2Composition qualitative et quantitative
Chaque comprimé contient 200 microgrammes de naldémédine (sous forme de tosylate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Comprimé pelliculé. Comprimé rond jaune d’environ 6,5 mm de diamètre portant la mention « 222 » et le logo Shionogi gravés sur une face et « 0,2 » sur l’autre face.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Rizmoic est indiqué dans le traitement de la constipation induite par les opioïdes (CIO) chez les patients adultes ayant été traités préalablement par un laxatif.
4.2Posologie et mode d'administration
Posologie
La dose recommandée de naldémédine est de 200 microgrammes (un comprimé) une fois par jour. Rizmoic peut être utilisé avec ou sans laxatif(s). Il peut être pris à tout moment de la journée, mais il est recommandé de le prendre à la même heure chaque jour. Il n’est pas nécessaire de modifier le schéma posologique de l’antalgique avant l’instauration du traitement par Rizmoic. Rizmoic doit être arrêté si le traitement par l’antalgique opioïde est arrêté.
Populations particulières
Patients âgés Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 5.2). Du fait de l’expérience thérapeutique limitée chez les patients âgés de 75 ans et plus, le traitement par la naldémédine doit être instauré avec prudence dans cette population.
Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2). Du fait de l’expérience thérapeutique limitée, une surveillance clinique s’impose chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère en cas d’instauration du traitement par la naldémédine.
Insuffisance hépatique Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. L’utilisation chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère n’est pas recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de la naldémédine chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie orale. Rizmoic doit être pris une fois par jour au cours ou en dehors des repas (voir rubrique 5.2).
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant une occlusion ou une perforation gastro-intestinale connue ou suspectée ou ayant un risque accru d’occlusion récurrente en raison de la possibilité de perforation gastro-intestinale (voir rubrique 4.4).
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Perforation gastro-intestinale
Des cas de perforation gastro-intestinale, y compris des cas d’issue fatale, ont été rapportés depuis la commercialisation (voir rubrique 4.8) lors de l’utilisation de naldémédine chez des patients qui présentaient un risque accru de perforation gastro-intestinale (GI) (par exemple maladie diverticulaire et cancers digestifs sous-jacents ou métastases péritonéales). La naldémédine ne doit pas être utilisée en cas d’occlusion GI connue ou suspectée ni chez les patients présentant un risque accru d’occlusion récurrente en raison de la possibilité de perforation GI (voir rubrique 4.3). La naldémédine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant des pathologies susceptibles d’entraîner une altération de l’intégrité de la paroi de l’appareil digestif (par exemple ulcère gastroduodénal, syndrome d’Ogilvie, cancer digestif, maladie de Crohn). Le rapport bénéfice- risque global pour chaque patient doit être pris en compte. Les patients doivent être surveillés afin de détecter l’apparition de douleurs abdominales sévères, persistantes ou en aggravation. En cas de suspicion d’une occlusion ou d’une perforation, le traitement par la naldémédine doit être arrêté (voir rubrique 4.3).
Effets indésirables gastro-intestinaux
Des effets indésirables abdominaux (par exemple douleurs abdominales, vomissements et diarrhée) ont été rapportés avec Rizmoic. Il doit être recommandé aux patients de signaler à leur médecin les symptômes sévères, persistants ou en aggravation. En cas de diarrhée ou de douleurs abdominales sévères, le patient doit être surveillé et recevoir une réhydratation et un traitement approprié si nécessaire (voir rubrique 4.8).
Syndrome de sevrage des opioïdes
Le syndrome de sevrage des opioïdes est un groupe d’au moins trois des signes ou symptômes suivants : dysphorie, nausées ou vomissements, douleurs musculaires, larmoiement ou rhinorrhée, mydriase, horripilation ou hypersudation, diarrhée, bâillements, fièvre ou insomnie. Le syndrome de sevrage des opioïdes se développe généralement dans les quelques minutes à plusieurs jours suivant l’administration d’un antagoniste des récepteurs opioïdes. La prudence s’impose en ce qui concerne le risque de syndrome de sevrage des opioïdes. Il doit être recommandé aux patients d’arrêter de prendre la naldémédine et de contacter leur médecin en cas d’apparition de symptômes de sevrage des opioïdes. Des cas de possible syndrome de sevrage des opioïdes ont été rapportés dans le programme clinique de la naldémédine (voir rubrique 4.8).
Les patients présentant des ruptures de la barrière hémato-encéphalique (par exemple tumeurs cérébrales primitives, métastases du système nerveux central ou autres pathologies inflammatoires, sclérose en plaques évolutive et maladie d’Alzheimer avancée) peuvent avoir un risque accru de symptômes de sevrage des opioïdes ou de diminution de l’analgésie. Le rapport bénéfice-risque global de la naldémédine doit être pris en compte chez ces patients, avec une surveillance étroite afin de détecter l’apparition de symptômes de sevrage des opioïdes.
Patients présentant des affections cardiovasculaires
Dans le programme d’études cliniques, la naldémédine n’a pas été évaluée chez des patients ayant des antécédents récents d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral ou d’accident ischémique transitoire au cours des 3 mois précédant la sélection. Une surveillance clinique s’impose chez ces patients pendant le traitement par Rizmoic. Une étude du QTc menée avec la naldémédine chez des volontaires sains n’a pas montré d’allongement de l’intervalle QT. Les patients présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire n’étaient pas exclus du programme d’études cliniques de la naldémédine, les facteurs de risque les plus fréquemment rapportés étant un IMC ≥ 30 kg/m2 et des antécédents médicaux d’hypertension et/ou de dyslipidémie.
Insuffisance rénale sévère
Du fait de l’expérience thérapeutique limitée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, une surveillance clinique s’impose chez ces patients en cas d’instauration du traitement par la naldémédine (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique sévère
La naldémédine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Son utilisation n’est pas recommandée chez ces patients (voir rubrique 4.2).
Antalgiques opioïdes
L’expérience chez les patients traités par des antalgiques opioïdes à des doses quotidiennes supérieures à 400 mg d’équivalent morphine est limitée. Il n’existe pas de données chez les patients traités pour une constipation induite par des agonistes partiels des récepteurs opioïdes mu (par exemple buprénorphine). La prudence s’impose en cas de traitement par la naldémédine chez ces patients.
Administration concomitante avec des inhibiteurs et des inducteurs puissants du CYP3A
L’administration concomitante de naldémédine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple jus de pamplemousse, itraconazole, kétoconazole, ritonavir, indinavir, saquinavir, télithromycine et clarithromycine) entraîne une augmentation de l’exposition à la naldémédine et peut majorer le risque d’effets indésirables. L’association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée.
L’administration concomitante de naldémédine avec des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple millepertuis Hypericum perforatum, rifampicine, carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne) entraîne une diminution de l’exposition à la naldémédine et peut diminuer son efficacité. L’association avec des inducteurs puissants du CYP3A n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). L’administration concomitante de naldémédine avec des inducteurs modérés du CYP3A (par exemple éfavirenz) n’a pas été évaluée et cette association doit être utilisée avec précaution (voir rubrique 4.5).
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets d’autres médicaments sur la naldémédine
La naldémédine est métabolisée principalement par le CYP3A, avec une certaine contribution de l’UGT1A3, et est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) (voir rubrique 5.2).
Interactions avec les inhibiteurs du CYP3A L’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, augmente de 2,9 fois l’exposition à la naldémédine, ce qui peut entraîner un risque accru d’effets indésirables. L’association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A, par exemple jus de pamplemousse, itraconazole, kétoconazole, ritonavir, indinavir, saquinavir, télithromycine et clarithromycine, doit être évitée. Si l’utilisation avec des inhibiteurs puissants du CYP3A ne peut être évitée, la survenue d’effets indésirables doit être surveillée (voir rubrique 4.4). L’administration concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A tels que le fluconazole peut augmenter la concentration plasmatique de naldémédine. En cas d’utilisation avec des inhibiteurs modérés du CYP3A, la survenue d’effets indésirables doit être surveillée. Il n’y a pas de risque d’interaction en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs faibles du CYP3A.
Interactions avec les inducteurs puissants et modérés du CYP3A La rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, diminue significativement de 83 % l’exposition à la naldémédine. L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A tels que le millepertuis (Hypericum perforatum), la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne n’est pas recommandée. L’administration concomitante de naldémédine avec des inducteurs modérés du CYP3A (par exemple éfavirenz) n’a pas été évaluée et les patients doivent être surveillés (voir rubrique 4.4).
Interactions avec les inhibiteurs puissants de la P-gp L’administration concomitante d’inhibiteurs de la P-gp tels que la ciclosporine peut augmenter les concentrations plasmatiques de naldémédine. En cas d’utilisation de la naldémédine avec des inhibiteurs puissants de la P-gp, la survenue d’effets indésirables doit être surveillée.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation de la naldémédine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). L’utilisation de la naldémédine pendant la grossesse peut précipiter un syndrome de sevrage aux opioïdes chez le fœtus en raison de l’immaturité de la barrière hémato-encéphalique fœtale. La naldémédine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec la naldémédine.
Allaitement
On ne sait pas si la naldémédine/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données disponibles chez le rat ont mis en évidence l’excrétion de la naldémédine dans le lait (voir rubrique 5.3). Aux doses thérapeutiques, la plupart des opioïdes (par exemple morphine, mépéridine, méthadone) sont excrétés en quantités minimes dans le lait maternel. Il existe un risque théorique que la naldémédine provoque un syndrome de sevrage aux opioïdes chez les nouveau-nés allaités dont la mère reçoit un agoniste des récepteurs opioïdes. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. La naldémédine ne doit pas être utilisée pendant l’allaitement.
Fertilité
Il n’existe pas de données concernant l’effet de la naldémédine sur la fertilité humaine. Chez le rat, la naldémédine n’a pas eu d’effets indésirables cliniquement pertinents sur la fertilité mâle et femelle ou sur les performances de reproduction (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La naldémédine n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients présentant des douleurs chroniques d’origine non cancéreuse et une CIO étaient : douleurs abdominales (7,8 %), diarrhée (5,9 %), nausées (3,6 %) et vomissements (1,1 %). Dans la majorité des cas, ces effets indésirables gastro-intestinaux étaient d’intensité légère à modérée et se sont résolus sans l’arrêt du traitement par la naldémédine. Un cas grave de douleurs abdominales et un cas grave de nausées ont été rapportés chez des patients présentant des douleurs chroniques d’origine non cancéreuse et une CIO.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients atteints d’un cancer et de CIO étaient diarrhée (24,5 %) et douleurs abdominales (3,9 %). Dans la majorité des cas, ces effets indésirables gastro-intestinaux étaient d’intensité légère à modérée et se sont résolus avec un traitement. Deux cas graves de diarrhée ont été rapportés chez des patients atteints d’un cancer et de CIO.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables observés avec la naldémédine 200 microgrammes comprimés dans les études cliniques menées chez des patients présentant des douleurs chroniques d’origine non cancéreuse et une CIO et chez des patients atteints d’un cancer et de CIO sont présentés dans les tableaux par classe de systèmes d’organes MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 1. Effets indésirables rapportés chez les patients présentant des douleurs chroniques d’origine non cancéreuse et une constipation induite par les opioïdes présentés par classe de systèmes d’organes et fréquence
Classes de Fréquent Peu fréquent Rare Fréquence
systèmes indéterminée
d’organes
Affections du Hypersensibilitéa système immunitaire
Affections Diarrhée Perforation
gastro- Douleurs gastro-intestinale
intestinales abdominalesb
Nausées Vomissements
Troubles Syndrome de
généraux et sevrage des
anomalies au site opioïdes
d’administration a Un cas grave de réaction d’hypersensibilité a été observé dans les études cliniques de la naldémédine. Le patient a récupéré après être sorti de l’étude. b Termes préférentiels MedDRA : douleurs abdominales, douleur abdominale haute, douleur abdominale basse et gêne abdominale.
Tableau 2. Effets indésirables rapportés chez les patients atteints d’un cancer et de constipation induite par les opioïdes présentés par classe de systèmes d’organes et fréquence
Classes de Très fréquent Fréquent Peu fréquent Fréquence
systèmes indéterminée
d’organes
Affections Diarrhée Douleurs Perforation
gastro- abdominalesa gastro-intestinale
intestinales
Troubles Syndrome de
généraux et sevrage des
anomalies au site opioïdes
d’administration a Termes préférentiels MedDRA : douleurs abdominales, douleur abdominale haute, douleur abdominale basse et gêne abdominale.
Description de certains effets indésirables Syndrome de sevrage des opioïdes Un syndrome de sevrage des opioïdes possible, défini comme au moins trois effets indésirables pouvant être associés au sevrage des opioïdes apparus le même jour et qui n’étaient pas seulement de nature gastro-intestinale, est survenu chez 0,8 % des patients (9/1 163) présentant des douleurs chroniques d’origine non cancéreuse et une CIO prenant la naldémédine contre 0,2 % des patients (2/1 165) prenant le placebo, quel que soit le traitement opioïde d’entretien, et 0,6 % des patients (1/155) atteints d’un cancer et de CIO prenant la naldémédine 200 microgrammes contre 0 % des patients (0/152) prenant le placebo. Les symptômes étaient, mais sans s’y limiter : hyperhidrose, frissons, augmentation de la sécrétion lacrymale, bouffées de chaleur/bouffées congestives, fièvre, éternuements, sensation de froid, douleurs abdominales, diarrhée, nausées, vomissements, arthralgies, myalgies et tachycardie (voir rubrique 4.4).
Affections gastro-intestinales Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques menées chez des patients présentant des douleurs chroniques d’origine non cancéreuse et une CIO et des patients
atteints d’un cancer et de CIO étaient des douleurs abdominales, une diarrhée, des nausées et des vomissements. Dans la majorité des cas, ces effets indésirables gastro-intestinaux étaient d’intensité légère à modérée et se sont résolus avec un traitement. Les taux d’arrêts du traitement en raison d’événements indésirables gastro-intestinaux apparus sous traitement avec la naldémédine 200 microgrammes versus placebo étaient de 3,2 % et 1 % respectivement chez les patients présentant des douleurs chroniques d’origine non cancéreuse et une CIO et de 4,5 % et 0 % respectivement chez les patients atteints d’un cancer et de CIO.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Volontaires sains
Une dose unique de naldémédine allant jusqu’à 100 mg et des doses répétées allant jusqu’à 30 mg/jour pendant 10 jours ont été administrées dans des études cliniques menées chez des volontaires sains. Des augmentations dose-dépendantes des effets indésirables gastro-intestinaux, notamment douleurs abdominales, diarrhée et nausées, ont été observées. Ceux-ci étaient d’intensité légère ou modérée et se sont résolus.
Patients présentant une CIO
Une dose unique de naldémédine (0,01 mg à 3 mg) et des doses répétées de 0,4 mg/jour ont été administrées dans des études cliniques menées chez des patients présentant une CIO. Un patient ayant pris une dose unique de naldémédine 1 mg a présenté un syndrome de sevrage des opioïdes sévère avec nausées et crampes abdominales et a reçu de l’ésoméprazole et de l’ondansétron pour les nausées et du chlorhydrate de midazolam pour les crampes abdominales. Les symptômes se sont résolus. Dans les études cliniques, il a été observé une incidence plus élevée d’effets indésirables gastro-intestinaux incluant diarrhée et douleurs abdominales chez les patients présentant une CIO qui recevaient 0,4 mg/jour (deux fois la dose recommandée) pendant 4 semaines ; ces effets indésirables sont fréquemment survenus dans les 1 à 2 jours suivant l’administration de la première dose.
Conduite à tenir
Il n’existe pas d’antidote spécifique de la naldémédine. La naldémédine n’est pas éliminée de l’organisme par l’hémodialyse. En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter des signes et symptômes éventuels de syndrome de sevrage des opioïdes (voir rubrique 4.4) et un traitement symptomatique et de soutien approprié doit être mis en place.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments de la constipation, antagonistes des récepteurs opioïdes périphériques, Code ATC : A06AH05.
Mécanisme d’action
La naldémédine est un antagoniste des opioïdes qui se lie aux récepteurs opioïdes mu, delta et kappa. La naldémédine agit comme un antagoniste périphérique des récepteurs opioïdes mu dans les tissus tels que ceux de l’appareil digestif, ce qui diminue l’effet constipant des opioïdes sans neutraliser leurs effets sur le système nerveux central (SNC).
La naldémédine est un dérivé de la naltrexone à laquelle une chaîne latérale a été ajoutée, ce qui augmente la masse moléculaire et la surface polaire et diminue ainsi sa capacité à traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE) ; il est attendu que la pénétration de la naldémédine dans le SNC soit négligeable à la dose recommandée. De plus, la naldémédine est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), un transporteur d’efflux, ce qui peut également contribuer à réduire sa pénétration dans le SNC. Sur la base de ces données, il est attendu que la naldémédine agisse sur les opioïdes pour s’opposer à leurs effets constipants sans neutraliser leurs effets analgésiques sur le SNC.
Efficacité et sécurité cliniques
L’efficacité et la sécurité de la naldémédine ont été établies chez des patients présentant des douleurs chroniques d’origine non cancéreuse et une CIO et chez des patients atteints d’un cancer et de CIO.
Études cliniques chez des patients présentant des douleurs chroniques d’origine non cancéreuse et une CIO La sécurité et l’efficacité de la naldémédine ont été évaluées chez des patients présentant des douleurs chroniques d’origine non cancéreuse et une CIO dans deux études randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo, d’une durée de 12 semaines, menées selon le même plan expérimental (études V9231 et V9232), dans lesquelles la naldémédine était utilisée sans laxatifs, et dans une troisième étude à long terme, randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, de 52 semaines (étude V9235), dans laquelle la naldémédine était utilisée avec ou sans laxatifs à dose stable.
Des patients recevant une dose quotidienne stable d’opioïde ≥ 30 mg d’équivalent morphine depuis au moins quatre semaines avant l’inclusion et qui signalaient une CIO étaient éligibles à l’étude.
Dans les études V9231 et V9232, la CIO était confirmée par une période de pré-inclusion de deux semaines et était définie comme ≤ 4 selles spontanées (SS) au total pendant 14 jours consécutifs et < 3 SS pendant une semaine donnée, avec au moins 25 % des selles spontanées accompagnées d’une ou plusieurs des conditions suivantes : (1) effort de défécation, (2) selles dures ou en morceaux, (3) sensation d’évacuation incomplète et (4) sensation d’obstruction/de blocage anorectal(e). Dans l’étude V9235, la CIO était confirmée par une période de pré-inclusion de deux semaines et était définie comme ≤ 4 SS au total pendant 14 jours consécutifs et < 3 SS pendant une semaine donnée.
Une selle spontanée était définie comme une selle sans utilisation d’un laxatif de secours au cours des 24 heures précédentes.
Dans les études V9231 et V9232, les patients devaient soit ne pas utiliser de laxatifs, soit accepter d’arrêter d’utiliser des laxatifs au moment de la sélection et accepter de n’utiliser que les laxatifs de secours fournis pendant les périodes de sélection et de traitement. Tous les patients avaient utilisé préalablement des laxatifs pour le traitement de la CIO. Dans l’étude V9235, les patients recevant un traitement laxatif stable lors de la sélection (52,4 %) étaient autorisés à poursuivre ce même traitement sans modification pendant toute la durée de l’étude. Pendant les périodes de pré-inclusion et de traitement des trois études, le bisacodyl était utilisé en laxatif de secours si les patients n’avaient pas eu de selle spontanée pendant 72 heures et un lavement unique était autorisé s’ils n’avaient toujours pas eu de selle spontanée 24 heures après la prise de bisacodyl.
Les patients présentant des signes d’anomalies structurelles significatives de l’appareil digestif n’étaient pas inclus dans ces études.
Au total, 547 patients dans l’étude V9231, 551 patients dans l’étude V9232 et 1 246 patients dans l’étude V9235 ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir 200 microgrammes of naldémédine ou le placebo une fois par jour pendant 12 semaines dans les études V9231 et V9232 et pendant 52 semaines dans l’étude V9235.
Dans les trois études V9231, V9232 et V9235, l’âge moyen des patients était de 53,2 ans, 14,8 % étaient âgés de 65 ans et plus, 62 % étaient des femmes, 80,2 % étaient blancs.
Les trois types de douleurs les plus fréquents étaient dorsalgies (62,0 %), cervicalgies (8,3 %) et arthrose (5,3 %) dans l’étude V9231 et dorsalgies (53,6 %), douleur (10,2 %) et arthralgies (7,8 %) dans l’étude V9232. Les trois types de douleurs les plus fréquents dans l’étude V9235 étaient dorsalgies (58,0 %), arthrose (9,5 %) et cervicalgies (8,1 %).
Avant l’inclusion, les patients avaient utilisé leur opioïde actuel pendant une durée moyenne de 5 ans. Les patients qui participaient aux études V9231, V9232 et V9235 prenaient un large éventail d’opioïdes. Les doses quotidiennes moyennes d’opioïde lors de l’inclusion étaient de respectivement 132,42 mg, 120,93 mg et 122,06 mg d’équivalent morphine dans les études V9231, V9232 et V9235. Le nombre moyen de selles spontanées lors de l’inclusion était de respectivement 1,31, 1,17 et 1,60 dans les études V9231, V9232 et V9235.
Dans les études V9231 et V9232, le critère d’évaluation principal était le pourcentage de répondeurs en termes de selles spontanées, la réponse étant définie comme ≥ 3 SS par semaine et une variation ≥ 1 SS par semaine par rapport à l’inclusion pendant au moins 9 des 12 semaines de l’étude et 3 des 4 dernières semaines. Dans l’étude V9235, le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la variation de la fréquence des selles spontanées par semaine de l’inclusion jusqu’aux semaines 12, 24, 36 et 52.
Dans les études V9231 et V9232, il a été observé une différence statistiquement significative pour le critère d’évaluation principal entre le groupe de traitement par la naldémédine et le placebo (voir tableau 3).
Les études V9231 et V9332 comportaient quatre critères d’évaluation secondaires (voir tableau 3).
Tableau 3. Résultats cliniques dans les études V9231 et V9232
V9231 V9232
Naldémédine Placebo Naldémédine Placebo
(N = 273) (N = 272) (N = 276) (N = 274)
Pourcentage de répondeurs en
47,6 % 34,6 % 52,5 % 33,6 % termes de SS
Différence entre traitements 13,0 % 18,9 %
(IC à 95 % : 4,8 % ; 21,3 %, (IC à 95 % : 10,8 % ; 27,0 %,
p = 0,0020*) p < 0,0001*)
Variation de la fréquence des SS par semaine (moyenne des MC) De l’inclusion jusqu’aux 2 dernières
3,42 2,12 3,56 2,16 semaines de traitement**
De l’inclusion jusqu’à la semaine 1** 3,48 1,36 3,86 1,69 Variation de la fréquence des SSC par semaine (moyenne des MC) De l’inclusion jusqu’aux 2 dernières
2,58 1,57 2,77 1,62 semaines de traitement**
V9231 V9232
Naldémédine Placebo Naldémédine Placebo
(N = 273) (N = 272) (N = 276) (N = 274)
Variation de la fréquence par semaine des SS sans effort de défécation (moyenne des MC) De l’inclusion jusqu’aux 2 dernières
1,46 0,73 1,85 1,10 semaines de traitement*** IC = intervalle de confiance ; MC = moyenne des moindres carrés. * Statistiquement significative : valeurs p déterminées selon le test de Cochran-Mantel-Haenszel. ** p < 0,0001. *** p = 0,0003 dans l’étude V9231 et p = 0,0011 dans l’étude V9232.
Dans l’étude V9235, l’efficacité de la naldémédine par rapport au placebo a été évaluée par la fréquence des selles en tant que critère secondaire, comme cela est présenté dans le tableau 4.
Tableau 4. Variation de la fréquence des selles par semaine de l’inclusion jusqu’à chaque visite (moyenne des MC) dans l’étude V9235 - Population ITT
Naldémédine Placebo
(N = 621) (N = 620)
Fréquence moyenne de selles 2,02 2,02
lors de l’inclusion Variation de la fréquence des selles par semaine
Semaine 12* 3,70 2,42
Semaine 24* 3,77 2,77
Semaine 36* 3,88 2,88
Semaine 52* 3,92 2,92
* Valeur p nominale ≤ 0,0001.
L’efficacité et la sécurité ont également été évaluées dans des sous-groupes de patients répondeurs insuffisants aux laxatifs (RIL) et de patients non RIL.
Dans les études V9231 et V9232, les patients qui, selon les traitements concomitants enregistrés, recevaient un traitement laxatif avant l’inclusion dans l’étude et qui avaient arrêté de l’utiliser au cours des 30 jours précédant la sélection et avaient signalé une CIO étaient considérés comme RIL.
De plus, les patients qui n’avaient pas reçu de laxatifs au cours des 30 jours précédant la sélection et qui n’avaient reçu que le laxatif de secours lors de la sélection ou après celle-ci étaient considérés comme non RIL. Le nombre de patients dans les sous-groupes RIL et non RIL étaient de 629 (naldémédine : 317 et placebo : 312) et 451 (naldémédine : 223 et placebo : 228) dans les études V9231 et V9232 combinées. Tous les participants à l'étude avaient pris préalablement des laxatifs à un certain moment pour le traitement de la CIO avant l'inclusion dans l’étude V9231 ou V9232.
Dans le sous-groupe RIL, il a été observé un pourcentage plus élevé de répondeurs avec la naldémédine (46,4 %) qu’avec le placebo (30,2 %) et la différence entre les groupes (16,2 %) était statistiquement significative (p < 0,0001).
De façon concordante avec le sous-groupe RIL, il a été observé dans le sous-groupe non RIL un pourcentage plus élevé de répondeurs avec la naldémédine (54,3 %) qu’avec le placebo (38,9 %) et la différence entre les groupes (15,6 %) était statistiquement significative (p = 0,0009).
Dans l’étude V9235, les données d’efficacité à long terme, définie comme la variation de la fréquence des selles à la semaine 52 par rapport à l’inclusion, qui était évaluée en tant que critère secondaire, ont montré des améliorations de la fréquence des selles chez les patients du groupe traité par la naldémédine par rapport aux patients du groupe recevant le placebo, dans les deux sous-groupes RIL (3,10 versus 1,90, p = 0,0210) et non RIL (4,26 versus 3,39, p = 0,1349).
Études cliniques chez des patients atteints d’un cancer et de CIO La sécurité et l’efficacité de la naldémédine ont également été évaluées dans deux études randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo (V9222 et V9236), menées chez des patients atteints d’un cancer et de CIO.
Les patients devaient être traités par des opioïdes depuis au moins 14 jours avant la sélection et recevoir une dose stable. Les études comportaient une période de sélection de deux semaines, une période de traitement de deux semaines et une période de suivi de quatre semaines. Chez les patients recevant un traitement laxatif au moment de la visite de sélection, celui-ci devait être poursuivi à une dose stable jusqu’à la fin de la période de traitement. Les patients pouvaient recevoir un ou des laxatif(s) de secours selon les besoins, qu’ils soient ou non sous traitement laxatif stable lors de l’inclusion (sauf pendant les 24 heures précédant le début de la période de traitement).
Dans les études V9222 et V9236, la CIO était confirmée par une période de pré-inclusion de deux semaines et était définie comme ≤ 5 SS au cours des 14 jours consécutifs précédant la randomisation et au moins un des symptômes intestinaux suivants lors d’au moins 25 % de toutes les selles, quelle que soit l’utilisation de laxatifs de secours : effort de défécation pendant la selle, sensation d’évacuation incomplète, passage de selles dures ou en petits morceaux.
Dans les études V9222 et V9236, l’âge moyen des patients était de 64,3 ans, 51,8 % étaient âgés de 65 ans et plus, 39,4 % étaient des femmes et 97,1 % étaient japonais.
Les patients atteints d’un cancer et de CIO ont reçu la naldémédine 200 microgrammes ou le placebo pendant deux semaines. Le critère d’évaluation principal de l’étude V9236 et le critère secondaire de l’étude V9222, sans ajustement pour multiplicité, étaient le pourcentage de répondeurs en termes de selles spontanées pendant la période de traitement de deux semaines. Un répondeur était défini comme un patient obtenant ≥ 3 SS par semaine et une augmentation d’au moins 1 SS par semaine par rapport à l’inclusion pendant la période de traitement de deux semaines.
Tableau 5. Pourcentage de répondeurs en termes de selles spontanées chez des patients atteints d’un cancer et de CIO pendant la période de traitement de deux semaines (études V9222 et V9236)
V9222 V9236
Différence Différence
Naldémédine Placebo entre Naldémédine Placebo entre
(N = 58) (N = 56) traitements (N = 97) (N = 96) traitements
IC à 95 % [IC à 95 %]
Patients 40,1 % 36,8 %
répondeurs, 45 (77,6 %) 21 (37,5 %) [23,5 % ; 69 (71,1 %) 33 (34,4 %) [23,7 % ;
n (%) 56,7 %] 49,9 %]
Valeur p* < 0,0001 < 0,0001
* Statistiquement significative : valeurs p déterminées selon le test du Chi2.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Rizmoic dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la constipation induite par les opioïdes (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration à jeun, la naldémédine est absorbée, avec un temps jusqu’à la concentration plasmatique maximale d’environ 0,75 heure. La biodisponibilité absolue de la naldémédine n’a pas été établie. Il est estimé qu’elle est de l’ordre de 20 % à 56 %.
Les aliments n’ont pas d’effet cliniquement significatif. La concentration plasmatique maximale (Cmax) était diminuée de 35 % et le temps jusqu’à la Cmax était prolongé de 0,75 heure après administration à jeun à 2,5 heures après administration au cours d’un repas, tandis que la consommation d’aliments n’a pas entraîné de différence significative de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps. Sur la base de ces données, la naldémédine peut être prise au cours ou en dehors des repas (voir rubrique 4.2).
Distribution
La naldémédine est fortement liée aux protéines sériques, essentiellement à l’albumine humaine et dans une moindre mesure à l’alpha-1-glycoprotéine acide et aux gammaglobulines, avec un rapport moyen de liaison aux protéines de 93,2 % chez l’homme. Le volume de distribution apparent est d’environ 155 litres.
Biotransformation
La naldémédine est métabolisée principalement par le CYP3A en nor-naldémédine, avec une contribution mineure de l’UGT1A3 pour former la naldémédine 3-G.
Après administration orale de 14C-naldémédine, le principal métabolite détecté dans le plasma était la nor-naldémédine, avec une exposition relative par rapport à la naldémédine d’environ 9 % à 13 %. La naldémédine 3-G était un métabolite mineur dans le plasma, avec une exposition relative de moins de 3 % par rapport à la naldémédine.
La naldémédine est également clivée dans l’appareil digestif pour former la benzamidine et l’acide carboxylique de naldémédine.
Dans les études in vitro aux concentrations cliniquement pertinentes, la naldémédine n’a pas inhibé les principales enzymes CYP (incluant les isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ou CYP4A11) et n’est pas un inhibiteur des transporteurs OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K ou BSEP. La naldémédine n’a pas eu d’effet inducteur significatif sur les isoenzymes CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. Par conséquent, il n’est pas attendu que le traitement par la naldémédine modifie la pharmacocinétique des médicaments co-administrés qui sont des substrats de ces enzymes et transporteurs.
Élimination
La demi-vie d’élimination apparente de la naldémédine est d’environ 11 heures et sa clairance totale apparente (CL/F) est de 8,4 L/h. Après administration orale de naldémédine radiomarquée, 57,3 % et 34,8 % de la dose ont été éliminés dans les urines et les fèces sous forme de oxadiazole-14C-naldémédine et 20,4 % et 64,3 % de la dose ont été éliminés sous forme de carbonyl-14C-naldémédine dans les urines et les fèces respectivement. Environ 20 % de la dose de naldémédine sont éliminés sous forme inchangée dans les urines.
Linéarité/non-linéarité
La Cmax et l’ASC augmentent de façon presque proportionnelle à la dose dans l’éventail de doses de 0,1 à 100 mg. Une légère accumulation (1 à 1,3 fois) a été observée pour la Cmax et l’ASC après administration de doses répétées une fois par jour à jeun pendant 10 jours.
Pharmacocinétique dans les populations particulières
Âge, sexe, poids et groupe ethnique Une analyse pharmacocinétique de population des études cliniques de la naldémédine n’a pas montré d’effet cliniquement significatif de l’âge, du sexe, du poids ou du groupe ethnique sur la pharmacocinétique de la naldémédine.
La pharmacocinétique de la naldémédine dans la population pédiatrique n’a pas été étudiée (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale La pharmacocinétique de la naldémédine après administration d’une dose unique de 200 microgrammes a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ou une insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant des hémodialyses et comparée à celle observée chez des volontaires sains ayant une fonction rénale normale.
La pharmacocinétique de la naldémédine était comparable chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, les patients atteints d’IRT sous hémodialyse et les volontaires sains ayant une fonction rénale normale.
Chez les patients atteints d’IRT sous hémodialyse, les concentrations plasmatiques de naldémédine étaient similaires lorsque la naldémédine était administrée avant ou après l’hémodialyse, ce qui indique qu’elle n’était pas éliminée de la circulation sanguine par l’hémodialyse.
Insuffisance hépatique L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la naldémédine après administration d’une dose unique de 200 microgrammes a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique classifiée comme légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh) et comparée à celle observée chez des volontaires sains ayant une fonction hépatique normale. La pharmacocinétique de la naldémédine était comparable chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et les volontaires sains ayant une fonction hépatique normale. L’effet de l’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique de la naldémédine n’a pas été évalué.
5.3Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse et du développement embryonnaire et fœtal n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Dans une étude de la fertilité et du développement embryonnaire précoce chez le rat, il a été observé un allongement de la phase de diœstrus aux doses ≥ 10 mg/kg/jour, mais pas à la dose de 1 mg/kg/jour (12 fois l’exposition ASC0-24h] chez l’homme à la dose orale de 200 microgrammes). L’effet sur le cycle œstral n’est pas considéré comme cliniquement pertinent à la dose thérapeutique proposée. Il n’a pas été observé d’effets indésirables sur la fertilité mâle ou femelle et sur les performances de reproduction aux doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour (plus de 16 000 fois l’exposition ASC0-24h] chez l’homme à la dose orale de 200 microgrammes).
Dans l’étude du développement pré- et postnatal chez le rat, une femelle recevant 1 000 mg/kg/jour est morte pendant la mise bas et un manque de soins maternels, un arrêt de la prise de poids et une diminution de la consommation alimentaire ont été constatés aux doses de 30 mg/kg/jour et
1 000 mg/kg/jour. Des diminutions de l’indice de viabilité le 4e jour suivant la naissance ont été observées aux doses de 30 mg/kg/jour et 1 000 mg/kg/jour et des poids faibles et un retard de dépliement du pavillon de l’oreille ont été constatés chez les petits à la dose de 1 000 mg/kg/jour. Il n’a pas été mis en évidence d’effets délétères sur le développement pré- et postnatal à la dose de 1 mg/kg/jour (12 fois l’exposition ASC0-24h] chez l’homme à la dose orale de 200 microgrammes).
Un passage transplacentaire de la radioactivité issue de la [carbonyl-14C]-naldémédine a été observé chez les rates gestantes. La radioactivité issue de la [carbonyl-14C]-naldémédine a été excrétée dans le lait chez les rates allaitantes.
Dans les études de toxicité juvénile chez le rat, aux mêmes paliers de doses, l’exposition chez les jeunes animaux (jour 10 post-partum) était plus élevée que chez les animaux adultes (augmentation de 2,3 à 7,4 fois). Chez les femelles, d’autres anomalies histopathologiques ont été observées à toutes les doses testées dans les ovaires (follicules tertiaires, kystes lutéiniques) en plus des irrégularités du cycle œstral, de l’hyperplasie des glandes mammaires et de la mucification vaginale déjà observées chez les animaux adultes (la dose la plus faible testée correspondait à une marge d’exposition de 6 ou plus, en fonction de l'âge des petits). Une ouverture vaginale avancée de 3 jours indiquant une apparition précoce de la maturité sexuelle a également été constatée, mais uniquement à des expositions élevées considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition maximale chez l’homme à une dose orale de 200 microgrammes.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Noyau du comprimé
Mannitol Croscarmellose sodique Stéarate de magnésium
Pelliculage
Hypromellose Talc Oxyde de fer jaune (E172)
6.4Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquette en aluminium/aluminium contenant 7, 10 ou 14 comprimés pelliculés. Boîtes de 7, 10, 28, 30, 84 ou 100 comprimés pelliculés. . 10 comprimés sous plaquette prédécoupée unitaire en aluminium. Boîtes de 30 × 1 comprimés en plaquettes prédécoupées unitaires.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Shionogi B.V. Herengracht 464, 1017CA Amsterdam Pays-Bas
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
EU/1/18/1291/001 EU/1/18/1291/002 EU/1/18/1291/003 EU/1/18/1291/004 EU/1/18/1291/005 EU/1/18/1291/006 EU/1/18/1291/007
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 18 février 2019 Date du dernier renouvellement : 3 novembre 2023
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.