1Dénomination du médicament
SOMAVERT 10 mg poudre et solvant pour solution injectable SOMAVERT 15 mg poudre et solvant pour solution injectable SOMAVERT 20 mg poudre et solvant pour solution injectable SOMAVERT 25 mg poudre et solvant pour solution injectable SOMAVERT 30 mg poudre et solvant pour solution injectable
2Composition qualitative et quantitative
SOMAVERT 10 mg poudre et solvant pour solution injectable Un flacon contient 10 mg de pegvisomant. Après reconstitution, 1 ml de solution contient 10 mg de pegvisomant.*
Excipient à effet notoire
Le médicament dosé à 10 mg contient 0,4 mg de sodium par flacon de poudre.
SOMAVERT 15 mg poudre et solvant pour solution injectable Un flacon contient 15 mg de pegvisomant. Après reconstitution, 1 ml de solution contient 15 mg de pegvisomant.*
Excipient à effet notoire
Le médicament dosé à 15 mg contient 0,4 mg de sodium par flacon de poudre.
SOMAVERT 20 mg poudre et solvant pour solution injectable Un flacon contient 20 mg de pegvisomant. Après reconstitution, 1 ml de solution contient 20 mg de pegvisomant.*
Excipient à effet notoire
Le médicament dosé à 20 mg contient 0,4 mg de sodium par flacon de poudre.
SOMAVERT 25 mg poudre et solvant pour solution injectable Un flacon contient 25 mg de pegvisomant. Après reconstitution, 1 ml de solution contient 25 mg de pegvisomant.*
Excipient à effet notoire
Le médicament dosé à 25 mg contient 0,5 mg de sodium par flacon de poudre.
SOMAVERT 30 mg poudre et solvant pour solution injectable Un flacon contient 30 mg de pegvisomant. Après reconstitution, 1 ml de solution contient 30 mg de pegvisomant.*
Excipient à effet notoire
Le médicament dosé à 30 mg contient 0,6 mg de sodium par flacon de poudre.
*produit dans des cellules d’Escherichia coli par la technique de l’ADN recombinant.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Poudre et solvant pour solution injectable (poudre pour solution injectable).
La poudre est blanche à légèrement blanche.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Traitement de l’acromégalie chez des patients adultes qui ont eu une réponse insuffisante à la chirurgie et/ou la radiothérapie et chez lesquels un traitement médical approprié par les analogues de la somatostatine n’a pas normalisé les concentrations en IGF-I ou n’a pas été toléré.
4.2Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le traitement de l’acromégalie.
Posologie
Une dose de charge de 80 mg de pegvisomant devra être administrée par voie sous-cutanée sous contrôle médical. Ensuite, SOMAVERT 10 mg reconstitué dans 1 ml de solvant devra être administré une fois par jour par voie sous-cutanée.
L’ajustement de dose devra être basé sur les taux sériques d’IGF-1. Les concentrations sériques d’IGF-1 doivent être mesurées toutes les quatre à six semaines, et une adaptation appropriée des doses doit être faite par pallier de 5 mg/jour de façon à maintenir la concentration d’IGF-1 sérique dans la fourchette normale correspondant à l’âge du patient et à maintenir une réponse thérapeutique optimale.
Évaluation des taux d’enzymes hépatiques initiaux avant l’instauration de SOMAVERT Avant de débuter le traitement par SOMAVERT, les patients doivent faire l’objet d’une évaluation des tests de la fonction hépatique (TFH) initiaux [alanine aminotransférase (ALAT) sérique, aspartate aminotransférase (ASAT), bilirubine sérique totale (BILT) et phosphatase alcaline (PAL)]. Pour des recommandations relatives à l’instauration de SOMAVERT en fonction des TFH initiaux et des recommandations relatives à la surveillance des TFH pendant le traitement par SOMAVERT, se reporter au tableau A de la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d’emploi (4.4).
La dose maximale ne doit pas dépasser 30 mg/jour.
Pour les différents schémas posologiques, les dosages suivants sont disponibles : SOMAVERT 10 mg, SOMAVERT 15 mg, SOMAVERT 20 mg, SOMAVERT 25 mg et SOMAVERT 30 mg.
Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de SOMAVERT chez les enfants âgés de 0 à 17 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Personnes âgées Aucune adaptation de dose n’est nécessaire.
Insuffisance rénale ou hépatique La sécurité et l’efficacité de SOMAVERT chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique n’ont pas été établies.
Mode d’administration
Le pegvisomant doit être administré par injection sous-cutanée.
Le site d’injection doit être alterné quotidiennement afin de prévenir la survenue de lipohypertrophie.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Tumeurs sécrétant de l’hormone de croissance
Étant donné que les tumeurs pituitaires sécrétant de l’hormone de croissance peuvent parfois se développer et engendrer des complications graves (p. ex., altération du champ visuel) : il est primordial de surveiller attentivement tous les patients. Si des signes d’expansion tumorale apparaissent, des alternatives thérapeutiques peuvent être envisagées.
Surveillance des concentrations d’IGF-1 sériques
Le pegvisomant est un antagoniste puissant de l’hormone de croissance. L’administration de ce médicament peut entraîner un tableau de déficit en hormone de croissance, malgré la présence de taux sériques élevés d’hormone de croissance. Les concentrations d’IGF-1 sériques doivent être surveillées et maintenues dans la fourchette normale correspondant à l’âge du patient en adaptant la dose de pegvisomant.
Augmentations des concentrations d’ALAT ou d’ASAT
Avant de débuter le traitement par SOMAVERT, les patients doivent faire l’objet d’une évaluation des tests de la fonction hépatique (TFH) initiaux [alanine aminotransférase (ALAT) sérique, aspartate aminotransférase (ASAT), bilirubine sérique totale (BILT) et phosphatase alcaline (PAL)]. Il faudra éliminer une pathologie obstructive des voies biliaires en cas d’augmentation des concentrations d’ALAT et d’ASAT ou en cas d’antécédents de traitement par tout analogue de la somatostatine. L’administration du pegvisomant devra être arrêtée si les signes ou symptômes de dysfonctionnement hépatique persistent. Pour des recommandations relatives à l’instauration de SOMAVERT en fonction des tests de la fonction hépatique (TFH) initiaux et des recommandations relatives à la surveillance des tests de la fonction hépatique pendant le traitement par SOMAVERT, se reporter au tableau A.
Tableau A : Recommandations relatives à l’instauration du traitement par SOMAVERT en fonction des TFH initiaux et relatives à la surveillance périodique des TFH pendant le traitement par SOMAVERT
TFH initiaux Recommandations Traitement possible par SOMAVERT. Les concentrations sériques d’ALAT et d’ASAT doivent être
Normaux surveillées à des intervalles de 4 à 6 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement par SOMAVERT, ou à tout moment chez les patients présentant des symptômes d’hépatite. Traitement possible par SOMAVERT ; toutefois une
Elevés, mais inférieurs ou égaux à surveillance mensuelle des THF doit être effectuée pendant au 3 fois la LSN moins 1 an après l’instauration du traitement, puis deux fois
par an l’année suivante. Ne pas traiter par SOMAVERT tant qu’un bilan complet n’a pas établi la cause du dysfonctionnement hépatique du patient. Déterminer la présence d’une lithiase biliaire ou d’une cholédocholithiase, en particulier chez les patients ayant des antécédents de traitement par des analogues de la Supérieurs à 3 fois la LSN somatostatine. En fonction du bilan hépatique, envisager l’instauration du traitement par SOMAVERT. Si la décision d’instaurer le traitement est prise, les TFH et les symptômes cliniques doivent être étroitement surveillés. Abréviations : ALAT = alanine aminotransférase; ASAT = aspartate aminotransférase; TFH = tests de la fonction hépatique; LSN : limite supérieure à la normale.
Si un patient présente des élévations des TFH, ou tout autre signe ou symptôme de dysfonctionnement hépatique au cours de son traitement par SOMAVERT, la prise en charge suivante est recommandée (tableau B).
Tableau B. Recommandations cliniques en fonction des résultats anormaux des tests de la fonction hépatique pendant le traitement par SOMAVERT
TFH et signes/symptômes cliniques Recommandations Elevés, mais inférieurs ou égaux à Poursuite possible du traitement par SOMAVERT. Toutefois, 3 fois la LSN une surveillance mensuelle des TFH doit être effectuée, afin de
déceler toute nouvelle hausse
Supérieurs à 3 mais inférieurs à 5 fois Poursuite possible du traitement par SOMAVERT. Toutefois, la LSN (sans signes/symptômes une surveillance hebdomadaire des TFH doit être effectuée, afin d’hépatite ou autre lésion hépatique, de déceler toute nouvelle hausse (voir ci-après). ou augmentation de la BILT sérique) Effectuer un bilan hépatique complet pour déterminer si un autre
facteur pourrait expliquer le dysfonctionnement hépatique.
Au moins 5 fois la LSN ou élévations Interrompre immédiatement le traitement par SOMAVERT. des transaminases d’au moins 3 fois la Effectuer un bilan hépatique complet, incluant des TFH en série, LSN associées à une augmentation de afin de déterminer si et quand les concentrations sériques la BILT sérique (avec ou sans reviendront à la normale. signes/symptômes d’hépatite ou autre Si les TFH se régularisent, envisager de reprendre avec lésion hépatique) précaution le traitement par SOMAVERT (indépendamment du
fait qu’une autre cause de dysfonctionnement hépatique ait été découverte ou non), en surveillant régulièrement les TFH.
Signes ou symptômes évocateurs Effectuer immédiatement un bilan hépatique complet. d’une hépatite ou d’une autre lésion En cas de lésion hépatique confirmée, cesser définitivement hépatique (p. ex., ictère, bilirubinurie, l’administration du médicament.
fatigue, nausées, vomissements, douleur dans le quadrant supérieur droit, ascite, œdème inexpliqué, fragilité cutanée aux traumatismes)
Hypoglycémie
L’étude conduite avec le pegvisomant chez les patients diabétiques traités par insuline ou par hypoglycémiants oraux a révélé un risque d’hypoglycémie dans cette population. En conséquence, chez les patients acromégales et diabétiques une réduction des doses d’insuline ou d’hypoglycémiants oraux pourra être nécessaire (voir rubrique 4.5.).
Amélioration de la fertilité
Les bénéfices thérapeutiques d’une réduction de la concentration d’IGF-1, conduisant à une amélioration de l’état clinique des patients, pourraient également améliorer la fertilité des patientes (voir rubrique 4.6.).
Grossesse
Le contrôle de l’acromégalie peut s’améliorer pendant la grossesse. Le pegvisomant n’est pas recommandé pendant la grossesse (voir rubrique 4.6). Si le pegvisomant est utilisé pendant la grossesse, les taux d’IGF-I doivent être étroitement surveillés et il peut être nécessaire d’ajuster les doses de pegvisomant (voir rubrique 4.2) en fonction des valeurs d’IGF-I.
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose. Les patients suivant un régime hyposodé peuvent être informés que ce médicament est « essentiellement sans sodium ».
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. La poursuite du traitement avec les analogues de la somatostatine devra être évaluée. L’utilisation de ce médicament en association avec d’autres médicaments pour le traitement de l’acromégalie n’a pas été étudiée de façon approfondie.
Il est possible que les patients recevant de l’insuline ou des hypoglycémiants oraux nécessitent une réduction des doses de ces substances actives en raison de l’effet du pegvisomant sur la sensibilité à l’insuline (voir rubrique 4.4.).
Une analogie structurelle importante du pegvisomant avec l’hormone de croissance est à l’origine de réactions croisées avec les dosages d’hormone de croissance disponibles sur le marché. Les concentrations sériques thérapeutiques efficaces de ce médicament étant généralement 100 à 1 000 fois supérieures à celles de l’hormone de croissance naturelle observées en cas d’acromégalie, les mesures de concentrations sériques d’hormone de croissance avec les dosages disponibles sur le marché seront faussées. La surveillance ou l’adaptation d’un traitement par pegvisomant ne devra donc pas s’appuyer sur les concentrations sériques d’hormone de croissance déterminées avec ces dosages.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il existe des données limitées sur l’utilisation du pegvisomant chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
SOMAVERT n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
Si le pegvisomant est utilisé pendant la grossesse, les taux d’IGF-I doivent être étroitement surveillés, en particulier pendant le premier trimestre. Il peut être nécessaire d’ajuster la dose de pegvisomant pendant la grossesse (voir rubrique 4.4).
Allaitement
L’excrétion du pegvisomant dans le lait maternel n’a pas été étudiée chez l’animal. Les données cliniques sont trop limitées (un cas rapporté) pour conclure à l’excrétion de pegvisomant dans le lait maternel humain. Par conséquent, le pegvisomant ne devra pas être utilisé chez les femmes qui allaitent. Toutefois, l’allaitement peut être continué si ce médicament est arrêté : cette décision devra prendre en compte le bénéfice du traitement par pegvisomant pour la mère et le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant.
Fertilité
Aucune donnée sur la fertilité n’est disponible pour le pegvisomant.
Les bénéfices thérapeutiques d’une réduction de la concentration d’IGF-1, conduisant à une amélioration de l’état clinique des patients, pourraient également améliorer la fertilité des patientes.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance du produit :
La liste ci-dessous contient des effets indésirables observés lors des essais cliniques avec SOMAVERT.
Au cours des études cliniques, chez les patients traités par pegvisomant (n = 550), la plupart des effets indésirables était d’une intensité légère à modérée, d’une durée limitée et n’a pas nécessité l’arrêt du traitement.
Au cours des études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment observés chez au moins 10 % des patients acromégales traités par pegvisomant, ont été les suivants : céphalées 25 %, arthralgie 16 % et diarrhée 13 %.
Liste des effets indésirables :
La liste ci-dessous regroupe les effets indésirables observés au cours des études cliniques ou rapportés spontanément, classés par système d’organes et par fréquence.
Les effets secondaires sont listés selon les catégories suivantes:
Très fréquent : 1/10 Fréquent : 1/100 à < 1/10 Peu fréquent : 1/1 000 à < 1/100
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Classes de systèmes Très Fréquent : Peu fréquent : Fréquence
d’organes fréquent : 1/100 à < 1/10 1/1 000 à < 1/100 indéterminée
1/10 (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles)
Affections thrombocytopénie, hématologiques et du leucopénie, système lymphatique leucocytose,
diathèse hémorragique
Affections du système réactions réaction immunitaire d’hypersensibilitéb anaphylactiqu
eb, réaction anaphylactoïd eb
Troubles du hypercholestérol hypertriglycéridémie métabolisme et de la émie, nutrition hyperglycémie,
hypoglycémie, prise de poids
Affections perturbations des crise de panique, colère psychiatriques rêves perte de la mémoire
immédiate, apathie, confusion, troubles du sommeil, augmentation de la libido
Affections du système céphalées somnolence, narcolepsie,
nerveux tremblements, migraine,
étourdissement, dysgueusie
hypoesthésie
Affections oculaires douleur oculaire fatigue oculaire Affections de l'oreille syndrome de et du labyrinthe Ménière Affections cardiaques œdèmes
périphériques
Affections vasculaires hypertension Affections dyspnée laryngospasm respiratoires, eb
thoraciques et médiastinales
Affections gastro- diarrhée vomissements, hémorroïdes,
intestinales constipation, sialorrhée, bouche
nausées, sèche, troubles
météorisme dentaires
abdominal, dyspepsie, flatulence
Classes de systèmes Très Fréquent : Peu fréquent : Fréquence
d’organes fréquent : 1/100 à < 1/10 1/1 000 à < 1/100 indéterminée
1/10 (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles)
Affections tests hépatobiliaires fonctionnels
hépatiques anormaux (par exemple : élévation des transaminases) (voir rubrique 4.4)
Affections de la peau hyperhidrose, œdème facial, peau angioedème b et du tissu sous- contusion, sèche, tendance cutané pruritb, rashb accrue à
l’ecchymose, sueurs nocturnes, érythèmeb, urticaireb
Affections musculo- arthralgie myalgie, arthrite squelettiques et systémiques
Affections du rein et hématurie protéinurie, des voies urinaires polyurie,
insuffisance rénale
Troubles généraux et réaction au sensations
anomalies au site niveau du site anormales, trouble
d’administration d’injection de la cicatrisation,
(incluant une faim
hypersensibilité au niveau du site d’injection), ecchymose ou hémorragie au niveau du site d’injection, hypertrophie au niveau du site d’injection (par exemple une lipohypertrophie )a, syndrome pseudo-grippal, fatigue, asthénie, fièvre a voir ci-dessous la description des effets indésirables sélectionnés. b effets indésirables liés à une réaction d’hypersensibilité
Description des effets indésirables sélectionnés
La plupart des réactions au niveau du site d’injection caractérisées par des érythèmes et une douleur localisés, se résolvent spontanément avec un traitement symptomatique local, sans arrêt du traitement
par pegvisomant. La survenue d’une hypertrophie au niveau du site d’injection, incluant une lipohypertrophie, a été observée.
Le développement d’anticorps isolés anti-hormone de croissance à une faible concentration a été observé chez 16,9% des patients traités par pegvisomant. La signification clinique de ces anticorps est inconnue.
Des réactions d’hypersensibilité systémique incluant des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, des laryngospasmes, des angioedèmes, des réactions cutanées généralisées (rash, érythème, prurit, urticaire) ont été rapportées lors d’utilisations après la commercialisation. Certains patients ont dû être hospitalisés. Ces symptômes ne sont pas réapparus chez les patients pour lesquels le produit a été de nouveau administré.
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
L’expérience d’un surdosage avec le pegvisomant est limitée. Un seul cas de surdosage aigu a été rapporté pour lequel un patient, ayant reçu 80 mg/jour pendant 7 jours, a présenté un léger surcroît de fatigue et une sécheresse de la bouche. Dans la semaine suivant l’arrêt du traitement, on a noté les effets indésirables suivants : insomnie, surcroît de fatigue, œdème périphérique, tremblements et prise de poids. Deux semaines après arrêt du traitement, une leucocytose et une hémorragie modérée au niveau des sites d’injection ou de ponction veineuse ont été observées, qui peuvent être considérées imputables au pegvisomant.
En cas de surdosage, l’administration de ce médicament doit être interrompue et ne doit pas être reprise avant que les taux d’IGF-1 ne soient revenus dans la fourchette normale ou au-dessus de celle- ci.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres hormones de l’anté-hypophyse et analogues, Code ATC : H01AX01.
Mécanisme d’action
Le pegvisomant est un analogue de l’hormone de croissance humaine modifié par génie génétique pour être un antagoniste du récepteur de l’hormone de croissance.Le pegvisomant se lie aux récepteurs membranaires de l’hormone de croissance où il bloque la liaison de l’hormone de croissance et interfère par conséquent avec la transduction intracellulaire des signaux de l’hormone de croissance. Le pegvisomant est hautement sélectif pour le récepteur de l’hormone de croissance et n’interagit pas avec les récepteurs d’autres cytokines, dont la prolactine.
Effets pharmacodynamiques
L’inhibition de l’action de l’hormone de croissance par le pegvisomant entraine une baisse des concentrations sériques moyennes de l’IGF-I (Insulin-like Growth Factor-I), ainsi que celles des autres protéines sériques stimulées par l’hormone de croissance telles que l’IGF-I libre, la sous-unité acide-labile de l’IGF-I (ALS) et l’IGFBP-3 (Insulin-like Growth Factor Binding Protein-3).
Efficacité et sécurité cliniques
Des patients acromégales (n = 112) ont été traités au cours d’une étude comparative pegvisomant versus placebo, multicentrique, randomisée, en double aveugle d’une durée de 12 semaines. Des réductions dose-dépendantes, statistiquement significatives des valeurs moyennes d’IGF-I (p<0,0001), d’IGF-I libre (p<0,05), d’IGFBP-3 (p<0,05) et d’ALS (p<0,05) ont été observées au cours de toutes les visites suivant l’inclusion dans les groupes traités par pegvisomant. La concentration d’IGF-I s’est normalisée à la fin de cette étude (semaine 12) chez 9,7%, 38,5%, 75% et 82% des sujets traités par placebo et par 10 mg/jour, 15 mg/jour ou 20 mg/jour de pegvisomant respectivement.
Des différences statistiquement significatives par rapport au placebo (p<0,05) ont été observées pour l’amélioration du score total des signes et symptômes.
Un groupe de 38 sujets acromégales a été suivi dans le cadre d’une étude en ouvert, à long terme, avec titration, pendant au moins 12 mois consécutifs de traitement quotidien par pegvisomant (moyenne = 55 semaines). Dans cette cohorte, la concentration moyenne d’IGF-I est passée de 917 ng/ml à 299 ng/ml, 92% des patients ayant atteint une concentration d’IGF-I (ajustée en fonction de l’âge) normale.
Dans différentes études et également dans l’étude Acrostudy, le pegvisomant a normalisé les taux d’IGF-1 chez un pourcentage élevé de patients (> 70 %) et a diminué de manière significative les taux de glucose plasmatique à jeun (GPJ) et d’insuline plasmatique à jeun (IPJ).
Le pegvisomant améliore également la sensibilité à l’insuline, ce qui est probablement dû au blocage des récepteurs de l’hormone de croissance dans les tissus, principalement le foie mais aussi le tissu adipeux, les reins et les muscles squelettiques, supprimant ainsi l’effet délétère de l’hormone de croissance sur la signalisation de l’insuline, la lipolyse et la néoglucogenèse. Cependant, le mécanisme d’action de tous ces effets n’est pas connu avec certitude. Une diminution des doses d’insuline ou de médicaments hypoglycémiants peut être nécessaire chez les patients acromégales atteints de diabète sucré (voir rubriques 4.4 et 4.5).
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration sous-cutanée, l’absorption de pegvisomant est lente et prolongée ; les pics de concentration sérique ne sont généralement pas atteints avant 33-77 heures suivant l’administration. L’absorption moyenne d’une dose sous-cutanée est de 57% par rapport à une dose intraveineuse.
Distribution
Le volume apparent de distribution du pegvisomant est relativement faible (7 à 12 L).
Biotransformation
Le métabolisme du pegvisomant n’a pas été étudié.
Élimination
La clairance systémique totale moyenne du pegvisomant après administration répétée est estimée à 28 ml/h pour des doses sous-cutanées de 10 à 20 mg/jour. La clairance rénale du pegvisomant est négligeable et participe pour moins de 1% à la clairance totale. Le pegvisomant s’élimine lentement du sérum, avec une demi-vie moyenne variant en général de 74 à 172 heures après administration unique ou répétée.
Linéarité/non-linéarité
Après une seule injection sous cutanée de pegvisomant, on n’observe pas de linéarité avec des doses croissantes de 10, 15 ou 20 mg. Une cinétique proche de la linéarité, à l’état d’équilibre, est observée
dans les études de pharmacocinétique. Les données provenant de 2 études à long terme, sur 145 patients ayant reçu des doses journalières de 10, 15 ou 20 mg montrent que les concentrations sériques moyennes de pegvisomant ( DS) sont approximativement de 8800 6 300, 13 200 8 000 et 15 600 10 300 ng/ml, respectivement.
Les propriétés pharmacocinétiques du pegvisomant sont similaires chez les volontaires sains normaux et chez les patients acromégales. Toutefois, les sujets ayant une surcharge pondérale ont tendance à présenter une clairance totale du pegvisomant supérieure à celle des sujets plus légers, et peuvent par conséquent nécessiter des doses de pegvisomant plus importantes.
5.3Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études de toxicologie en administration répétée chez le rat et chez le singe n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Cependant, du fait de la réponse pharmacologique marquée chez le singe, les expositions systémiques supérieures à celles atteintes chez les patients traités à doses thérapeutiques n’ont pas été étudiées.
Dans l’étude de carcinogénèse chez le rat, des histiocytomes fibreux malins, associés à une fibrose et à une inflammation histiocytaire, ont été observés aux sites d’injection chez les mâles et ce à des niveaux d’exposition trois fois supérieurs à l’exposition chez l’homme sur la base des concentrations plasmatiques moyennes obtenues lors de deux études au long terme à une dose journalière de 30 mg. La pertinence clinique de cette observation pour l’homme n’est pas connue. L’incidence accrue des tumeurs au site d’injection a très probablement été causée par l’irritation et la grande sensibilité du rat aux injections sous-cutanées répétées.
Des études sur le développement embryonnaire précoce et le développement embryo-fœtal ont été menées chez des lapines gravides avec du pegvisomant à des doses sous-cutanées de 1, 3 et 10 mg/kg/jour. Il n’y a pas eu de preuve d’effets tératogènes associés à l’administration du pegvisomant pendant l’organogenèse. À la dose de 10 mg/kg/jour (6 fois la dose thérapeutique maximale chez l’Homme en fonction de la surface corporelle), une augmentation des pertes post- implantation a été observée dans les deux études. Aucune étude sur la fertilité n’a été menée.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Poudre Glycine Mannitol (E421) Phosphate disodique anhydre Dihydrogénophosphate de sodium monohydraté
Solvant Eau pour préparations injectables
6.2Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
6.3Durée de conservation
3 ans.
Après reconstitution, le produit doit être utilisé immédiatement.
6.4Précautions particulières de conservation
Conserver les flacons de poudre au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC). Ne pas congeler. Conserver les flacons dans leurs emballages à l’abri de la lumière.
Les emballages contenant les flacons de poudre SOMAVERT peuvent être conservés à température ambiante jusqu’à un maximum de 25 °C pendant une seule période de 30 jours maximum. La date limite d’utilisation doit être inscrite sur l’emballage (jusqu’à 30 jours à partir de la date de sortie du réfrigérateur). Les flacons doivent être conservés à l’abri de la lumière et ne doivent pas être remis au réfrigérateur. Les flacons de poudre SOMAVERT doivent être jetés s’ils ne sont pas utilisés dans les 30 jours de conservation à température ambiante ou à la date de péremption imprimée sur l’emballage, selon la première occurrence.
Conserver les seringues préremplies à une température ne dépassant pas 30°C ou au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC). Ne pas congeler.
Après reconstitution Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg ou 30 mg de pegvisomant en poudre dans un flacon (verre flint de type I) muni d’un bouchon (caoutchouc chlorobutyl) et 1 ml de solvant (eau pour préparations injectables) dans une seringue préremplie (verre borosilicate de type I) munie d’un bouchon piston (caoutchouc bromobutyle) et d’un protège-embout (caoutchouc bromobutyle). La couleur du capuchon de protection en plastique est spécifique au dosage du produit.
SOMAVERT 10 mg et 15 mg Boîte de 30 flacons, seringues préremplies et aiguilles de sécurité.
SOMAVERT 20 mg, 25 mg et 30 mg Boîtes de 1 et 30 flacon(s), seringue(s) préremplie(s) et aiguille(s) de sécurité.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
La seringue et l'aiguille de sécurité utilisées pour l'administration de l'injection sont fournies avec le médicament.
Retirer le capuchon de la seringue préremplie avant de monter l'aiguille de sécurité fournie en brisant le capuchon. La seringue doit être maintenue en position verticale pour éviter un écoulement. Éviter le contact de l'extrémité de la seringue avec quoi que ce soit.
Retirer le capuchon
clac
La poudre doit être reconstituée avec 1 ml de solvant. Pour l'ajout du solvant de la seringue, tenir le flacon et la seringue inclinés comme illustré dans la figure ci-dessous.
Ajouter le liquide
Ajouter le solvant dans le flacon de poudre. Le solvant doit être transféré lentement dans le flacon afin d'éviter le risque de formation de mousse. Cela rendrait le médicament inutilisable. Dissoudre délicatement la poudre par un mouvement de rotation lent. Ne pas secouer vigoureusement car cela pourrait dénaturer la substance active.
Après reconstitution, la solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour s'assurer de l'absence de particules externes (ou étrangères) et d'anomalies quelconques de l'aspect physique avant l'administration. Si ce n'est pas le cas, le médicament doit être détruit.
Avant de prélever le Somavert dissous, retourner le flacon avec la seringue encore insérée dans le flacon, et s'assurer que l'échancrure du bouchon est visible comme illustré dans la figure ci-dessous :
Repositionner l'aiguille
Reculer l'aiguille vers le bas de manière à ce que l'extrémité de l'aiguille soit positionnée au point le plus bas dans le liquide. Reculer lentement le piston de la seringue pour prélever le médicament du flacon. En cas de présence d'air dans la seringue, tapoter le cylindre de la seringue pour faire remonter les bulles, puis expulser délicatement les bulles dans le flacon.
Avant d'éliminer la seringue et l'aiguille, replier la protection d'aiguille sur l'aiguille et s'assurer qu'elle est correctement verrouillée (on entend un clic). Ne jamais réutiliser la seringue et l'aiguille.
Pour usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
EU/1/02/240/001 10 mg 30 flacons EU/1/02/240/002 15 mg 30 flacons EU/1/02/240/004 20 mg 1 flacon EU/1/02/240/003 20 mg 30 flacons EU/1/02/240/009 25 mg 1 flacon EU/1/02/240/010 25 mg 30 flacons EU/1/02/240/011 30 mg 1 flacon EU/1/02/240/012 30 mg 30 flacons
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 13 novembre 2002 Date du dernier renouvellement : 20 septembre 2007
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.