1Dénomination du médicament
Chlorure de méthylthioninium Proveblue 5 mg/ml solution injectable
2Composition qualitative et quantitative
Chaque ml de solution contient 5 mg de chlorure de méthylthioninium.
Chaque ampoule de 10 ml contient 50 mg de chlorure de méthylthioninium. Chaque ampoule de 2 ml contient 10 mg de chlorure de méthylthioninium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Solution injectable (injection) Solution transparente bleu foncé, dont le pH se situe entre 3,0 et 4,5 L’osmolarité est en général de 10 à 15 mOsm/kg.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Traitement symptomatique aigu de la méthémoglobinémie induite par des médicaments ou des produits chimiques. Le chlorure de méthylthioninium Proveblue est indiqué chez les adultes, les enfants et les adolescents (âgés de 0 à 17 ans).
4.2Posologie et mode d'administration
Le chlorure de méthylthioninium Proveblue doit être administré par un professionnel de santé.
Posologie Adultes
La dose habituelle est de 1 à 2 mg par kg de poids corporel, soit 0,2 à 0,4 ml par kg de poids corporel, administré sur une durée de 5 minutes.
La dose peut être répétée (1 à 2 mg /kg de poids corporel, soit 0,2 à 0,4 ml /kg de poids corporel) une heure après la première dose en cas de symptômes persistants ou récurrents ou si les taux de méthémoglobine restent très supérieurs à ceux de l’intervalle clinique normal.
Le traitement ne dure en général pas plus d’un jour.
La dose cumulée maximale recommandée pour la durée du traitement est de 7 mg/kg et ne doit pas être dépassée car au-delà de la dose maximale, le chlorure de méthylthioninium peut provoquer une méthémoglobinémie chez les patients sensibles.
Dans le cas d’une méthémoglobinémie induite par l’aniline ou la dapsone, la dose cumulée maximale recommandée pour la durée du traitement est de 4 mg/kg (voir rubrique 4.4).
Les données disponibles sont trop limitées pour permettre de recommander une dose pour une perfusion en continu.
Populations spéciales
Personnes âgées
Aucun ajustement de dose n’est nécessaire.
Insuffisance rénale
Chez les nourrissons de plus de 3 mois, enfants, adolescents et adultes présentant insuffisance rénale modérée (DFGe : 30-59 ml/min/1,73 m2), la posologie recommandée est de 1 à 2 mg/kg par poids corporel. Après une première dose de 1 mg/kg, une dose supplémentaire de 1 mg/kg peut être administrée une heure après la première dose en cas de symptômes persistants ou récurrents ou si les taux de méthémoglobine restent significativement supérieurs à la fourchette clinique normale. La dose cumulative maximale recommandée pour la durée du traitement est de 2 mg/kg (voir section 5.2). Chez les nourrissons de plus de 3 mois, les enfants, les adolescents et les adultes, la posologie recommandée pour un patient en insuffisance rénale sévère (DFGe 15-29 ml/min/1,73m2) est une dose unique de 1 mg/kg par poids corporel. La dose cumulative maximale recommandée pour la durée du traitement est de 1 mg/kg. Le chlorure de méthylthioninium doit être utilisé avec précaution chez les nourrissons âgés de 3 mois ou moins et les nouveau-nés présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (DFGe de 15 à 59 ml/min/1,73m2), car il n'existe pas de données disponibles et le chlorure de méthylthioninium est principalement éliminé par voie rénale. Des doses cumulatives maximales plus faibles (<0,5 mg/kg de poids corporel) peuvent être envisagées. Aucun ajustement de dose n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe 60-89 ml/min/1,73m2). La sûreté et l'efficacité du chlorure de méthylthioninium chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale avec ou sans dialyse n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Insuffisance hépatique
Aucune recommandation concernant l'adaptation de la dose ne peut être donnée sur la base des données d'étude disponibles. Voir rubrique 5.2.
Population pédiatrique
Nourrissons de plus de 3 mois, enfants et adolescents: Même posologie que pour les adultes.
Nourrissons âgés de 3 mois ou moins et nouveau-nés: La dose recommandée est de 0,3 à 0,5 mg/kg de poids corporel, soit 0,06 à 0,1 ml/kg de poids corporel, administrée sur une durée de 5 minutes. La dose peut être répétée (0,3 à 0,5 mg/kg de poids corporel, soit 0,06 à 0,1 ml/kg de poids corporel) une heure après la première dose en cas de symptômes persistants ou récurrents ou si les taux de méthémoglobine restent très supérieurs à ceux de l‘intervalle clinique normal (voir rubrique 4.4 pour des informations importantes sur la sécurité).
Le traitement ne dure en général pas plus d’un jour.
Mode d’administration
Voie intraveineuse. Le chlorure de méthylthioninium Proveblue est hypotonique et peut être dilué dans 50 ml de solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5 %) pour éviter des douleurs locales, en particulier dans la population pédiatrique. Il doit être injecté très lentement, sur une durée de 5 minutes.
Il ne doit pas être administré par voie sous-cutanée ou intrathécale.
Pour des instructions relatives à la manipulation et à la dilution du médicament avant son administration, voir rubrique 6.6.
4.3Contre-indications
- Hypersensibilité à la substance active ou à d’autres colorants thiaziniques
- Patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (déficit en G6PD), en raison d’un risque d’anémie hémolytique
- Patients présentant une méthémoglobinémie induite par le nitrite utilisé pour le traitement de l’intoxication au cyanure
- Patients présentant une méthémoglobinémie due à un empoisonnement par un chlorate
- Déficit en NADPH (nicotinamide adénine phosphate dinucléotide phosphate) réductase
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Généralités
Le chlorure de méthylthioninium Proveblue doit être injecté très lentement, sur une durée de 5 minutes, pour éviter que de fortes concentrations locales du composé produisent encore plus de méthémoglobine.
Il donne à l’urine et aux fèces une couleur bleu vert et colore la peau en bleu, ce qui peut gêner le diagnostic d’une cyanose.
Chez les patients présentant une méthémoglobinémie induite par l’aniline, des doses répétées de chlorure de méthylthioninium peuvent être nécessaires. Il convient d’être prudent lors du traitement par le chlorure de méthylthioninium, car il peut exacerber la formation de corps de Heinz et une anémie hémolytique. Il faut donc envisager des doses plus faibles et la dose cumulée totale ne doit pas dépasser 4 mg/kg.
Le chlorure de méthylthioninium Proveblue peut exacerber l’anémie hémolytique induite par la dapsone, en raison de la formation du métabolite actif de la dapsone, l’hydroxylamine, qui oxyde l’hémoglobine. Il est recommandé de ne pas dépasser au cours du traitement une dose cumulée totale de 4 mg/kg chez les patients présentant une méthémoglobinémie induite par la dapsone.
En cas de suspicion de méthémoglobinémie, il est conseillé de vérifier la saturation en oxygène si possible par co-oxymétrie, car l’oxymétrie d’impulsion peut donner une estimation fausse de la saturation en oxygène pendant l’administration de chlorure de méthylthioninium.
Les anesthésistes doivent être vigilants en ce qui concerne la méthémoglobinémie chez les patients recevant un traitement par la dapsone et l’interférence entre l’index bispectral et l’administration de chlorure de méthylthioninium Proveblue.
L’électrocardiogramme (ECG) et la pression sanguine doivent être surveillés pendant et après le traitement par le chlorure de méthylthioninium Proveblue, car l’hypotension et l’arythmie cardiaque sont des effets indésirables potentiels (voir rubrique 4.8).
L’absence de réponse au chlorure de méthylthioninium suggère un déficit en cytochrome b5 réductase, un déficit en glucose-6- phosphate déshydrogénase ou une sulfhémoglobinémie. Des traitements alternatifs doivent être envisagés.
Le chlorure de méthylthioninium peut provoquer un syndrome sérotoninergique grave ou mortel lorsqu’il est utilisé en association avec des médicaments sérotoninergiques. Il convient d'éviter l'utilisation concomitante de chlorure de méthylthioninium et d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de
la sérotonine (ISRS), d'inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), d'inhibiteurs de la monoamine oxydase et d’opioïdes (voir rubrique 4.5).
Les patients traités avec le chlorure de méthylthioninium en association avec des médicaments sérotoninergiques doivent être surveillés pour l'apparition d'un syndrome sérotoninergique. Si des symptômes de syndrome sérotoninergique surviennent, il faut arrêter l'utilisation du chlorure de méthylthioninium et instaurer un traitement de soutien.
Patients présentant une hyperglycémie ou un diabète sucré
Quand il est dilué dans une solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5 %), le chlorure de méthylthioninium doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une hyperglycémie ou un diabète sucré, car ces maladies peuvent être exacerbées par la solution de glucose.
Population pédiatrique
Chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 3 mois, la NADPH-méthémoglobine réductase, nécessaire pour réduire la méthémoglobine en hémoglobine, est en concentration plus faible, ce qui rend ces nourrissons plus sensibles à la méthémoglobinémie qu’engendrent de fortes doses de chlorure de méthylthioninium. Il faut donc être extrêmement prudent en administrant le chlorure de méthylthioninium à des nouveau-nés et des nourrissons de moins de 3 mois.
Photosensibilité
Le chlorure de méthylthioninium peut provoquer une réaction cutanée de photosensibilité lors d'exposition à des sources lumineuses trop puissantes comme les appareils de photothérapie, les éclairages des blocs opératoires ou localement par des appareils lumineux comme les oxymètres de pouls.
Il faut informer le patient qu'il doit prendre des mesures de protection contre la lumière parce qu'une photosensibilité peut survenir après l'administration de chlorure de méthylthioninium.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L’utilisation du chlorure de méthylthioninium doit être évitée chez les patients prenant des médicaments qui augmentent la transmission sérotonergique à cause du risque de réactions graves du SNC, notamment de syndrome sérotoninergique potentiellement fatal. Cela concerne les médicaments suivants : les ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), le bupropion, la buspirone, la clomipramine, la mirtazapine et la venlafaxine. Les opioïdes, par exemple, tramadol, fentanyl, péthidine, et dextrométhorphane, peuvent également augmenter le risque de développement du syndrome sérotoninergique, lorsqu’ils sont utilisés en combinaison avec le chlorure de méthylthioninium. Si l’administration par voie intraveineuse de chlorure de méthylthioninium ne peut être évitée chez les patients traités par des médicaments sérotoninergiques, il faut choisir la dose la plus faible possible et le patient doit être surveillé pour détecter des effets sur le système nerveux central (SNC), jusqu’à quatre heures après l’administration (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Le chlorure de méthylthioninium est un puissant inhibiteur réversible de la monoamine oxydase (voir rubrique 4.4).
Le chlorure de méthylthioninium est un inducteur in vitro du CYP1A2. Cette interaction n'est pas considérée comme cliniquement pertinente, étant donné que le traitement par le chlorure de méthylthioninium ne dépasse généralement pas une journée.
Dans une étude d'interactions médicamenteuses, une dose IV unique de 2 mg/kg de chlorure de méthylthioninium Proveblue n'a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du midazolam (CYP3A4), de la caféine (CYP1A2), de l'oméprazole (CYP2C19), de la warfarine (CYP2C9) et du dextrométhorphane (CYP2D6).
Le chlorure de méthylthioninium est un inhibiteur puissant des transporteurs OCT2, MATE1 et MATE2-K. Les conséquences cliniques de cette inhibition ne sont pas connues. L’administration du chlorure de méthylthioninium Proveblue peut potentiellement augmenter de façon transitoire l’exposition des médicaments principalement éliminés par transport rénal impliquant la voie OCT2/MATE, notamment la cimétidine, la metformine et l’acyclovir.
Le chlorure de méthylthioninium est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp). Les conséquences cliniques sont considérées comme probablement minimes, en raison de l’utilisation transitoire et à dose unique typique des situations d’urgence.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation du chlorure de méthylthioninium chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme est inconnu. Le chlorure de méthylthioninium Proveblue ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement, par exemple en cas de méthémoglobinémie engageant le pronostic vital.
Allaitement
On ignore si le chlorure de méthylthioninium est excrété dans le lait maternel humain. L’excrétion du chlorure de méthylthioninium dans le lait n’a pas été étudiée chez des animaux. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Sur la base de données pharmacocinétiques, l’allaitement doit être interrompu pendant une durée allant jusqu’à 8 jours après le traitement par le chlorure de méthylthioninium Proveblue.
Fertilité
In vitro, il a été montré que le chlorure de méthylthioninium réduit la mobilité des spermatozoïdes humains de manière dose-dépendante.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le chlorure de méthylthioninium a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L’aptitude à conduire peut en effet être diminuée en raison d’un état de confusion, de vertiges et peut-être de troubles oculaires. Cependant, le risque est limité, car le médicament n’est destiné à une administration aiguë que dans des situations d’urgence à l’hôpital.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les évènements indésirables les plus fréquemment observés au cours des essais cliniques sont les suivants: vertiges, paresthésies, dysgueusie, nausées, décoloration de la peau, chromaturie, transpiration, douleur au site d’injection et douleur dans les extrémités.
L’injection intraveineuse de chlorure de méthylthioninium a parfois provoqué une hypotension et des arythmies cardiaques et dans de rares cas, des troubles pouvant s’avérer fatals.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les évènements indésirables énumérés dans le tableau ci-dessous sont survenus chez les adultes, les enfants et les adolescents (âgés de 0 à 17 ans), après une administration intraveineuse. Les fréquences sont indéterminées (ne peuvent être estimées sur la base des données disponibles). La fréquence, lorsqu’elle est indiquée, est basée sur un échantillon de très petite taille.
Classe de systèmes d’organes Effets indésirables Fréquence Affections hématologiques et du Méthémoglobinémie Fréquence indéterminée
système lymphatique
Hyperbilirubinémie1 Fréquence indéterminée
Anémie hémolytique Fréquence indéterminée
Affections du système
Réactions anaphylactiques Fréquence indéterminée immunitaire Affections psychiatriques
État de confusion Fréquence indéterminée
Agitation Fréquence indéterminée
Affections du système nerveux
Vertiges Très fréquent
Maux de tête Fréquent
Anxiété Fréquent
Tremblements Fréquence indéterminée
Fièvre Fréquence indéterminée
Aphasie Fréquence indéterminée
Paresthésies Très fréquent
Dysgueusie Très fréquent
Syndrome sérotoninergique lors de Fréquence indéterminée
l'utilisation concomitante de médicaments sérotoninergiques (voir rubriques 4.4 et 4.5). Affections oculaires
Mydriase Fréquence indéterminée Affections cardiaques
Arythmie cardiaque Fréquence indéterminée
Tachycardie Fréquence indéterminée
Affections vasculaires
Hypertension Fréquence indéterminée
Hypotension Fréquence indéterminée
Affections respiratoires,
Dyspnée Fréquence indéterminée thoraciques et médiastinales
Tachypnée Fréquence indéterminée
Hypoxie Fréquence indéterminée Affections gastro-intestinales
Nausées Très fréquent
Vomissements Fréquent
Douleurs abdominales Fréquent
Décoloration des fèces (bleu-vert) Fréquence indéterminée
Affections de la peau et du tissu
Décoloration de la peau (bleue) Très fréquent sous-cutané
Transpiration Très fréquent
Urticaire Fréquence indéterminée
Phototoxicité/photosensibilité Fréquence indéterminée
Affections du rein et des voies
Chromaturie (bleu-vert) Très fréquent urinaires Troubles généraux et anomalies
Douleurs dans la poitrine Fréquent au site d'administration
Nécrose locale des tissus au site Fréquence indéterminée d’injection
Douleur au site d’injection Fréquent Investigations
Diminution de l’hémoglobine Fréquence indéterminée Affections musculo-squelettiques
Douleur dans les extrémités Très fréquent et systémiques 1 Signalée uniquement chez des nourrissons
Population pédiatrique
Les évènements indésirables sont similaires à ceux des adultes (à l’exception de l’hyperbilirubinémie, signalée uniquement chez des nourrissons).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Personnes ne présentant pas de méthémoglobinémie
L’administration de fortes doses par voie intraveineuse (≥ 7 mg/kg) de chlorure de méthylthioninium Proveblue aux personnes qui ne présentent pas de méthémoglobinémie provoque des nausées et des vomissements, une sensation d’oppression et des douleurs dans la poitrine, de la tachycardie, de l’appréhension, une forte transpiration, des tremblements, une mydriase, une coloration bleu-vert des urines, une coloration bleue de la peau et des muqueuses, des douleurs abdominales, des vertiges, une paresthésie, des maux de tête, de la confusion, de l’hypertension, une méthémoglobinémie légère (jusqu’à 7 %) et des modifications de l’électrocardiogramme (aplatissement ou inversion de l’onde T). Ces symptômes se résolvent généralement dans les 2 à 12 heures suivant l’injection.
Personnes présentant une méthémoglobinémie
Des doses cumulées de chlorure de méthylthioninium peuvent entraîner une dyspnée et une tachypnée, probablement liées à une moindre quantité d’oxygène disponible due à la méthémoglobinémie, des douleurs dans la poitrine, des tremblements, une cyanose et une anémie hémolytique.
Une anémie hémolytique a également été rapportée dans le cas d’un surdosage sévère (20 à 30 mg/kg) chez des nourrissons et des adultes présentant une méthémoglobinémie due à l’aniline ou aux chlorates. L’hémodialyse peut être utilisée chez les patients présentant une hémolyse sévère.
Population pédiatrique
Une hyperbilirubinémie a été observée chez des nourrissons, après administration de 20 mg/kg de chlorure de méthylthioninium.
Deux nourrissons sont décédés après administration de 20 mg/kg de chlorure de méthylthioninium. Tous deux présentaient des caractéristiques médicales complexes et le chlorure de méthylthioninium n’était que partiellement responsable du décès.
Le patient doit être maintenu sous observation, le taux de méthémoglobine doit être surveillé et un traitement symptomatique approprié doit être administré si nécessaire.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: autres médicaments, antidotes, Code ATC: V03AB17
In vivo, à faible concentration, le chlorure de méthylthioninium accélère la conversion de la méthémoglobine en hémoglobine. Il a été observé que le chlorure de méthylthioninium Proveblue colore les tissus de façon sélective. Son utilisation en chirurgie de la parathyroïde (non indiquée) a induit des effets indésirables sur le système nerveux central, lorsque l’administration était concomitante à celle de médicaments sérotoninergiques (voir rubrique 4.5).
Population pédiatrique
L’efficacité du chlorure de méthylthioninium dans le traitement de la méthémoglobinémie dans la population pédiatrique a été démontrée dans deux études rétrospectives et un essai clinique randomisé mené en ouvert. Des études de cas portant sur l’efficacité sont également disponibles dans la littérature. Voir la rubrique 4.4 pour des informations importantes sur la sécurité.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Après administration par voie intraveineuse, le chlorure de méthylthioninium Proveblue est rapidement absorbé par les tissus. Il est également bien absorbé par voie orale. La majeure partie de la dose est excrétée dans l’urine, en général sous forme de chlorure de leucométhylthioninium.
La demi-vie terminale moyenne (écart-type) du chlorure de méthylthioninium après administration intraveineuse est de 24,7 (7,2) heures.
Le chlorure de méthylthioninium Proveblue est un inhibiteur in vitro de la P-gp.
Le chlorure de méthylthioninium Proveblue n’est pas un substrat in vitro pour BCRP ou OCT2 et n’est pas un inhibiteur in vitro de BCRP, OAT1 ou OAT3.
Pharmococinétique dans les populations souffrant d'insuffisance rénale
Après l'administration d'une dose unique de 1 mg/kg de chlorure de méthylthioninium, l'ASC0-96h a augmenté de 52 %, 116 % et 192 %, respectivement, chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) 60 - 89 ml/min/1,73m2), modérée (DFGe 30- 59 ml/min/1,73m2) et sévère (DFGe 15-29 ml/min/1,73m2). La Cmax a augmenté de 42%, 34% et
15%, respectivement, chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère. La demi-vie est restée inchangée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Une demi-vie moyenne plus longue de 33 h a été rapportée chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère.
L'ASC0-96h de l'Azure B après l'administration d'une dose unique de 1 mg/kg a augmenté de 29 %, 94 % et 339 %, respectivement, chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) 60 - 89 ml/min/1,73m2), modérée (DFGe 30-59 ml/min/1,73m2) et sévère (DFGe 15-29 ml/min/1,73m2). La Cmax a augmenté de 23%, 13% et 65%, respectivement, chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
Pharmacocinétique dans les populations souffrant d'insuffisance hépatique
Après l'administration d'une dose unique de 1 mg/kg de chlorure de méthylthioninium, l'AUC0-96h a augmenté, respectivement, de +81 %, +35 % et +35 % chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5-6), modérée (score de Child Pugh 7-9) et sévère (score de Child Pugh 10-15) par rapport aux sujets sains. La Cmax a augmenté, respectivement, de +24 % et de +22 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère et modérée, et a diminué de -13 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère par rapport aux sujets sains. Les demi-vies étaient similaires chez les sujets sains et les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère.
L'AUC0-96h de l'Azure B a augmenté, respectivement, de +71 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5-6) et a diminué de -21 % et de -41 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9) et sévère (score de Child Pugh 10-15), respectivement, par rapport aux sujets sains. La Cmax était inchangée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère et diminuait, respectivement, de -28 % et -48 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère par rapport aux sujets sains.
L'ensemble des preuves ne permet pas de conclure à un effet significatif et constant de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du chlorure de méthylthioninium et de l'Azure B.
5.3Données de sécurité préclinique
Étude de la toxicité à doses répétées
Une étude de la toxicité à doses répétées d’une durée d’un mois chez le chien n’a montré aucun effet toxique majeur. Les évènements indésirables, observés à des niveaux d’exposition similaires aux niveaux d’exposition cliniques et extrapolables à l’utilisation clinique, étaient une anémie régénérative modérée associée à une augmentation du nombre moyen de plaquettes et du taux de fibrinogène, une augmentation mineure des valeurs moyennes de la bilirubine totale sanguine et une augmentation des taux moyens de bilirubine urinaire.
Génotoxicité
Le chlorure de méthylthioninium était mutagène dans des tests de mutation génique menés sur des bactéries et sur des cellules de lymphome de souris, mais pas dans le test du micronoyau in vivo chez la souris, lorsqu’il était administré par voie intraveineuse à raison de 62 mg/kg.
Carcinogénicité
Quelques éléments indiquant une activité carcinogène du chlorure de méthylthioninium ont été observés chez des souris et des rats mâles. Un signe équivoque d’une activité carcinogène a été obtenu chez des souris femelles. Aucun signe d’activité carcinogène n’a été observé chez des rates.
Toxicité sur la reproduction
In vitro, il a été montré que le chlorure de méthylthioninium réduisait la mobilité des spermatozoïdes humains de façon dose-dépendante. Il inhibe également la croissance d’embryons de souris au stade de deux cellules en culture et la production de progestérone dans des cellules lutéales humaines en culture. Des effets tératogènes ont été rapportés chez le rat et le lapin, avec une toxicité foetale et maternelle. Chez le rat, il a été observé une augmentation des taux de résorption.
6Données pharmaceutiques
6.2Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6. Notamment il ne doit pas être mélangé avec avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), car il a été démontré que les chlorures diminuent la solubilité du chlorure de méthylthioninium.
6.3Durée de conservation
4 ans
Après ouverture ou dilution: D’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode d’ouverture/dilution écarte le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. Si tel n’est pas le cas, les durées et les conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
6.4Précautions particulières de conservation
Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler. Conserver l’ampoule dans l’emballage d’origine, afin de la protéger de la lumière. Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir la rubrique 6.3.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Ampoules en verre de type I. Chaque étui en carton contient un plateau avec 5 ampoules de 10 ml. Chaque étui en carton contient un plateau avec 5 ou 20 ampoules de 2 ml.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Pour usage unique exclusivement.
Le chlorure de méthylthioninium Proveblue peut être dilué dans 50 ml de solution injectable de glucose à 50 mg/ml (5 %), pour éviter des douleurs locales, en particulier dans la population pédiatrique. Avant toute administration, il est recommandé d’inspecter les solutions parentérales pour vérifier qu’elles sont exemptes de particules libres. Ne pas utiliser le chlorure de méthylthioninium Proveblue si la solution est décolorée, floconneuse ou trouble, ni en cas de présence de précipité ou des particules.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
PROVEPHARM SAS 22 rue Marc Donadille, 13013 Marseille, France
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
EU/1/11/682/001 EU/1/11/682/002 EU/1/11/682/003
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 6 Mai 2011 Date du dernier renouvellement : 8 Février 2016
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments: http://www.ema.europa.eu