2Composition qualitative et quantitative
é Chaque gélule contient 100 mg de pralsetinib. ris
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. to
3Forme pharmaceutique
au Gélule. us Gélule opaque bleu clair de taille 0 (22 mm de longueur x 7 mm de largeur) portant la mention pl « BLU-667 » imprimée sur le corps de la gélule et « 100 mg » sur la coiffe, à l’encre blanche.
4INFORMATIONS CLINIQUES st
4.1Indications thérapeutiques 'e
tn Gavreto est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé présentant une fusion positive de RET (REarranged during Transfection) non précédemment traités par un inhibiteur de RET.
4.2 en Posologie et mode d’administration
ca Le traitement par Gavreto doit être initié par un médecin expérimenté dans l’administration des médicaments anticancéreux. m La sélection des patients pour le traitement d’un CBNPC avancé présentant une fusion positive de éd RET doit être basée sur une méthode de test validée.
Posologie i m La posologie recommandée de pralsetinib est de 400 mg une fois par jour, à jeun (voir Mode d’administration). Le traitement doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable. Ce En cas de vomissement survenant après la prise d’une dose de pralsetinib, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais poursuivre le traitement avec la dose planifiée suivante.
Doses oubliées En cas d’oubli d’une dose de pralsetinib, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible le jour même. Le calendrier d’administration quotidien normal du pralsetinib doit être repris le lendemain.
Adaptations posologiques en cas d’effets indésirables Une interruption du traitement avec ou sans réduction de la posologie peut être envisagée pour prendre en charge les effets indésirables, en fonction de leur sévérité et de leurs manifestations cliniques.
La dose peut être réduite par palier de 100 mg jusqu’à une dose minimale de 100 mg une fois par jour. Le traitement par Gavreto doit être définitivement interrompu chez les patients qui ne tolèrent pas la posologie de 100 mg une fois par jour par voie orale.
Les modifications posologiques recommandées en cas d’effets indésirables sont indiquées dans le tableau 1. é ris Tableau 1. Modifications posologiques recommandées de Gavreto en cas d’effets indésirables
Effet indésirable Sévéritéa Modification de la dose Pneumopathie inflammatoire /
Grade 1 ou 2 to Interrompre le traitement par Gavreto jusqu’à résolution. Reprendre le traitement Pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.4) au à une dose réduite.
Arrêter définitivement le traitement par Gavreto en cas de pneumopathie us inflammatoire / pneumopathie interstitielle récurrente.
Grade 3 ou 4 pl Arrêter définitivement le traitement en cas de pneumopathie inflammatoire / pneumopathie interstitielle.
Hypertension artérielle Grade 3 st Interrompre le traitement par Gavreto en cas d’hypertension artérielle de grade 3
'e persistante malgré un traitement antihypertenseur adéquat.
tn Reprendre le traitement à une dose réduite lorsque l’hypertension artérielle est contrôlée.
enGrade 4 Arrêter définitivement le traitement par Gavreto.
Élévation du taux des Grade 3 ou 4 Interrompre le traitement par Gavreto et transaminases
ca surveiller les taux d’aspartate aminotransférase (ASAT) et d’alanine
m aminotransférase (ALAT) une fois par semaine jusqu’à résolution à un grade égal
éd à 1 ou équivalent à la valeur initiale.
i Reprendre le traitement à une dose réduite.
m En cas de récidive d’une élévation des taux de transaminases de grade 3 ou plus, arrêter définitivement le traitement par Gavreto. Ce Événements hémorragiques
Grade 3 ou 4 Interrompre le traitement par Gavreto jusqu’à résolution à un grade 1.
Reprendre le traitement à une dose réduite.
Arrêter définitivement le traitement par Gavreto en cas d’événements hémorragiques sévères récurrents ou mettant en jeu le pronostic vital.
Effet indésirable Sévéritéa Modification de la dose
Allongement de l’intervalle Grade 3 Interrompre le traitement par Gavreto en
QT cas d’intervalles QTc > 500 ms jusqu’au
retour de l’intervalle QTc à une valeur < 470 ms.
Reprendre le traitement à la même dose si les facteurs de risque responsables de l’allongement de l’intervalle QT sont identifiés et corrigés. é ris Reprendre le traitement à une dose réduite si d’autres facteurs de risque responsables de l’allongement de l’intervalle QT ne sont
Grade 4
pas identifiés. to Arrêter définitivement le traitement par au Gavreto si le patient présente une arythmie mettant en jeu le pronostic vital.
Autres effets indésirables Grade 3 ou 4 Interrompre le traitement par Gavreto
cliniquement pertinents jusqu’à amélioration à un grade ≤ 2.
(voir rubrique 4.8) us
Reprendre le traitement à une dose réduite.
pl Arrêter définitivement le traitement en cas de récurrence d'effets indésirables de grade 4.
a st Effets indésirables classés selon les critères NCI-CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events du National Cancer Institute), version 4.03 'e Modifications posologiques en cas d’utilisation avec des inhibiteurs du cytochrome P-450 (CYP) 3A4 tn et/ou avec des inhibiteurs de la glycoprotéine-P (P-gp) L’administration concomitante de pralsetinib avec l’un des inhibiteurs suivants doit être évitée (voir rubrique 4.4 et rubrique 4.5) : • • en Association d’inhibiteurs de la P-gp et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 Inhibiteurs puissants du CYP3A4 •
- ca
Inhibiteurs modérés du CYP3A4 Inhibiteurs de la P-gp • m Association d’inhibiteurs de la P-gp et d’inhibiteurs modérés du CYP3A4
Si une administration concomitante avec l’un des inhibiteurs ci-dessus ne peut être évitée, la dose éd actuelle de pralsetinib doit être réduite selon les recommandations indiquées dans le tableau 2. Après i arrêt de l’administration concomitante de l’inhibiteur pendant 3 à 5 demi-vies d’élimination de l’inhibiteur, le traitement par pralsetinib doit être repris à la dose utilisée avant le début de la prise de m l’inhibiteur.
Tableau 2. Modifications posologiques recommandées de Gavreto en cas d’administration Ce concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A4 et/ou avec des inhibiteurs de la P-gp
Dose actuelle de Gavreto Dose recommandée de Gavreto
Association d’inhibiteurs • Inhibiteurs puissants du
de la P-gp et CYP3A4 ;
d’inhibiteurs puissants • Inhibiteurs modérés du
du CYP3A4 CYP3A4 ;
- Inhibiteurs de la P-gp ;
- Association d’inhibiteurs de la P-gp et d’inhibiteurs modérés du CYP3A4
400 mg une fois par jour par 200 mg une fois par jour 300 mg une fois par jour par voie orale voie orale par voie orale 300 mg une fois par jour par 200 mg une fois par jour 200 mg une fois par jour par voie orale voie orale par voie orale 200 mg une fois par jour par 100 mg une fois par jour 100 mg une fois par jour par voie orale voie orale par voie orale é Modifications posologiques en cas d’utilisation avec des inducteurs du CYP3A4 ris
L’administration concomitante de pralsetinib avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 doit être évitée (voir rubrique 4.4 et rubrique 4.5).
Populations particulières to Insuffisance rénale au Aucun ajustement posologique n’est recommandé pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine [CLCR] de 30 à 89 mL/min estimée selon la formule de us Cockcroft-Gault). Le pralsetinib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLCR de 15 à 29 mL/min) ou terminale (CLCR < 15 mL/min). L’élimination rénale de pl pralsetinib étant négligeable, aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique st Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance 'e hépatique légère (bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate aminotransferase [ASAT] > LSN ou bilirubine totale > 1 à 1,5 fois LSN et toute valeur d’ASAT), tn modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3 fois LSN et toute valeur ASAT) ou sévère (bilirubine totale > 3 fois LSN et toute valeur d’ASAT) (voir rubrique 5.2).
Patients âgés en Aucun ajustement posologique n’est recommandé pour les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique 5.1).
Population pédiatrique ca m La sécurité et l’efficacité du pralsetinib chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans atteints d’un CBNPC avancé présentant une fusion positive de RET n’ont pas été établies. Aucune donnée éd n’est disponible.
i Mode d’administration
m Gavreto est administré par voie orale. Les patients doivent avaler les gélules entières avec un verre d’eau, à jeun. Ils ne doivent pas manger pendant au moins deux heures avant et au moins une heure après la prise de pralsetinib (voir rubrique 5.2). Ce
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Pneumopathie inflammatoire / Pneumopathie interstitielle
Des cas de pneumopathie inflammatoire / pneumopathie interstitielle sévères, menaçant le pronostic vital ou d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par pralsetinib dans les essais
cliniques (voir rubrique 4.8). Les patients qui présentaient des symptômes cliniques de pneumopathie inflammatoire / pneumopathie interstitielle ont été exclus des essais cliniques.
Il doit être conseillé aux patients de contacter leur professionnel de santé immédiatement en cas d'apparition de nouveaux symptômes respiratoires ou en cas d'aggravation de symptômes respiratoires existants.
Les patients présentant des symptômes respiratoires aigus ou une aggravation des symptômes respiratoires évocateurs d’une pneumopathie inflammatoire / pneumopathie interstitielle (par exemple, dyspnée, toux et fièvre) doivent être examinés afin d’écarter d'autres causes potentielles. Si la é pneumopathie inflammatoire / pneumopathie interstitielle est considérée comme liée au pralsetinib, ris l’administration de Gavreto doit être interrompue, poursuivie à dose réduite ou définitivement arrêtée, selon la sévérité de la pneumopathie inflammatoire / pneumopathie interstitielle confirmée (voir rubrique 4.2).
Hypertension artérielle to au Une hypertension artérielle a été observée chez des patients traités par pralsetinib lors des essais cliniques (voir rubrique 4.8). L’hypertension artérielle liée au traitement a le plus souvent été prise en charge par des médicaments antihypertenseurs. us Le traitement par Gavreto ne doit pas être débuté chez les patients présentant une hypertension pl artérielle non contrôlée. Une hypertension artérielle préexistante doit être correctement contrôlée avant de débuter le traitement par Gavreto. Une surveillance de la tension artérielle est recommandée après une semaine de traitement, puis au moins une fois par mois et si la situation clinique l’indique. st Un traitement antihypertenseur doit être instauré ou ajusté au besoin. L’administration de Gavreto doit être interrompue, poursuivie à dose réduite ou définitivement arrêtée selon la sévérité de 'e l’hypertension artérielle observée pendant le traitement par Gavreto (voir rubrique 4.2).
Augmentation des transaminases tn Des augmentations sévères des transaminases ont été rapportées chez des patients traités par en pralsetinib dans les essais cliniques (voir rubrique 4.8).
Les taux d’ALAT et d’ASAT doivent être surveillés avant d’initier le traitement par Gavreto, toutes
ca les deux semaines au cours des trois premiers mois de traitement, puis tous les mois et si la situation clinique l’indique. L’administration de Gavreto doit être interrompue, poursuivie à dose réduite ou m définitivement arrêtée selon la sévérité de l’augmentation des transaminases observée pendant le traitement par Gavreto (voir rubrique 4.2).
éd Événements hémorragiques i Des événements hémorragiques sévères, dont certains d’issue fatale, peuvent survenir avec Gavreto. m En cas de survenue d’hémorragie sévère récidivante ou mettant en jeu le pronostic vital du patient, le traitement par Gavreto doit être arrêté définitivement (voir rubrique 4.2).
Ce
Allongement de l’intervalle QT
Un allongement de l’intervalle QT a été observé chez des patients traités par Gavreto lors des essais cliniques (voir rubrique 4.8). Par conséquent, avant de débuter le traitement par Gavreto, les patients doivent avoir un intervalle QTc ≤ 470 ms et un bilan électrolytique dans les limites de la normale. Avant de débuter le traitement par Gavreto et pendant la durée du traitement, il conviendra de corriger toute hypokaliémie, hypomagnésémie, et hypocalcémie. Un électrocardiogramme (ECG) et un bilan électrolytique doivent être réalisés à la fin de la première semaine et à la fin du premier mois de traitement par Gavreto, puis régulièrement, si la situation clinique l’indique, et selon la présence d’autres facteurs de risque (par exemple, diarrhée intercurrente, vomissement, nausée, traitements médicamenteux concomitants). é ris Le pralsetinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents d’arythmies cardiaques ou d’allongement de l’intervalle QT ainsi que chez les patients traités par des inhibiteurs to puissants du CYP3A4 ou par des médicaments connus pour être associés à un allongement de l’intervalle QT/QTc. au Une interruption du traitement, une modification de dose ou un arrêt du traitement par Gavreto peut être nécessaire (voir rubrique 4.2).
Tuberculose us pl Des cas de tuberculose, principalement extra-pulmonaire, ont été rapportés chez des patients traités par Gavreto. Avant de débuter le traitement, les patients doivent être examinés pour rechercher la présence d’une tuberculose active ou inactive (« latente »), selon les recommandations locales. Chez les patients st présentant une tuberculose active ou latente, un traitement antimycobactérien standard doit être initié avant le début du traitement par Gavreto.
Interactions médicamenteuses 'e tn L’administration concomitante de Gavreto avec l’association d’inhibiteurs de la P-gp et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4, des inhibiteurs de la P-gp, des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 ou en avec l’association d’inhibiteurs de la P-gp et d’inhibiteurs modérés du CYP3A4 doit être évitée en raison d’un risque d'augmentation de la concentration plasmatique de pralsetinib (voir rubrique 4.2 et rubrique 4.5).
ca L’administration concomitante de Gavreto avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 doit m être évitée en raison d’un risque de diminution de la concentration plasmatique de pralsetinib (voir rubrique 4.2 et rubrique 4.5).
éd Fertilité et grossesse i Durant le traitement par Gavreto et pendant au moins une semaine après la dernière dose, les patients m de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace, y compris une méthode barrière (voir rubrique 4.6).
Ce Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d’éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par Gavreto. Les patientes doivent utiliser une méthode de contraception non-hormonale hautement efficace tout au long du traitement par pralsetinib car le pralsetinib peut rendre inefficaces les contraceptifs hormonaux. Si le recours à une méthode de contraception hormonale ne peut être évité, un préservatif doit être utilisé en association avec la méthode hormonale. Une contraception efficace doit être poursuivie pendant au moins deux semaines après la dernière dose (voir rubrique 4.6).
Contenu en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par gélule, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Inhibiteurs du CYP3A4 et/ou inhibiteurs de la P-gp Inhibiteurs de la P-gp : l’administration concomitante d’une dose unique de 200 mg de pralsetinib avec une dose unique de cyclosporine de 600 mg (un inhibiteur de la P-gp et un inhibiteur faible à é modéré du CYP3A4) chez des sujets sains a augmenté l’ASC0-∞ du pralsetinib de 81 % et la Cmax de
48 %, par rapport à une dose de 200 mg de pralsetinib administrée seule. ris Association d’inhibiteurs de la P-gp et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4: l’administration to concomitante de 200 mg de pralsetinib une fois par jour avec 200 mg d’itraconazole une fois par jour (un inhibiteur de la P-gp et un inhibiteur puissant du CYP3A4) a augmenté l’ASC0-∞ du pralsetinib de 251 % et la Cmax de 84 %, par rapport au pralsetinib administré seul.au L’administration concomitante de pralsetinib avec des inhibiteurs de la P-gp et/ou avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 peut augmenter les concentrations plasmatiques du pralsetinib, ce us qui est susceptible d’augmenter les risques d’effets indésirables du pralsetinib. L’administration concomitante de pralsetinib avec les composés suivants doit être évitée (voir rubrique 4.4) :
- pl
Association d’inhibiteurs de la P-gp et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (notamment le kétoconazole, l’itraconazole, le cobicistat, la clarithromycine, le ritonavir ou le saquinavir)
- Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (notamment la télithromycine, la troléandomycine, le st voriconazole, le céritinib, l’idelalisib, la néfadozone, le nelfinavir ou le jus de pamplemousse)
- Inhibiteurs modérés du CYP3A4 (notamment l’aprépitant, la ciprofloxacine, le conivaptan, le 'e crizotinib, le fluconazole, la fluvoxamine, l’imatinib, l’isavuconazole ou le tofisopam)
- Inhibiteurs de la P-gp (notamment la cyclosporine, le carvédilol ou la quinidine)
- tn
Association d’inhibiteurs de la P-gp et d’inhibiteurs modérés du CYP3A4 (notamment la dronédarone, le diltiazem, l’érythromycine, le vérapamil). en Si une administration concomitante avec l’un des inhibiteurs ci-dessus ne peut être évitée, la dose de pralsetinib doit être réduite (voir rubrique 4.2).
ca Inducteurs puissants du CYP3A4
m L’administration concomitante de pralsetinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 peut diminuer les concentrations plasmatiques du pralsetinib, ce qui peut réduire l’efficacité du pralsetinib. L’administration concomitante d’une dose unique de 400 mg de pralsetinib avec 600 mg de éd rifampicine une fois par jour (un puissant inducteur du CYP3A4) a diminué l’ASC0-∞ du pralsetinib de i 68 % et la Cmax de 30 %. Par conséquent, l’administration concomitante de pralsetinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (notamment la carbamazépine, la phénytoïne, la rifabutine, la m rifampicine et le millepertuis [Hypericum perforatum]) doit être évitée (voir rubrique 4.4).
Substrats sensibles du CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, Ce MATE1 et MATE2-K avec une marge thérapeutique étroite L’administration concomitante de pralsetinib peut altérer l’exposition de substrats sensibles des enzymes CYP (CYP3A4, CYP2C9 et CYP2C8) et des transporteurs (P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 et MATE2-K). Les médicaments substrats de ces enzymes CYP et transporteurs avec une marge thérapeutique étroite (notamment la ciclosporine, le paclitaxel et la warfarine) doivent être évités.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / Contraception chez les femmes et les hommes
Les femmes en âge de procréer doivent être informées que le pralsetinib est susceptible d’avoir des effets délétères pour le fœtus (voir rubrique 5.3).
Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse supervisé par un médecin avant de débuter le traitement par Gavreto. é Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception non-hormonale ris hautement efficace au cours du traitement par Gavreto et pendant au moins 2 semaines après la dernière dose (voir rubrique 4.4).
to Les hommes dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace, y compris une méthode barrière, au cours du traitement par Gavreto et pendant au moins 1 semaine
après la dernière dose de Gavreto. au Il doit être conseillé aux patients de contacter leur médecin immédiatement en cas de grossesse suspectée ou avérée pendant le traitement par Gavreto.
Grossesse us pl Il n’existe pas de données sur l’utilisation du pralsetinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). st Compte tenu de son mécanisme d’action et des observations chez l’animal, le pralsetinib est 'e susceptible d’avoir des effets délétères pour le fœtus lorsqu’il est administré chez la femme enceinte.
tn Gavreto ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la patiente ne justifie le traitement par pralsetinib.
Allaitement en On ignore si le pralsetinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
ca Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. m L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Gavreto et jusqu’à une semaine après la dernière dose. éd
Fertilité i m Il n’existe pas de données cliniques sur les effets du pralsetinib sur la fertilité. Les résultats de sécurité non cliniques indiquent que le traitement par pralsetinib peut entraîner une altération de la fertilité (voir rubrique 5.3). Les patients hommes et femmes doivent se renseigner sur Ce la préservation efficace de leur fertilité avant d’initier le traitement.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Gavreto a une influence mineure sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines. La prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, les patients pouvant présenter une fatigue durant le traitement par Gavreto (voir rubrique 4.8).
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents étaient : anémie (53,0 %), augmentation de l’aspartate aminotransférase (49,1 %), neutropénie (46,7 %), douleur musculo-squelettique (44,4 %), constipation (43,9 %), fatigue (42,2 %), augmentation de l’alanine aminotransférase (37,0 %), leucopénie (37,0 %), et hypertension artérielle (35,0 %).
Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient : pneumonie (15,6 %), pneumopathie inflammatoire (5,7 %) et anémie (5,2 %). é ris Les effets indésirables sévères les plus fréquents étaient : anémie (22,4 %), neutropénie (21,1 %), hypertension artérielle (17,6 %), pneumonie (15,4 %) et lymphopénie (17,4 %). to Sur la base des données des essais cliniques, une relation exposition-réponse a été observée pour tout au effet indésirable de grade 3 ou 4 aux expositions les plus élevées, avec un délai de survenue des effets indésirables plus rapide lorsque l’exposition au pralsetinib augmente.
Des réductions de dose en raison d’effets indésirables ont été nécessaires chez 46,7 % des patients us traités par Gavreto. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à des réductions de dose étaient : neutropénie (15,6 %), anémie (10,6 %), lymphopénie (7,2 %), pneumopathie inflammatoire pl (5,7 %), élévation de la créatine-phosphokinase sanguine (5,2 %), hypertension artérielle (4,8 %), leucopénie (4,6 %), et fatigue (4,1 %).
st Un arrêt définitif du traitement en raison d’effets indésirables est survenu chez 10,6 % des patients traités par Gavreto. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à l'arrêt définitif de Gavreto 'e étaient la pneumonie et la pneumopathie inflammatoire (2,6 % et 2,2 %, respectivement).
Tableau des effets indésirables tn La tolérance a été évaluée sur une population de 540 patients, dont 281 patients atteints d’un CBNPC en avancé, ainsi que des patients atteints d’autres tumeurs solides (y compris un cancer de la thyroïde présentant une fusion positive de RET et un cancer médullaire de la thyroïde lié à une mutation du gène RET), qui ont été traités avec pralsetinib à une dose initiale de 400 mg, voir rubrique 5.1. Aucune
ca différence cliniquement significative dans le profil de tolérance entre les indications n'a été observée.
m Les effets indésirables rapportés chez les patients traités par Gavreto dans l’essai ARROW sont énumérés ci-dessous (tableau 3), selon la terminologie MedDRA des classes de systèmes d'organes et par fréquence. éd i Les fréquences sont définies en appliquant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare m (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque classe de système d’organes, les effets indésirables sont présentés par ordre Ce décroissant de fréquence et de sévérité.
Tableau 3. Effets indésirables rapportés chez tous les patients traités par Gavreto à une dose de 400 mg dans l’essai clinique ARROW (N = 540)
Système Organe-Classe (SOC) / Tous
Catégorie de Grades 3-4
Effets indésirables grades
fréquence %
% Infections et infestations
Pneumonie1 22,4 13,1 Très fréquent
Infection des voies urinaires 14,8 4,4
Système Organe-Classe (SOC) / Tous
Catégorie de Grades 3-4
Effets indésirables grades
fréquence %
%
Tuberculose2 Peu fréquent 0,7 0,4 Affections hématologiques et du système lymphatique
Anémie3 53,0 22,4 Neutropénie4 46,7 21,1 Leucopénie5 Très fréquent 37,0 8,9 Lymphopénie6 26,9 17,4
Thrombopénie7 Troubles du métabolisme et de la nutrition
19,6 é 4,8
Hypocalcémie Hyperphosphatémie ris 23,1 17,4 3,9 0,2 Hypoalbuminémie Hypophosphatémie Très fréquent to 14,8 13,0 12,2 - 6,7
Hyponatrémie 4,4 Affections du système nerveux Céphalée8
au 18,0 0,6 Très fréquent
Trouble du goût 9 16,7 - Affections vasculaires Hypertension artérielle 10 us Très fréquent
35,0 17,6 Hémorragie11 20, 6 3,9
pl Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Toux12 28,1 0,6 Dyspnée Pneumopathie inflammatoire 13
st Très fréquent 20,4 12,2 2,0 3,3 Affections gastro-intestinales Constipation
'e 43,9 0,6 Diarrhée Nausée Douleur abdominale14
tn Très fréquent 33,1 19,6 17,8 3,1 0,2 1,5 Sécheresse buccale
Vomissements en 16,5 14,8 - 1,1
Stomatite15 Fréquent 6,9 1,3
ca Affections hépatobiliaires
Augmentation de l’aspartate aminotransférase* 49,1 6,9
m Augmentation de l’alanine aminotransférase* Hyperbilirubinémie16 Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent 37,0 14,4 4,8 1,7
éd
Éruption cutanée17 Très fréquent 19,1 - i Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Douleur musculo-squelettique18 44,4 2,6 m Augmentation de la créatine phosphokinase sanguine Très fréquent Troubles généraux et anomalies au site d’administration
16,7 7,6
Fatigue19 42,2 4,1 Ce Œdème20 Fièvre
Très fréquent 31,5 27,8 0,2 1,5 Affections cardiaques
Allongement de l’intervalle QT21 Fréquent 5,2 0,4 Affections du rein et des voies urinaires
Augmentation de la créatinine sérique Très fréquent 25,4 0,6 Investigations
Augmentation des phosphatases alcalines sanguines Très fréquent 12,0 1,5
Système Organe-Classe (SOC) / Tous
Catégorie de Grades 3-4
Effets indésirables grades
fréquence %
% 1 comprend pneumonie, pneumonie à pneumocystis jirovecii, pneumonie à cytomégalovirus, pneumonie atypique, infection pulmonaire, pneumonie bactérienne, pneumonie à Haemophilus influenzae, pneumonie à influenza, pneumonie à streptocoque, pneumonie à Moraxella, pneumonie à staphylocoque, pneumonie à pseudomonas, pneumonie à mycobactérie atypique, pneumonie à legionella 2 la plupart des cas rapportés étaient des tuberculoses extra-pulmonaires telles que des tuberculoses ganglionnaires, des tuberculoses péritonéales ou des tuberculoses rénales 3 comprend anémie, diminution de l’hématocrite, diminution du nombre de globules rouges, diminution de 4 l’hémoglobine, anémie aplasique comprend diminution du nombre de neutrophiles, neutropénie é 5 6 comprend diminution du nombre de globules blancs, leucopénie comprend lymphopénie, diminution du nombre de lymphocytes ris 7 comprend thrombopénie, diminution du nombre de plaquettes 8 9 comprend céphalée, céphalée de tension comprend agueusie, dysgueusie to 10 11 comprend hypertension, augmentation de la tension artérielle au comprend 39 termes préférentiels de la SMQ Hémorragie (à l’exception des termes de laboratoire), étroite, avec exclusion des termes liés aux modalités d’administration invasives de médicaments, à une rupture, une coagulopathie intravasculaire disséminée, aux hémorragies traumatiques et aux hémorragies de la grossesse, 12 13 la naissance ou la période néonatale comprend toux, toux productive us comprend pneumopathie inflammatoire, pneumopathie interstitielle 14 15 comprend douleur abdominale, douleur abdominale haute comprend stomatite, ulcère aphteux pl 16 comprend augmentation de la bilirubine sanguine, hyperbilirubinémie, augmentation de la bilirubine 17 st conjuguée, augmentation de la bilirubine sanguine non conjuguée comprend éruption cutanée, éruption cutanée maculo-papuleuse, dermatite acnéiforme, érythème, éruption
18 'e cutanée généralisée, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée pustuleuse, éruption cutanée maculaire, éruption cutanée érythémateuse comprend douleur thoracique musculo-squelettique, myalgie, arthralgie, douleur aux extrémités, douleur tn cervicale, douleur musculo-squelettique, douleur dorsale, douleur osseuse, douleur rachidienne, raideur musculo-squelettique 19 comprend asthénie, fatigue 20 en comprend œdème, gonflement du visage, gonflement périphérique, œdème périphérique, œdème du visage, œdème périorbitaire, œdème palpébral, œdème généralisé, gonflement, œdème localisé 21 comprend allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme, syndrome du QT long *
ca de plus, une augmentation des transaminases a été rapportée chez 3,7 % des patients (0,6 % de grades 3-4)
m Description d’effets indésirables sélectionnés
Pneumopathie inflammatoire / Pneumopathie interstitielle éd i Une pneumopathie inflammatoire et une pneumopathie interstitielle sont survenues chez 12,2 % des 540 patients atteints d’un CBNPC ou d’autres tumeurs solides inclus dans l’étude ARROW qui ont été m traités avec Gavreto (voir rubrique 4.4). Parmi les patients ayant présenté une pneumopathie inflammatoire / pneumopathie interstitielle, le délai médian de survenue a été de 16,1 semaines.
Ce Des effets indésirables graves de type pneumopathie inflammatoire / pneumopathie interstitielle ont été rapportés chez 5,7 % des patients, dont des événements de grade 3 (2,8 %), de grade 4 (0,6 %) et un événement (0,2 %) d’issue fatale (grade 5).
Dans les études cliniques, la majorité des patients atteints de pneumopathie inflammatoire de grade 1 ou 2 a pu poursuivre le traitement sans récidive de la pneumopathie inflammatoire / pneumopathie interstitielle après interruption du traitement et réduction de la dose. Une interruption du traitement est survenue chez 8,9 % des patients, une réduction de la dose chez 5,7 % des patients et un arrêt définitif du traitement chez 2,2 % des patients en raison d’une pneumopathie inflammatoire / pneumopathie interstitielle. Le délai médian de résolution était de 4,3 semaines.
Hypertension artérielle
Une hypertension artérielle (comprenant une augmentation de la tension artérielle) est survenue chez 35,0 % des 540 patients atteints d’un CBNPC ou d’autres tumeurs solides, dont des événements de grade ≤ 2 chez 17,4 % des patients et de grade 3 chez 17,6 % des patients. Aucun événement de grade 4 ou 5 n’a été rapporté. Parmi les patients ayant présenté une hypertension artérielle, le délai médian de survenue était de 2,1 semaines.
Des effets indésirables graves d’hypertension artérielle ont été rapportés chez 1,3 % de l’ensemble des patients (tous étaient des événements de grade 3). é ris Une interruption du traitement est survenue chez 8,0 % des patients, une réduction de la dose chez 4,8 % des patients et un patient (0,2 %) a nécessité un arrêt définitif du traitement. Le délai médian de résolution était de 4,0 semaines.
Augmentation des transaminases to au Une augmentation des ASAT est survenue chez 49,1 % des 540 patients, dont des événements de grade 3 ou 4 chez 6,9 % des patients. Une augmentation des ALAT est survenue chez 37,0 % des patients, dont des événements de grade 3 ou 4 chez 4,8 % des patients. Le délai médian de la première survenue us de l’augmentation des ASAT était de 2,1 semaines et de l’augmentation des ALAT était de 3,5 semaines.
pl Des effets indésirables graves d’augmentation des ASAT et des ALAT ont été rapportés, respectivement chez 0,7 % et 0,6 % des patients.
st Une interruption du traitement en raison d’une augmentation des ASAT ou ALAT est survenue respectivement chez 5,0 % et 3,9 % des patients, et une réduction de la dose a été réalisée chez 2,0 % 'e et 1,5 %, respectivement. Aucun des patients n’a nécessité un arrêt définitif du traitement. Le délai médian de résolution de l’augmentation des ASAT et ALAT était respectivement de 6,0 et 5,1
semaines. tn Événements hémorragiques en Des événements hémorragiques sont survenus chez 20,6 % des 540 patients, dont des événements de grade 3 chez 3,7 % des patients, et un événement de grade 4 ou d’issue fatale (grade 5) survenus
ca chacun chez un patient (0,2 %).
m Des effets indésirables graves d’hémorragie ont été rapportés chez 3,9 % des patients.
Dix-sept patients (3,1 %) ont nécessité une interruption du traitement. Une réduction posologique ou un éd arrêt définitif du traitement en raison d’une hémorragie est survenu respectivement chez 0,4 % et 0,2 %
des patients. i m Allongement de l’intervalle QT
Un allongement de l’intervalle QT est survenu chez 5,2 % des 540 patients atteints de CBNPC ou Ce d’autres tumeurs solides. Chez 2 patients (0,4 %), l’événement a été évalué comme grave. La majorité des patients a présenté des événements non sévères, c’est-à-dire de grade 1 chez 21 patients (3,9 %) et de grade 2 chez 5 patients (0,9 %). Deux patients (0,4 %) ont présenté des événements d’allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme de grade 3, qui se sont tous deux résolus. Aucun cas d’allongement de l’intervalle QT menaçant le pronostic vital ou d’issue fatale n’a été rapporté. Chez 3 patients (0,6 %), l’événement était non résolu au moment du recueil des données. Des réductions de dose ou des interruptions de traitement ont été nécessaires pour deux patients qui ont présenté un allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme. Aucun événement d’allongement de l’intervalle QT n’a conduit à l’arrêt définitif du traitement par pralsetinib.
Infections
Des infections ont été fréquemment rapportées chez 66,1 % des 540 patients pendant une durée médiane de traitement de 15,9 mois. Une pneumonie et une infection des voies urinaires (22,4 % et 14,8 %, respectivement) ont été le plus fréquemment rapportées (> 10 %). Les infections étaient majoritairement légères (grade 1 ou 2) et se sont résolues. Une infection sévère (grade ≥ 3) est survenue chez 30,4 % des patients (avec des événements d’issue fatale rapportés chez 4,1 % des patients).
Les infections rapportées comme graves sont survenues chez 18,5 % des patients. L’infection grave la plus fréquente (> 2 %) était la pneumonie (15,6 %), suivie de l’infection des voies urinaires (3,7 %) et é du sepsis (3,7 %). Chez la majorité des patients ayant présenté un sepsis, une pneumonie ou une infection
des voies urinaires a été rapportée de façon concomitante. ris Une interruption du traitement en raison d’une infection est survenue chez 12,8 % des patients to (principalement liée à une pneumonie [10,9 %] et une infection des voies urinaires [2,6 %]). Une réduction de la dose en raison d’infections a été nécessaire chez 3,7 % des patients (principalement liée au à une pneumonie [3,5 %]). Un arrêt définitif du traitement en raison d’infections a été nécessaire chez 2,6 % des patients (principalement lié à une pneumonie [2,6 %]).
Patients âgés us Dans l’étude ARROW (N = 540), 30,9 % des patients étaient âgés de 65 ans et plus. Par rapport aux pl patients plus jeunes (< 65 ans), davantage de patients âgés de 65 ans et plus ont signalé des effets indésirables ayant conduit à l'arrêt définitif du traitement (29,3 % contre 18,8 %). Parmi les événements fréquemment rapportés avec une incidence plus élevée chez les patients âgés (≥ 65 ans), la plus grande st différence par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans a été observée pour l’hypertension artérielle. Cependant, il est attendu que l'hypertension artérielle survienne plus fréquemment dans la population 'e âgée. Les patients plus âgés ont signalé plus d'effets indésirables de grade 3 ou plus par rapport aux patients plus jeunes (89,8 % contre 78,3 %). tn Déclaration des effets indésirables suspectés
en La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration- voir Annexe V.
4.9Surdosage ca
Symptômes m éd Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans les essais cliniques avec le pralsetinib. La dose i maximale de pralsetinib étudiée cliniquement est de 600 mg par voie orale une fois par jour. Les effets indésirables observés à cette dose étaient cohérents avec le profil de sécurité d’emploi à 400 mg une m fois par jour (voir rubrique 4.8).
Traitement Ce Il n’existe pas d'antidote connu au surdosage de Gavreto. En cas de suspicion de surdosage, le traitement par Gavreto doit être interrompu et des soins symptomatiques doivent être instaurés. Compte tenu du grand volume de distribution du pralsetinib et de son fort taux de liaison aux protéines, il est peu probable que la dialyse entraîne une élimination significative du pralsetinib.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC: L01EX23.
Mécanisme d’action
Le pralsetinib est un inhibiteur puissant de protéine kinase qui cible de manière sélective les fusions é oncogènes de RET (KIF5B-RET et CCDC6-RET). Dans le CBNPC, les fusions de RET sont l’un des ris principaux facteurs oncogènes. In vitro, le pralsetinib a inhibé plusieurs fusions oncogènes de RET de manière plus puissante que les kinases hors-cible à des concentrations cliniquement significatives (par exemple, sélectivité 81 fois supérieure par rapport au VEGFR2). Le pralsetinib a montré une activité to antitumorale dans des cellules en culture et des modèles animaux d’implantation tumorale représentant de nombreux types de tumeurs présentant des fusions oncogènes de RET (KIF5B-RET, CCDC6-RET).
Effets pharmacodynamiques au Électrophysiologie cardiaque us Le potentiel d'allongement de l’intervalle QT par le pralsetinib a été évalué chez 34 patients présentant pl des tumeurs solides présentant des fusions positives de RET traités à la dose de 400 mg une fois par jour lors d’une sous-étude formelle des données d’ECG.
st Chez les patients traités par pralsetinib dans l’étude ARROW, un allongement de l’intervalle QT a été rapporté (voir rubrique 4.8). Par conséquent, une interruption ou une adaptation du traitement peuvent 'e être nécessaires chez les patients traités par pralsetinib (voir rubrique 4.2 et rubrique 4.4).
Efficacité et sécurité cliniques tn L’efficacité de Gavreto a été étudiée chez des patients présentant un CBNPC avancé présentant une en fusion positive de RET dans l’étude clinique de phase I/II BLU-667-1101 (ARROW), multicohorte, multicentrique, non randomisée, menée en ouvert. L'étude a inclus dans des cohortes distinctes, des patients atteints d'un CBNPC avancé présentant une fusion positive de RET dont la maladie avait
ca progressé après une chimiothérapie à base de platine ainsi que des patients dont la maladie avait progressé après un traitement antérieur autre qu’un traitement à base de platine ou qui étaient naïfs de m traitement systémique. L’étude était en cours au moment de l’autorisation de mise sur le marché.
Tous les patients présentant un CBNPC devaient avoir une maladie localement avancée ou éd métastatique mesurable selon les critères RECIST (Response Evaluable Criteria in Solid Tumours) i version 1.1. (v1.1) et une fusion de RET déterminée par un test local (séquençage de nouvelle génération (NGS), hybridation in situ en fluorescence (FISH), ou une autre méthode). Les patients m présentant des métastases asymptomatiques du système nerveux central (SNC), y compris les patients ayant utilisé des doses stables ou décroissantes de stéroïdes dans les 2 semaines précédant l’entrée dans l'étude, ont été inclus. Le protocole de l’étude excluait les patients présentant une altération Ce principale d’un facteur oncogénique connu autre que les fusions RET, les patients ayant des antécédents de syndrome du QT long ou de torsades de pointes ou des antécédents familiaux de syndrome du QT long, une pneumopathie inflammatoire cliniquement symptomatique et toute autre affection médicale antérieure ou en cours cliniquement importante qui pouvait affecter la sécurité du patient.
Le critère principal d’évaluation d’efficacité était le taux de réponse globale (ORR, overall response rate) selon les critères RECIST v1.1, évalué par une revue centralisée indépendante en aveugle (BICR, Blinded Independent Central Review). Les critères secondaires d’évaluation d’efficacité étaient la durée de la réponse (DOR, duration of response), la survie sans progression (PFS, progression free survival) et la survie globale (OS, overall survival).
Population globale CBNPC présentant une fusion positive de RET
La population évaluable pour l’efficacité a inclus 281 patients atteints d’un CBNPC avancé présentant une fusion positive de RET traités à une dose initiale de 400 mg par voie orale une fois par jour dont 116 patients qui étaient naïfs de traitement et 141 patients qui avaient été préalablement traités par une chimiothérapie à base de platine. À la dernière date de recueil des données (4 mars 2022), le suivi médian était de 24,1 mois.
Les données démographiques des 281 patients étaient : 54,1 % de femmes, 46,3 % de type caucasien, é 45,6 % de type asiatique, 3,6 % de type hispanique ou latino-américain, l’âge médian était de 60,0 ans ris (intervalle : 26 à 87 ans) avec 37,4 % de patients âgés de 65 ans et plus. La majorité des patients présentait un indice de performance ECOG à l’inclusion de 0 (29,5 %) ou de 1 (68,0 %), avait une maladie métastatique (98,6 %), n’avait jamais fumé (62,6 %) ou était d’anciens fumeurs (33,1 %) et to présentait un adénocarcinome (96,8 %). Des antécédents de métastases cérébrales ont été observés chez 34,5 % des patients. Les patients précédemment traités par une chimiothérapie à base de platine au (N = 141) ont reçu une médiane de 2 lignes de traitement antérieur (intervalle de 1 à 8). En plus de la chimiothérapie à base de platine, 40,4 % des patients ont reçu un traitement par inhibiteurs de PD- 1 / PD-L1, 27,7 % des patients ont reçu un traitement par inhibiteurs multikinase (MKIs) et 48,9 % des patients ont préalablement été traités par radiothérapie. 15,5 % des patients naïfs de traitement us systémique (N = 116) ont préalablement été traités par radiothérapie. Des fusions de RET ont été détectées chez 75,8 % des patients par NGS (36,7 % d'échantillons tumoraux ; 15,7 % d'échantillons pl sanguins ou plasmatiques ; 23,5 % non identifiés), 15,3 % par FISH, 6,0 % selon une méthode non identifiée et 2,8 % par d'autres méthodes. Les partenaires de fusion de RET les plus fréquents étaient KIF5B (70,1 %) et CCD6 (17,8 %). st Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau 4. Le délai médian d’obtention d’une première 'e réponse était de 1,8 mois (intervalle : 0,9 – 20,5 mois) pour la population globale, ainsi que pour les patients préalablement traités par chimiothérapie à base de platine (intervalle : 1,3 – 11,4 mois) et pour tn les patients naïfs de traitement (intervalle : 0,9 – 20,5 mois).
en ca m éd i m Ce
Tableau 4 : Résultats d’efficacité chez les patients atteints de CBNPC avancé présentant une fusion positive de RET (ARROW) (population d’efficacité)
Patients Patients précédemment précédemment
Critère Population traités par un Patients naïfs de traités par
d’évaluation globale traitement traitement chimiothérapie à
d’efficacité (N = 281) systémique sans (N = 116) base de platine platine (N = 141) (N = 24) Taux de é réponse objective 65,8 % (60,0 % ; 71,4 %) 59,6 % (51,0 % ; 67,7 %) 70,8 % (48,9 % ; 87,4 %)
ris 72,4 % (63,3 % ; 80,3 %) (ORR)a (IC à 95 %) Réponse to complète, n (%)
18 (6,4) 10 (7,1) au 0 8 (6,9)
Réponse
partielle, 167 (59,4) 74 (52,5) 17 (70,8) 76 (65,5) n (%) Durée de la us réponse (DOR)
N = 185 N = 84 pl N = 17 N = 84
DOR, médiane en mois, 19,1 (14,5 ; 27,3) st
23,4 (14,8 ; 39,4) 20,4 (9,3 ; NA) 13,4 (9,4 ; 23,1) (IC à 95 %) Patients avec 'e une DOR ≥ 6 moisb, %
79,5 % tn 81,0 % 94,1 % 75,0 %
NA = non atteint a b en Taux de réponse objective confirmé évalué par BICR Calculé en utilisant la proportion de répondeurs avec une durée de réponse observée d'au moins 6 mois ou plus
ca Aucune différence cliniquement significative d'efficacité n'a été observée chez les patients présentant un partenaire de fusion KIF5B ou CCDC6. Les taux de réponse évalués par BICR étaient : m ORR = 68,5 % (IC à 95 % : 61,5 – 74,9) chez 197 patients avec un partenaire de fusion KIF5B ; et ORR = 72,0 % (IC à 95 % : 57,5 – 83,8) chez 50 patients avec un partenaire de fusion CCDC6. éd Dans la population d’efficacité, l’ORR du SNC selon l’évaluation centrale (selon RECIST v1.1) était i de 53,3 % (IC à 95 % : 26,6 – 78,7) ; 3 patients (20,0 %) avaient une réponse complète et 5 patients (33,3 %) avaient une réponse partielle. m Population âgée
Ce Dans l’étude ARROW (N = 540), 30,9 % des patients étaient âgés de 65 ans et plus. Il n'a pas été observé de différences globales de pharmacocinétique, de sécurité ou d’efficacité par comparaison avec les patients plus jeunes.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Gavreto dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du cancer du poumon (cancer bronchique à petites cellules et non à petites cellules) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Autorisation de mise sur le marché « conditionnelle »
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L’Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
é La Cmax et l’ASC du pralsetinib chez les patients ont augmenté de manière incohérente sur l’intervalle ris de doses allant de 60 mg à 600 mg une fois par jour (de 0,15 à 1,5 fois la dose recommandée). La pharmacocinétique était linéaire dans l’intervalle de doses allant de 200 à 400 mg chez des volontaires sains. Les concentrations plasmatiques de pralsetinib ont atteint l'état d'équilibre au bout de 3 à 5 jours. to À la dose recommandée de 400 mg une fois par jour à jeun, la Cmax moyenne à l’état d'équilibre du au pralsetinib était de 2 840 ng/mL et l’aire sous la courbe moyenne de la concentration en fonction du temps (ASC0-24h) à l’état d'équilibre était de 40 100 h•ng/mL. Le rapport d’accumulation moyen était d’environ 2 fois après administration répétée.
Absorption us pl Le délai moyen d’obtention de la concentration maximale (Tmax) était compris entre 2,0 et 4,0 heures après des doses uniques comprises entre 60 mg et 600 mg de pralsetinib (de 0,15 à 1,5 fois la dose recommandée autorisée). La biodisponibilité absolue du pralsetinib n’a pas été déterminée.
Effet des aliments st 'e Après l'administration d'une dose unique de 200 mg de Gavreto avec un repas riche en graisses (environ 800 à 1 000 calories avec 50 à 60 % de calories provenant des lipides), la Cmax moyenne (IC à tn 90 %) du pralsetinib a été augmentée de 104 % (65 % ; 153 %), l'ASC0-∞ moyenne (IC à 90 %) a été augmentée de 122 % (96 % ; 152 %) et le Tmax médian a été retardé de 4 à 8,5 heures par rapport aux conditions de jeûne.
Distribution en ca Le volume de distribution apparent moyen à l’état d’équilibre du pralsetinib est de 255 L. La liaison aux protéines plasmatiques du pralsetinib est de 97,1 % et elle est indépendante de la concentration. Le m rapport sang/plasma est de 0,6 à 0,7.
Biotransformation éd i Le pralsetinib est principalement métabolisé par le CYP3A4, l’UGT1A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP2D6 et le CYP1A2 in vitro. m Après l'administration d’une dose orale unique d’environ 310 mg de pralsetinib radiomarqué à des sujets sains, des métabolites du pralsetinib obtenus par oxydation (M531, M453, M549b) et Ce glucuronidation (M709) étaient détectés en petite quantité ou sous forme de traces (~ 5 %).
Élimination
La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne du pralsetinib était de 13,4 heures après une dose unique de 400 mg (la dose recommandée) de pralsetinib, et de 17,9 heures après plusieurs doses de 400 mg de pralsetinib. La clairance orale apparente moyenne à l’état d'équilibre du pralsetinib (CL/F) est de 9,9 L/h.
Après l'administration d’une dose orale unique de pralsetinib radiomarqué à des sujets sains, 72,5 % de la dose radioactive était récupérée dans les selles (66 % sous forme inchangée) et 6,1 % dans l’urine (4,8 % sous forme inchangée).
Études in vitro avec les substrats du CYP
Des études in vitro indiquent que le pralsetinib est un inhibiteur temps-dépendant du CYP3A4 / 5 à des concentrations cliniquement pertinentes. Le pralsetinib peut potentiellement inhiber ou induire les CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4 / 5 à des concentrations cliniquement pertinentes.
Études in vitro avec des transporteurs de médicaments é ris Des études in vitro indiquent que le pralsetinib peut potentiellement inhiber la P-gp, la BCRP, l'OATP1B1, l'OATP1B3, l'OAT1, la MATE1 et la MATE2-K à des concentrations cliniquement to pertinentes. Des études in vitro indiquent également que le pralsetinib peut être un substrat potentiel de la P-gp à des concentrations cliniquement pertinentes (voir rubrique 4.5).
Populations particulières au Sur la base d’un modèle de PK de population, il n'a pas été observé de différences cliniquement us pertinentes de pharmacocinétique du pralsetinib en fonction de l’âge (de 19 à 87 ans), du sexe, de l’origine ethnique (caucasienne, afro-américaine ou asiatique), du poids (de 34,9 à 128 kg), d’une pl insuffisance hépatique légère, ou d’une insuffisance rénale légère à modérée (CLCR 30 à 89 mL/min estimée par la formule de Cockcroft-Gault). Par conséquent, aucune modification de la dose n’est nécessaire chez les populations particulières mentionnées ci-dessus. L’effet de l'insuffisance rénale st sévère (CLCR 15 à 29 mL/min), de l’insuffisance rénale terminale (CLCR < 15 mL/min) sur la pharmacocinétique du pralsetinib est inconnu (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique 'e tn Après l’administration d’une dose orale unique de 200 mg de pralsetinib, l’exposition maximale de pralsetinib était similaire chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (définie selon les critères de Child-Pugh) par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale, avec des en rapports de la moyenne géométrique (IC à 90 %) de 98,6 % (59,7 ; 163) pour la Cmax et 112 % (65,4 ; 193) pour l’ASC0-∞. Chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique sévère (selon les critères de Child-Pugh), l’ASC0-∞ était également similaire à celle des sujets ayant une fonction hépatique
ca normale (85,8 % [51,1 ; 144]). La Cmax était légèrement inférieure chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique sévère par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale, avec un m rapport de la moyenne géométrique de la Cmax de 67,9 % (35,3 ; 131). La Cmax non liée (Cmax,u) et l’ASC0-∞ (ASC0-∞,u) étaient légèrement plus élevées chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique sévère (selon les critères de Child-Pugh) par rapport aux sujets atteints d’insuffisance hépatique éd normale, avec un rapport de la moyenne géométrique de la Cmax de 129 % (70,4 ; 236) et un rapport de i la moyenne géométrique de l’ASC0-∞,u de 163 % (98,7 ; 268). Il n’y avait pas de relation claire entre la Cmax ou l’ASC0-∞,u et le score total de Child-Pugh ou les composantes du score de Child-Pugh. Des m résultats pharmacocinétiques similaires ont été obtenus lorsque les sujets présentant une insuffisance hépatique étaient classés selon les critères NCI-ODWG.
Ce Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.
5.3Données de sécurité préclinique
Études de toxicité à doses répétées
Au cours des études menées chez le rat et le singe cynomolgus sur une période allant jusqu'à 13 semaines, les principales toxicités observées à des expositions similaires aux expositions humaines à l'état d'équilibre (ASC) à une dose de 400 mg une fois par jour chez des patients atteints d’un CBNPC avancé incluaient une dysplasie physaire chez le rat (2 fois la marge) et des effets hématologiques (1
fois la marge) chez les deux espèces. Les autres effets indésirables observés à des expositions plus élevées incluaient des modifications dégénératives des organes reproducteurs mâles et femelles (2 fois la marge) et des augmentations du phosphore sanguin avec une minéralisation associée dans les tissus mous chez le rat (≥ 2 fois la marge), ainsi qu’une hémorragie myocardique chez le rat (4,4 fois la marge). Une augmentation de la tension artérielle a été observée chez le rat après une dose unique de 25 mg/kg (2 fois la marge). La dose sans effet nocif observable (NOAEL) du pralsetinib dans les études de 13 semaines était de 10 mg/kg/jour chez les deux espèces, ce qui correspond à des marges d'exposition (ASC) d’une fois l’exposition humaine.
En ce qui concerne l'exposition locale et la toxicité, il n'y avait aucun signe de perturbations gastro- é intestinales chez l'une ou l'autre des espèces jusqu'à la dose NOAEL de 10 mg/kg (0,9 fois la marge ris d’exposition humaine). À des doses plus élevées chez le singe, des ulcérations gastro-intestinales et des hémorragies ont été observées.
Embryotoxicité / Tératogenicité to au Dans une étude de développement embryo-fœtal, l’administration du pralsetinib chez le rat pendant la période d'organogenèse était tératogène et embryotoxique à des expositions inférieures à l'exposition clinique humaine (ASC) à l'état d'équilibre à une dose de 400 mg une fois par jour. Des malformations, y compris des anomalies viscérales (principalement rénales et urétérales) et us squelettiques (vertèbres, côtes, cartilage costal et anomalies centrales vertébrales) ont été observées à environ 0,2 fois l'exposition humaine. Une perte post-implantation est survenue à 0,5 fois l'exposition pl humaine et son incidence a augmenté de 100 % à 1,5 fois l'exposition humaine.
Toxicité sur la reproduction st Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce menée chez des rats mâles 'e traités accouplés à des rates traitées, le pralsetinib n'a pas eu d'effet sur les performances d'accouplement des mâles et des femelles ni sur la capacité de gestation des femelles. Cependant, tn conformément aux résultats de l'étude de toxicologie du développement embryo-fœtal, des pertes post- implantatoires ont été observées à des doses aussi faibles que 5 mg/kg (environ 0,3 fois l'exposition humaine (ASC) à la dose clinique de 400 mg selon les données toxicocinétiques issues de l’étude en toxicologique de 13 semaines chez le rat). À la dose de 20 mg/kg (environ 2,5 à 3,6 fois l'exposition humaine), 82 % des rates avaient des portées totalement résorbées, avec 92 % de perte post- implantation (résorptions précoces). Dans une étude distincte sur la fertilité et le développement
ca embryonnaire précoce au cours de laquelle des rats mâles ayant reçu du pralsetinib ont été accouplés avec des rats femelles non traitées, la survie intra-utérine des embryons (proportions moyennes de m perte post-implantation sur la portée, et nombres moyens et proportions moyennes des embryons viables de la portée) n’a pas été affectée par l’administration de pralsetinib aux mâles à la dose de 20 mg/kg (environ 1,4 fois l’exposition humaine (ASC) à la dose clinique de 400 mg sur la base des éd données toxicocinétiques collectées dans cette étude). De plus, aucun effet lié au pralsetinib n’a été i observé sur les performances de reproduction des mâles dans cette étude (indices d’accouplement, de fertilité et de gestation). m Dans une étude de toxicologie à dose répétée de 13 semaines, les rats mâles présentaient au niveau microscopique des preuves de dégénérescence/atrophie tubulaire dans les testicules avec des débris Ce cellulaires secondaires et une réduction du sperme dans la lumière de l’épididyme, ce qui était corrélé avec des poids moyens plus faibles des testicules et des épididymes et l’observation macroscopique de testicules petits et mous. Les rates présentaient une dégénérescence du corps jaune dans l’ovaire. Pour les deux sexes, ces effets ont été observés à des doses de pralsetinib ≥ 10 mg/kg/jour, soit environ 0,9 fois l'exposition humaine basée sur l'ASC à la dose clinique de 400 mg. Aucun effet n’a été observé dans les organes reproducteurs lors d’une étude de toxicologie à dose répétée de 13 semaines chez le singe à des doses allant jusqu’à 10 mg/kg/jour (environ 1 fois l’exposition humaine à la dose de 400 mg une fois par jour).
Génotoxicité et carcinogénicité
Le pralsetinib n'était pas mutagène in vitro dans le test de mutation bactérienne inverse (test d’Ames) et était négatif à la fois dans le test d’aberration chromosomique in vitro sur des cultures de lymphocytes humains et dans le test du micronoyau in vivo sur la moelle osseuse de rat.
Aucune étude de carcinogénicité n’a été menée avec le pralsetinib.
6.1Liste des excipients ris
Contenu de la gélule
Hypromellose to Cellulose microcristalline Amidon prégélatinisé au Hydrogénocarbonate de sodium Acide citrique
Stéarate de magnésium us Enveloppe de la gélule pl
Bleu brillant FCF (E133) Hypromellose Dioxyde de titane (E171) st Encre d’impression 'e Shellac tn Propylène glycol (E1520) Hydroxyde de potassium Dioxyde de titane (E171) en 6.2 ca Incompatibilités
Sans objet.
6.3 m Durée de conservation éd
3 ans. i
6.4m
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation concernant la température. Ce À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en polyéthylène de haute densité (PEHD) muni d’un système de sécurité enfant (polypropylène), d’un feuillet en aluminium scellé par induction et d’un dessicant en sachet (gel de silice).
Tailles de conditionnement : 60, 90 ou 120 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Blueprint Medicines (Netherlands) B.V. Gustav Mahlerplein 2 1082 MA Amsterdam é
Pays-Bas ris
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
to EU/1/21/1555/001 au EU/1/21/1555/002 EU/1/21/1555/003 us
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION pl Date de première autorisation : 18 novembre 2021 Date de dernier renouvellement : 15 septembre 2023 st 'e
10DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE tn
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence en européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
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