent
Prurit                             Fréquent

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Douleurs Très fréquent Fréquent musculosquelettiqueso Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Réactions au site d’injectionp     Très fréquent
Fatigueq                           Très fréquent                       Fréquent
Fièvrer                            Très fréquent                       Fréquent
Œdème   s
                                   Très fréquent                       Fréquent

Investigations

Augmentation de l’alanine Fréquent Fréquent aminotransférase

Augmentation de l’aspartate Fréquent Fréquent aminotransférase

Augmentation de la créatinine Fréquent sanguine

Diminution du sodium sanguint Fréquent                                 Peu fréquent
Augmentation de la                 Fréquent

phosphatase alcaline Les grades des effets indésirables ont été déterminés selon les critères NCI CTCAE, version 5.0

Classe de systèmes Tous grades Grades 3-4 d’organes/terme préférentiel ou effet indésirable a Le terme « infection virale » inclut : COVID-19, choriorétinite à cytomégalovirus, colite à cytomégalovirus, infection à cytomégalovirus, réactivation de l’infection à cytomégalovirus, gastro- entérite virale, infection à Herpès simplex, réactivation de l’infection à Herpès simplex, infection à herpèsvirus, zona, herpès buccal, syndrome post-phase aiguë de la COVID-19 et infection par le virus varicelle-zona b Le terme « pneumonie » inclut : pneumonie COVID-19 et pneumonie c Le terme « infection des voies respiratoires supérieures » inclut : laryngite, pharyngite, infection par virus respiratoire syncytial, rhinite, infection à rhinovirus et infection des voies respiratoires supérieures d Le terme « infection fongique » inclut : infections à Candida, candidoses œsophagiennes, candidoses buccales et candidoses oropharyngées e Le terme « sepsis » inclut : bactériémie, sepsis et choc septique f Le terme « neutropénie » inclut : neutropénie et diminution du nombre de neutrophiles g Le terme « anémie » inclut : anémie et diminution de la ferritine sérique h Le terme « thrombopénie » inclut : diminution du nombre de plaquettes et thrombopénie i Le terme « lymphopénie » inclut : diminution du nombre de lymphocytes et lymphopénie j Les grades des événements ont été déterminés selon les critères de consensus de l’American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) k Les grades du syndrome de lyse tumorale clinique ont été déterminés selon la classification de Cairo-Bishop l Le terme « arythmies cardiaques » inclut : bradycardie, bradycardie sinusale, tachycardie sinusale, tachycardie supraventriculaire et tachycardie m Le terme « douleurs abdominales » inclut : inconfort abdominal, douleurs abdominales, douleurs abdominales inférieures, douleurs abdominales supérieures et sensibilité abdominale n Le terme « rash » inclut : rash, rash érythémateux, rash maculeux, rash maculopapuleux, rash papuleux, rash prurigineux, rash pustuleux et rash vésiculeux o Le terme « douleurs musculosquelettiques » inclut : douleurs dorsales, douleurs osseuses, douleurs au niveau du flanc, douleurs thoraciques musculosquelettiques, douleurs musculosquelettiques, myalgie, douleurs cervicales, douleurs thoraciques non cardiaques, douleurs, douleurs au niveau des extrémités et douleurs rachidiennes p Le terme « réactions au site d’injection » inclut : contusion au site d’injection, érythème au site d’injection, hypertrophie au site d’injection, inflammation au site d’injection, masse au site d’injection, nodule au site d’injection, œdème au site d’injection, douleur au site d’injection, prurit au site d’injection, rash au site d’injection, réaction au site d’injection, gonflement au site d’injection et urticaire au site d’injection q Le terme « fatigue » inclut : asthénie, fatigue et léthargie r Le terme « fièvre » inclut : augmentation de la température corporelle et fièvre s Le terme « œdème » inclut : œdème du visage, œdème généralisé, œdème, œdème périphérique, gonflement périphérique, gonflement et gonflement du visage t Le terme « diminution du sodium sanguin » inclut : diminution du sodium sanguin et hyponatrémie

Tableau 9 Effets indésirables rapportés chez les patients atteints d’un LF en rechute ou réfractaire traités par l’epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab

Classe de systèmes Tous grades Grades 3-4 d’organes/terme préférentiel ou effet indésirable Infections et infestations

Infections des voies Très fréquent Fréquent respiratoires supérieuresa

 COVID-19b                         Très fréquent                      Fréquent #
 Pneumoniec                        Très fréquent                      Très fréquent
 Infection à cytomégalovirusd      Fréquent                           Fréquent #

Infection à herpèsviruse Fréquent Peu fréquent# f

Infection fongique Fréquent Peu fréquent Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénieg                   Très fréquent                     Très fréquent
Anémieh                        Très fréquent                     Fréquent #
Thrombopéniei                  Très fréquent                     Fréquent

j

Lymphopénie                    Très fréquent                     Très fréquent
Neutropénie fébrile            Fréquent                          Fréquent

Affections du système immunitaire Syndrome de relargage de Très fréquent cytokines‡

Hypogammaglobulinémiek Très fréquent Peu fréquent Affections psychiatriques

Insomnie Très fréquent Affections du système nerveux

Modifications neurologiquesl        Très fréquent
Céphalées                           Très fréquent

Syndrome de neurotoxicité lié Peu fréquent aux cellules effectrices de l’immunité‡ Affections gastro-intestinales

Diarrhée                            Très fréquent                      Fréquent#
Constipation                        Très fréquent                      Peu fréquent#
Nausée                              Très fréquent
Mucitem                             Fréquent

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rashn Très fréquent Très fréquent# Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigueo Très fréquent Fréquent# p

Réactions au site d’injection       Très fréquent
Fièvre                              Très fréquent                      Peu fréquent#

Investigations

Diminution du potassium Très fréquent Fréquent# q sanguin

Augmentation de l’alanine Très fréquent Fréquent# aminotransférase

Augmentation de l’aspartate Très fréquent Fréquent# aminotransférase § Les grades des effets indésirables ont été déterminés selon les critères CTCAE, version 5.0. ‡ Le grade du SRC et de l’ICANS a été déterminé selon les critères de consensus de l’ASTCT (Lee et al., 2019). # Seuls des effets indésirables de grade 3 sont survenus. a Le terme « infection des voies respiratoires supérieures » inclut : sinusite aiguë, laryngite, rhinopharyngite, pharyngite, infection par le virus respiratoire syncytial, rhinite, infection à rhinovirus, sinusite, infection des voies respiratoires supérieures. b Le terme « COVID-19 » inclut : COVID-19, pneumonie COVID-19, infection à coronavirus, pneumonie à coronavirus. c Le terme « pneumonie » inclut : pneumonie atypique, aspergillose bronchopulmonaire, exacerbation infectieuse de bronchiectasie, pneumonie à pneumocystis jirovecii, pneumonie, pneumonie à Acinetobacter, pneumonie bactérienne, pneumonie à cytomégalovirus, pneumonie fongique, pneumonie à Haemophilus, pneumonie grippale, pneumonie à légionelles, pneumonie à mycoplasme, pneumonie virale à para-influenza, pneumonie à pneumocoque, pneumonie à Pseudomonas, pneumonie à virus respiratoire syncytial, pneumonie virale.

d Le terme « infection à cytomégalovirus » inclut : choriorétinite à cytomégalovirus, colite à cytomégalovirus, infection à cytomégalovirus, réactivation d’une infection à cytomégalovirus, virémie à cytomégalovirus. e Le terme « infection à herpèsvirus » inclut : infection congénitale à herpès simplex, herpès simplex, réactivation d’herpès simplex, infection à herpèsvirus, zona, herpès buccal, infection par le virus varicelle-zona. f Le terme « infection fongique » inclut : infections à Candida, candidoses orales, candidoses cutanées et candidoses vulvo-vaginales. g Le terme « neutropénie » inclut : neutropénie, diminution du nombre de neutrophiles. h Le terme « anémie » inclut : anémie et diminution de la ferritine sérique. i Le terme « thrombopénie » inclut : diminution du nombre de plaquettes, thrombopénie. j Le terme « lymphopénie » inclut : diminution du nombre de lymphocytes, lymphopénie. k Le terme « hypogammaglobulinémie » inclut : diminution des immunoglobulines G sanguines, hypogammaglobulinémie, hypoglobulinémie, diminution des immunoglobulines. l Le terme « modifications neurologiques » inclut : trouble de l’équilibre, brouillard mental, trouble cognitif, état confusionnel, perturbation de l’attention, dysphonie, tremblement essentiel, hypoacousie, atteinte de la mémoire, tremblement, vertige. m Le terme « mucite » inclut : ulcère aphteux, ulcération buccale, infection des muqueuses, inflammation muqueuse, douleur oropharyngée, stomatite. n Le terme « rash » inclut : rash au site d’application, bulle, rash au site du cathéter, dermatite, érythème, rash, rash érythémateux, rash maculeux, rash maculopapuleux, rash papuleux, rash prurigineux, rash pustuleux, exfoliation cutanée, réaction cutanée, éruption cutanée toxique, urticaire. o Le terme « fatigue » inclut : asthénie, fatigue, léthargie, malaise. p Le terme « réactions au site d’injection » inclut : cellulite au site d’injection, érythème au site d’injection, inflammation au site d’injection, nodule au site d’injection, douleur au site d’injection, prurit au site d’injection, réaction au site d’injection, gonflement au site d’injection. q Le terme « diminution du potassium sanguin » inclut : hypokaliémie.

Description de certains effets indésirables

Syndrome de relargage de cytokines

Epcoritamab en monothérapie

Schéma d’escalade de dose en deux étapes (lymphome à grandes cellules B et lymphome folliculaire) Dans l’étude GCT3013-01, un SRC de tout grade est survenu chez 58 % des patients (171/296) atteints d’un lymphome à grandes cellules B ou d’un lymphome folliculaire traités par l’epcoritamab selon le schéma d’escalade de dose en deux étapes. L’incidence du grade 1 était de 35 %, du grade 2 de 21 % et du grade 3 de 2,4 %. Des SRC récurrents ont été observés chez 21 % des patients. Un SRC de tout grade est survenu chez 9,8 % des patients après la dose d’amorçage (cycle 1 jour 1), 13 % après la dose intermédiaire (cycle 1 jour 8), 51 % après la première dose complète (cycle 1 jour 15), 6,5 % après la deuxième dose complète (cycle 1 jour 22) et 3,7 % après la troisième dose complète (cycle 2 jour 1) ou au-delà. Le délai médian d’apparition du SRC après la dose d’epcoritamab la plus récente administrée était de 2 jours (intervalle : 1 à 12 jours). Le délai médian d’apparition après la première dose complète était de 19,3 heures (intervalle : < 0,1 à 7 jours). Le SRC s’est résolu chez 99 % des patients et la durée médiane des événements de SRC a été de 2 jours (intervalle : 0,1 à 54 jours).

Sur les 171 patients ayant présenté un SRC, les signes et symptômes les plus fréquents du SRC ont été la fièvre 99 %, l’hypotension 32 % et l’hypoxie 16 %. Les autres signes et symptômes du SRC survenus chez plus de 3 % des patients ont été les frissons (11 %), la tachycardie (y compris tachycardie sinusale [11 %]), les céphalées (8,2 %), les nausées (4,7 %) et les vomissements (4,1 %). Une élévation transitoire des enzymes hépatiques (ALAT ou ASAT > 3 × LSN) était concomitante chez 4,1 % des patients présentant un SRC. Voir rubriques 4.2 et 4.4 pour les conseils de surveillance et de prise en charge.

Schéma d’escalade de dose en trois étapes (lymphome folliculaire) Dans l’étude GCT3013-01, un SRC de tout grade est survenu chez 49 % des patients (42/86) traités par l’epcoritamab selon le schéma d’escalade de dose recommandé en trois étapes pour le lymphome folliculaire. L’incidence du grade 1 a été de 40 %, du grade 2 de 9 %. Il n’a pas été rapporté d’événements de SRC de grade ≥ 3. Des SRC récurrents ont été observés chez 23 % des patients. Dans la majorité des cas, le SRC est survenu pendant le cycle 1, au cours duquel 48 % des patients ont présenté un événement. Lors du cycle 1, un SRC est survenu chez 12% des patients après la dose d’amorçage (cycle 1 jour 1), 5,9 % des patients après la première dose intermédiaire (cycle 1 jour 8), 15 % des patients après la seconde dose intermédiaire (cycle 1 jour 15) et 37 % des patients après la première dose complète (cycle 1 jour 22). Le délai médian d’apparition du SRC après la dose d’epcoritamab la plus récente administrée était de 59 heures (intervalle : 1 à 8 jours). Le délai médian d’apparition après la première dose complète était de 61 heures (intervalle : 1 à 8 jours). Le SRC s’est résolu chez 100 % des patients et la durée médiane des événements de SRC a été de 2 jours (intervalle : 1 à 14 jours).

Des effets indésirables graves dus au SRC sont survenus chez 28 % des patients ayant reçu l’epcoritamab. Des reports de dose en raison d’un SRC ont été nécessaires chez 19 % des patients ayant reçu l’epcoritamab.

Sur les 42 patients ayant présenté un SRC à la dose recommandée, les signes et symptômes les plus fréquents du SRC (≥ 10 %) ont été la fièvre (100 %) et l’hypotension (14 %). En plus des corticoïdes, le tocilizumab a été administré pour la prise en charge de l’événement de SRC chez 12 % des patients.

Epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab

Dans l’étude M20-638, un SRC de tout grade est survenu chez 26 % des patients (35/133) traités par l’epcoritamab selon le schéma d’escalade de dose recommandé en trois étapes en association avec le lénalidomide et le rituximab. L’incidence du SRC de grade 1 était de 21 % (28/133) et celle du grade 2 était de 5,3 % (7/133). Au moment de l’analyse, aucun événement de SRC de grade ≥ 3 n’avait été rapporté. Des SRC récurrents ont été observés chez 10 % des patients (13/133). Sur l’ensemble des événements de SRC, la plupart (88 %) sont survenus pendant le cycle 1. Durant le cycle 1, un SRC est survenu chez 6 % des patients (8/133) après la dose d’amorçage (cycle 1 jour 1), 3,8 % des patients (5/133) après la première dose intermédiaire (cycle 1 jour 8), 2,3 % des patients (3/132) après la deuxième dose intermédiaire (cycle 1 jour 15) et 19 % des patients (25/132) après la première dose complète (cycle 1 jour 22). Le délai médian d’apparition du SRC après la dose d’epcoritamab la plus récente administrée, toutes doses confondues, était de 78 heures (intervalle : 0,2 à 12 jours). Le délai médian d’apparition après la première dose complète de 48 mg était de 41 heures (intervalle : 0,3 à 12 jours). Le SRC s’est résolu chez 100 % des patients et la durée médiane des événements de SRC a été de 2 jours (intervalle : 0,1 à 26 jours).

Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité

Epcoritamab en monothérapie

Dans l’étude GCT3013-01, un ICANS est survenu chez 4,7 % des patients (18/382) traités par l’epcoritamab, dont 3,1 % ont présenté un ICANS de grade 1 et 1,3 % un ICANS de grade 2. Un patient (0,3 %) a présenté un événement d’ICANS de grade 5 (fatal). Le délai médian d’apparition du premier événement d’ICANS après le début du traitement par l’epcoritamab (Cycle 1 Jour 1) a été de 18 jours (intervalle : 8 à 141 jours). L’ICANS s’est résolu chez 94 % des patients (17/18) après l’administration de soins de support. Le délai médian de résolution de l’ICANS a été de 2 jours (intervalle : 1 à 9 jours). Chez les 18 patients présentant un ICANS, l’apparition de l’ICANS était antérieure au SRC dans 11 % des cas, concomitante au SRC dans 44 % des cas, postérieure à l’apparition du SRC dans 17 % des cas et en l’absence de SRC dans 28 % des cas.

Epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab

Dans l’étude M20-638, un ICANS est survenu chez 0,8 % des patients (1/133) atteints d’un LF traités par l’epcoritamab selon le schéma d’escalade de dose recommandé en trois étapes en association avec le lénalidomide et le rituximab, avec un seul événement de grade 1 rapporté. L’événement est survenu après la dose de 48 mg au cycle 1 jour 22 et l’ICANS s’est résolu en 3 jours.

Infections graves

Epcoritamab en monothérapie

Lymphome à grandes cellules B Dans l’étude GCT3013-01, des infections graves de tout grade sont survenues chez 25 % des patients (41/167) atteints d’un lymphome à grandes cellules B traités par l’epcoritamab. Les infections graves les plus fréquentes ont été la COVID-19 (6,6 %), la pneumonie COVID-19 (4,2 %), la pneumonie (3,6 %), le sepsis (2,4 %), l’infection des voies respiratoires supérieures (1,8 %), la bactériémie (1,2 %) et le choc septique (1,2 %). Le délai médian d’apparition de la première infection grave à partir du début du traitement par l’epcoritamab (Cycle 1 Jour 1) était de 56 jours (intervalle : 4 à 631 jours), avec une durée médiane de 15 jours (intervalle : 4 à 125 jours). Des événements de grade 5 d’infections sont survenus chez 7 patients (4,2 %).

Lymphome folliculaire Dans l’étude GCT3013-01, des infections graves de tout grade sont survenues chez 32 % des patients (68/215) atteints d’un lymphome folliculaire traités par l’epcoritamab. Les infections graves les plus fréquentes ont été la COVID-19 (8,8 %), la pneumonie COVID-19 (5,6 %), la pneumonie (3,7 %), l’infection urinaire (1,9 %) et la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (1,4 %). Le délai médian d’apparition de la première infection grave à partir du début du traitement par l’epcoritamab (Cycle 1 Jour 1) était de 81 jours (intervalle : 1 à 636 jours), avec une durée médiane de 18 jours (intervalle : 4 à 249 jours). Des événements de grade 5 d’infections sont survenus chez 8 patients (3,7 %), et ont été imputés à la COVID-19 ou à la pneumonie COVID-19 chez 6 patients (2,8 %).

Epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab

Dans l’étude M20-638, des infections graves, y compris des infections opportunistes, ont été rapportées chez 33 % des patients (81/243) atteints d’un LF traités par l’epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab. Les plus fréquentes étaient la pneumonie (10 %), la COVID-19 (4,5 %) et la pneumonie COVID-19 (3,7 %). Le délai médian d’apparition de la première infection grave à partir du début du traitement par l’epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab (cycle 1 jour 1) était de 91 jours (intervalle : 2 à 418 jours), avec une durée médiane de 13 jours (intervalle : 1 à 123 jours).

Neutropénie

Epcoritamab en monothérapie

Dans l’étude GCT3013-01, des cas de neutropénie de tout grade sont survenus chez 28 % des patients (105/382), dont 23 % de grades 3-4. Le délai médian d’apparition du premier événement de neutropénie/diminution du nombre de neutrophiles était de 65 jours (intervalle : 2 à 750 jours), avec une durée médiane de 15 jours (intervalle : 2 à 415 jours). Sur les 105 patients ayant présenté une neutropénie ou une diminution du nombre de neutrophiles, 61 % ont reçu du G-CSF pour traiter ces événements.

Epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab

Dans l’étude M20-638, des cas de neutropénie de tout grade sont survenus chez 74 % des patients (180/243), dont 27 % (66/243) de grade 3 et 42 % (101/243) de grade 4. Le délai médian d’apparition

du premier événement de neutropénie/diminution du nombre de neutrophiles était de 57 jours (intervalle : 2 à 377 jours), avec une durée médiane de 22 jours (intervalle : 3 à 219 jours). Sur les 167 patients ayant présenté une neutropénie ou une diminution du nombre de neutrophiles de grade 3- 4, 87 % (146/167) ont reçu du G-CSF pour traiter ces événements.

Syndrome de lyse tumorale

Epcoritamab en monothérapie

Dans l’étude GCT3013-01, un SLT est survenu chez 1,0 % des patients (4/382). Le délai médian d’apparition était de 18 jours (intervalle : 8 à 33 jours) et la durée médiane était de 3 jours (intervalle : 2 à 4 jours).

Epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab

Dans l’étude M20-638, un SLT biologique est survenu chez un (1) patient. L’événement s’est produit au cycle 1 jour 10 et s’est résolu dans les 6 jours. Aucun SLT clinique n’a été observé chez les patients atteints d’un LF traités par l’epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab.

Poussée tumorale

Epcoritamab en monothérapie

Dans l’étude GCT3013-01, des cas de poussées tumorales sont survenus chez 1,6 % des patients (6/382), tous étaient de grade 2. Le délai médian d’apparition était de 19,5 jours (intervalle : 9 à 34 jours) et la durée médiane était de 9 jours (intervalle : 1 à 50 jours). Epcoritamab en association avec le lénalidomide et le rituximab

Dans l’étude M20-638, des cas de poussées tumorales sont survenus chez 1,2 % des patients (3/243), 0,8 % (2/243) étaient de grade 2 et 0,4 % (1/243) de grade 3. Le délai médian d’apparition était de 8 jours (intervalle : 7 à 20 jours) et la durée médiane était de 7,5 jours (intervalle : 3 à 12 jours).

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Acétate de sodium trihydraté Acide acétique Sorbitol (E420) Polysorbate 80 Eau pour préparations injectables

Qu’est-ce que Tepkinly

Tepkinly est un médicament anticancéreux qui contient la substance active epcoritamab.

Tepkinly est utilisé seul (en monothérapie) pour traiter les patients adultes atteints d’un cancer du sang appelé lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) ou lymphome folliculaire (LF), lorsque la maladie a récidivé ou n’a pas répondu au traitement précédent après au moins deux traitements.

Tepkinly est utilisé (en association) avec le lénalidomide et le rituximab pour traiter les patients adultes atteints d’un lymphome folliculaire (LF) qui a récidivé ou n’a pas répondu au traitement précédent.

Comment agit Tepkinly

L’epcoritamab est spécifiquement conçu pour aider votre système immunitaire à attaquer les cellules du cancer (lymphome). L’epcoritamab agit en se fixant aux cellules immunitaires et aux cellules cancéreuses de votre organisme, afin de les rapprocher pour que le système immunitaire puisse détruire les cellules cancéreuses.

N’utilisez jamais Tepkinly

Si vous êtes allergique à l’epcoritamab ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). En cas de doute, adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant de recevoir Tepkinly.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d’utiliser Tepkinly si vous

• avez actuellement ou avez eu des troubles du système nerveux, par exemple des convulsions ;
• avez une infection ;
• devez vous faire vacciner ou si vous savez que vous pourriez devoir vous faire vacciner dans un futur proche.

Si l’un des cas ci-dessus vous concerne (ou en cas de doute), adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant de recevoir Tepkinly.

Votre médecin ou votre infirmier/ère procédera à des analyses sanguines avant et pendant votre traitement par epcoritamab, pour vérifier votre taux d’anticorps, et donc tout risque potentiel d’infection et la nécessité éventuelle d’un traitement spécifique.

Informez immédiatement votre médecin si vous présentez des symptômes de l’un des effets indésirables mentionnés ci-dessous, pendant ou après le traitement par Tepkinly. Vous pourriez avoir besoin d’un traitement médical supplémentaire.

• Syndrome de relargage de cytokines : affection engageant le pronostic vital provoquant une fièvre, des vomissements, des difficultés à respirer/un essoufflement, des frissons, un rythme cardiaque rapide, des maux de tête et des vertiges ou des étourdissements qui est associée aux médicaments qui stimulent les lymphocytes T.
• Avant chaque injection sous la peau, vous pourrez recevoir des médicaments qui contribuent à réduire les effets possibles du syndrome de relargage de cytokines.
• Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LH) : affection rare dans laquelle le système immunitaire produit un excès de cellules normales qui combattent les infections, appelées histiocytes et lymphocytes. Cela peut entraîner une hypertrophie du foie et/ou de la rate, des problèmes cardiaques et des anomalies rénales. Les symptômes peuvent comprendre de la fièvre, une éruption cutanée, un gonflement des ganglions lymphatiques, des difficultés respiratoires et l’apparition facile d’ecchymoses. Informez votre médecin immédiatement si vous présentez ces symptômes en même temps.
• ICANS (syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité)
• Les symptômes peuvent comprendre des problèmes d’utilisation du langage (incluant la parole, la compréhension, l’écriture et la lecture), une somnolence, une confusion mentale/désorientation, une faiblesse musculaire, des convulsions, un gonflement d’une partie du cerveau et une perte de mémoire.
• Infections : vous pourriez présenter des signes d’infection tels qu’une fièvre de 38 °C ou plus, des frissons, une toux ou une douleur en urinant, qui peuvent varier selon la partie du corps dans laquelle l’infection se développe.
• Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) : les symptômes de cette affection cérébrale grave et potentiellement fatale peuvent comprendre une vision trouble, une perte de vision ou une vision double, des difficultés à parler, une faiblesse ou une maladresse d’un bras ou d’une jambe, une modification de votre façon de marcher ou des problèmes d’équilibre, des changements de personnalité, des changements dans la façon de penser, des troubles de la mémoire et de l’orientation entraînant de la confusion. Ces symptômes peuvent apparaître plusieurs mois après la fin du traitement et se développent généralement lentement et progressivement sur des semaines ou des mois. Il est important

que vos proches ou vos soignants soient également informés de ces symptômes, car ils peuvent remarquer des symptômes dont vous n’êtes pas conscients.

• Syndrome de lyse tumorale : certaines personnes peuvent avoir des taux inhabituels de certains sels dans le sang, causés par la dégradation rapide des cellules cancéreuses pendant le traitement. Cela est appelé syndrome de lyse tumorale (SLT).
• Votre médecin ou infirmier/ère effectuera des analyses de sang pour rechercher la présence de cette affection. Avant chaque injection sous la peau, vous devrez être bien hydraté(e) et vous pourrez recevoir d’autres médicaments qui peuvent contribuer à réduire les taux élevés d’acide urique et les effets possibles du syndrome de lyse tumorale.
• Poussée tumorale : alors que le cancer est détruit, il peut réagir et sembler s’aggraver. Cela est appelé « réaction de poussée tumorale ».

Enfants et adolescents

Tepkinly n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans, car il n’existe aucune information sur son utilisation dans ce groupe d’âge.

Autres médicaments et Tepkinly

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez ou utilisez, avez récemment pris ou utilisé, ou pourriez prendre ou utiliser tout autre médicament. Ceci inclut les médicaments vendus sans ordonnance et les médicaments à base de plantes.

Grossesse

Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. N’utilisez pas Tepkinly pendant la grossesse car le médicament pourrait avoir des effets nocifs sur votre enfant à naître. Votre médecin pourra vous demander d’effectuer un test de grossesse avant le début du traitement.

Contraception

Si vous êtes une femme en capacité d’avoir des enfants, vous devez utiliser une contraception efficace afin d’éviter toute grossesse en cours de traitement par Tepkinly et pendant au moins 4 mois après votre dernière dose de Tepkinly. Si vous tombez enceinte pendant cette période, vous devrez en informer votre médecin immédiatement.

Vous devez parler avec votre médecin ou infirmier/ère des méthodes de contraception appropriées.

Allaitement

Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Tepkinly et pendant au moins 4 mois après la dernière dose. On ne sait pas si Tepkinly passe dans le lait maternel et s’il pourrait avoir des effets nocifs sur votre enfant.

Fertilité

L’effet de Tepkinly sur la fertilité masculine et féminine n’est pas connu.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Compte tenu des symptômes possibles d’ICANS, vous devez être prudent(e) lorsque vous conduisez, circulez à vélo ou utilisez des machines lourdes ou potentiellement dangereuses. Si vous présentez actuellement ces symptômes, évitez ces activités et contacter votre médecin, votre infirmier/ère ou votre pharmacien. Voir rubrique 4 pour plus d’informations sur les effets indésirables.

Tepkinly contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Tepkinly contient du sorbitol

Ce médicament contient 28,8 mg de sorbitol par flacon, équivalent à 27,33 mg/mL.

Tepkinly contient du polysorbate

Ce médicament contient 0,42 mg de polysorbate 80 par flacon, équivalent à 0,4 mg/mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Informez votre médecin si vous avez déjà présenté une allergie.

Un médecin expérimenté dans le traitement du cancer supervisera votre traitement. Suivez le plan thérapeutique que votre médecin vous aura expliqué.

Tepkinly vous sera administré par un médecin ou un(e) infirmier/ère, sous forme d’injection sous la peau. Tepkinly vous sera administré en cycles de 28 jours, selon un schéma posologique que votre médecin vous aura indiqué.

Vous recevrez Tepkinly seul conformément au schéma posologique suivant

 Cycle                                         Schéma posologique de Tepkinly
 Cycles 1 à 3                                  Une fois par semaine
 Cycles 4 à 9                                  Toutes les deux semaines
 Cycles 10 et suivants                         Toutes les quatre semaines

Vous recevrez Tepkinly en association avec le lénalidomide et le rituximab conformément au schéma posologique suivant

  Cycle                                              Schéma posologique de Tepkinly
  Cycles 1 à 3                                       Une fois par semaine
  Cycles 4 à 12                                      Toutes les quatre semaines

Vous recevrez le lénalidomide tous les jours (les jours 1 à 21) pendant votre traitement (cycles 1 à 12). Vous recevrez le rituximab chaque semaine au cours du cycle 1 et toutes les quatre semaines pendant les cycles 2 à 5.

Vous recevrez peut-être d’autres médicaments avant de recevoir Tepkinly. Ils viseront à prévenir la survenue de réactions telles que le syndrome de relargage de cytokines et de fièvre au cours du Cycle 1 (et éventuellement des cycles suivants). Ces médicaments peuvent inclure

• Des corticoïdes, tels que la dexaméthasone, la prednisolone ou équivalent
• Un antihistaminique, comme la diphénhydramine
• Du paracétamol

Pendant le premier mois (cycle 1) de traitement par Tepkinly :

• Il est important que vous soyez bien hydraté(e). Pour cette raison, votre médecin pourra vous recommander de boire de l’eau abondamment la veille de l’administration de Tepkinly ainsi que le jour suivant l’administration. Le jour d’administration de Tepkinly, une solution permettant de compléter cette hydratation pourra vous être administrée à l’aide d’une aiguille insérée dans une veine (par voie intraveineuse).

• Si vous prenez un médicament pour traiter l’hypertension, votre médecin pourra vous demander d’arrêter de le prendre pendant une courte période pendant le traitement par Tepkinly.

Si vous êtes atteint(e) d’un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) La première dose complète (48 mg) de Tepkinly vous sera administrée au cycle 1 jour 15.

Si vous êtes atteint(e) d’un lymphome folliculaire (LF) La première dose complète (48 mg) de Tepkinly vous sera administrée au cycle 1 jour 22.

Votre médecin surveillera comment agit votre traitement. Vous recevrez Tepkinly seul pendant aussi longtemps que votre médecin jugera que vous tirez bénéfice du traitement.

Vous recevrez Tepkinly en association avec le lénalidomide et le rituximab. Tepkinly sera administré pendant 12 cycles.

Votre médecin pourra reporter ou arrêter définitivement votre traitement par Tepkinly si vous présentez certains effets indésirables.

Si vous oubliez d’utiliser Tepkinly Si vous oubliez ou manquez votre rendez-vous médical, reprenez rendez-vous immédiatement. Pour que le traitement soit pleinement efficace, il est très important de ne pas omettre de dose.

Si vous arrêtez d’utiliser Tepkinly N’arrêtez pas le traitement par Tepkinly sans en avoir discuté avec votre médecin. En effet, l’arrêt du traitement pourrait aggraver votre maladie.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets indésirables graves

Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un des symptômes des effets indésirables graves suivants. Vous pourriez ne présenter qu’un seul ou certains de ces symptômes.

Syndrome de relargage de cytokines (SRC) (très fréquent : pouvant affecter plus d’1 personne sur 10) Les symptômes peuvent inclure

• fièvre
• vomissements
• vertiges ou étourdissements
• frissons
• rythme cardiaque rapide
• difficultés à respirer/essoufflement
• maux de tête

Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité (ICANS) (fréquent : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)

• les effets sur votre système nerveux, dont les symptômes peuvent survenir plusieurs jours ou semaines après l’injection, peuvent initialement être discrets. Certains de ces symptômes peuvent être le signe d’une réaction immunitaire grave appelée « syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l’immunité » (ICANS). Les symptômes peuvent inclure
• difficulté à parler ou à écrire
• somnolence
• confusion mentale/désorientation
• faiblesse musculaire
• convulsions
• perte de mémoire

Syndrome de lyse tumorale (SLT) (fréquent : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) Les symptômes peuvent inclure

• fièvre
• frissons
• vomissements
• confusion mentale
• essoufflement
• convulsions
• rythme cardiaque irrégulier
• urines foncées ou troubles
• fatigue inhabituelle
• douleurs musculaires ou articulaires

Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LH) (peu fréquent : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)

• Il s’agit d’une affection où le système immunitaire produit un excès de cellules normales qui combattent les infections, appelées histiocytes et lymphocytes.

Les symptômes peuvent inclure

• fièvre
• éruption cutanée
• ganglions lymphatiques gonflés
• problèmes respiratoires
• apparition facile d’ecchymoses

Autres effets indésirables

Informez immédiatement votre médecin ou infirmier/ère si vous remarquez l’un des effets secondaires suivants ou s’ils s’aggravent :

Tepkinly utilisé seul chez les patients atteints d’un LDGCB et d’un LF :

Très fréquents : pouvant affecter plus d’1 personne sur 10

• infection virale
• pneumonie (infection des poumons)
• infections des voies respiratoires supérieures (infection des voies aériennes)
• diminution de l’appétit
• douleurs osseuses, articulaires, ligamentaires et musculaires
• douleurs au niveau du ventre
• maux de tête
• nausées
• diarrhée

• rash (éruption cutanée)
• fatigue
• réactions au site d’injection
• fièvre
• gonflement

Montrés par les analyses de sang

• faible taux d’un type de globules blancs qui combattent les infections (neutropénie)
• faible taux de globules rouges, pouvant provoquer une fatigue, une pâleur et un essoufflement (anémie)
• faible taux de plaquettes sanguines, pouvant entraîner des saignements et des ecchymoses (thrombopénie)
• diminution d’un type de globules blancs appelés lymphocytes, qui peut affecter la capacité de l’organisme à lutter contre les infections (lymphopénie)
• faibles taux d’immunoglobulines, ce qui peut favoriser les infections

Fréquents : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10

• fièvre due à une infection lorsque le taux de globules blancs est faible (neutropénie fébrile)
• ganglions lymphatiques sensibles et gonflés, douleur thoracique, toux ou difficultés respiratoires, douleur au site de la tumeur (poussée tumorale)
• infections fongiques (causées par un type de germe appelé champignon)
• infections de la peau
• réaction de l’organisme face à une infection engageant le pronostic vital (sepsis)
• dégradation rapide des cellules tumorales entraînant des modifications chimiques dans le sang et des dommages au niveau des organes, notamment les reins, le cœur et le foie (syndrome de lyse tumorale)
• rythme cardiaque irrégulier
• excès de liquide autour des poumons pouvant rendre la respiration difficile (épanchement pleural)
• vomissements
• démangeaisons (prurit)

Montrés par les analyses de sang

• faibles taux de phosphate, potassium, magnésium ou sodium dans le sang
• augmentation du taux sanguin de créatinine, un produit de dégradation du tissu musculaire
• augmentation du taux de protéines hépatiques dans le sang, qui peut révéler des problèmes au niveau du foie

Tepkinly utilisé en association avec le lénalidomide et le rituximab chez les patients atteints d’un LF :

Très fréquents : pouvant affecter plus d’1 personne sur 10

• infections des voies respiratoires supérieures (infection des voies aériennes)
• COVID-19
• pneumonie (infection des poumons)
• difficulté à dormir
• effets sur votre système nerveux (changements neurologiques)
• maux de tête
• diarrhée
• constipation
• nausée
• rash (éruption cutanée)
• fatigue
• réactions au site d’injection

• fièvre

Montrés par les analyses de sang

• faibles taux d’un type de globules blancs qui combattent les infections (neutropénie)
• faibles taux de globules rouges, pouvant provoquer une fatigue, une pâleur et un essoufflement (anémie)
• faibles taux de plaquettes sanguines, pouvant entraîner des saignements et des ecchymoses (thrombopénie)
• diminution d’un type de globules blancs appelés lymphocytes, qui peut affecter la capacité de l’organisme à lutter contre les infections (lymphopénie)
• faibles taux de potassium dans le sang
• augmentation du taux de protéines hépatiques dans le sang, qui peut révéler des problèmes au niveau du foie
• faibles taux d’immunoglobulines, ce qui peut favoriser les infections

Fréquents : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10

• infection virale pouvant causer des symptômes tels que fièvre, douleur, rougeur et/ou difficulté à respirer (infection à cytomégalovirus)
• infection virale de la bouche ou des organes génitaux (infection à herpèsvirus)
• fièvre due à une infection lorsque le taux de globules blancs est faible (neutropénie fébrile)
• infections fongiques (causées par des champignons)
• inflammation des muqueuses, qui constituent un revêtement humide tapissant les systèmes digestifs, respiratoire et génito-urinaire

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tepkinly sera conservé par le médecin, l’infirmier/ère ou le pharmacien, à l’hôpital ou la clinique. Pour conserver correctement Tepkinly

• Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants
• N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette du flacon et sur la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
• À conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C).
• Ne pas congeler.
• Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
• Si elle n’est pas utilisée immédiatement, la solution préparée peut être conservée pendant 24 heures au maximum, à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, à compter du moment de sa préparation.
• Au cours de ces 24 heures, la solution préparée peut être conservée à température ambiante (20 °C à 25 °C) pendant 12 heures au maximum, à compter du début de sa préparation jusqu’à son administration.
• Laisser la solution revenir à température ambiante avant utilisation.

Votre médecin, infirmier/ère ou pharmacien éliminera tout médicament non utilisé conformément à la réglementation en vigueur. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient Tepkinly

• La substance active est l’epcoritamab. Chaque flacon de 0,8 mL contient 48 mg d’epcoritamab à une concentration de 60 mg/mL.
• Les autres excipients sont l’acétate de sodium trihydraté, l’acide acétique, le sorbitol (E420), le polysorbate 80, l’eau pour préparations injectables (voir rubrique 2 « Tepkinly contient du sodium », « Tepkinly contient du sorbitol » et « Tepkinly contient du polysorbate »).

Comment se présente Tepkinly et contenu de l’emballage extérieur

Tepkinly est une solution injectable. C’est une solution incolore à légèrement jaune présentée dans un flacon en verre.

Chaque boîte contient 1 flacon.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Allemagne

Fabricant

AbbVie S.r.l. S.R. 148 Pontina, km 52 SNC 04011 Campoverde di Aprilia (LT) Italie

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

 België/Belgique/Belgien                             Lietuva
 AbbVie SA                                           AbbVie UAB
 Tél/Tel: +32 10 477811                              Tel: +370 5 205 3023

 България                                            Luxembourg/Luxemburg
 АбВи ЕООД                                           AbbVie SA
 Тел: +359 2 90 30 430                               Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 10 477811

 Česká republika                                     Magyarország
 AbbVie s.r.o.                                       AbbVie Kft.
 Tel: +420 233 098 111                               Tel: +36 1 455 8600

 Danmark                                             Malta
 AbbVie A/S                                          V.J.Salomone Pharma Limited
 Tlf: +45 72 30-20-28                                Tel: +356 21220174

 Deutschland                                         Nederland
 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG                    AbbVie B.V.
 Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei)                 Tel: +31 (0)88 322 2843

Tel: +49 (0) 611 / 1720-0

 Eesti                                               Norge
 AbbVie OÜ                                           AbbVie AS

Tel: +372 623 1011 Tlf: +47 67 81 80 00

 Ελλάδα                                             Österreich
 AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.                           AbbVie GmbH
 Τηλ: +30 214 4165 555                              Tel: +43 1 20589-0

 España                                             Polska
 AbbVie Spain, S.L.U.                               AbbVie Sp. z o.o.
 Tel: +34 91 384 09 10                              Tel: +48 22 372 78 00

 France                                             Portugal
 AbbVie                                             AbbVie, Lda.
 Tél: +33 (0) 1 45 60 13 00                         Tel: +351 (0)21 1908400

 Hrvatska                                           România
 AbbVie d.o.o.                                      AbbVie S.R.L.
 Tel: +385 (0)1 5625 501                            Tel: +40 21 529 30 35

 Ireland                                            Slovenija
 AbbVie Limited                                     AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o.
 Tel: +353 (0)1 4287900                             Tel: +386 (1)32 08 060

 Ísland                                             Slovenská republika
 Vistor                                             AbbVie s.r.o.
 Tel: +354 535 7000                                 Tel: +421 2 5050 0777

 Italia                                             Suomi/Finland
 AbbVie S.r.l.                                      AbbVie Oy
 Tel: +39 06 928921                                 Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200

 Κύπρος                                             Sverige
 Lifepharma (Z.A.M.) Ltd                            AbbVie AB
 Τηλ: +357 22 34 74 40                              Tel: +46 (0)8 684 44 600

Latvija AbbVie SIA Tel: +371 67605000

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des données complémentaires concernant ce médicament devront être déposées. L’Agence européenne du médicament réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et si nécessaire cette notice sera mise à jour.

Autres sources d’informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

La dernière notice approuvée et la carte patient de ce médicament sont disponibles en scannant le code QR figurant dans cette notice et sur l’emballage à l’aide d’un smartphone/appareil. Les mêmes informations sont également disponibles à l’adresse suivante : www.tepkinly.eu.

Code QR à inclure

Pour écouter une version audio de cette notice ou demander un exemplaire en <Braille>, <gros caractères> ou <version audio>, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.

Cette notice est disponible dans toutes les langues de l’UE/EEE sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :

L’epcoritamab est préparé et administré sous forme d’injection sous-cutanée. Chaque flacon d’epcoritamab est destiné à un usage unique.

Chaque flacon contient un surremplissage permettant le prélèvement de la quantité indiquée.

L’epcoritamab doit être préparé et administré par un professionnel de santé en utilisant une technique aseptique - Pas de dilution nécessaire.

Tepkinly 48 mg en flacon est fourni sous forme de solution prête à l’emploi qui ne nécessite pas de dilution avant l’administration. Il n’est pas nécessaire de filtrer la solution.

L’epcoritamab doit être examiné visuellement avant l’administration pour vérifier l’absence de particules et de coloration anormale. La solution injectable doit être une solution incolore à légèrement jaune. Ne pas utiliser le médicament si la solution présente une coloration anormale, est trouble ou contient des particules.

• Préparer le flacon de Tepkinly
• Sortir un flacon de Tepkinly 48 mg avec un opercule orange du réfrigérateur.
• Laisser le flacon revenir à température ambiante pendant 1 heure au maximum.
• Agiter délicatement le flacon de Tepkinly.

NE PAS secouer ou agiter vigoureusement le flacon.

• Prélever la dose Prélever 0,8 mL de Tepkinly dans une seringue.
• Étiqueter la seringue Étiqueter la seringue avec le nom du produit, le dosage (48 mg), la date et l’heure.
• Jeter le flacon et toute quantité de Tepkinly non utilisée conformément à la réglementation en vigueur.

Conservation de Tepkinly préparé

• Utiliser immédiatement la solution de Tepkinly ou la conserver au réfrigérateur au maximum pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C à compter du moment de sa préparation, en la protégeant de la lumière.
• Pendant ces 24 heures, la solution de Tepkinly peut être conservée 12 heures au maximum à température ambiante, entre le début de la préparation et l’administration.
• Limiter au maximum l’exposition à la lumière du jour.
• Laisser la solution de Tepkinly revenir à température ambiante avant l’administration.
• Jeter la solution de Tepkinly non utilisée au-delà de la période de conservation autorisée.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

ANNEXE IV

CONCLUSIONS RELATIVES A LA DEMANDE D’UN AN DE PROTECTION DE LA MISE SUR LE MARCHE PRESENTEES PAR L’AGENCE EUROPEENNE DES MEDICAMENTS

Conclusions présentées par l’Agence européenne des médicaments relatives à :

Période d’un an de protection de l’autorisation de mise sur le marché Le CHMP a examiné les données soumises par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché, compte tenu des dispositions de l’article 14, paragraphe 11, du règlement (CE) n° 726/2004, et estime que la nouvelle indication thérapeutique apporte un bénéfice clinique important par rapport aux thérapies existantes, comme expliqué plus en détail dans le rapport européen public d’évaluation.