2Composition qualitative et quantitative
Chaque ml contient 50 mg de d-alpha-tocophérol, sous forme de tocofersolan, correspondant à 74,5 UI de tocophérol.
Excipients : Chaque ml contient 6 mg de parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219), 4 mg de parahydroxybenzoate d’éthyle sodique (E215), et 0,18 mmoles (4,1 mg) de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Solution buvable.
Solution légèrement visqueuse, jaune pâle.
4Données cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Vedrop est indiqué en cas de carence en vitamine E due à une malabsorption digestive dans la population pédiatrique atteinte de cholestase chronique congénitale ou de cholestase chronique héréditaire, depuis la naissance (nouveau-nés à terme) jusqu’à l’âge de 18 ans.
4.2Posologie et mode d'administration
Le traitement par Vedrop doit être initié et surveillé par un médecin spécialisé dans la prise en charge de patients atteints de cholestase chronique congénitale ou de cholestase chronique héréditaire.
La biodisponibilité de la vitamine E libérée par Vedrop diffère de celle d’autres médicaments. La posologie doit être prescrite en mg de d-alpha-tocophérol sous forme de tocofersolan. Le taux plasmatique de la vitamine E doit être surveillé chaque mois pendant les premiers mois de traitement, puis à intervalles réguliers, et la dose ajustée en conséquence, si nécessaire.
Posologie La dose journalière totale recommandée dans la population pédiatrique atteinte de cholestase chronique congénitale ou de cholestase chronique héréditaire est de 0,34 ml/kg/jour (17 mg/kg de d-alpha-tocophérol sous forme de tocofersolan). La dose doit être prescrite en ml.
La dose doit être ajustée en fonction du niveau plasmatique de la vitamine E.
Pour calculer la dose de Vedrop qui doit être administrée, il faut diviser la dose prescrite de d-alpha- tocophérol (en mg) par 50. Le résultat correspond au volume de Vedrop en ml :
Dose de Vedrop (en ml) = dose de d-alpha-tocophérol (en mg) 50
Le tableau suivant indique le volume de solution buvable à administrer en fonction du poids des patients.
Poids (kg) Volume de solution buvable (ml)
3 1,0
4 1,4
5 1,7
6 2,0
7 2,4
8 2,7
9 3,1
10 3,4
15 5,1
Populations spéciales Insuffisance hépatique ou rénale L’expérience concernant l’utilisation du tocofersolan chez les patients ayant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique sous-jacente n’a mis en évidence aucune nécessité d’adaptation de la posologie de Vedrop (voir rubrique 4.4).
Mode d'administration Vedrop est administré par voie orale avec ou sans eau. Les seringues orales de 1 ml ou 2 ml incluses dans le contenant sont conçues pour faciliter la mesure de la dose exacte, conformément à la posologie prescrite.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Vedrop ne doit pas être utilisé chez le nouveau-né prématuré.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Il a été signalé que des doses élevées de vitamine E augmentent la possibilité de saignements chez des patients carencés en vitamine K ou chez des patients sous traitement oral par anti-vitamines K. Il est donc recommandé de surveiller le temps de prothrombine et le rapport normalisé international (RNI). Un ajustement de la dose d’anticoagulant oral pendant et après le traitement par Vedrop peut être nécessaire.
Les données cliniques chez les patients souffrant d’insuffisance rénale étant limitées, Vedrop doit être administré avec prudence et sous une surveillance étroite de la fonction rénale chez les patients souffrant d’insuffisance rénale, notamment les patients déshydratés (voir rubrique 4.2).
Vedrop doit être administré avec prudence et sous une surveillance étroite de la fonction hépatique chez les patients ayant une insuffisance hépatique sous-jacente (voir rubrique 4.2).
Vedrop contient du parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219) et du parahydroxybenzoate d’éthyle sodique (E215) qui peuvent causer des réactions allergiques (éventuellement retardées).
Ce médicament contient du sodium. Ceci doit être pris en compte chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
Il est recommandé de surveiller les paramètres de la coagulation en cas d’administration concomitante d’un traitement par anti-vitamines K (voir rubrique 4.4)
En raison de l’inhibition du transporteur de la P-glycoprotéine, le tocofersolan peut également augmenter l’absorption intestinale d’autres vitamines liposolubles concomitantes (A, D, E, K) ou celle de médicaments fortement lipophiles (tels que stéroïdes, antibiotiques, antihistaminiques, cyclosporine, tacrolimus). Par conséquent, une surveillance est utile et, si nécessaire, les doses pourraient être ajustées.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse Pour le tocofersolan, il n’existe pas de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire / fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Le tocofersolan ne sera prescrit qu'avec prudence chez la femme enceinte.
Allaitement On ignore si le tocofersolan est excrété dans le lait maternel humain. Aucune étude d’excrétion du tocofersolan dans le lait n’a été réalisée sur des animaux. La décision de poursuivre / interrompre l’allaitement, ou de poursuivre / interrompre le traitement par Vedrop doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement maternel pour l’enfant et du bénéfice du traitement par le tocofersolan pour la femme.
Fertilité Aucune donnée n’est disponible.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Vedrop n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté au cours du traitement est la diarrhée.
Tableau des effets indésirables Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous, par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent ≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.
Classes de Systèmes d’Organes Effets indésirables
Affections gastro-intestinales Fréquent : diarrhée Fréquence indéterminée : douleur abdominale
Affections de la peau et du tissu sous- Peu fréquent : alopécie, prurits, éruption cutanée cutané
Troubles généraux et anomalies au site Peu fréquent : asthénie, maux de tête d’administration
Investigations Peu fréquent : concentration sérique en sodium anormale, concentration sérique en potassium anormale, augmentation des transaminases
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Des doses élevées de vitamine E peuvent causer de la diarrhée, des douleurs abdominales, et autres troubles gastro-intestinaux. En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être proposé.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Vitamines, autres préparations à base de vitamines seules, Code ATC : A11HA08
La vitamine E est le principal antioxydant liposoluble dans l’organisme. Son action correspond à celle d’une molécule qui brise les chaînes de radicaux libres, arrête la peroxydation des acides gras polyinsaturés et elle contribue au maintien de la stabilité et de l’intégrité des membranes cellulaires.
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu’en raison de la rareté de cette maladie, il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes concernant ce médicament. L’Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Absorption La substance active, le succinate de d-alpha-tocophérol-polyéthylène glycol 1000 (tocofersolan) est une pro- drogue ; le métabolite actif est le d-alpha-tocophérol. À de faibles concentrations, le tocofersolan forme des micelles qui augmentent l’absorption de lipides non polaires tels que les vitamines liposolubles. Sa concentration micellaire critique est faible (0,04 à 0,06 mmol/l).
L’hydrolyse du tocofersolan se produit dans la lumière intestinale. Absorbé par les cellules, le groupement alpha-tocophérol apparaît dans les chylomicrons de la lymphe, de manière similaire à la vitamine E absorbée
par l’alimentation. L’absorption cellulaire ne requiert ni récepteurs, ni protéines de liaison, ni processus métaboliques et ne se produit pas par pinocytose. Le modèle d’absorption du tocofersolan deutéré s’est avéré normal dans les lipoprotéines : l’alpha-tocophérol atteint son taux le plus haut d’abord dans les chylomicrons, puis dans les lipoprotéines de très faible densité (VLDL) et finalement dans les lipoprotéines de faible densité (LDL) et les lipoprotéines de haute densité (HDL). Les courbes d’élimination étaient parallèles à celles des sujets témoins.
Une étude incluant 12 volontaires sains a comparé le tocofersolan à une vitamine E de référence, miscible dans l’eau, après administration unique d’une dose orale de charge de 1200 UI. La biodisponibilité relative du tocofersolan tendait à être plus élevée (Frel de 1,01 ± 1,74) avec une ASC0-t de 0,383 ± 0,203 µM.h/mg, Cmax de 0,013 ± 0,006, tmax de 6,0 h (6,0 – 24,0), et t1/2 de 29,7 h (16,0 – 59,5).
Une étude similaire a démontré une biodisponibilité du tocofersolan supérieure à celle d’une vitamine E de référence, miscible dans l’eau, dans la population pédiatrique atteinte de cholestase chronique (n = 6). L’absorption était significativement plus importante, tant en ce qui concerne l’augmentation maximale de la concentration plasmatique (p = 0,008) que l’ASC (p = 0,0026).
Distribution Principalement localisée sur les membranes cellulaires, dans les mitochondries et les microsomes, la vitamine E est présente de façon ubiquitaire (globules rouges, cerveau, muscle, foie, plaquettes), et les tissus graisseux constituent son principal lieu de stockage.
Élimination La vitamine E est principalement éliminée par la bile (75 %) et les selles, soit sous forme de tocophérol libre, soit sous forme oxydée. L’urine représente une voie d’excrétion mineure de la vitamine E (sous la forme d’une glucuroconjugaison).
5.3Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques disponibles dans la littérature, issues d’études conventionnelles de toxicologie en administration répétée, génotoxicité et toxicité sur les fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Sorbate de potassium Parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219) Parahydroxybenzoate d’éthyle sodique (E215) Glycérol Phosphate disodique dodécahydraté Acide chlorhydrique concentré Eau purifiée
6.2Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
6.4Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre brun de type III muni d’une capsule à vis de sécurité enfant en HDPE et joint d’étanchéité en LDPE. Seringues orales avec corps en LDPE et piston en polystyrol. Chaque flacon contient 10 ml, 20 ml ou 60 ml de solution buvable.
Boîtes contenant : Un flacon de 10 ml et une seringue orale de 1 ml Un flacon de 20 ml et une seringue orale de 1 ml Un flacon de 60 ml et une seringue orale de 2 ml
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Les doses à administrer doivent être extraites du flacon au moyen des seringues orales qui sont fournies dans l’emballage.
La seringue orale de 1 ml est graduée de 0,05 à 1 ml, par pas de 0,05 ml. Une graduation de la seringue orale de 1 ml correspond à 2,5 mg de d-alpha-tocophérol sous forme de tocofersolan.
La seringue orale de 2 ml est graduée de 0,1 à 2 ml par pas de 0,1 ml. Une graduation de la seringue orale de 2 ml correspond à 5 mg de d-alpha-tocophérol sous forme de tocofersolan.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52 avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux France
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
EU/1/09/533/001 flacon de 10 ml EU/1/09/533/002 flacon de 20 ml EU/1/09/533/003 flacon de 60 ml
9Date de première autorisation/de renouvellement de l'autorisation
Date de première autorisation : 24 juillet 2009 Date de dernier renouvellement : 23 avril 2014
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu