1Dénomination du médicament
Aldurazyme, 100 U/ml solution à diluer pour perfusion.
2Composition qualitative et quantitative
1 ml contient 100 U (environ 0,58 mg) de laronidase. Chaque flacon de 5 ml contient 500 U de laronidase.
L’unité d’activité (U) est définie par l’hydrolyse d’une micromole de substrat (4-MUI) par minute.
La laronidase est une forme recombinante de l’α-L-iduronidase humaine, produite par la technique de l’ADN recombinant sur cellules de mammifères (ovaire de hamster chinois (CHO)).
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque flacon de 5 ml contient 1,29 mmol de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Solution à diluer pour perfusion. Solution transparente à légèrement opalescente et incolore à jaune pâle.
4Données cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Aldurazyme est indiqué en tant que traitement enzymatique substitutif à long terme chez les patients présentant un diagnostic confirmé de mucopolysaccharidose de type I (MPS I ; déficit d’α-L- iduronidase), afin de traiter les manifestations non neurologiques de la maladie (voir rubrique 5.1).
4.2Posologie et mode d'administration
Le traitement par Aldurazyme doit être supervisé par un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des patients atteints de MPS I ou d’autres maladies métaboliques héréditaires. L’administration d’Aldurazyme doit être effectuée dans un cadre clinique approprié disposant du matériel de réanimation nécessaire au traitement des urgences médicales.
Posologie Le schéma posologique recommandé pour Aldurazyme est de 100 U/kg de poids corporel, administrées une fois par semaine.
Population pédiatrique Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour la population pédiatrique.
Personnes âgées La tolérance et l’efficacité d’Aldurazyme n’ont pas été établies chez les patients de plus de 65 ans. Aucun schéma posologique ne peut être recommandé chez ces patients.
Patients présentant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique La tolérance et l’efficacité d’Aldurazyme n’ont pas été évaluées chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. Aucun schéma posologique ne peut être recommandé chez ces patients.
Mode d'administration Aldurazyme doit être administré par perfusion intraveineuse.
La vitesse de perfusion initiale de 2 U/kg/h peut être progressivement augmentée toutes les quinze minutes, si la perfusion est bien tolérée, jusqu’à un maximum de 43 U/kg/h. Le volume total de l’administration doit être délivré en environ 3 à 4 heures. Pour des informations sur la prémédication, voir rubrique 4.4.
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.
Perfusion à domicile La perfusion à domicile d’Aldurazyme peut être envisagée pour les patients qui tolèrent bien leurs perfusions et qui n’ont pas d’antécédents de RAP modérées ou sévères depuis quelques mois. La décision de passer à des perfusions à domicile pour un patient doit être prise après évaluation et sur recommandation du médecin prescripteur.
Un environnement propice, des ressources et des procédures pour les perfusions à domicile, y compris la formation, doivent être établies et disponibles pour le professionnel de santé. La perfusion à domicile doit être supervisée par un professionnel de santé qui doit toujours être disponible pendant la perfusion à domicile et après la perfusion pendant une durée déterminée. Des informations appropriées doivent être fournies par le médecin prescripteur et/ou l’infirmière au patient et/ou au soignant avant l’initiation de la perfusion à domicile.
La dose et le débit de perfusion doivent rester constants à domicile et ne doivent pas être modifiés sans la supervision d’un professionnel de santé.
Si le patient présente des effets indésirables pendant la perfusion à domicile, la perfusion doit être arrêtée immédiatement et un traitement médical approprié doit être initié (voir rubrique 4.4). Les perfusions suivantes peuvent nécessiter d’avoir lieu à l’hôpital ou dans un autre cadre approprié pour des soins ambulatoires jusqu’à ce qu’aucun effet indésirable ne survienne.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité sévère (ex. : réaction anaphylactique) à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 (voir rubriques 4.4 et 4.8).
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Réactions d’hypersensibilité (dont anaphylaxie) Des réactions d’hypersensibilité, dont l’anaphylaxie, ont été rapportées chez des patients traités par Aldurazyme (voir rubrique 4.8). Certaines de ces réactions ont mis en jeu le pronostic vital et comprenaient insuffisance ou détresse respiratoire, stridor, trouble obstructif des voies aériennes, hypoxie, hypotension, bradycardie et urticaire.
Des mesures d'assistance médicale appropriées, incluant un dispositif de réanimation cardiopulmonaire, doivent être immédiatement disponibles lorsqu’Aldurazyme est administré. En cas de réactions anaphylactiques ou autres réactions d’hypersensibilité sévère, la perfusion d’Aldurazyme doit être interrompue immédiatement. L’utilisation d’épinéphrine doit être envisagée avec
prudence chez les patients atteints de MPS I en raison de la prévalence accrue de la coronaropathie chez ces patients. Chez les patients présentant une hypersensibilité sévère, une procédure de désensibilisation à Aldurazyme peut être envisagée. Si la décision de réadministrer le produit est prise, il convient de faire preuve d’une extrême prudence et de disposer de mesures de réanimation appropriées.
En cas de réactions d’hypersensibilité légères ou modérées, la vitesse de perfusion peut être ralentie ou la perfusion temporairement arrêtée.
Dès lors qu’un patient tolère la perfusion, la dose peut être augmentée pour atteindre la dose approuvée.
Réactions associées à la perfusion (RAP) Des RAP, définies comme tout effet indésirable associé à la perfusion, apparaissant pendant la perfusion ou avant la fin de la journée de la perfusion, ont été rapportées chez des patients traités par Aldurazyme (voir rubrique 4.8).
Les patients présentant une maladie sous-jacente aiguë au moment de la perfusion d'Aldurazyme semblent présenter plus de risques de développer des RAP. Il conviendra de porter une attention particulière à l'état clinique du patient avant l'administration d'Aldurazyme. Pour l’administration initiale d’Aldurazyme ou pour toute reprise de l’administration après interruption du traitement, il est recommandé qu’une prémédication (antihistaminiques et/ou antipyrétiques) soit administrée aux patients environ 60 minutes avant le début de la perfusion, afin de minimiser le risque de survenue de RAP. L’administration d’une prémédication doit être envisagée pour les perfusions ultérieures d’Aldurazyme si la situation clinique le nécessite. En raison de l’expérience limitée sur la reprise du traitement après une interruption prolongée, il est recommandé d’exercer la plus grande prudence en raison du risque théorique accru de réaction d’hypersensibilité suite à l’interruption du traitement.
De graves RAP ont été rapportées chez les patients présentant des atteintes préexistantes graves des voies aériennes supérieures. Il faudra donc continuer à surveiller de près ces patients en particulier, chez lesquels l’administration d’Aldurazyme ne s’effectuera que dans un cadre clinique approprié disposant du matériel de réanimation nécessaire au traitement des urgences médicales.
En cas de RAP sévère isolée, la perfusion doit être interrompue jusqu’à la disparition des symptômes et le traitement symptomatique (par ex. par antihistaminiques et antipyrétiques/anti-inflammatoires) doit être envisagé. Les bénéfices et risques de la réadministration d’Aldurazyme après une RAP doivent être pris en compte. La perfusion peut être reprise avec une réduction de la vitesse de perfusion jusqu’à la moitié ou le quart de la vitesse à laquelle la réaction s’est produite. En cas de récurrence d’une RAP modérée ou de nouvelle administration après une seule RAP sévère, une prémédication doit être envisagée (antihistaminiques et antipyrétiques/anti-inflammatoires et/ou corticostéroïdes), ainsi qu’une réduction de la vitesse de perfusion jusqu’à la moitié ou le quart de la vitesse à laquelle la réaction s’est produite. En cas de RAP légère ou modérée, un traitement symptomatique (par ex. par antihstaminiques et antipyrétiques/anti-inflammatoires) doit être envisagé et/ou une réduction de la vitesse de perfusion, jusqu’à la moitié de la vitesse à laquelle la réaction s’est produite. Dès lors qu’un patient tolère la perfusion, la dose peut être augmentée pour atteindre la dose approuvée.
Immunogénicité Sur la base de l’étude clinique de Phase 3, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, il est probable que la quasi-totalité des patients développent des anticorps IgG contre la laronidase, principalement dans les 3 mois suivant le début du traitement.
Comme pour tout médicament protéinique administré par voie intraveineuse, des réactions d’hypersensibilité sévères de type allergique sont possibles.
Les RAP et les réactions d’hypersensibilité peuvent survenir indépendamment du développement d’anticorps anti-médicament (AAM).
Les patients ayant développé des anticorps ou des symptômes de RAP doivent être traités avec précaution lors de toute administration d’Aldurazyme (voir rubriques 4.3 et 4.8).
Les patients traités par Aldurazyme doivent être étroitement surveillés et tous les cas de réactions associées à la perfusion, de réactions retardées ou d’éventuelles réactions immunologiques doivent être rapportés. Le statut immunologique, y compris les IgG, IgE, les anticorps neutralisants l’activité enzymatique ou la recapture enzymatique, doit faire l’objet d’une surveillance et de comptes rendus réguliers.
Pendant les études cliniques, les RAP ont généralement pu être contrôlées par une réduction de la vitesse de perfusion et un (pré-)traitement du patient par antihistaminiques et/ou antipyrétiques (paracétamol ou ibuprofène), permettant ainsi au patient de continuer le traitement.
Excipients Ce médicament contient 30 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 1,5% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte ; il est administré dans une solution intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 % (voir rubrique 6.6).
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Compte tenu de son métabolisme, il est improbable que la laronidase présente une interaction avec le cytochrome P450.
Aldurazyme ne doit pas être administré simultanément à la chloroquine ou à la procaïne, en raison d’un risque potentiel d’interférence avec la captation intracellulaire de la laronidase.
4.6Fécondité, grossesse et allaitement
Grossesse Les données sur l'utilisation d’Aldurazyme chez la femme enceinte sont insuffisantes. Les études chez l'animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement et le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique est inconnu. Par conséquent, Aldurazyme ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.
Allaitement La laronidase est susceptible d’être excrétée dans le lait. Aucune donnée n’étant disponible chez les nouveau-nés exposés à la laronidase par l’intermédiaire du lait maternel, il est recommandé d’arrêter l’allaitement pendant le traitement par Aldurazyme.
Fécondité Il n'existe aucune donnée clinique sur l'effet de la laronidase sur la fécondité. Les données précliniques n'ont pas révélé d’effets significatifs sur la fécondité (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance La majorité des effets indésirables survenus dans le cadre des essais cliniques ont été des réactions associées à la perfusion (RAP), rapportées chez 53 % des patients participant à l’étude de phase 3 (traités sur une période allant jusqu'à 4 ans) et chez 35 % des patients inclus dans l’étude dédiée aux patients âgés de moins de 5 ans (jusqu’à 1 an de traitement). Certaines d’entre elles étaient d’intensité sévère. Le nombre de ces réactions a diminué au cours du temps. Les effets indésirables (EI) les plus
fréquemment rapportés étaient les suivants : céphalées, nausées, douleurs abdominales, éruptions cutanées, arthralgie, mal de dos, douleurs des extrémités, bouffées vasomotrices, pyrexie, réactions au site de perfusion, augmentation de la pression artérielle, diminution de la saturation en oxygène, tachycardie et frissons. Les réactions suivantes associées à la perfusion ont été rapportées après la commercialisation : cyanose, hypoxie, tachypnée, fièvre, vomissements, frissons et érythème, certaines de ces réactions étant d’intensité sévère.
Tableau des effets indésirables Les EI rapportés avec Aldurazyme pendant l’étude de Phase 3 et sa phase d’extension chez 45 patients âgés de 5 ans et plus et sur une période de traitement allant jusqu’à 4 ans, sont classés ci-dessous, selon les catégories de fréquence suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Etant donné la faible population de patients, un effet indésirable rapporté chez un seul patient est classé comme fréquent.
MedDRA Très fréquent Fréquent Fréquence Classes de systèmes indéterminée
d’organes
Affections du système réaction anaphylactique hypersensibilté immunitaire
Affections agitation psychiatriques
Affections du système céphalées paresthésie, sensation nerveux vertigineuse Affections cardiaques tachycardie bradycardie Affections vasculaires bouffée congestive hypotension, pâleur, hypertension
froideur des extrémités
Affections détresse respiratoire, cyanose, hypoxie, respiratoires, dyspnée, toux tachypnée, thoraciques et bronchospasme, arrêt médiastinales respiratoire, œdème
laryngé, insuffisance respiratoire, gonflement pharyngée, stridor, trouble obstructif des voies aériennes
Affections gastro- nausées, douleur vomissements, diarrhées Gonflement des lèvres, intestinales abdominale langue gonflée Affections de la peau et éruptions cutanées angioedème, gonflement érythème, œdème du du tissu sous-cutané du visage, urticaire, visage
prurit, sueurs froides, alopécie, hyperhidrose
Affections musculo- arthropathie, arthralgie, douleurs musculo- squelettiques et du tissu douleur dorsale, squelettiques conjonctif douleurs des extrémités Troubles généraux et fièvre, réaction au site de frissons, sensations de Extravasation, œdème anomalies au site perfusion* chaleur, sensations de périphérique d'administration froid, fatigue, syndrome
pseudo-grippal, douleur au site de perfusion
Investigations augmentation de la Anticorps spécifiques au
température corporelle, médicament, anticorps
diminution de la neutralisants,
saturation en oxygène augmentation de la pression artérielle * Au cours des essais cliniques et de l’expérience post-commercialisation, les réactions au site de perfusion/injection comprenaient notamment gonflement, érythème, œdème, gêne, urticaire, pâleur, macule et chaleur.
Un seul patient présentant une atteinte préexistante des voies aériennes a développé une réaction sévère trois heures après le début de la perfusion (à la semaine 62 de traitement), caractérisée par une crise d’urticaire et une obstruction des voies aériennes, nécessitant une trachéotomie. Ce patient présentait des anticorps IgE.
En outre, quelques patients ayant des antécédents de MPS I sévère avec atteintes pulmonaires et des voies aériennes supérieures ont présenté des réactions sévères telles que bronchospasme, arrêt respiratoire et œdème facial (voir rubrique 4.4)
Population pédiatrique Les effets indésirables rapportés avec Aldurazyme lors d'une étude de phase 2 conduite chez 20 patients âgés de moins de 5 ans, dont la plupart présentait un phénotype sévère, traités sur une période allant jusqu’à 12 mois, sont indiqués ci-dessous. Les effets indésirables étaient tous de sévérité légère à modérée.
MedDRA MedDRA Fréquence
Classes de systèmes d’organes Terme préféré
Affections cardiaques tachycardie Très fréquent
Troubles généraux et anomalies au site fièvre Très fréquent
d’administration frissons Très fréquent
augmentation de la Très fréquent pression artérielle Investigations diminution de la saturation Très fréquent en oxygène
Dans le cadre d'une étude de phase 4, 33 patients atteints de MPS I ont reçu l'un des 4 schémas posologiques suivants : 100 U/kg IV une fois par semaine (dose recommandée), 200 U/kg IV une fois par semaine, 200 U/kg IV toutes les 2 semaines ou 300 U/kg IV toutes les 2 semaines. Le groupe qui recevait la dose recommandée comptait le plus petit nombre de patients souffrant d'EI et de RAP. Les RAP observées étaient semblables à celles observées dans le cadre d'autres études cliniques.
Description de certains effets indésirables Immunogénicité Presque tous les patients ont développé des anticorps IgG contre la laronidase. La majorité des patients a présenté une séroconversion dans les trois mois après le début du traitement ; cependant, la séroconversion chez des patients de moins de 5 ans présentant un phénotype plus sévère s'est produite principalement dans le premier mois (26 jours en moyenne contre 45 jours chez les patients de 5 ans et plus). A la fin de l’étude de phase 3 (ou au moment d’un retrait prématuré de l’étude), 13/45 patients ne présentaient aucun anticorps décelable par un test de radio-immunoprécipitation (RIP), dont 3 patients qui n’avaient jamais eu de séroconversion. Les patients présentant des niveaux d’anticorps faibles ou inexistants montraient une forte diminution du niveau de leur taux de GAGs urinaires ; à l’inverse, les patients présentant des titres d’anticorps élevés montraient une réduction variable de leur taux de GAGs urinaires. De plus, dans les données du registre, il est observé un titre plus élevé d’AAM chez les patients atteints d’une forme sévère de la MPS I. Les patients présentant des titres élevés persistants d’AAM avaient tendance à présenter une réduction plus faible des GAGs urinaires.
Dans les études de phase 2 et 3, des tests in vitro de recherche d’effets neutralisants ont été réalisés pour 60 patients. Quatre patients (trois dans l’étude de Phase 3 et un dans l’étude de Phase 2) ont présenté in vitro une inhibition marginale à légère de l’activité enzymatique de la laronidase, qui n’a pas semblé avoir d’impact sur l’efficacité clinique et/ou sur la réduction des GAGs urinaires.
Chez les patients présentant un déclin clinique, l’évaluation des GAGs urinaires, des AAM et des anticorps neutralisants doit être envisagée.
La présence d’anticorps n’était pas toujours liée à l’incidence des RAP, bien que l’apparition de ces dernières ait généralement coïncidé avec la formation d’anticorps IgG. Les essais cliniques et études observationnelles montrent que seul un petit nombre de patients ont été testés positifs pour les anticorps IgE. Le développement des anticorps IgE peut être associé à des réactions d’hypersensibilité ou anaphylactiques.
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Une administration inappropriée de laronidase (surdosage et/ou vitesse de perfusion plus élevée que recommandé) peut être associée à des effets indésirables. Une administration trop rapide de laronidase peut entraîner des nausées, des douleurs abdominales, des céphalées, des sensations vertigineuses et une dyspnée.
Dans de telles situations et selon l’état clinique du patient, la perfusion doit être arrêtée ou la vitesse de perfusion doit être immédiatement ralentie. Si nécessaire sur le plan médical, des mesures supplémentaires peuvent être indiquées.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Enzymes. code ATC : A16AB05.
MPS I Les troubles du stockage des mucopolysaccharides sont dus à un déficit en enzymes lysosomales spécifiques, nécessaires au catabolisme des glycosaminoglycanes (GAGs). La MPS I est une maladie hétérogène et multiviscérale, caractérisée par un déficit en α-L-iduronidase, hydrolase lysosomale qui agit en tant que catalyseur de l'hydrolyse des résidus α-L-iduroniques terminaux du dermatane sulfate et de l’héparane sulfate. L’activité réduite ou nulle de l’α-L-iduronidase entraîne une accumulation des GAGs, dermatane sulfate et héparane sulfate, dans de nombreux types de cellules et tissus.
Mécanisme d'action L’objectif du traitement enzymatique substitutif est de rétablir un niveau d’activité enzymatique suffisant pour hydrolyser le substrat accumulé et prévenir toute nouvelle accumulation. Après la perfusion intraveineuse, la laronidase est rapidement éliminée de la circulation et captée par les cellules dans les lysosomes, probablement par des récepteurs du mannose-6 phosphate.
La laronidase purifiée est une glycoprotéine d’un poids moléculaire d’environ 83 kD. La laronidase est composée de 628 acides aminés après clivage de l’extrémité N-terminale. La molécule contient 6 sites de modification des oligosaccharides N-liés.
Efficacité clinique et tolérance Trois essais cliniques ont été réalisés avec Aldurazyme pour évaluer son efficacité et sa tolérance. Une étude clinique a porté principalement sur l’évaluation de l’effet d’Aldurazyme sur les manifestations systémiques de la MPS I, telles que la faible endurance, un syndrome restrictif, l’obstruction des voies aériennes supérieures, la diminution de l’amplitude des mouvements articulaires, l’hépatomégalie et
les troubles visuels. Une étude a principalement évalué la tolérance et la pharmacocinétique d’Aldurazyme chez des patients de moins de 5 ans, mais certaines mesures d’efficacité étaient également incluses. La troisième étude menée visait à évaluer la pharmacodynamie et la sécurité de plusieurs schémas posologiques d'Aldurazyme. A ce jour, aucune donnée clinique ne montre de bénéfice sur les manifestations neurologiques de la maladie.
La tolérance et l’efficacité d’Aldurazyme ont été évaluées dans le cadre d’une étude de Phase 3, randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo, portant sur 45 patients âgés de 6 à 43 ans. Bien que les patients recrutés représentent tous les degrés de sévérité de la maladie, la majorité des patients était du phénotype intermédiaire, un seul patient présentant le phénotype sévère. Les patients ont été recrutés avec une Capacité Vitale Forcée (CVF) à moins de 80% de la valeur prévue et ils devaient pouvoir rester debout pendant 6 minutes et marcher sur une distance de 5 mètres. Les patients ont reçu 100 U/kg d’Aldurazyme ou le placebo chaque semaine pendant 26 semaines au total. Les principaux critères d’évaluation de l’efficacité étaient la variation de la CVF prédite par rapport à la valeur théorique et la distance absolue parcourue pendant le test de marche de six minutes (TM6M). Tous les patients par la suite, ont été inclus dans la prolongation de l’étude de phase 3, en ouvert où ils ont tous reçu 100 U/kg d’Aldurazyme chaque semaine pendant 3,5 années (182 semaines) supplémentaires.
Après 26 semaines de traitement, les patients traités par Aldurazyme ont montré une amélioration de leur fonction respiratoire et de leur capacité de marche par rapport au groupe placebo, comme indiqué ci-dessous.
Phase 3, 26 semaines de traitement par rapport au placebo
Valeur p Intervalle de confiance (95%) Pourcentage moyenne 5,6 - prévu médiane 3,0 0,009 0,9 - 8,6
CVF (point de pourcentage)
TM6M moyenne 38,1 - (mètres) médiane 38,5 0,066 -2,0 - 79,0
Lors de la prolongation de l’étude en ouvert, une amélioration et/ou un maintien de ces effets ont été observés jusqu'à 208 semaines dans le groupe Aldurazyme/Aldurazyme et 182 semaines dans le groupe Placebo/Aldurazyme, comme indiqué dans le tableau ci-dessous.
Aldurazyme/Aldurazyme Placebo/Aldurazyme
A 208 semaines A 182 semaines
Changement moyen par rapport à la visite initiale de prétraitement
CVF prédite en pourcentage (%)1 - 1,2 - 3,3 TM6M (mètres) + 39,2 + 19,4 Indice d’apnée/hypopnée (AHI) - 4,0 - 4,8
Amplitude des mouvements de flexion des
épaules (degrés) + 13,1 + 18,3 Indice de handicap CHAQ/HAQ2 - 0,43 - 0,26
1 La diminution (exprimée en pourcentage) de la CVF prévue n’est pas cliniquement significative dans ce laps de temps ; les volumes pulmonaires absolus ont continué d’augmenter proportionnellement aux changements de taille chez les patients pédiatriques en période de croissance. 2 Les deux groupes ont dépassé la différence minimale cliniquement importante (-0,24)
Sur les 26 patients présentant un volume anormal du foie lors de la visite initiale de prétraitement, 22 (85 %) ont vu le volume de leur foie se normaliser à la fin de l’étude. Il a été constaté une réduction rapide de l’excrétion urinaire des GAGs (µg/mg de créatinine) au cours des 4 premières semaines, cette tendance s’étant maintenue pendant le reste de l’étude. Les taux de GAGs urinaires ont diminué respectivement de 77 % et de 66 % dans les groupes Placebo/Aldurazyme et Aldurazyme/Aldurazyme. A la fin de l’étude, un tiers des patients (15 sur 45) présentaient des taux normaux de GAGs urinaires.
Pour faire face à l’hétérogénéité de la manifestation de la maladie chez les patients, on a eu recours à un critère d’évaluation composite qui résumait les changements cliniquement significatifs sur cinq variables d’efficacité (CVF normale prédite en pourcentage, test de marche TM6M, amplitude des mouvements de flexion des épaules, indice d’apnée/hypopnée (AHI) et acuité visuelle). La réponse globale était une amélioration chez 26 patients (58 %), aucun changement chez 10 patients (22 %) et une détérioration chez 9 patients (20 %).
Une étude ouverte de Phase 2 d’un an a été conduite pour évaluer principalement la tolérance et la pharmacocinétique d’Aldurazyme chez 20 patients de moins de 5 ans au moment du recrutement (16 patients présentaient un phénotype sévère et 4 un phénotype intermédiaire). Les patients devaient recevoir 100 U/kg d’Aldurazyme par perfusions hebdomadaires pendant une durée totale de 52 semaines. Quatre patients ont reçu une dose allant jusqu’à 200 U/kg au cours des 26 dernières semaines, en raison des taux élevés de leurs GAGs urinaires à la Semaine 22. Dix-huit patients ont participé à l’étude jusqu’à son terme. Aldurazyme était bien toléré aux deux dosages. Le taux moyen de GAGs urinaires a diminué de 50 % à la semaine 13 et de 61 % à la fin de l’étude. Au terme de l’étude, tous les patients présentaient des réductions de l'hépatomégalie et 50 % (9/18) avaient un foie de taille normale. La proportion de patients présentant une hypertrophie ventriculaire gauche légère est passée de 53 % (10/19) à 17 % (3/18) ; la masse ventriculaire gauche moyenne rapportée à la surface corporelle a diminué de 0,9 Z-score (n=17). Plusieurs patients présentaient une croissance en termes de taille (n=7) et de poids (n=3) pour leur âge (z score). Les patients les plus jeunes avec phénotype sévère (< 2,5 ans) ainsi que l’ensemble des 4 patients avec phénotype intermédiaire présentaient un développement mental normal, alors que les patients plus âgés avec phénotype sévère ont présenté peu ou pas de gains cognitifs.
Une étude de phase 4 a été menée en vue d'évaluer les effets pharmacodynamiques de plusieurs schémas posologiques d'Aldurazyme sur les GAGs urinaires, le volume du foie et le test de marche de six minutes (TM6M). Dans le cadre de cette étude en ouvert de 26 semaines, 33 patients atteints de MPS I ont reçu l'un des 4 schémas posologiques d'Aldurazyme suivants : 100 U/kg IV une fois par semaine (dose recommandée), 200 U/kg IV une fois par semaine, 200 U/kg IV toutes les 2 semaines ou 300 U/kg IV toutes les 2 semaines. Aucun bénéfice particulier n'a été mis en évidence aux doses plus élevées que la dose recommandée. Le schéma posologique de 200 U/kg IV toutes les 2 semaines peut être une alternative acceptable pour les patients ayant des difficultés à recevoir les perfusions hebdomadaires ; toutefois, rien ne permet d'affirmer que l'efficacité clinique à long terme de ces deux schémas posologiques est équivalente.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Après administration par voie intraveineuse de laronidase en perfusion de 240 minutes et à une dose de 100 U/kg de poids corporel, les propriétés pharmacocinétiques ont été mesurées à la semaine 1, 12 et 26.
Paramètre Perfusion 1 Perfusion 12 Perfusion 26
Moyenne ± écart-type Moyenne ± écart-type Moyenne ± écart-type
Cmax (U/ml) 0,197 ± 0,052 0,210 ± 0,079 0,302 ± 0,089
AUC∞ (h•U/ml) 0,930 ± 0,214 0,913 ± 0,445 1,191 ± 0,451
CL (ml/mn/kg) 1,96 ± 0,495 2,31 ± 1,13 1,68 ± 0,763
Vz (l/kg) 0,604 ± 0,172 0,307 ± 0,143 0,239 ± 0,128
Vss (l/kg) 0,440 ± 0,125 0,252 ± 0,079 0,217 ± 0,081
t1/2 (h) 3,61 ± 0,894 2,02 ± 1,26 1,94 ± 1,09
La Cmax a présenté une augmentation au cours du temps. Le volume de distribution a diminué au fur et à mesure de la poursuite du traitement, cette baisse peut être liée à la formation d’anticorps et/ou au volume du foie moins important. Le profil pharmacocinétique chez les patients de moins de 5 ans a été similaire à celui des patients plus âgés et moins atteints.
La laronidase est une protéine pour laquelle est attendu un métabolisme par hydrolyse peptidique. Par conséquent, il est improbable qu’une insuffisance hépatique affecte la pharmacocinétique de la laronidase de manière cliniquement significative. L’élimination rénale de la laronidase est considérée comme une voie mineure de clairance (voir rubrique 4.2).
5.3Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration unique, toxicologie en administration répétée, et toxicologie des fonctions de reproduction n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Aucun potentiel génotoxique ou cancérogène n’est attendu.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Chlorure de sodium Phosphate monosodique monohydraté Phosphate disodique heptahydraté Polysorbate 80 Eau pour préparations injectables
6.2Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
6.3Durée de conservation
Flacons non ouverts : 3 ans
Solutions diluées : Du point de vue de la sécurité microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, sa conservation ne doit pas excéder 24 heures entre 2°C et 8°C, dans la mesure où la dilution a été réalisée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.
6.4Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur entre 2ºC et 8ºC
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
5 ml de solution à diluer dans un flacon (verre de type I) muni d’un bouchon (chlorobutyle siliconé) et scellé par un joint (aluminium) avec un opercule (flip off) (polypropylène).
Boîte de 1, 10 et 25 flacons. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d'élimination et manipulation
Chaque flacon d’Aldurazyme est destiné à une administration unique. La solution à diluer pour perfusion doit être diluée dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), dans des conditions aseptiques. Il est recommandé d’administrer la solution diluée d’Aldurazyme à l’aide d’un dispositif de perfusion muni d’un filtre en ligne de 0,2 µm.
Aldurazyme 100 U/ml, solution à diluer pour perfusion, reconstituée dans du chlorure de sodium à 0,9 % a une osmolalité de 415 - 505 mOsm/kg et un pH de 5,2 - 5,9.
Préparation de la perfusion d’Aldurazyme (Utiliser dans des conditions aseptiques)
- Déterminer le nombre de flacons à diluer sur la base du poids du patient. Retirer le nombre de flacons nécessaires du réfrigérateur environ 20 minutes à l’avance, afin qu’ils puissent atteindre la température ambiante (inférieure à 30° C).
- Avant toute dilution, inspecter visuellement chaque flacon afin de détecter toute particule ou coloration anormale. La solution transparente à légèrement opalescente et incolore à jaune pâle doit être exempte de toute particule visible. Ne pas utiliser de flacon présentant des particules ou une coloration anormale.
- Déterminer, sur la base du poids du patient, le volume total de perfusion, soit 100 ml (si le poids corporel est inférieur ou égal à 20 kg) ou 250 ml (si le poids corporel est supérieur à 20 kg) de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
- Prélever et éliminer le volume de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) égal au volume total d’Aldurazyme à ajouter, de la poche de perfusion.
- Prélever le volume nécessaire de chaque flacon d’Aldurazyme et mélanger les volumes prélevés.
- Ajouter les volumes obtenus d’Aldurazyme à la solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
- Mélanger doucement la solution pour perfusion.
- Avant toute utilisation, inspecter visuellement la solution afin de détecter toute particule. Seules les solutions transparentes et incolores sans particules visibles doivent être utilisées.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Sanofi B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Pays-Bas
9DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 10 juin 2003 Dernière date de renouvellement : 10 juin 2008
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.