Aucune interaction des produits à base de facteur VIII de coagulation humain (ADNr) avec d’autres médicaments n’a été rapportée.

Aucune étude de reproduction animale n’a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de l’hémophilie A chez la femme, il n’y a pas de donnée disponible sur l’utilisation de facteur VIII lors de la grossesse ou de l’allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue.

ADVATE n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Aucun cas de surdosage suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été signalé.

Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique ; facteur VIII de coagulation sanguin. Code ATC : B02BD02.

Mécanisme d’action

ADVATE contient du facteur VIII de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain. L’octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2 332 acides aminés avec un poids moléculaire approximatif de 280 kD.

Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et facteur Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. Lorsqu’il est perfusé à un patient hémophile, le facteur VIII se lie dans la circulation sanguine au facteur von Willebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine, ce qui aboutit à la formation d’un caillot. L’hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l’activité du facteur VIII:C provoquant des accidents hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, soit spontanément, soit à la suite d'un traumatisme accidentel ou chirurgical. Le taux plasmatique en facteur VIII est augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur VIII et les tendances hémorragiques.

Il convient de noter que le taux de saignement annualisé (TSA) n’est pas comparable entre les différents concentrés de facteur et entre les différentes études cliniques.

Efficacité et sécurité cliniques

Des données ont été collectées chez des patients avec inhibiteurs traités par induction de tolérance immune (ITI). Dans le cadre d'une sous-étude de l'étude PUP (étude 060103), des traitements par ITI ont été documentés chez 11 PUPs. Une analyse rétrospective a été menée chez 30 patients pédiatriques sous ITI (dans l’étude 060703). Un registre prospectif non interventionnel (PASS-INT-004) a documenté l’ITI chez 44 patients pédiatriques et adultes dont 36 ont terminé un traitement par ITI. Les données démontrent qu’une tolérance immune peut être obtenue.

Lors de l'étude 060201, deux schémas de traitement prophylactique à long terme ont été comparés chez 53 PPT : un schéma posologique personnalisé adapté aux propriétés pharmacocinétiques (entre 20 et 80 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à intervalles de 72 ± 6 heures, n = 23) et un schéma posologique prophylactique standard (20 à 40 UI/kg toutes les 48 ± 6 heures, n = 30). Le schéma posologique adapté aux propriétés pharmacocinétiques (selon une formule spécifique) était ciblé de manière à maintenir des taux minimum de facteur VIII ≥ 1 % pendant l'intervalle de 72 heures entre deux doses. Les résultats de cette étude démontrent que les deux schémas posologiques prophylactiques sont comparables en termes de réduction du taux d'hémorragie.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ADVATE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) dans l’« Induction de Tolérance Immune (ITI) chez les patients souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) et ayant développé des inhibiteurs du facteur VIII » et « traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) » (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Toutes les études pharmacocinétiques avec ADVATE ont été réalisées chez des hémophiles A sévères à modérément sévères (taux basal de facteur VIII ≤ 2 %) préalablement traités. L’analyse des échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l’aide du test chronométrique en un temps.

Au total, 195 patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %) ont fourni des paramètres pharmacocinétiques (PK) inclus dans la série d'analyses pharmacocinétiques per protocole. Des catégories de ces analyses pour les nourrissons (1 mois à < 2 ans), les enfants (2 à < 5 ans), les enfants plus âgés (5 à < 12 ans), les adolescents (12 à < 18 ans) et les adultes (18 ans et plus) ont été utilisées pour résumer les paramètres pharmacocinétiques, l'âge utilisé comme critère étant l'âge du patient au moment de la perfusion.

Tableau 3 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)

     Paramètre        Nourrissons         Enfants           Enfants plus      Adolescents         Adultes
     (moyenne           (n=5)             (n=30)                âgés            (n=33)            (n=109)
   ± écart-type)                                               (n=18)
 AUC totale          1 362,1 ± 311,8   1 180,0 ± 432,7     1 506,6 ± 530,0   1 317,1 ± 438,6   1 538,5 ± 519,1

(UI*·h/dL)

Récupération 2,2 ± 0,6 1,8 ± 0,4 2,0 ± 0,5 2,1 ± 0,6 2,2 ± 0,6 incrémentielle corrigée à Cmax (UI/dL par UI/kg)a

Demi-vie (h) 9,0 ± 1,5 9,6 ± 1,7 11,8 ± 3,8 12,1 ± 3,2 12,9 ± 4,3

Tableau 3 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)

        Paramètre           Nourrissons          Enfants          Enfants plus       Adolescents          Adultes
        (moyenne                (n=5)             (n=30)              âgés              (n=33)            (n=109)
      ± écart-type)                                                  (n=18)
   Concentration            110,5 ± 30,2       90,8 ± 19,1        100,5 ± 25,6       107,6 ± 27,6       111,3 ± 27,1

plasmatique maximale après la perfusion (UI/dL)

Temps de séjour 11,0 ± 2,8 12,0 ± 2,7 15,1 ± 4,7 15,0 ± 5,0 16,2 ± 6,1 moyen (h)

Volume de 0,4 ± 0,1 0,5 ± 0,1 0,5 ± 0,2 0,6 ± 0,2 0,5 ± 0,2 distribution à l'état d'équilibre (dL/kg)

Clairance 3,9 ± 0,9 4,8 ± 1,5 3,8 ± 1,5 4,1 ± 1,0 3,6 ± 1,2 (mL/kg*h) a) Calculée à l'aide de la formule (Cmax - taux basal de facteur VIII) divisée par la dose en UI/kg, où Cmax représente le taux maximal de facteur VIII après la perfusion.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité hémostatique d’ADVATE dans la population pédiatrique sont similaires aux valeurs enregistrées chez les patients adultes. La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont environ 20 % inférieures chez les jeunes enfants (mois de 6 ans) à celle des adultes, ce qui serait en partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.

Il n’existe actuellement aucune donnée de pharmacocinétique disponible avec ADVATE sur des patients non précédemment traités.

Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie aiguë, toxicité en administration répétée, toxicité locale et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Flacon non ouvert

Deux ans.

Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. La date de fin de la période de 6 mois de conservation à température ambiante doit être indiquée sur l’emballage. À la fin de cette période, le produit doit être utilisé ou éliminé. Le produit ne doit pas être remis au réfrigérateur.

Après reconstitution

Après reconstitution, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Cependant, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 3 heures à 25 °C.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : conserver le flacon de produit dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

ADVATE dans le système BAXJECT III : conserver la plaquette scellée dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation de la solution après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

Le flacon de poudre et le flacon contenant 5 mL de solvant sont en verre de type I fermés par des bouchons en caoutchouc chlorobutyle ou bromobutyle. Le produit est fourni dans l'une des deux configurations suivantes :

• ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : chaque coffret contient un flacon de poudre et un flacon de 5 mL de solvant. Chaque coffret contient un dispositif pour la reconstitution (BAXJECT II).
• ADVATE dans le système BAXJECT III : chaque coffret contient un système BAXJECT III prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon de poudre et le flacon contenant 5 mL de solvant sont préassemblés avec le système pour reconstitution).

ADVATE doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution du produit. Le médicament reconstitué doit être inspecté visuellement pour mettre en évidence la présence de particules et d'une coloration anormale avant l’administration.

La solution doit être limpide, incolore et exempte de particules. Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant des dépôts.

• L’utilisation d’une seringue Luer-Lock est recommandée pour l’administration.

• Après reconstitution, la préparation doit être utilisée dans les 3 heures.
• Ne pas réfrigérer la préparation après reconstitution.
• Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Reconstitution avec le dispositif BAXJECT II

• Pour la reconstitution, utiliser uniquement l’eau pour préparations injectables stérilisée et le nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.
• Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.
• Utiliser une technique aseptique.

1. Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre) et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).

2.       Lavez-vous soigneusement les mains à l’eau chaude et au savon.
3.       Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.
4.       Nettoyer les bouchons avec les tampons d’alcool. Disposer les flacons sur une surface plane et

propre.

5. Ouvrir l’emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l’intérieur (Fig. a). Ne pas retirer le dispositif de l’emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.

6. Retourner l’emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon du flacon de solvant. Saisir l’emballage sur les côtés puis retirer l’emballage du dispositif BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.

7. Pour la reconstitution, n’utilisez que l’eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut. Insérer le perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE. Le vide entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).

8. Agiter doucement jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d’une minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.

Fig. a Fig. b Fig. c

Reconstitution avec le système BAXJECT III

• Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette.

1. Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).

2.    Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.
3.    Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la

plaquette.

4. Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le faire, ultérieurement.

5. Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est terminé.

6. Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute (Fig. 3). Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.

Fig. 1 Fig. 2 Fig. 3

Administration

Utiliser une technique aseptique.

Avant administration, la recherche de particules en suspension doit être réalisée sur tous les médicaments injectables quand la solution et le récipient le permettent. N’utiliser la solution que si elle est limpide et incolore.

1. Retirer l’opercule bleu du dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III. Ne pas remplir la seringue d'air. Connecter la seringue au dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.

2. Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en arrière.

3.    Retirer la seringue.
4.    Fixer l’aiguille à ailettes à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La solution devra être

administrée lentement, à une vitesse tenant compte du confort du patient, et n’excédant pas 10 mL/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration d’ADVATE. Si une augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d'administration ou l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement la disparition rapide des symptômes. (voir les paragraphes 4.4 et 4.8).

Takeda Manufacturing Austria AG Industriestrasse, 67 A-1221 Vienne Autriche medinfoEMEA@takeda.com

EU/1/03/271/001 EU/1/03/271/002 EU/1/03/271/003 EU/1/03/271/004 EU/1/03/271/005 EU/1/03/271/006 EU/1/03/271/011 EU/1/03/271/012 EU/1/03/271/013 EU/1/03/271/014 EU/1/03/271/015 EU/1/03/271/016

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 2 mars 2004 Date du dernier renouvellement : 20 décembre 2013

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament https://www.ema.europa.eu.

dLdLdLdLdLdLmLdLdLdLdLdLdLmLdLdLdLdLdLdLmLdLdLdLdLdLdLmLdLdLdLdLdLdLmL1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

ADVATE 250 UI/2 mL poudre et solvant pour solution injectable ADVATE 500 UI/2 mL poudre et solvant pour solution injectable ADVATE 1 000 UI/2 mL poudre et solvant pour solution injectable ADVATE 1 500 UI/2 mL poudre et solvant pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

ADVATE 250 UI/2 mL poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient nominalement 250 UI de facteur VIII (ADNr) de coagulation humain, octocog alfa. ADVATE contient approximativement 125 UI par mL de facteur VIII (ADNr) de coagulation humain, octocog alfa après reconstitution avec 2 mL de solvant.

ADVATE 500 UI/2 mL poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient nominalement 500 UI de facteur VIII (ADNr) de coagulation humain, octocog alfa. ADVATE contient approximativement 250 UI par mL de facteur VIII (ADNr) de coagulation humain, octocog alfa après reconstitution avec 2 mL de solvant.

ADVATE 1 000 UI/2 mL poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient nominalement 1 000 UI de facteur VIII (ADNr) de coagulation humain, octocog alfa. ADVATE contient approximativement 500 UI par mL de facteur VIII (ADNr) de coagulation humain, octocog alfa après reconstitution avec 2 mL de solvant.

ADVATE 1 500 UI/2 mL poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient nominalement 1 500 UI de facteur VIII (ADNr) de coagulation humain, octocog alfa. ADVATE contient approximativement 750 UI par mL de facteur VIII (ADNr) de coagulation humain, octocog alfa après reconstitution avec 2 mL de solvant.

Le titre (Unité Internationale) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopée européenne. L'activité spécifique d’ADVATE est d'environ 4 520 - 11 300 UI/mg de protéine. L’octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain (ADNr)) est une protéine purifiée, qui a 2 332 acides aminés. Il est produit par la technique de l’ADN recombinant sur cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO). Préparé sans addition de protéine (exogène) d’origine humaine ou animale lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient 0,45 mmol de sodium (10 mg) et 0,5 mg de polysorbate 80 par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre : friable de couleur blanche à légèrement grise. Solvant : solution limpide et incolore.

Après reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules étrangères et a un pH compris entre 6,7 et 7,3.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII). ADVATE est indiqué dans tous les groupes d'âge.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie et avec une possibilité d'intervention immédiate en réanimation en cas d'anaphylaxie.

Surveillance thérapeutique

Au cours du traitement, il est conseillé de déterminer de façon appropriée les taux de facteur VIII afin d’évaluer la dose à administrer ainsi que la fréquence du renouvellement des injections. Selon les patients, la réponse au facteur VIII peut varier, entraînant des taux de récupération et des demi-vies différents. Il peut être nécessaire d’ajuster les doses basées sur le poids corporel chez les patients présentant une insuffisance pondérale ou un surpoids. Dans le cas d’interventions chirurgicales majeures en particulier, un contrôle précis du traitement substitutif par une analyse de l’activité coagulante (activité plasmatique du facteur VIII) est indispensable.

Posologie

La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'importance de l’épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.

Le nombre d’unités de facteur VIII administrées est exprimé en Unités Internationales (UI), conformément au standard actuel de l'OMS pour les concentrés de facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit, de préférence, en Unités Internationales (UI) (conformément au Standard international du facteur VIII plasmatique).

Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII contenue dans un mL de plasma humain normal.

Traitement à la demande

Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur le résultat empirique qu'une UI de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dL. La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante :

Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (%) x 0,5.

La dose et la fréquence d’administration doivent être adaptées à l’efficacité clinique chez chaque individu. Dans certaines circonstances (par exemple, présence d’un inhibiteur à faible titre), des doses plus importantes que les quantités calculées à l’aide de la formule peuvent être nécessaires.

En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité du facteur VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité plasmatique indiqué (en % de la normale ou UI/dL) pendant la période mentionnée. Le tableau ci-dessous (tableau 1) peut servir de guide pour la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :

Tableau 1 : Guide pour la détermination de la posologie lors d’épisodes hémorragiques et de chirurgie

   Degré de l'hémorragie / type        Niveau de facteur VIII        Fréquence des doses (heures) / durée
    d'intervention chirurgicale       nécessaire (% ou UI/dL)                 du traitement (jours)

Hémorragie

 Début d’hémarthrose, de saignement 20 – 40                         Renouveler les injections toutes les
 musculaire ou buccal.                                              12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures

chez les patients âgés de moins de 6 ans) pendant au moins 1 jour, jusqu’à la fin de l’épisode hémorragique, indiquée par la disparition de la douleur ou l’obtention d’une cicatrisation.

 Hémarthrose plus étendue,             30 – 60                        Renouveler les injections toutes les
 hémorragie musculaire ou                                             12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures
 hématome.                                                            chez les patients âgés de moins de

6 ans) pendant 3 – 4 jours ou plus jusqu’à disparition de la douleur et de l’invalidité aiguë.

 Hémorragie mettant en jeu             60 – 100                       Répéter les injections toutes les
 le pronostic vital.                                                  8 à 24 heures (toutes les 6 à 12 heures

chez les patients âgés de moins de 6 ans) jusqu’à disparition du risque vital.

 Chirurgie                             30 – 60
 Mineure                                                              Toutes les 24 heures (toutes les
 Dont extraction dentaire.                                            12 à 24 heures chez les patients âgés de

moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu’à l’obtention d'une cicatrisation.

 Majeure                               80 – 100                       Renouveler les injections toutes les
                                       (pré- et postopératoire)       8 à 24 heures (toutes les 6 à 24 heures

chez les patients âgés de moins de 6 ans) jusqu’à cicatrisation satisfaisante de la plaie, puis poursuivre le traitement pendant au moins 7 jours supplémentaires pour maintenir une activité coagulante du facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dL).

Prophylaxie

Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d’hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à des intervalles de 2 à 3 jours. Dans certains cas, surtout chez le sujet jeune, des intervalles plus rapprochés ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires.

Population pédiatrique

La posologie pour le traitement à la demande des patients pédiatriques (entre 0 et 18 ans) ne diffère pas de celle des patients adultes. Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées pour un traitement prophylactique sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par semaine.

Mode d’administration

Voie intraveineuse. En cas d’administration par un non-professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire.

La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à un maximum de 10 mL/min.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Réaction allergique connue aux protéines de hamster ou de souris.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de type allergique, notamment l'anaphylaxie, ont été rapportées avec ADVATE. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. En cas de survenue de symptômes d’hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d’hypersensibilité, y compris de l’urticaire, de l’urticaire généralisé, de l’oppression thoracique, de la respiration sifflante, de l’hypotension et de l’anaphylaxie.

En cas de choc, le traitement standard relatif à l’état de choc devra être instauré.

En raison de la baisse de volume d‘injection d'ADVATE reconstitué dans 2 mL d'eau pour préparations injectables stérilisée, le temps de réaction et d'interruption de l‘injection en cas de réaction d'hypersensibilité est d'autant plus court. Il est donc conseillé de faire preuve de prudence lors de l‘injection d'ADVATE reconstitué dans 2 mL d'eau pour préparations injectables stérilisée, en particulier chez l'enfant.

Inhibiteurs

L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l’activité coagulante du facteur VIII et sont mesurés en Unités Bethesda (UB) par mL de plasma par le test modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la gravité de la maladie ainsi qu’à l'exposition au facteur VIII, ce risque est le plus élevé au cours des 50 premiers jours d'exposition, mais il persiste tout au long de la vie bien qu’il soit peu fréquent.

La pertinence clinique de l’apparition d’inhibiteurs dépendra du titre d’inhibiteurs ; un faible titre présente un risque de réponse clinique insuffisante moins élevé qu’un titre élevé d’inhibiteurs.

De manière générale, tous les patients traités avec des produits de facteur VIII de coagulation doivent faire l’objet d’une surveillance soigneuse pour détecter l’apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n’est pas atteint ou si l’hémorragie n’est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présence d’un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé d’inhibiteur, le traitement en facteur VIII peut ne pas être efficace et d’autres options thérapeutiques

doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.

Administration incorrecte d'ADVATE

L'administration incorrecte (par voie intra-artérielle ou hors de la veine) d'ADVATE reconstitué avec 2 mL d'eau pour préparations injectables stérilisée peut entraîner des réactions transitoires légères au niveau du site d'injection, telles que des contusions et un érythème.

Événements cardiovasculaires

Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire, le traitement de substitution par facteur VIII peut accroître le risque cardiovasculaire.

Complications liées au cathéter

Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC, notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris en compte.

Considérations liées à l'excipient

Sodium

Ce médicament contient 10 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,5 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Il est fortement recommandé qu’à chaque administration d’ADVATE à un patient, le nom et le numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot du médicament.

Population pédiatrique

La liste des avertissements et des précautions s’applique aussi bien aux adultes qu’aux enfants.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

Aucune interaction des produits à base de facteur VIII de coagulation humain (ADNr) avec d’autres médicaments n’a été rapportée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude de reproduction animale n‘a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de l’hémophilie A chez la femme, il n’y a pas de donnée disponible sur l’utilisation de facteur VIII lors de la grossesse ou de l’allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ADVATE n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil d'innocuité

Les études cliniques avec ADVATE comprenaient 418 sujets ayant connu au moins une exposition à ADVATE ; un total de 93 effets indésirables a été rapporté. Les effets indésirables qui ont été observés le plus fréquemment étaient le développement d’anticorps neutralisants du facteur VIII (inhibiteurs), des maux de tête et de la fièvre.

Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et picotements au site de perfusion, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, impatience, tachycardie, oppression thoracique, fourmillements, vomissements, sibilances) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc).

L’apparition d’anticorps dirigés contre des protéines de souris et/ou de hamster peut être observée en rapport avec des réactions d’hypersensibilité.

Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d’hémophilie A traités avec le facteur VIII, y compris avec ADVATE (voir rubrique 5.1). Une telle apparition se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Tableau de résumé des effets indésirables

Le tableau 2 présente la fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés, conformément à la classification des systèmes d’organes MedDRA. (CSO et terme préconisé).

La fréquence a été évaluée selon les critères suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/ 100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés

           Norme MedDRA                                Effets indésirables            Fréquence des effets
     Classes de systèmes d’organes                                                        indésirablesa
Infections et infestations                Grippe                                          Peu fréquent
                                          Laryngite                                       Peu fréquent
 Affections hématologiques et du          Inhibition du facteur VIII                   Peu fréquent (PPT)b
 système lymphatique                                                                  Très fréquent (PUP)b
                                          Lymphangite                                     Peu fréquent

*

 Affections du système immunitaire        Réaction anaphylactique                    Fréquence indéterminée
                                          Hypersensibilitéc*                         Fréquence indéterminée
Affection du système nerveux              Maux de tête                                      Fréquent
                                          Vertiges                                        Peu fréquent
                                          Troubles de la mémoire                          Peu fréquent
                                          Syncope                                         Peu fréquent
                                          Tremblements                                    Peu fréquent
                                           Migraine                                       Peu fréquent
                                           Dysgeusie                                      Peu fréquent
 Affections oculaires                      Inflammation oculaire                          Peu fréquent
 Affections cardiaques                     Palpitations                                   Peu fréquent
 Affections vasculaires                    Hématomes                                      Peu fréquent
                                           Bouffées de chaleur                            Peu fréquent
                                           Pâleur                                         Peu fréquent
 Affections respiratoires, thoraciques et Dyspnées                                        Peu fréquent

médiastinales

Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés

               Norme MedDRA                                 Effets indésirables               Fréquence des effets
       Classes de systèmes d’organes                                                               indésirablesa
   Affections gastro-intestinales               Diarrhées                                           Peu fréquent
                                                Douleur abdominale haute                            Peu fréquent
                                                Nausées                                             Peu fréquent
                                                Vomissements                                        Peu fréquent
   Affections de la peau et du tissu            Prurit                                              Peu fréquent
   sous-cutané                                  Rash                                                Peu fréquent
                                                Hyperhidrose                                        Peu fréquent
                                                Urticaire                                           Peu fréquent
   Troubles généraux et anomalies au site Pyrexie                                                     Fréquent
   d’administration                             Œdème périphérique                                  Peu fréquent
                                                Douleur thoracique                                  Peu fréquent
                                                Inconfort thoracique                                Peu fréquent
                                                Frissons                                            Peu fréquent
                                                Etat anormal                                        Peu fréquent
                                                Hématome au site de ponction vasculaire             Peu fréquent
                                                Fatigue*                                             Fréquence

indéterminée

Réaction au site d’injection* Fréquence indéterminée

Malaise* Fréquence indéterminée

   Investigations                               Augmentation du nombre de monocytes                 Peu fréquent
                                                Diminution du facteur VIII de                       Peu fréquent

coagulationd

                                                Diminution de l’hématocrite                         Peu fréquent
                                                Test biologique anormal                             Peu fréquent
   Lésions, intoxications et complications Complication post-procédure                              Peu fréquent
   liées aux procédures                         Hémorragie post-procédure                           Peu fréquent
                                                Réaction sur le site de l’intervention              Peu fréquent

a) Calculé sur la base du total de patients ayant reçu ADVATE (418) dans les études cliniques, à l’exception des effets indésirables identifiés dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, marqués d’un *. b) La fréquence est déterminée d’après des études portant sur tousdLes produits facteur VIII menées auprès de patients atteints d’hémophilie A sévère. PPT = patients précédemment traités, PUP = patients non traités précédemment (previously-untreated patients). c) Effet indésirable expliqué dans la section ci-dessous. d) La diminution inattendue de l’activité coagulante du facteur VIII est survenue chez un patient sous perfusion continue d’ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10-14). L’hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L’activité du facteur VIII et la clairance sont revenues à la normale à J15. Les recherches d’inhibiteur de facteur VIII réalisées à l’arrêt de la perfusion continue et à la fin de l’étude se sont révélées négatives.

Description de certains effets indésirables

Effets indésirables spécifiques aux résidus du processus de fabrication

Sur les 229 patients traités, pour lesquels le taux d’anticorps dirigés contre les protéines de cellules d’ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, ont été observés 3 cas d’augmentation statistiquement significative du titre, 4 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois mais sans aucun symptôme clinique. Sur les 229 patients traités, pour lesquels les anticorps dirigés contre les IgG d’origine murine ont été évalués, ont été observés 10 cas d’augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins, 2 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois. Chez quatre de ces patients, des cas isolés d’urticaire, de prurit, de rash et de numérations éosinophiles légèrement élevées ont été constatés au cours des expositions répétées au produit pendant l’étude.

Hypersensibilité

Les réactions de type allergique englobent l'anaphylaxie et se sont manifestées sous forme de vertiges, paresthésies, rash, bouffées congestives, gonflement facial, urticaire et prurit.

Population pédiatrique

La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez les enfants devraient être les mêmes que chez les adultes. Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs), et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été constatée dans les études cliniques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été signalé.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique ; facteur VIII de coagulation sanguin. Code ATC : B02BD02.

Mécanisme d’action

ADVATE contient du facteur VIII de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain. L’octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2 332 acides aminés avec un poids moléculaire approximatif de 280 kD.

Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. Lorsqu’il est perfusé à un patient hémophile, le facteur VIII se lie dans la circulation sanguine au facteur von Willebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine, ce qui aboutit à la formation d’un caillot. L’hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine, héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l’activité du facteur VIII:C provoquant des accidents hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, soit spontanément, soit à la suite d’un traumastisme accidentel ou chirurgical. Le taux plasmatique en facteur VIII est augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur VIII et les tendances hémorragiques.

Il convient de noter que le taux de saignement annualisé (TSA) n’est pas comparable entre les différents concentrés de facteur et entre les différentes études cliniques.

Efficacité et sécurité cliniques

Des données ont été collectées chez des patients avec inhibiteurs traités par induction de tolérance immune (ITI). Dans le cadre d’une sous-étude de l'étude PUP (étude 060103), des traitements par ITI

ont été documentés chez 11 PUPs. Une analyse rétrospective a été menée chez 30 patients pédiatriques sous ITI (dans l’étude 060703). Un registre prospectif non interventionnel (PASS-INT-004) a documenté l’ITI chez 44 patients pédiatriques et adultes dont 36 ont terminé un traitement par ITI. Les données démontrent qu’une tolérance immune peut être obtenue.

Lors de l'étude 060201, deux schémas de traitement prophylactique à long terme ont été comparés chez 53 PPT : un schéma posologique personnalisé adapté aux propriétés pharmacocinétiques (entre 20 et 80 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à intervalles de 72 ± 6 heures, n = 23) et un schéma posologique prophylactique standard (20 à 40 UI/kg toutes les 48 ± 6 heures, n = 30). Le schéma posologique adapté aux propriétés pharmacocinétiques (selon une formule spécifique) était ciblé de manière à maintenir des taux minimum de facteur VIII ≥ 1 % pendant l'intervalle de 72 heures entre deux doses. Les résultats de cette étude démontrent que les deux schémas posologiques prophylactiques sont comparables en termes de réduction du taux d'hémorragie.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ADVATE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) dans l’« Induction de Tolérance Immune (ITI) chez les patients souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) et ayant développé des inhibiteurs du facteur VIII » et « traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) » (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Toutes les études pharmacocinétiques avec ADVATE ont été réalisées chez des hémophiles A sévères à modérément sévères (taux basal de facteur VIII ≤ 2 %) préalablement traités. L’analyse des échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l’aide du test chronométrique en un temps.

Au total, 195 patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %) ont fourni des paramètres pharmacocinétiques (PK) inclus dans la série d'analyses pharmacocinétiques per protocole. Des catégories de ces analyses pour les nourrissons (1 mois à < 2 ans), les enfants (2 à < 5 ans), les enfants plus âgés (5 à < 12 ans), les adolescents (12 à < 18 ans) et les adultes (18 ans et plus) ont été utilisées pour résumer les paramètres pharmacocinétiques, l'âge utilisé comme critère étant l'âge du patient au moment de la perfusion.

Tableau 3 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)

     Paramètre          Nourrissons       Enfants         Enfants plus      Adolescents    Adultes
     (moyenne               (n=5)          (n=30)             âgés            (n=33)       (n=109)
   ± écart-type)                                             (n=18)
 AUC totale           1 362,1 ± 311,8 1 180,0 ± 432,7 1 506,6 ± 530,0 1 317,1 ± 438,6 1 538,5 ± 519,1

(UI*·h/dL)

Récupération 2,2 ± 0,6 1,8 ± 0,4 2,0 ± 0,5 2,1 ± 0,6 2,2 ± 0,6 incrémentielle corrigée à Cmax (UI/dL par UI/kg)a

 Demi-vie (h)             9,0 ± 1,5       9,6 ± 1,7        11,8 ± 3,8        12,1 ± 3,2   12,9 ± 4,3
 Concentration          110,5 ± 30,2     90,8 ± 19,1      100,5 ± 25,6      107,6 ± 27,6 111,3 ± 27,1

plasmatique maximale après la perfusion (UI/dL)

Tableau 3 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)

        Paramètre           Nourrissons          Enfants          Enfants plus       Adolescents          Adultes
        (moyenne                (n=5)             (n=30)              âgés              (n=33)            (n=109)
      ± écart-type)                                                  (n=18)
   Temps de séjour           11,0 ± 2,8         12,0 ± 2,7         15,1 ± 4,7         15,0 ± 5,0         16,2 ± 6,1

moyen (h)

Volume de 0,4 ± 0,1 0,5 ± 0,1 0,5 ± 0,2 0,6 ± 0,2 0,5 ± 0,2 distribution à l'état d'équilibre (dL/kg)

Clairance 3,9 ± 0,9 4,8 ± 1,5 3,8 ± 1,5 4,1 ± 1,0 3,6 ± 1,2 (mL/kg*h) a) Calculée à l'aide de la formule (Cmax - taux basal de facteur VIII) divisée par la dose en UI/kg, où Cmax représente le taux maximal de facteur VIII après la perfusion.

Population pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité hémostatique d'ADVATE dans la population pédiatrique sont similaires aux valeurs enregistrées chez les patients adultes. La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont environ 20 % inférieures chez les jeunes enfants (mois de 6 ans) à celle des adultes, ce qui serait en partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.

Il n’existe actuellement aucune donnée de pharmacocinétique disponible avec ADVATE sur des patients non précédemment traités.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie aiguë, toxicité en administration répétée, toxicité locale et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Une étude de tolérance locale chez le lapin a démontré qu'ADVATE reconstitué avec 2 mL d'eau pour préparations injectables stérilisée était bien toléré après administration intraveineuse. Une légère rougeur transitoire au site d'administration a été observée après administration intra-artérielle et après administration à proximité de la veine. Néanmoins, aucun changement histopathologique indésirable lié n'a pu être observé, ce qui corrobore la nature transitoire de ce résultat.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Poudre

Mannitol (E421) Chlorure de sodium Histidine Tréhalose Chlorure de calcium (E509) Trométamol Polysorbate 80 (E433) Glutathion (réduit).

Solvant

Eau pour préparations injectables stérilisée.

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

Flacon non ouvert

Deux ans.

Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. La date de fin de la période de 6 mois de conservation à température ambiante doit être indiquée sur l’emballage. À la fin de cette période, le produit doit être utilisé ou éliminé. Le produit ne doit pas être remis au réfrigérateur.

Après reconstitution

Après reconstitution, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Cependant, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 3 heures à 25 °C.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : conserver le flacon de produit dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

ADVATE dans le système BAXJECT III : conserver la plaquette scellée dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation de la solution après reconstitution, voir la rubrique 6.3. 6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Le flacon de poudre et le flacon contenant 2 mL de solvant sont en verre de type I fermés par des bouchons en caoutchouc chlorobutyle ou bromobutyle. Le produit est fourni dans l'une des deux configurations suivantes :

• ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : chaque coffret contient un flacon de poudre et un flacon de 2 mL de solvant. Chaque coffret contient un dispositif pour la reconstitution (BAXJECT II).
• ADVATE dans le système BAXJECT III : chaque coffret contient un système BAXJECT III prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon de poudre et le flacon contenant 2 mL de solvant sont préassemblés avec le système pour reconstitution).

6.6 Précautions particulières pour l'élimination et la manipulation

ADVATE doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution du produit. Le médicament reconstitué doit être inspecté visuellement pour mettre en évidence la présence de particules et d'une coloration anormale avant l’administration. La solution doit être limpide, incolore et exempte de particules. Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant des dépôts.

• L’utilisation d’une seringue Luer-Lock est recommandée pour l’administration.
• Après reconstitution, la préparation doit être utilisée dans les 3 heures.
• Ne pas réfrigérer la préparation après reconstitution.

• Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Reconstitution avec le dispositif BAXJECT II

• Pour la reconstitution, utiliser uniquement l’eau pour préparations injectables stérilisée et le nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.
• Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.
• Utiliser une technique aseptique.

1. Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre) et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).

2.       Lavez-vous soigneusement les mains à l’eau chaude et au savon.
3.       Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.
4.       Nettoyer les bouchons avec les tampons d’alcool. Disposer les flacons sur une surface plane et

propre.

5. Ouvrir l’emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l’intérieur (Fig. a). Ne pas retirer le dispositif de l’emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.

6. Retourner l’emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon du flacon de solvant. Saisir l’emballage sur les côtés puis retirer l’emballage du dispositif BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.

7. Pour la reconstitution, n’utilisez que l’eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut. Insérer le perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE. Le vide entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).

8. Agiter doucement jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d’une minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.

Fig. a Fig. b Fig. c

Reconstitution avec le système BAXJECT III

• Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette

1. Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).

2. Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.

3. Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la plaquette.

4. Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le faire, ultérieurement.

5. Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est terminé.

6. Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute (Fig. 3). Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.

Fig. 1 Fig. 2 Fig. 3

Administration

Utiliser une technique aseptique.

Avant administration, la recherche de particules en suspension doit être réalisée sur tous les médicaments injectables quand la solution et le récipient le permettent. N’utiliser la solution que si elle est limpide et incolore.

1. Retirer l’opercule bleu du dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III. Ne pas remplir la seringue d'air. Connecter la seringue au dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.

2. Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en arrière.

3.    Retirer la seringue.
4.    Fixer l’aiguille à ailettes à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La solution devra être

administrée lentement, à une vitesse tenant compte du confort du patient, et n’excédant pas 10 mL/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration d’ADVATE. Si une augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d'administration ou l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement la disparition rapide des symptômes. (voir les paragraphes 4.4 et 4.8).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Takeda Manufacturing Austria AG Industriestrasse, 67 A-1221 Vienne Autriche medinfoEMEA@takeda.com

8. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/03/271/007 EU/1/03/271/008 EU/1/03/271/009 EU/1/03/271/010 EU/1/03/271/017 EU/1/03/271/018 EU/1/03/271/019 EU/1/03/271/020

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 2 mars 2004 Date du dernier renouvellement : 20 décembre 2013

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament https://www.ema.europa.eu.