1Dénomination du médicament
Esbriet 267 mg comprimés pelliculés Esbriet 534 mg comprimés pelliculés Esbriet 801 mg comprimés pelliculés
2Composition qualitative et quantitative
Chaque comprimé pelliculé contient 267 mg de pirfénidone. Chaque comprimé pelliculé contient 534 mg de pirfénidone. Chaque comprimé pelliculé contient 801 mg de pirfénidone.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Comprimé pelliculé (comprimé).
Les comprimés pelliculés d’Esbriet à 267 mg sont jaunes, ovales, biconvexes, mesurent environ 1,3 x 0,6 cm et portent l’inscription « PFD ». Les comprimés pelliculés d’Esbriet à 534 mg sont oranges, ovales, biconvexes, mesurent environ 1,6 x 0,8 cm et portent l’inscription « PFD ». Les comprimés pelliculés d’Esbriet à 801 mg sont marrons, ovales, biconvexes, mesurent environ 2 x 0,9 cm et portent l’inscription « PFD ».
4Données cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Esbriet est indiqué chez l’adulte pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI).
4.2Posologie et mode d'administration
Le traitement par Esbriet doit être instauré et surveillé par des médecins spécialistes ayant une expérience du diagnostic et du traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique.
Posologie
Adultes
La mise en route du traitement comprend une phase d’initiation de 14 jours pendant laquelle la dose administrée sera augmentée progressivement par paliers successifs jusqu’à la dose quotidienne recommandée de 2403 mg par jour, selon le schéma suivant :
- jours 1 à 7 : une dose de 267 mg administrée trois fois par jour (soit 801 mg/jour)
- jours 8 à 14 : une dose de 534 mg administrée trois fois par jour (soit 1602 mg/jour)
- jour 15 et au-delà : une dose de 801 mg administrée trois fois par jour (soit 2403 mg/jour)
La dose quotidienne d’entretien recommandée d’Esbriet est de 801 mg 3 fois par jour avec un aliment, soit au total 2403 mg/jour.
Des doses supérieures à 2403 mg/jour ne sont pas recommandées, quel que soit l’état clinique du patient (voir rubrique 4.9).
En cas d’interruption du traitement par Esbriet pendant 14 jours consécutifs ou plus, celui-ci sera repris en respectant une nouvelle phase d’ascension progressive de la dose selon le schéma préconisé
lors de la mise en route initiale du traitement, en augmentant la dose progressivement par paliers successifs sur une période de 14 jours jusqu’à la dose quotidienne d’entretien recommandée.
En cas d’interruption de moins de 14 jours consécutifs, le traitement peut être repris directement à la dose précédente quotidienne d’entretien, sans passer par une phase d’augmentation progressive de la dose.
Ajustements posologiques et autres considérations pour une utilisation sûre Troubles gastro-intestinaux : en cas d’intolérance au traitement en raison d’effets indésirables gastro- intestinaux, il convient de rappeler aux patients de prendre le médicament au moment des repas. Si les symptômes persistent néanmoins, la dose quotidienne de pirfénidone pourra être réduite à 267 mg ou 534 mg, 2 à 3 fois par jour au cours des repas, en essayant, une fois que les symptômes ont régressé, de ré-augmenter la dose en fonction de la tolérance du patient. Si les symptômes subsistent, il peut être nécessaire d’interrompre le traitement pendant 1 à 2 semaines, pour permettre leur résorption.
Réaction de photosensibilisation ou éruption cutanée : En cas de survenue de réaction de photosensibilisation ou éruption cutanée d’intensité légère à modérée, il convient de rappeler au patient qu’il doit utiliser quotidiennement une protection écran solaire et éviter l’exposition au soleil (voir rubrique 4.4). Il peut être envisagé de réduire la dose quotidienne de pirfénidone à 801 mg par jour (267 mg trois fois par jour). Si l’éruption cutanée persiste malgré tout après 7 jours, le traitement devra être interrompu pendant 15 jours, en veillant à respecter une nouvelle phase de ré-augmentation de la posologie selon le schéma recommandé pour l’initiation de la dose lorsque le traitement sera réinstauré.
En cas de réaction de photosensibilisation ou éruption cutanée d’intensité sévère, le patient devra interrompre le traitement immédiatement et consulter un médecin (voir rubrique 4.4). Après disparition des lésions cutanées, il peut être envisagé de réinstaurer le traitement si le médecin le considère approprié, et en respectant de toute façon une phase d’ascension progressive de dose par paliers successifs selon le schéma préconisé pour l’initiation du traitement.
Fonction hépatique : en cas d’augmentation importante des enzymes hépatiques : alanine et/ou aspartate aminotransférases (ALAT/ASAT), avec ou sans augmentation de la bilirubinémie, le traitement devra être interrompu ou la posologie devra être diminuée selon les recommandations précisées à la rubrique 4.4.
Populations spéciales
Personnes âgées Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique Il n’y a pas lieu d’envisager un ajustement de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (stades A et B selon le score de Child-Pugh). Cependant, compte tenu de la possibilité d’augmentation des taux plasmatiques de pirfénidone en cas d’insuffisance hépatique légère à modérée, la prudence est requise chez ces patients lors du traitement par Esbriet. Esbriet ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une atteinte hépatique en phase terminale (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Esbriet doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr de 30-50 mL/min). Le traitement par Esbriet ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) ou une atteinte rénale en phase terminale nécessitant une dialyse (voir rubriques 4.3 et 5.2).
Population pédiatrique Il n’y a pas d’utilisation justifiée d’Esbriet dans la population pédiatrique pour l’indication de la fibrose pulmonaire idiopathique.
Mode d’administration
Voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l’eau sans être croqués, avec un aliment, pour réduire le risque de nausées et de vertiges (voir rubriques 4.8 et 5.2).
4.3Contre-indications
- Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients : voir rubrique 6.1.
- Antécédent d’angio-œdème avec la pirfénidone (voir rubrique 4.4).
- Traitement concomitant par fluvoxamine (voir rubrique 4.5).
- Insuffisance hépatique sévère ou atteinte hépatique en phase terminale (voir rubriques 4.2
et 4.4).
- Insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) ou atteinte rénale en phase terminale
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Fonction hépatique
Des élévations des transaminases ont été fréquemment rapportées chez les patients traités par Esbriet.
Un bilan de la fonction hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine) doit être réalisé préalablement à l’instauration du traitement par Esbriet, puis tous les mois pendant les 6 premiers mois et tous les 3 mois au-delà de cette période (voir rubrique 4.8).
Si un patient présente une augmentation des aminotransférases > 3 à < 5 x LSN sans augmentation de la bilirubine et sans symptômes ou signes de lésions hépatiques d’origine médicamenteuse après avoir débuté le traitement par Esbriet, il convient d’éliminer d'autres causes et de surveiller étroitement le patient. L'arrêt des autres médicaments pouvant entrainer une toxicité hépatique doit être envisagé. La dose d’Esbriet doit être réduite ou interrompue si la situation clinique le justifie. Après normalisation du bilan hépatique, le traitement par Esbriet pourra de nouveau être augmenté jusqu’à la dose quotidienne recommandée, si elle est tolérée par le patient.
Lésions hépatiques d’origine médicamenteuse
Des élévations des ASAT et ALAT ont été associées de manière peu fréquente à une augmentation concomitante de la bilirubine. Des cas de lésions hépatiques graves d’origine médicamenteuse, y compris des cas isolés dont l'issue était fatale, ont été rapportés depuis la commercialisation (voir rubrique 4.8).
En plus de la surveillance régulière du bilan hépatique recommandée, une évaluation clinique et un bilan de la fonction hépatique doivent être réalisés rapidement chez les patients présentant des symptômes pouvant évoquer une atteinte hépatique, notamment fatigue, anorexie, gêne abdominale supérieure droite, urines foncées ou ictère.
Si un patient présente une augmentation des aminotransférases > 3 à < 5 x LSN, accompagnée d’une hyperbilirubinémie, ou de signes cliniques ou symptômes évoquant une atteinte hépatique, Esbriet doit être interrompu définitivement et le patient ne doit pas être exposé de nouveau au médicament.
Si un patient présente une augmentation des aminotransférases ≥ 5 x LSN, Esbriet doit être interrompu définitivement et le patient ne doit pas être exposé de nouveau au médicament.
Insuffisance hépatique Chez des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B selon le score de Child- Pugh), l’exposition systémique à la pirfénidone était augmentée de 60 %. Esbriet doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B du score de Child-Pugh), compte tenu de la possibilité d’une augmentation de l’exposition systémique à la pirfénidone. La tolérance du traitement devra être étroitement surveillée chez ces patients, notamment en cas de prise concomitante d’un inhibiteur connu du CYP1A2 (voir rubriques 4.5 et 5.2).
Esbriet n’a pas été étudié chez des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, Esbriet ne doit pas être utilisé dans cette population (voir rubrique 4.3).
Réaction de photosensibilisation et éruption cutanée
Une exposition directe aux rayons solaires (y compris les lampes solaires) doit être évitée ou minimisée pendant le traitement par Esbriet. Il doit être recommandé aux patients d’utiliser quotidiennement une protection écran solaire, de porter des vêtements qui les protègent de l’exposition au soleil et d’éviter de prendre d’autres médicaments connus pour provoquer une photosensibilisation. Il convient de bien informer les patients qu’ils doivent signaler les symptômes de réaction de photosensibilisation ou d’éruption cutanée à leur médecin. Des réactions de photosensibilisation graves sont peu fréquentes. Des ajustements de la dose ou une interruption temporaire du traitement peuvent s’avérer nécessaires en cas de réaction de photosensibilisation ou d’éruption cutanée modérées à sévères (voir rubrique 4.2).
Réactions cutanées sévères
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique et de réaction d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou être fatals, en relation avec le traitement par Esbriet ont été rapportés depuis sa mise sur le marché. En cas d'apparition de signes et de symptômes évocateurs de ces réactions, le traitement par Esbriet doit être immédiatement arrêté. Si le patient a développé un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique ou une réaction d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques lors de l'utilisation d'Esbriet, le traitement par Esbriet ne doit pas être repris et doit être définitivement arrêté.
Angio-œdème/Anaphylaxie
Des cas d’angio-œdème (graves pour certains), se manifestant par un gonflement du visage, des lèvres et/ou de la langue pouvant être associés à des difficultés respiratoires ou une respiration sifflante, ont été rapportés chez des patients traités par Esbriet depuis sa commercialisation. Des cas de réaction anaphylactique ont également été rapportés. Par conséquent, en cas de survenue de signes ou symptômes d’angio-œdème ou de réaction allergique sévère suivant l’administration d’Esbriet, le traitement devra être immédiatement arrêté et un traitement adapté devra être instauré conformément aux recommandations en vigueur. Esbriet ne doit pas être utilisé chez les patients ayant des antécédents d’angio-œdème ou d’hypersensibilité liés à la prise d’Esbriet (voir rubrique 4.3).
Vertiges
Des vertiges ont été rapportés chez des patients prenant Esbriet. Les patients doivent par conséquent savoir comment ils réagissent à ce médicament avant d’entreprendre des activités exigeant une bonne vigilance mentale ou de la coordination (voir rubrique 4.7). Dans les études cliniques, la majorité des patients qui ont ressenti des vertiges n’ont connu qu’un seul épisode et la plupart des événements se sont résorbés après une durée moyenne de 22 jours. Si les vertiges ne s’atténuent pas ou s’ils s’aggravent, un ajustement de la dose voire une interruption d’Esbriet peut se justifier.
Fatigue
De la fatigue a été signalée chez des patients prenant Esbriet. Les patients doivent par conséquent savoir comment ils réagissent à ce médicament avant d’entreprendre des activités exigeant une bonne vigilance mentale ou de la coordination (voir rubrique 4.7).
Perte de poids
Une perte de poids a été mentionnée chez des patients traités par Esbriet (voir rubrique 4.8). Les médecins doivent surveiller le poids des patients et si nécessaire encourager une augmentation de l’apport calorique, si la perte de poids est considérée comme présentant une importance clinique.
Hyponatrémie
Des hyponatrémies ont été rapportées chez des patients traités par Esbriet (voir rubrique 4.8). Les symptômes d'hyponatrémie pouvant être discrets et masqués par la présence de comorbidités, il est recommandé de surveiller régulièrement les paramètres biologiques appropriés, en particulier en présence de signes et de symptômes évocateurs tels que nausées, maux de tête ou vertiges.
Sodium
Esbriet contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Environ 70-80 % de la pirfénidone sont métabolisés par l’enzyme CYP1A2 et la participation mineure d’autres isoenzymes CYP, notamment CYP2C9, 2C19, 2D6 et 2E1.
La consommation de jus de pamplemousse est associée à une inhibition de l’enzyme CYP1A2 et doit être évitée pendant le traitement par la pirfénidone.
Fluvoxamine et inhibiteurs du CYP1A2
Dans une étude de phase 1, la coadministration d’Esbriet et de fluvoxamine (un puissant inhibiteur du CYP1A2 ayant des effets inhibiteurs sur d’autres isoenzymes CYP [CYP2C9, 2C19 et 2D6]) a entraîné une augmentation d’un facteur 4 de l’exposition à la pirfénidone chez des non-fumeurs.
Esbriet est contre-indiqué chez les patients qui utilisent de façon concomitante la fluvoxamine (voir rubrique 4.3). Cette dernière doit être interrompue avant l’instauration du traitement par Esbriet et évitée pendant le traitement par Esbriet, en raison de la diminution de la clairance de la pirfénidone. D’autres traitements inhibiteurs à la fois du CYP1A2 et d’une ou de plusieurs autres isoenzymes CYP intervenant dans le métabolisme de la pirfénidone (exemple : CYP2C9, 2C19 et 2D6) doivent être évités pendant le traitement par la pirfénidone.
Les extrapolations à partir des données in vitro et in vivo révèlent que les inhibiteurs sélectifs et puissants du CYP1A2 (exemple : l’énoxacine) peuvent augmenter de 2 à 4 fois l’exposition systémique à la pirfénidone. Si l’administration concomitante d’Esbriet et d’un inhibiteur sélectif et puissant du CYP1A2 ne peut être évitée, la dose de pirfénidone devra être diminuée à 801 mg par jour (267 mg trois fois par jour). La tolérance du traitement devra être étroitement surveillée chez ces patients. Le traitement sera arrêté si nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Lors de l’administration concomitante d’Esbriet et de 750 mg de ciprofloxacine (un inhibiteur modéré du CYP1A2), il a été observé une augmentation de 81 % de l’exposition à la pirfénidone. Si l’administration de ciprofloxacine à la dose de 750 mg deux fois par jour ne peut être évitée, la dose de pirfénidone devra être diminuée à 1602 mg par jour (534 mg trois fois par jour). Esbriet doit être utilisé avec précaution lorsque la ciprofloxacine est utilisée à une dose de 250 mg ou 500 mg une ou deux fois par jour.
Esbriet doit être utilisé avec prudence chez les patients traités par d’autres inhibiteurs modérés du CYP1A2 (exemple : l’amiodarone, la propafénone).
Il convient également de faire particulièrement attention si des inhibiteurs du CYP1A2 sont utilisés simultanément avec de puissants inhibiteurs d’une ou de plusieurs autres isoenzymes CYP intervenant dans le métabolisme de la pirfénidone, telles que le CYP2C9 (exemple : l’amiodarone, le fluconazole), 2C19 (exemple : le chloramphénicol) et 2D6 (exemple : la fluoxétine, la paroxétine).
Consommation de cigarettes et inducteurs du CYP1A2
Une étude de phase I portant sur les interactions visait à évaluer l’effet de la consommation de cigarettes (effet inducteur du CYP1A2) sur les propriétés pharmacocinétiques de la pirfénidone. L’exposition à la pirfénidone chez les fumeurs était égale à 50 % de celle observée chez les non-
fumeurs. Le tabagisme peut induire la production d’enzymes hépatiques et donc accroître la clairance du médicament et diminuer l’exposition systémique. L’administration concomitante de puissants inducteurs du CYP1A2, incluant la consommation de tabac, doit être évitée pendant le traitement par Esbriet, du fait de la relation observée entre la consommation de cigarettes et son effet potentiel d’induction du CYP1A2. Il faut encourager les patients à interrompre l’utilisation de puissants inducteurs du CYP1A2 et à arrêter de fumer avant et pendant le traitement par la pirfénidone.
Dans le cas d’inducteurs modérés du CYP1A2 (exemple : l’oméprazole), l’utilisation concomitante peut théoriquement entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de pirfénidone.
L’administration concomitante de médicaments qui agissent en tant que puissants inducteurs à la fois du CYP1A2 et d’autres isoenzymes CYP intervenant dans le métabolisme de la pirfénidone (exemple : la rifampicine) peut entraîner une baisse importante des concentrations plasmatiques de pirfénidone. Ces médicaments doivent être évités dans la mesure du possible.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l'utilisation d’Esbriet chez la femme enceinte. Chez les animaux, il se produit un transfert placentaire de la pirfénidone et/ou de ses métabolites, avec une possibilité d’accumulation de la pirfénidone et/ou de ses métabolites dans le liquide amniotique.
Des rats ayant reçu de hautes doses (≥ 1000 mg/kg/jour) d’Esbriet ont présenté une prolongation de la gestation et une réduction de la viabilité des fœtus. Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation d’Esbriet pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si la pirfénidone ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles obtenues chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de pirfénidone et/ou de ses métabolites dans le lait, avec une possibilité d’accumulation de la pirfénidone et/ou de ses métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu.
Il doit être décidé soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement par Esbriet, en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et le bénéfice du traitement par Esbriet pour la mère.
Fertilité
Aucun effet indésirable sur la fécondité n’a été observé dans les études précliniques (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Esbriet peut provoquer des vertiges et de la fatigue, susceptibles d’avoir une influence modérée sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Par conséquent, la prudence est requise si les patients présentant ces symptômes conduisent ou utilisent des machines.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité Les réactions indésirables les plus fréquemment observées pendant les études cliniques avec Esbriet à la dose de 2403 mg/jour, versus placebo, étaient respectivement les suivantes : nausées (32,4 % contre 12,2 %), éruption cutanée (26,2 % contre 7,7 %), diarrhées (18,8 % contre 14,4 %), fatigue (18,5 % contre 10,4 %), dyspepsie (16,1 % contre 5,0 %), perte d’appétit (20,7 % contre 8,0 %), céphalées (10,1 % contre 7,7 %) et réaction de photosensibilisation (9,3 % contre 1,1 %).
Liste tabulée des effets indésirables La sécurité d’Esbriet a été évaluée dans des études cliniques incluant 1650 patients et volontaires sains. Plus de 170 patients ont été suivis dans des études conduites en ouvert pendant plus de cinq ans, dont certains sur une période allant jusqu’à 10 ans.
Le tableau 1 présente les réactions indésirables rapportées à une fréquence ≥ 2 % chez 623 patients ayant reçu Esbriet à la dose recommandée de 2403 mg/jour dans trois études pivots de phase 3 regroupées. Les réactions indésirables rapportées depuis la commercialisation figurent également dans le tableau 1. Les réactions indésirables sont énumérées par classes de systèmes d’organes (CSO) et pour chaque groupe de fréquences [très fréquent ( 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)], les réactions indésirables sont présentées par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 Réactions indésirables par CSO et fréquences selon la convention MedDRa
Infections et infestations
Très fréquent Infection des voies aériennes supérieures
Fréquent Infection des voies urinaires
Troubles hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent Agranulocytose1 Troubles du système immunitaire
Peu fréquent Angio-œdème1
Fréquence Anaphylaxie1
indéterminée Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent Perte de poids ; perte d’appétit
Peu fréquent Hyponatrémie1
Affections psychiatriques
Très fréquent Insomnie Affections du système nerveux
Très fréquent Céphalées ; vertiges
Fréquent Somnolence ; dysgueusie ; état léthargique
Affections vasculaires
Fréquent Bouffées de chaleur Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent Dyspnée ; toux
Fréquent Toux productive
Affections gastro-intestinales
Très fréquent Dyspepsie ; nausées ; diarrhées ; reflux gastro-œsophagien ; vomissements ; constipation
Fréquent Distension abdominale ; gêne abdominale ; douleurs abdominales ; douleurs abdominales supérieures ; gêne gastrique ; gastrite ; flatulence Affections hépatobiliaires
Fréquent Augmentation de l’ALAT ; augmentation de l’ASAT ; augmentation de la gamma-glutamyl-transférase
Peu fréquent Augmentation de la bilirubine sérique totale associée à des augmentations des ALAT et ASAT1 ; lésions hépatiques d’origine médicamenteuse2 Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent Eruption cutanée
Fréquent Réaction de photosensibilisation ; prurit ; érythème ; sécheresse de la peau ;
éruption érythémateuse ; éruption maculeuse ; éruption pruritique
Fréquence Syndrome de Stevens-Johnson1 ; nécrolyse épidermique toxique1 ; réaction
indéterminée d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes
systémiques (DRESS)1 Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent Arthralgie
Fréquent Myalgie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent Fatigue
Fréquent Asthénie ; douleur non cardiaque dans la poitrine
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent Coup de soleil 1. Identifiés par la pharmacovigilance depuis la commercialisation (voir rubrique 4.4) 2. Des cas de lésions hépatiques graves d’origine médicamenteuse, y compris des signalements dont l'issue
était fatale, ont été rapportés en pharmacovigilance depuis la commercialisation (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Les analyses ajustées sur l’exposition réalisées à partir des données groupées des études cliniques dans la FPI ont confirmé que le profil de sécurité et de tolérance d’Esbriet chez les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique sévère (n = 366) est cohérent avec celui établi chez les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique moins avancé (n = 942).
Description de certains effets indésirables
Perte d’appétit Au cours des essais cliniques pivots, les cas de perte d’appétit étaient facilement pris en charge et n'ont généralement pas entrainé de séquelles importantes. Des cas peu fréquents de perte d'appétit ont été associés à une perte de poids significative et ont nécessité une intervention médicale.
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
L’expérience clinique acquise en matière de surdosage est limitée. Des doses répétées de pirfénidone jusqu’à une dose totale de 4806 mg/jour ont été administrées à raison de 6 gélules de 267 mg trois fois par jour à des volontaires sains adultes avec une période d’ascension progressive de la dose s’étalant sur 12 jours. Les réactions indésirables étaient légères, passagères et correspondaient à celles les plus couramment rapportées pour la pirfénidone.
En cas de suspicion d’un surdosage, le patient doit être maintenu sous surveillance médicale, avec surveillance des fonctions vitales et de l’état clinique.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Immunosuppresseurs, autres immunosuppresseurs, Code ATC : L04AX05.
Le mécanisme d’action de la pirfénidone n’est pas complètement établi. Cependant, les données existantes suggèrent que la pirfénidone possède à la fois des propriétés anti-fibrotiques et anti-inflammatoires sur différents modèles in vitro et animaux de fibrose pulmonaire (fibroses induites par la bléomycine et par une transplantation).
La fibrose pulmonaire idiopathique est une maladie pulmonaire fibrotique et inflammatoire chronique dans laquelle sont impliquées la synthèse et la libération de cytokines pro-inflammatoires, incluant le « facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et l’interleukine-1-bêta (IL-1β) et il a été montré que la pirfénidone réduit l’accumulation de cellules inflammatoires en réponse à divers stimuli.
La pirfénidone atténue la prolifération des fibroblastes, la production de protéines et de cytokines associées à la fibrose, ainsi que l’augmentation de la biosynthèse et de l’accumulation de matrice extracellulaire en réponse aux cytokines/facteurs de croissance, comme le facteur de croissance transformant bêta (TGF-β) et le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF).
Efficacité clinique
L’efficacité clinique d’Esbriet a été étudiée dans quatre études de phase 3, multicentriques, randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo, chez des patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique. Trois des études de phase 3 (PIPF-004, PIPF-006 et PIPF-016) étaient des études multinationales et une (SP3) a été menée au Japon.
Les études PIPF-004 et PIPF-006 ont porté sur la comparaison du traitement par Esbriet, à raison de 2403 mg/jour, avec le placebo. Les études étaient de conception quasiment identique, avec quelques exceptions, notamment un groupe de doses intermédiaires (1197 mg/jour) dans l’étude PIPF-004. Dans les deux études, le traitement était administré trois fois par jour pendant au moins 72 semaines. Le principal critère d’évaluation de l’efficacité dans les deux études était la variation de la capacité vitale forcée (CVF) entre l’inclusion et la semaine 72, en pourcentage de la valeur prédite. Dans les populations groupées des études PIPF-004 et PIPF-006 traitées à la dose de 2 403 mg/jour, comprenant au total 692 patients, la valeur médiane de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique était de 73,9 % dans le groupe Esbriet (valeurs extrêmes : 50 % - 123 %) et 72,0 % dans le groupe placebo (valeurs extrêmes : 48 % - 138 %). La valeur médiane de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) exprimée en pourcentage de la valeur théorique était de 45,1 % dans le groupe Esbriet (valeurs extrêmes : 25 % - 81 %) et de 45,6 % dans le groupe placebo (valeurs extrêmes : 21 % - 94 %). Dans l’étude PIPF-004, 2,4 % des patients groupe Esbriet et 2,1 % des patients du groupe placebo avaient une CVF inférieure à 50 % et/ou une DLCO inférieure à 35 % à l’inclusion. Dans l’étude PIPF-006, 1,0 % des patients du groupe Esbriet et 1,4 % des patients du groupe placebo avaient une CVF inférieure à 50 % et/ou une DLCO inférieure à 35 % à l’inclusion.
Dans l’étude PIPF-004, la baisse du pourcentage de la valeur prédite de la CVF entre les valeurs à l’inclusion et à la semaine 72 de traitement était significativement réduite dans le groupe de patients ayant reçu Esbriet (N = 174), par comparaison avec les patients ayant reçu le placebo (N = 174; p = 0,001, ANCOVA de rang). Le traitement par Esbriet réduisait également de façon importante la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre l’inclusion et les semaines 24 (p = 0,014), 36 (p < 0,001), 48 (p < 0,001) et 60 (p < 0,001). À la semaine 72, une baisse par rapport à l’inclusion de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique supérieure ou égale à 10 % (une valeur seuil prédictive du risque de mortalité dans la fibrose pulmonaire idiopathique) a été observée chez 20 % des patients ayant reçu Esbriet, contre 35 % des patients ayant reçu le placebo (Tableau 2).
Tableau 2 Évaluation par catégorie de la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre les valeurs à l’inclusion dans l’étude et la semaine 72 - étude PIPF-004 Pirfénidone
2403 mg/jour Placebo
(N = 174) (N = 174)
Baisse ≥ 10 % ou décès ou greffe de poumons 35 (20 %) 60 (34 %)
Baisse de moins de 10 % 97 (56 %) 90 (52 %)
Pas de baisse (modification de la CVF > 0%) 42 (24 %) 24 (14 %)
Bien que l’analyse ANCOVA susmentionnée n’ait pas révélé de différence entre les patients ayant reçu Esbriet et ceux ayant reçu le placebo, en ce qui concerne la variation de la distance parcourue lors du test de marche à 6 minutes (6MWT) entre les valeurs à l’inclusion dans l’étude et la semaine 72, il est apparu dans une analyse ad hoc que 37 % des patients ayant reçu Esbriet présentaient une baisse supérieure ou égale à 50 m de la distance du 6MWT, contre 47 % des patients ayant reçu le placebo dans l’étude PIPF-004.
Dans l’étude PIPF-006, le traitement par Esbriet (N = 171) n’a pas réduit la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre les valeurs à l’inclusion et la semaine 72, par comparaison avec le placebo (N = 173; p = 0,501). Cependant, le traitement par Esbriet a diminué la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre les valeurs à l’inclusion et les semaines 24 (p < 0,001), 36 (p = 0,011) et 48 (p = 0,005). À la semaine 72, une baisse de la CVF ≥ 10 % a été observée chez 23 % des patients ayant reçu Esbriet et chez 27 % des patients ayant reçu le placebo (Tableau 3).
Tableau 3 Évaluation par catégorie de la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre les valeurs à l’inclusion dans l’étude et la semaine 72 - étude PIPF-006 Pirfénidone
2403 mg/jour Placebo
(N = 171) (N = 173)
Baisse ≥ 10 % ou décès ou greffe de poumons 39 (23 %) 46 (27 %)
Baisse de moins de 10 % 88 (52 %) 89 (51 %)
Pas de baisse (modification de la CVF > 0 %) 44 (26 %) 38 (22 %)
La réduction de distance parcourue dans le test 6MWT entre les valeurs à l’inclusion dans l’étude et la semaine 72 était significativement plus faible, comparée à celle du groupe placebo dans l’étude PIPF- 006 (p < 0,001, analyse ANCOVA). De plus, dans une analyse ad hoc, 33 % des patients ayant reçu Esbriet présentaient une baisse ≥ 50 m de la distance parcourue dans le test 6MWT, contre 47 % des patients ayant reçu le placebo dans l’étude PIPF-006.
L’analyse groupée des études PIPF-004 et PIPF-006, a retrouvé un taux de mortalité dans le groupe ayant reçu Esbriet à la dose de 2403 mg/jour de 7,8 %, contre 9,8 % dans le groupe placebo (RR de 0,77 [IC à 95 % de 0,47 à 1,28]).
L’étude PIPF-016 comparait le traitement par Esbriet, à la dose de 2403 mg/jour, au placebo. Le traitement était administré trois fois par jour pendant 52 semaines. Le critère d’évaluation principal était la variation entre l'inclusion et la semaine 52 de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique. Chez 555 patients, la médiane de la CVF et de la DLCO était respectivement de 68 % (valeurs extrêmes : 48–91 %) et 42 % (valeurs extrêmes : 27– 170 %). A l'inclusion, 2 % des patients avaient une CVF inférieure à 50 % et 21 % des patients une DLCO inférieure à 35 %.
Dans l’étude PIPF-016, la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre l’inclusion et la semaine 52 de traitement était significativement réduite chez les patients recevant Esbriet (N = 278) par rapport aux patients recevant le placebo (N = 277, p < 0,000001, analyse ANCOVA). Une moindre diminution de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique était également observée dans le groupe Esbriet aux semaines 13 (p < 0,000001), 26 (p < 0,000001) et 39 (p = 0,000002) après inclusion. À la semaine 52, une baisse ≥ 10 % par rapport à l’inclusion de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique ou le décès a été observée chez 17 % des patients recevant Esbriet, contre 32 % de ceux recevant le placebo (Tableau 4).
Tableau 4 Évaluation par catégorie de la baisse de la CVF exprimée en pourcentage de la valeur théorique entre les valeurs à l’inclusion dans l’étude et la semaine 52 - étude PIPF-016 Pirfénidone
2403 mg/jour Placebo
(N = 278) (N = 277)
Baisse ≥ 10 % ou décès 46 (17 %) 88 (32 %)
Baisse de moins de 10 % 169 (61 %) 162 (58 %)
Pas de baisse (modification de la CVF 63 (23 %) 27 (10 %)
> 0 %)
La baisse de la distance parcourue lors du test de marche de 6 minutes entre l’inclusion et la semaine 52 était significativement réduite chez les patients recevant Esbriet par rapport à ceux recevant le placebo dans l’étude PIPF-016 (p = 0,036, analyse ANCOVA) ; 26 % des patients recevant Esbriet ont montré une baisse ≥ 50 m de la distance du test de marche de 6 minutes, contre 36 % des patients recevant le placebo.
Dans une analyse groupée préspécifiée des études PIPF-016, PIPF-004 et PIPF-006 réalisée aux mois 12 des études, les décès toutes causes confondues étaient significativement moins nombreux dans le groupe Esbriet 2403 mg/jour (3,5 %, 22 patients sur 623) que dans le groupe placebo (6,7 %, 42 patients sur 624), soit une réduction de 48 % du risque de décès toutes causes confondues au cours des 12 premiers mois (RR 0,52 [IC de 95 %, 0,31-0,87], p = 0,0107, test du log-rank).
L’étude (SP3) menée chez des patients japonais avait pour objectif la comparaison de la pirfénidone à la dose de 1800 mg/jour (comparable à la dose de 2403 mg/jour dans les populations américaines et européennes des études PIPF-004/006 sur une base de poids normalisé) avec un placebo (N = 110, N = 109, respectivement). Le traitement par la pirfénidone a significativement réduit la baisse moyenne de la capacité vitale (CV) à la semaine 52 (critère d’évaluation principal), par comparaison avec le placebo (-0,09 ± 0,02 l contre -0,16 ± 0,02 l respectivement, p = 0,042).
Patients présentant une FPI avec une insuffisance respiratoire sévère
Les analyses réalisées a posteriori chez les patients avec une FPI sévère avec une CVF < 50 % et/ou une DLCO < 35 % à l’inclusion dans les populations regroupées des études PIPF-004, PIPF-006 et PIPF-016 (N = 170), la baisse annuelle de la CVF était de -150,9 mL chez les patients recevant Esbriet (n = 90) et -277,6 mL chez ceux recevant le placebo (n = 80).
Dans une étude clinique (MA29957) de Phase IIb de 52 semaines, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo conduite chez 89 patients présentant une FPI avec une insuffisance respiratoire sévère (DLCO < 40 %) et un haut risque d’hypertension pulmonaire de grade 3, et traités par Esbriet en monothérapie, la diminution de la CVF était similaire à celle observée chez des patients traités par Esbriet dans les analyses réalisées a posteriori dans les populations groupées des études de phase 3 PIPF-004, PIPF-006 et PIPF-016.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a annulé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Esbriet dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la FPI (voir les informations sur l’utilisation pédiatrique dans la rubrique 4.2).
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L’administration des gélules d’Esbriet au moment des repas entraîne une forte réduction de la Cmax (de 50 %) et une diminution de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC), par rapport à la prise à jeun. Après administration orale d’une dose unique de 801 mg à des volontaires sains adultes (âgés de 50 à 66 ans) lors d’un repas, la vitesse d’absorption de la pirfénidone était plus lente, alors que l’ASC chez les sujets qui s’alimentaient était d’environ 80 à 85 % de l’ASC observée dans le groupe à jeun. La bioéquivalence a été démontrée chez les sujets à jeun entre un comprimé à 801 mg et trois gélules à 267 mg. Chez les sujets ayant pris un repas, la bioéquivalence était établie entre le comprimé à 801 mg et les gélules en termes d’ASC, mais les intervalles de confiance à 90 % pour la Cmax (108,26 % - 125,60 %) étaient légèrement en dehors des limites de bioéquivalence standard (IC à 90 % : 80,00 – 125,00 %). L'effet de la prise alimentaire sur l'ASC est le même que la pirfénidone soit administrée par voie orale sous forme de comprimé ou sous forme de gélule. Comparé à l'état à jeun, l'administration de l'une ou l'autre des formulations avec une prise alimentaire a réduit la Cmax de la pirfénidone, la Cmax étant un peu moins réduite avec le comprimé d’Esbriet (de 40 %) qu’avec les gélules d’Esbriet (de 50 %). Une incidence réduite d’événements indésirables (nausées et vertiges) a été observée chez les sujets prenant un repas, par comparaison avec ceux du groupe à jeun. Par conséquent, il est recommandé d’administrer Esbriet avec un aliment, afin de réduire l’incidence des nausées et des vertiges.
La biodisponibilité absolue de la pirfénidone n’a pas été déterminée chez l’homme.
Distribution
La pirfénidone se lie à des protéines plasmatiques humaines, principalement à l’albumine sérique. Globalement, le taux moyen de liaison se situait entre 50 et 58 % aux concentrations observées dans les études cliniques (1 à 100 μg/mL). Le volume apparent moyen de distribution à l’état d’équilibre après administration orale est d’environ 70 L, ce qui témoigne d’une distribution modérée de la pirfénidone dans les tissus.
Biotransformation
Environ 70-80 % de la pirfénidone sont métabolisés par l’enzyme CYP1A2 avec la participation mineure d’autres isoenzymes CYP, notamment CYP2C9, 2C19, 2D6 et 2E1. Les données in vitro indiquent une activité pharmacodynamique significative du métabolite principal (la 5-carboxy- pirfénidone) à des concentrations supérieures aux concentrations plasmatiques maximales observées chez les patients présentant une fibrose pulmonaire idiopathique. Un retentissement cliniquement significatif est donc possible chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée chez lesquels l'exposition plasmatique à la 5-carboxy-pirfénidone est augmentée.
Élimination
La clairance orale de la pirfénidone semble modestement saturable. Dans une étude de recherche de dose, menée chez des adultes sains moyennement âgés ayant reçu des doses multiples s’échelonnant entre 267 mg et 1335 mg trois fois par jour, la clairance moyenne diminuait d’environ 25 % au-delà d’une dose de 801 mg trois fois par jour. Après administration d’une dose unique de pirfénidone à des adultes sains moyennement âgés, la valeur moyenne de la demi-vie d’élimination terminale apparente était d’environ 2,4 heures. Près de 80 % d’une dose de pirfénidone administrée par voie orale est éliminée dans l’urine dans les 24 heures qui suivent la prise. La majeure partie de la pirfénidone est excrétée sous la forme du métabolite 5-carboxy-pirfénidone (> 95 % de la pirfénidone récupérée), moins de 1 % de la pirfénidone excrétée dans l’urine étant inchangée.
Populations spéciales
Insuffisance hépatique Les propriétés pharmacocinétiques de la pirfénidone et du métabolite 5-carboxy-pirfénidone ont été comparées chez des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B du score de Child-Pugh) et chez des sujets dont la fonction hépatique était normale. Les résultats ont montré une augmentation moyenne de 60 % de l’exposition à la pirfénidone après une dose unique de 801 mg de pirfénidone (3 gélules de 267 mg) chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. La pirfénidone doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée et la tolérance du traitement doit être étroitement surveillée chez ces patients, notamment en cas de prise concomitante d’un inhibiteur connu du CYP1A2 (voir rubriques 4.2 et 4.4). Esbriet est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère et d’atteinte hépatique en phase terminale (voir rubriques 4.2 et 4.3).
Insuffisance rénale Il n’a pas été observé de différences cliniquement significatives dans les propriétés pharmacocinétiques de la pirfénidone chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère à sévère, par comparaison avec celles de sujets dont la fonction rénale était normale. La molécule mère est principalement métabolisée en 5-carboxy-pirfénidone. La moyenne [écart type] de l’ASC0-∞ des concentrations du 5-carboxy-pirfénidone était significativement supérieure dans les groupes de patients présentant une insuffisance rénale modérée (100 [26,3] mg•h/L; p = 0,009) et sévère (168 [67,4] mg•h/L ; p < 0,0001) par rapport au groupe de patients dont la fonction rénale était normale (28,7 [4,99] mg•h/L).
Sévérité ASC0-∞ (mg•h/L) de l’insuffisance rénale Paramètres statistiques pirfénidone 5-carboxy-pirfénidone
Fonction rénale normale Moyenne (écart type) 42,6 (17,9) 28,7 (4,99)
n=6 Médiane (25ème –75ème) 42,0 (33,1–55,6) 30,8 (24,1–32,1)
a
Légère Moyenne (écart type) 59,1 (21,5) 49,3 (14,6)
n=6 Médiane (25ème –75ème) 51,6 (43,7–80,3) 43,0 (38,8–56,8)
b
Modérée Moyenne (écart type) 63,5 (19,5) 100 (26,3)
n=6 Médiane (25ème –75ème) 66,7 (47,7–76,7) 96,3 (75,2–123)
c
Sévère Moyenne (écart type) 46,7 (10,9) 168 (67,4)
n=6 ème
Médiane (25 –75 ) ème
49,4 (40,7–55,8) 150 (123–248)
ASC0-∞ = Aire sous la courbe de la concentration de zéro à l’infini a valeur de p comparativement à la normale = 1,00 (comparaison par paires avec la méthode de Bonferroni) b valeur de p comparativement à la normale = 0,009 (comparaison par paires avec la méthode de Bonferroni) c valeur de p comparativement à la normale < 0.0001 (comparaison par paires avec la méthode de Bonferroni)
L'exposition à la 5-carboxy-pirfénidone augmente d’un facteur ≥ 3,5 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. Une activité pharmacodynamique cliniquement significative du métabolite chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ne peut être exclue. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère traités par la pirfénidone. La prudence est requise chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. L’utilisation de la pirfénidone est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) ou en phase terminale nécessitant une dialyse (voir rubriques 4.2 et 4.3).
Les analyses pharmacocinétiques de population de 4 études menées chez des sujets sains ou des sujets insuffisants rénaux et d’une étude réalisée chez des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique n’ont montré aucun effet cliniquement important sur les propriétés pharmacocinétiques de la pirfénidone, dû à l’âge, au sexe ou à la taille corporelle.
5.3Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues d’études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée, de génotoxicité et de potentiel cancérigène n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Dans des études de toxicité en administration répétée, il a été observé des augmentations du poids du foie chez la souris, le rat et le chien ; elles s’accompagnaient souvent d’hypertrophie centrolobulaire hépatique. La réversibilité était observée après arrêt du traitement. Une augmentation de l’incidence des tumeurs du foie a été observée dans des études de carcinogénicité, menées chez le rat et la souris. Ces résultats sur les organes hépatiques sont en concordance avec une induction d’enzymes hépatiques microsomales, un effet qui n’a pas été observé chez les patients prenant Esbriet. Ces résultats ne sont pas considérés comme prédictifs d’un risque pour l’homme.
Une augmentation statistiquement significative des tumeurs de l’utérus a été observée chez les rats femelles ayant reçu 1500 mg/kg/jour, soit 37 fois la dose humaine de 2403 mg/jour. Les résultats des études mécanistiques indiquent que la survenue de tumeurs de l’utérus est probablement liée à un déséquilibre chronique d’une hormone sexuelle modulée par la dopamine, faisant intervenir chez le rat un mécanisme endocrine spécifique de l’espèce, qui n’existe pas chez l’homme.
Des études de la toxicité pour la reproduction n’ont démontré aucun effet indésirable sur la fécondité des mâles ou des femelles, ni sur le développement postnatal des portées chez le rat, et il n’y avait pas de signe de tératogénicité chez le rat (1000 mg/kg/jour) ni chez le lapin (300 mg/kg/jour). Chez l’animal, la pirfénidone et/ou ses métabolites passent la barrière placentaire, avec une possibilité d’accumulation de la pirfénidone et/ou de ses métabolites dans le liquide amniotique. À hautes doses (≥ 450 mg/kg/jour), la pirfénidone entraîne chez le rat un allongement du cycle ovulatoire et une incidence élevée de cycles irréguliers. À des doses très élevées (≥ 1000 mg/kg/jour), les rats femelles présentaient une prolongation de la gestation et une baisse de la viabilité fœtale. Des études menées
chez des rats femelles allaitantes indiquent que la pirfénidone et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait, avec possibilité d’accumulation de la pirfénidone et/ou de ses métabolites dans le lait.
La pirfénidone ne présentait pas de signe d’activité mutagène ou génotoxique dans une batterie standard de tests et n’était pas mutagène quand elle était testée sous exposition aux UV. Testée dans des conditions d’exposition aux UV, la pirfénidone était positive lors d’une recherche d’activité photoclastogène sur des cellules pulmonaires de hamster chinois.
Une phototoxicité et une irritation ont été notées chez le cobaye, après administration orale de pirfénidone et dans des conditions d’exposition aux UVA/UVB. La gravité des lésions phototoxiques était minimisée par application d’un écran solaire.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline Croscarmellose sodique Povidone K30 Silice colloïdale anhydre Stéarate de magnésium
Pelliculage
Alcool polyvinylique Dioxyde de titane (E171) Macrogol 3350 Talc comprimé à 267 mg Oxyde de fer jaune (E172) comprimé à 534 mg Oxyde de fer jaune (E172) Oxyde de fer rouge (E172) comprimé à 801 mg Oxyde de fer rouge (E172) Oxyde de fer noir (E172)
6.3Durée de conservation
comprimé à 267 mg et comprimé à 801 mg 3 ans pour les plaquettes thermoformées. 4 ans pour les flacons.
comprimé à 534 mg 2 ans.
6.4Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5Nature et contenu des emballages
Présentations en flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec un bouchon à vis muni d’une sécurité enfants
comprimés pelliculés à 267 mg 1 flacon contenant 90 comprimés pelliculés 2 flacons contenant chacun 90 comprimés pelliculés (soit 180 comprimés pelliculés au total)
comprimés pelliculés à 534 mg 1 flacon contenant 21 comprimés pelliculés 1 flacon contenant 90 comprimés pelliculés
comprimés pelliculés à 801 mg 1 flacon contenant 90 comprimés pelliculés
Présentations en plaquettes thermoformées en PVC/Aclar (PCTFE) aluminium
comprimés pelliculés à 267 mg 1 plaquette thermoformée contenant 21 comprimés pelliculés (soit 21 au total) 2 plaquettes thermoformées contenant chacune 21 comprimés pelliculés (soit 42 au total) 4 plaquettes thermoformées contenant chacune 21 comprimés pelliculés (soit 84 au total) 8 plaquettes thermoformées contenant chacune 21 comprimés pelliculés (soit 168 au total)
Boîte pour l’instauration du traitement pour 2 semaines: conditionnement multiple contenant 63 (soit 1 boîte contenant 1 plaquette thermoformée de 21 et 1 boîte contenant 2 plaquettes thermoformées de
- comprimés pelliculés
Boîte pour le traitement d’entretien : conditionnement multiple contenant 252 (soit 3 boîtes contenant chacune 4 plaquettes thermoformées de 21) comprimés pelliculés
comprimés pelliculés à 801 mg 4 plaquettes thermoformées contenant chacune 21 comprimés pelliculés (soit 84 au total)
Boîte pour le traitement d’entretien : conditionnement multiple contenant 252 (soit 3 boîtes contenant chacune 4 plaquettes thermoformées de 21) comprimés pelliculés
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
H.A.C. Pharma Péricentre 2 43 Avenue de la Côte de Nacre 14000 Caen France
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
EU/1/11/667/007 EU/1/11/667/008 EU/1/11/667/009 EU/1/11/667/010 EU/1/11/667/011 EU/1/11/667/012 EU/1/11/667/013 EU/1/11/667/014 EU/1/11/667/015 EU/1/11/667/016 EU/1/11/667/017 EU/1/11/667/018 EU/1/11/667/019
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 28 février 2011 Date du dernier renouvellement : 8 septembre 2015
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce produit sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments : https://www.ema.europa.eu