Le risque d’interaction médicamenteuse de la rezafungine avec un certain nombre de substrats tests des enzymes du cytochrome P450 et/ou de protéines de transport a été évalué cliniquement. La nécessité d’ajuster la dose est jugée peu probable pour les médicaments qui sont des substrats des enzymes CYP2C8, CYP3A4, CYP1A2 et CYP2B6 et des protéines de transport P-gp, BCRP, OATP, OCT1, OCT2, MATE1 et MATE2, lorsqu’ils sont administrés avec la rezafungine.

Le risque d’interaction médicamenteuse de la rezafungine avec un certain nombre de médicaments co-administrés a également été évalué cliniquement. La nécessité d’ajuster les doses de tacrolimus, de ciclosporine, d’ibrutinib, de mycophénolate mofétil et de vénétoclax est jugée peu probable en cas d'administration avec la rezafungine.

La rezafungine est métaboliquement stable in vitro et ne s’avère pas être un substrat pour les protéines de transport BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCTN1 et OCTN2. Par conséquent, la nécessité d’ajuster les doses de rezafungine est jugée peu probable en cas d’administration avec d’autres médicaments.

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de la rezafungine chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction ou le développement (voir rubrique 5.3). Les études effectuées chez l’animal ont montré que la rezafungine traverse la barrière placentaire. Le risque potentiel pour l’Homme n’est pas connu.

L’utilisation de la rezafungine n’est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent aucune méthode de contraception, à moins que le bénéfice escompté ne l’emporte sur le risque pour le fœtus.

Allaitement

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de la rezafungine chez la femme allaitante. On ne sait pas si la rezafungine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. L’excrétion de la rezafungine dans le lait a été observée chez les rates (voir rubrique 5.3).

Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement par la rezafungine en prenant en compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucune donnée sur l’effet de la rezafungine sur la fertilité humaine n’est disponible. Aucun effet sur la fertilité chez les rates ni sur les performances de reproduction chez les rats n’a été observé, malgré des effets réversibles sur les testicules chez les rats mâles (voir rubrique 5.3).

REZZAYO n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

En cas de surdosage, il est recommandé d’instaurer un traitement symptomatique, avec le maintien de l’homéostasie et des fonctions vitales.

Dans un essai clinique de phase I, des doses uniques de 600 mg et 1 400 mg ont été administrées sans qu’aucune toxicité limitant la dose n’ait été rapportée. Des doses de 400 mg de rezafungine une fois par semaine pendant 4 semaines au maximum ont été administrées dans le cadre d’un essai clinique de phase II sans qu’aucune toxicité limitant la dose n’ait été rapportée.

La rezafungine se lie fortement aux protéines et ne devrait pas être éliminée par dialyse (voir rubrique 5.2).

Classe pharmacothérapeutique : antimycosiques à usage systémique, autres antimycosiques à usage systémique, Code ATC : J02AX08

Mécanisme d’action

La rezafungine est un inhibiteur sélectif de la 1,3-β-D-glucane synthase fongique. Il en résulte une inhibition de la formation du 1,3-β-D-glucane constituant essentiel de la paroi cellulaire fongique qui n’est pas présent dans les cellules des mammifères. L’inhibition de la synthèse du 1,3-β-D-glucane synthase entraîne une activité fongicide rapide et dépendante de la concentration sur les espèces de Candida (spp.).

Activité in vitro

Les valeurs de CMI90 de la rezafungine (obtenues selon la méthode EUCAST modifiée) sont généralement ≤ 0,016 mg/L pour l’ensemble des espèces de Candida spp. non parapsilosis (CMI90 de Candida parapsilosis = 2 mg/L).

Testée par rapport à une collection d’isolats cliniques de Candida spp. enrichis en souches résistantes aux échinocandines et/ou aux azolés, l’activité de la rezafungine était similaire à celle de l’anidulafungine.

Résistance

La sensibilité réduite aux échinocandines, y compris la rezafungine, est due à des mutations dans les gènes FKS codant pour la sous-unité catalytique de la glucane synthase (FKS1 pour la plupart des Candida spp. ; FKS1 et FKS2 pour C. glabrata).

Critères d’interprétation des tests de susceptibilité

Les critères d’interprétation de la CMI (concentration minimale inhibitrice) de l’antibiogramme ont été établis par l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) pour la rezafungine et sont répertoriés ici : https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory- concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Une méthode modifiée de l’EUCAST de détermination de la CMI par microdilution en milieu liquide a été utilisée pour tester la sensibilité de Candida spp. à la rezafungine et pour obtenir les concentrations critiques respectives.

Efficacité clinique

Candidémie et candidose invasive chez les patients adultes L’efficacité de la rezafungine dans le traitement des patients atteints de candidémie et/ou de candidose invasive a été évaluée dans une seule étude de phase III.

L’étude de phase III était multicentrique, prospective, randomisée et en double aveugle. Les patients souffrant d’arthrite septique sur prothèse articulaire, d’ostéomyélite, d’endocardite ou de myocardite, de méningite, d’endophtalmie, de choriorétinite ou de toute infection du système nerveux central, de candidose disséminée chronique et de candidose des voies urinaires secondaire à une obstruction ou à une instrumentation chirurgicale ont été exclus de l’étude. Les sujets ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir la rezafungine en dose de charge de 400 mg le premier jour, suivie de 200 mg le huitième jour et une fois par semaine par la suite, pour une durée totale de 2 à 4 semaines, ou la caspofungine en dose de charge intraveineuse unique de 70 mg le premier jour, suivie de 50 mg de caspofungine par voie intraveineuse une fois par jour, pour une durée totale de traitement de 14 à 28 jours.

Dans les groupes de traitement par rezafungine et caspofungine, 77,0 % et 74,2 % des patients, respectivement, ont reçu un diagnostic final de candidémie uniquement. La plupart d’entre eux avaient un score APACHE II modifié < 20, soit respectivement 84,4 % et 81,5 % des sujets traités par rezafungine et par caspofungine. Dans les groupes traités par rezafungine et par caspofungine, 88,5 % et 91,1 % des patients, respectivement, avaient une numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 500/mm3 à l’inclusion dans l’étude.

Le critère d’efficacité principal était la réponse globale (confirmée par le Comité d’examen des données) au 14e jour. La réponse globale a été déterminée à partir de la réponse clinique, de la réponse mycologique et de la réponse radiologique (pour les sujets admissibles ayant une candidose invasive). La non-infériorité devait être conclue si la limite inférieure de l’intervalle de confiance (IC) à 95 % pour la différence des taux de guérison au 14e jour (rezafungine-caspofungine) était > -20 %. Les critères d’efficacité secondaires comprenaient la mortalité toutes causes confondues au 30e jour et la réponse globale au 5e jour. Les résultats de ces critères d’évaluation sont présentés dans le tableau 2 pour la population d’analyse en intention de traiter modifiée (mITT), définie comme tous les sujets présentant une infection à Candida documentée sur la base de l’évaluation par le laboratoire central d’une hémoculture ou d’une culture provenant d’un site normalement stérile obtenue ≤ 4 jours (96 heures) avant la randomisation et qui ont reçu ≥ 1 dose de médicament expérimental.

Tableau 2. Résumé des résultats de l’étude de phase III ReSTORE (population d’analyse en ITT modifiée)

                                          Rezafungine (R)     Caspofungine (C)           Différence
                                             (N = 115)           (N = 117)                 (R-C)
                                               n (%)               n (%)                (IC à 95 %)

Réponse (guérison) globale [1]

   Jour 5                                     60 (52,2)            57 (48,7)           3,5 (-9,4 ; 16,2)
   Jour 14                                    65 (56,5)            67 (57,3)          -1,0 (-13,5 ; 11,6)

                                          Rezafungine (R)     Caspofungine (C)           Différence
                                             (N = 115)           (N = 117)                  (R-C)
                                               n (%)               n (%)                (IC à 95 %)
 Mortalité toutes causes confondues          29 (25,2)            29 (24,8)           0,4 (-10,8 ; 11,6)

(décès) au 30e jour [2,3]

[1] Les intervalles de confiance (IC) bilatéraux à 95 % pour les différences observées dans les taux de guérison (rezafungine moins caspofungine) sont calculés selon la méthode non ajustée de Miettinen et Nurminen, à l’exception de ceux de la guérison globale au jour 14, qui sont calculés en tenant compte des deux strates de randomisation (diagnostic [candidémie seulement ; candidose invasive] et du score APACHE II/de la NAN [score APACHE II ≥ 20 OU NAN < 500 cellules/mm3 ; score APACHE II < 20 ET NAN ≥ 500 cellules/mm3] à la sélection) selon la méthode de Miettinen et Nurminen. Les pondérations de Cochrane-Mantel-Haenszel sont utilisées pour les pondérations des strates. [2] L’intervalle de confiance (IC) bilatéral à 95 % pour la différence observée dans les taux de décès, groupe de traitement par rezafungine moins caspofungine, est calculé selon la méthode non ajustée de Miettinen et Nurminen. [3] Sujets décédés au 30e jour ou avant, ou dont le statut de survie était inconnu.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec REZZAYO dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la candidose invasive (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Caractéristiques pharmacocinétiques générales

La pharmacocinétique de la rezafungine a été caractérisée chez des sujets sains, des populations particulières et des patients. La rezafungine a une longue demi-vie, ce qui permet de l’administrer une fois par semaine. L’état d’équilibre est atteint avec la première dose de charge (deux fois la dose d’entretien hebdomadaire).

Distribution

La rezafungine est rapidement distribuée avec un volume de distribution approximativement égal à l’eau corporelle (~40 L). La liaison de la rezafungine aux protéines est élevée chez l’Homme (> 97 %).

Biotransformation

In vitro, la rezafungine était stable pour toutes les espèces après incubation avec des microsomes hépatiques et intestinaux et avec des hépatocytes.

Dans un essai clinique à dose unique, de la rezafungine radiomarquée (au 14C) (environ 400 mg/200 µCi de radioactivité) a été administrée à des volontaires sains. Le principal élément circulant était la rezafungine mère ; l’ASC plasmatique de la rezafungine représentait ~77 % de l’ASC totale du radiocarbone, les métabolites individuels représentant moins de 10 % chacun.

Élimination

Après l’administration de doses uniques de rezafungine (perfusion intraveineuse pendant 1 heure ; 50, 100, 200 et 400 mg), la clairance corporelle totale moyenne de la rezafungine était faible (environ 0,2 L/h) pour toutes les doses, avec une demi-vie terminale moyenne de 127 à 146 heures. La fraction de la dose excrétée dans l’urine sous forme de rezafungine inchangée était < 1 % à tous les niveaux de dose, ce qui indique une contribution mineure de la clairance rénale à l’excrétion de la rezafungine.

Dans un essai clinique à dose unique, de la rezafungine radiomarquée (au 14C) (environ 400 mg/200 µCi de radioactivité) a été administrée à des volontaires sains. La radioactivité moyenne estimée retrouvée au total était de 88,3 % au 60e jour, d’après les données interpolées (provenant des visites de retour au centre clinique au 29e jour et au 60e jour). Environ 74 % de la dose radioactive récupérée se trouvait dans les fèces (principalement sous forme de rezafungine inchangée) et 26 % dans l’urine (principalement sous forme de métabolites), ce qui indique que l’élimination de la rezafungine se fait principalement par excrétion fécale, sous forme de rezafungine inchangée.

Linéarité

Après la perfusion intraveineuse d’une dose unique, la pharmacocinétique de la rezafungine est linéaire pour une fourchette de doses allant de 50 à 1 400 mg. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) a été observé à la fin de la perfusion, comme cela était attendu, pour toutes les doses, et l’ASC a augmenté de manière proportionnelle à la dose.

Populations particulières

Insuffisance hépatique La pharmacocinétique de la rezafungine a été examinée chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B, n = 8) et sévère (Child-Pugh C, n = 8). L’exposition moyenne à la rezafungine a été réduite d’environ 30 % chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée et sévère par rapport aux sujets appariés ayant une fonction hépatique normale. La pharmacocinétique de la rezafungine était semblable chez les sujets ayant une insuffisance hépatique modérée et sévère, et l’exposition à la rezafungine ne changeait pas avec un degré d’insuffisance hépatique plus important. L’insuffisance hépatique n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la rezafungine.

Insuffisance rénale Une analyse pharmacocinétique de population, incluant les données des études de phase I, de phase II et de phase III, a montré que la clairance de la créatinine n’était pas une covariable significative de la pharmacocinétique de la rezafungine.

Personnes âgées Une analyse pharmacocinétique de population, incluant les données des études de phase I, de phase II et de phase III, a montré que l’âge n’était pas une covariable significative de la pharmacocinétique de la rezafungine.

Poids Une analyse pharmacocinétique de population incluant les données des études de phase I, de phase II et de phase III a montré que la surface corporelle était une covariable significative de la PK de la rezafungine. La simulation de l’exposition chez les patients cliniquement obèses (indice de masse corporelle (IMC) ≥ 30) a montré que l’exposition était réduite chez ces sujets, mais cette réduction n’est pas considérée comme cliniquement significative.

Sexe/Origine ethnique Une analyse pharmacocinétique de population incluant les données des études de phase I, de phase II et de phase III a montré que le sexe et l’origine ethnique n’étaient pas des covariables significatives de la PK de la rezafungine.

La rezafungine a induit une réaction aiguë de libération d’histamine chez le rat, mais pas chez le singe.

La rezafungine s’est révélée non génotoxique dans les études in vitro sur bactéries et cellules de mammifères, ainsi que dans une étude sur micronoyaux chez le rat.

Lors des études de toxicologie de la reproduction, la rezafungine n’a pas eu d’effet sur l’accouplement ou la fertilité des rats mâles et femelles après une administration intraveineuse (bolus de courte durée) tous les 3 jours à des doses allant jusqu’à 45 mg/kg (6 fois l’exposition clinique, sur la base de l’ASC déterminée dans une autre étude effectuée chez le rat). Au cours de l’étude de fertilité chez le mâle, une diminution de la mobilité du sperme a été observée à ≥ 30 mg/kg et à 45 mg/kg, la plupart des mâles ont présenté une hypospermie légère/modérée et aucun spermatozoïde mobile n’a été détecté. Une augmentation de l’incidence de sperme présentant une morphologie anormale ainsi qu’une dégénérescence des canalicules séminifères légère à modérée ont été observées à des doses de rezafungine ≥ 30 mg/kg.

Dans une étude de toxicologie de 3 mois chez le rat, la rezafungine a été administrée par voie intraveineuse (bolus de courte durée) une fois tous les 3 joursLes mâles ayant reçu des doses de 45 mg/kg ont montré une dégénérescence /atrophie minimale des tubes séminifères dans les testicules et des débris cellulaires dans les épididymes à la fin des 3 mois. L’incidence de ce résultat a diminué au terme de la période de réversibilité de 4 semaines.

En revanche, aucun effet sur les testicules, l’épididyme ou la spermatogenèse n’a été observé à 45 mg/kg (environ 4,7 fois la dose clinique d’après les comparaisons d’ASC) chez les rats ayant reçu une administration intraveineuse (bolus de courte durée) une fois par semaine pendant 6 mois ou après une période de récupération de 6 mois.

La concentration, le taux de production, la morphologie et la mobilité des spermatozoïdes n’ont pas été affectés chez les singes adultes ayant reçu de la rezafungine une fois par semaine à des doses allant jusqu’à 30 mg/kg (environ 6 fois la dose clinique d’après les comparaisons d’ASC) pendant 11 ou 22 semaines ou après une période de récupération de 52 semaines.

Aucune toxicité sur la reproduction ou le développement n’a été observée avec la rezafungine après administration intraveineuse à des rates et des lapines gravides à une concentration ≥ 3,0 fois la concentration plasmatique (ASC) prévue à l’état d’équilibre chez l’Homme.

Dans une étude sur le développement pré- et post-natal chez des rats ayant reçu jusqu’à 45 mg/kg de rezafungine par voie intraveineuse, il n’y a pas eu d’effets indésirables sur la croissance et la maturation de la progéniture, ni sur les mesures de la fonction neurocomportementale ou reproductive. La rezafungine était mesurable à de faibles concentrations dans le plasma des fœtus des animaux traités (les concentrations dans le plasma fœtal étant de 2,0 à 3,6 % celles mesurées dans le plasma maternel) et était excrétée dans le lait maternel (les concentrations dans le lait étant de 22 à 26 % celles mesurées dans le plasma maternel).

Des tremblements intentionnels réversibles (définis comme des tremblements plus prononcés lorsque des mouvements sont initiés) ont été observés dans une étude de 3 mois menée chez le singe avec une administration tous les 3 jours, et une incidence plus élevée a été obtenue à ≥ 30 mg/kg. La dose sans effet observé (NOEL) pour les tremblements intentionnels a été considérée à 10 mg/kg dans cette étude (environ 2,5 fois la dose clinique d’après les comparaisons d’ASC). Les tremblements intentionnels n’ont pas été observés dans l’étude de 6 mois chez le singe, dans laquelle les animaux ont reçu par voie intraveineuse une fois par semaine jusqu’à 30 mg/kg (environ 5,8 fois la dose clinique d’après les comparaisons d’ASC) ou dans les études effectuées chez le rat.

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Flacon non ouvert

4 ans.

Stabilité de la solution reconstituée dans le flacon et de la solution diluée pour perfusion

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation, après reconstitution avec de l’eau pour préparations injectables, a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C et à une température de 2 à 8 °C.

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation de la solution diluée pour perfusion (immédiatement après reconstitution) a été démontrée pendant 48 heures à 25 °C et à une température de 2 à 8 °C.

D’un point de vue microbiologique, la solution reconstituée et la solution diluée pour perfusion doivent être utilisées immédiatement. Si les solutions ne sont pas utilisées immédiatement, les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C à compter de la première ouverture, sauf si la reconstitution et la dilution ont eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.

Flacon en verre muni d’un bouchon en caoutchouc chlorobutyle et d’une bague en aluminium avec opercule amovible en plastique.

Présentation : 1 flacon.

REZZAYO doit être administré en monothérapie par perfusion intraveineuse dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), une solution injectable de chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %) ou du glucose à 5 %.

INSTRUCTIONS D’UTILISATION CHEZ LES PATIENTS ADULTES

REZZAYO doit être reconstitué et dilué avant l’administration.

D’un point de vue microbiologique, la solution reconstituée et la solution diluée pour perfusion doivent être utilisées immédiatement. Si les solutions ne sont pas utilisées immédiatement, les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient

normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C à compter de la première ouverture, sauf si la reconstitution et la dilution ont eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

En appliquant des techniques aseptiques, reconstituer chaque flacon avec 9,5 mL d’eau pour préparations injectables. La concentration du flacon reconstitué sera de 20 mg/mL. Ne pas utiliser de solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour reconstituer le flacon, mais uniquement de l’eau pour préparations injectables.

Ne pas agiter ou secouer vigoureusement afin d’éviter la formation de mousse. La poudre blanche à jaune pâle se dissout complètement. Mélanger doucement par un mouvement circulaire pendant 5 minutes jusqu’à obtention d’une solution reconstituée limpide, incolore à jaune pâle. La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour vérifier l’absence de particules ou de coloration anormale. Si des irrégularités sont constatées, ne pas utiliser le flacon.

Le flacon est à usage unique. Par conséquent, toute solution à diluer reconstituée non utilisée doit être éliminée immédiatement.

Pour la dose de charge de 400 mg, l’étape de reconstitution doit être répétée pour le flacon supplémentaire de REZZAYO (voir le tableau posologique).

Le volume total perfusé doit être de 250 mL, le volume de la poche (ou du flacon) de perfusion intraveineuse doit donc être ajusté en conséquence, comme indiqué dans le tableau posologique. Transférer de manière aseptique 10 mL de chacun des flacons reconstitués dans une poche (ou un flacon) pour perfusion intraveineuse contenant soit une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), soit une solution injectable de chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %), soit du glucose à 5 %. Le volume total reconstitué à ajouter dans la poche intraveineuse ou le flacon est indiqué dans le tableau posologique. Mélanger la solution en retournant doucement la poche intraveineuse (ou le flacon). Éviter toute agitation excessive.

Après dilution, si des particules ou une coloration anormale sont détectées, la solution doit être éliminée.

TABLEAU POSOLOGIQUE - PRÉPARATION DE LA SOLUTION POUR PERFUSION CHEZ L’ADULTE

 Dose    Nombr      Volume à       Volume d’eau          Volume               Volume      Concentratio
 (mg)    e de       prélever de la pour                  reconstitué          total de    n finale de la
         flacons    poche          préparations          total à ajouter      perfusio    solution pour
                    intraveineuse/ injectables à         dans la poche        n (mL)      perfusion
                    du flacon de   ajouter dans          intraveineuse/                   (mg/mL)
                    250 mL (mL)    chaque flacon         le flacon (mL)

(mL)

 400    2         20               9,5                   20*                  250         1,6
 200    1         10               9,5                   10                   250         0,8

* 10 mL de chacun des deux flacons, soit un total de 20 mL.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Mundipharma GmbH, De-Saint-Exupery-Strasse 10, Frankfurt am Main, 60549 Allemagne

EU/1/23/1775/001

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 22 décembre 2023

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu