1Dénomination du médicament
Icatibant Accord 30 mg solution injectable en seringue préremplie
2Composition qualitative et quantitative
Chaque seringue préremplie de 3 ml contient de l’acétate d’icatibant équivalent à 30 mg d’icatibant.Chaque ml de cette solution contient 10 mg d’icatibant.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Solution injectable. La solution est un liquide transparent et incolore, pratiquement exempt de particules étrangères.
pH : 5.0 à 6.0 Osmolalité : 280 à 340 mOsmol/kg
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Icatibant Accord est indiqué dans le traitement symptomatique des crises aiguës d’angio-œdème héréditaire (AOH) chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 2 ans et plus présentant une carence en inhibiteur de la C1 estérase.
4.2Posologie et mode d'administration
Icatibant Accord doit être administré sous la supervision d’un professionnel de santé.
Posologie
Adultes La dose recommandée chez les adultes est une injection unique d’Icatibant Accord 30 mg en sous- cutané.
Dans la majorité des cas, une seule injection d’Icatibant Accord suffit à traiter une crise. En cas de soulagementinsuffisant ou de récurrence des symptômes, une deuxième injection d’Icatibant Accord peut être administrée 6 heures plus tard. Si la deuxième injection produit un soulagement insuffisant ou en cas de récurrence des symptômes, une troisième injection d’Icatibant Accord peut être administrée de nouveau 6 heures plus tard. Il convient de ne pas dépasser 3 injections d’Icatibant Accord sur une période de 24 heures.
Lors des essais cliniques, 8 injections d’Icatibant Accord par mois ont été administrées au maximum.
Population pédiatrique La dose recommandée d’Icatibant Accord déterminée en fonction du poids corporel chez les enfants et adolescents (âgés de 2 à 17 ans) est présentée dans le tableau 1 ci-dessous.
Tableau 1 : Posologie chez les enfants et adolescents
Poids Dose (volume à injecter)
12 kg à 25 kg 10 mg (1,0 ml)
26 kg à 40 kg 15 mg (1,5 ml)
41 kg à 50 kg 20 mg (2,0 ml)
51 kg à 65 kg 25 mg (2,5 ml)
> 65 kg 30 mg (3,0 ml)
Dans l’étude clinique, il n’a pas été administré plus d’une injection d’Icatibant Accord par crise d’AOH.
Aucune posologie ne peut être recommandée chez les enfants âgés de moins de 2 ans ou pesant moins de 12 kg car la sécurité et l’efficacité dans ce groupe de la population pédiatrique n’ont pas été établies.
Patients âgés Des données limitées sont disponibles sur les patients de plus de 65 ans.
Il a été démontré que les patients âgés présentent une exposition systémique accrue à l’icatibant. L’importance de ceci en termes de sécurité d’emploi d’Icatibant Accord est inconnue (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique.
Insuffisance rénale Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients souffrant d’insuffisance
rénale.Mode d’administration
La voie d’administration d’Icatibant Accord est la voie sous-cutanée, de préférence dans la région abdominale.
Icatibant Accord solution injectable doit être injecté lentement en raison du volume à administrer.
Chaque seringue d’Icatibant Accord est à usage unique.
Se reporter à la notice pour les instructions d’utilisation.
Administration par un soignant/auto-administration La décision de recourir à l’administration par un soignant ou à l’auto-administration ne doit être prise que par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l’angio-œdème héréditaire (voirrubrique 4.4).
Adultes En cas d’auto-administration ou d’administration par une tierce personne, une formation préalable sur la technique de l’injection sous-cutanée devra avoir été dispensée par un professionnel de santé.
Enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans
En cas d’administration par un soignant, une formation préalable sur la technique de l’injection sous-cutanée devra avoir été dispensée par un professionnel de santé.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Œdème laryngé
Les patients souffrant d’œdèmes laryngés doivent être traités dans un établissement médical appropriéaprès injection jusqu’à ce que le médecin estime qu’ils peuvent quitter l’établissement.
Cardiopathie ischémique
Dans des conditions ischémiques, une détérioration de la fonction cardiaque et une diminution du débit sanguin coronaire seraient théoriquement provoquées par l’antagonisme du récepteur de la bradykinine de type 2. Il convient donc d’être prudent lors de l’administration d’Icatibant Accord aux patientsprésentant une cardiopathie ischémique aiguë ou une angine de poitrine instable (voir rubrique 5.3).
Accident vasculaire cérébral
Bien que certaines données prouvent un effet bénéfique du blocage du récepteur B2 immédiatement après un accident vasculaire cérébral, il existe une possibilité théorique que l’icatibant puisse atténuer les effets neuroprotecteurs positifs de phase tardive de la bradykinine.Ainsi, il conviendrait d’être prudent dans l’administration de l’icatibant aux patients dans les semaines suivant un accident vasculaire cérébral.
Administration par un soignant/auto-administration
Chez les patients n’ayant jamais reçu Icatibant Accord, il convient d’instaurer le premier traitement au sein d’unétablissement médical ou sous la supervision d’un médecin.
En cas de soulagement insuffisant ou de récurrence des symptômes après une auto-administration ou l’administration par un soignant, il est recommandé que le patient ou le soignant consulte un médecin.Chez les adultes, les doses suivantes qui peuvent être nécessaires pour la même crise doivent être administrées au sein d’un établissement médical (voir rubrique 4.2). Il n’existe pas de données sur l’administration de doses supplémentaires pour la même crise chez les adolescents ou les enfants.
Les patients souffrant d’œdèmes laryngés doivent toujours consulter un médecin et être gardés sousobservation au sein d’un établissement médical, même si l’injection a été administrée à domicile.
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 milligrammes) de sodium par seringue, c.-à-d. qu’il estessentiellement « sans sodium ».
Population pédiatrique
L’expérience du traitement de plus d’une crise d’AOH par Icatibant Accord chez les enfants et adolescents est limitée.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune interaction pharmacocinétique des médicaments impliquant le CYP450 ne devrait êtreobservée (voir rubrique 5.2).
La co-administration d’Icatibant Accord avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (EC) n’a pas été étudiée. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion sont contre-indiqués chez les patients souffrantd’AOH en raison de l’augmentation possible des taux de bradykinine.
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune donnée n’est disponible concernant l’exposition des femmes enceintes à l’icatibant. Des études menées chez l’animal ont mis en évidence des effets sur l’implantation utérine et la mise bas(voir rubrique 5.3) mais le risque potentiel en clinique n’est pas connu.
Icatibant Accord ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice escompté justifie le risque pour lefœtus (ex. : pour traiter des œdèmes laryngés susceptibles de mettre en jeu le pronostic vital).
Allaitement
L’icatibant est excrété dans le lait des rates allaitantes à des concentrations similaires à celles retrouvées dans le sang maternel. Aucun effet n’a été constaté sur le développement post-natal desrats nouveau-nés.
On ne sait pas si l’icatibant est excrété dans le lait maternel humain mais il est recommandé aux femmes allaitantes souhaitant prendre du Icatibant Accord de ne pas allaiter pendant les 12 heures qui suivent l’administration du traitement.
Fertilité
Chez le rat et le chien, l’administration répétée d’icatibant a eu des effets sur les organes reproducteurs. L’icatibant n’a eu aucun effet sur la fertilité des souris mâles et des rats mâles (voir rubrique 5.3). Dans une étude menée chez 39 hommes et femmes adultes sains ayant reçu 3 doses de 30 mg à intervalle de 6 heures tous les 3 jours pour un total de 9 doses, aucune modification cliniquement significative des taux d’hormones sexuelles de base et après stimulation par la GnRH n’a été observée chez les femmes ou les hommes. L’icatibant n’a pas eu d’effets significatifs sur le taux deprogestérone de la phase lutéale et la fonction lutéale ou sur la durée du cycle menstruel chez les femmes, ni sur le nombre, la motilité et la morphologie des spermatozoïdes chez les hommes. Il est peu probable que le schéma posologique utilisé dans cette étude soit maintenu en pratique clinique.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Icatibant Accord a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue, une léthargie, une fatigabilité, une somnolence et des vertiges ont été rapportés après l’administration d’Icatibant Accord. Ces symptômes peuvent survenir à la suite d’une crise d’AOH. Il convient de recommander aux patients de ne pas conduire ni utiliser de machines s’ils se sentent fatigués ou ressentent des vertiges.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Dans les études cliniques d’enregistrement, 999 crises d’AOH au total ont été traitées par 30 mg d’icatibant administré par voie sous-cutanée par un professionnel de santé. Icatibant 30 mg SC a été administré par un professionnel de santé à 129 volontaires sains et 236 patients atteints d’AOH.
La quasi-totalité des sujets ayant reçu de l’icatibant en injection sous-cutanée lors des études cliniques ont présenté des réactions au niveau du site d’injection (caractérisées par des irritations cutanées, un œdème, une douleur, des démangeaisons, un érythème, une sensation de brûlure). Ces réactions ont étégénéralement légères à modérées, transitoires et se sont résolues sans intervention.
Liste des réactions indésirables sous forme de tableau
La fréquence des effets indésirables figurant au Tableau 2 est définie à l’aide de la conventionsuivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Tous les effets indésirables rapportés après la commercialisation sont présentés en italique.
Tableau 2 : Effets indésirables rapportés avec l’icatibant
Classe de système d’organes Terme préférentiel (catégorie de fréquence) Affections du système nerveux
(Fréquent, ≥ 1/100 à < 1/10) Sensation vertigineuse Céphalées Affections gastro-intestinales
(Fréquent, ≥ 1/100 à < 1/10) Nausées Affections de la peau et du tissu sous-cutané
(Fréquent, ≥ 1/100 à < 1/10) Rash Erythème Prurit
(Fréquence indéterminée) Urticaire Troubles généraux et anomalies au site d’administration
(Très fréquent, > 1/10) Réactions au site d’injection* (Fréquent, ≥ 1/100 à < 1/10) Fièvre
Investigations
(Fréquent, ≥ 1/100 à < 1/10) Augmentation des transaminases * Ecchymose au point d’injection, hématome au site d’injection, brûlure au point d’injection, érythème au point d’injection, hypoesthésie au site d’injection, irritation au point d’injection, engourdissement au site d’injection, œdème au point d’injection, douleur au point d’injection, sensation de pression au site d’injection, prurit au point d’injection, gonflement au point d’injection, urticaire au point d’injection et chaleur au niveau du site d’injection.
Population pédiatrique
Au total, 32 enfants et adolescents (8 enfants âgés de 2 à 11 ans et 24 adolescents âgés de 12 à 17 ans)atteints d’AOH ont été traités par l’icatibant au cours des études cliniques. Trente et un patients ont reçu une dose unique d’icatibant et un patient (un adolescent) a reçu l’icatibant pour deux crises d’AOH (deux doses au total). Icatibant était administré en injection sous-cutanée à la dose de 0,4 mg/kgde poids corporel, jusqu’à une dose maximale de 30 mg.
La majorité des patients pédiatriques ayant été traités par l’icatibant en injection sous-cutanée ont présenté des réactions au site d’injection telles qu’érythème, gonflement, sensation de brûlure, douleurcutanée et démangeaisons/prurit ; elles étaient de sévérité légère à modérée et concordaient avec les réactions rapportées chez les adultes. Deux patients pédiatriques ont présenté des réactions au site d’injection qui ont été évaluées comme sévères et qui se sont complètement résolues dans les 6 heures.Elles consistaient en érythème, gonflement, sensation de brûlure et sensation de chaleur. Il n’a pas été observé de modifications cliniquement significatives des taux d’hormones sexuelles lorsdes études cliniques.
Description de réactions indésirables sélectionnées
Immunogénicité Pendant le traitement en administrations répétées chez les adultes dans les études de phase III contrôlées, une positivité transitoire pour les anticorps anti-icatibant a été observée dans de rares cas. L’efficacité a été maintenue chez tous les patients. Un patient traité par Icatibant était positif pour les anticorps anti-icatibant avant et après le traitement par Icatibant. Ce patient a été suivi pendant 5 mois et la recherche d’anticorps anti-icatibant a été négative lors des prélèvements ultérieurs. Aucune réactiond’hypersensibilité ou anaphylactique n’a été rapportée avec Icatibant.
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Aucune donnée clinique concernant le surdosage n’est disponible.
Une dose de 3,2 mg/kg administrée par voie intraveineuse (environ 8 fois la dose thérapeutique) a provoqué un érythème, des démangeaisons, des bouffées congestives ou une hypotension transitoireschez des sujets sains. Aucune intervention thérapeutique n’a été nécessaire.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres agents hématologiques, médicaments utilisés pour traiterl’angio-œdème héréditaire, Code ATC : B06AC02.
Mécanisme d’action
L’AOH (une maladie autosomique dominante) est provoqué par une absence ou un dysfonctionnement de l’inhibiteur de C1 estérase. Les crises d’AOH s’accompagnent d’une libération accrue de bradykinine, qui constitue le principal médiateur dans le développement des symptômes cliniques.
L’AOH se manifeste par des crises intermittentes d’œdème sous-cutané et/ou sous-muqueux touchant les voies respiratoires supérieures, la peau et l’appareil gastro-intestinal. Une crise dure généralement de 2 à 5 jours.
L’icatibant est un antagoniste compétitif sélectif des récepteurs de la bradykinine de type 2 (B2). C’est un décapeptide de synthèse ayant une structure similaire à celle de la bradykinine, mais comportant 5 acides aminés non protéinogènes. Dans l’AOH, les concentrations accrues de bradykinine constituent le principal médiateur dans le développement des symptômes cliniques.
Effets pharmacodynamiques
Chez des volontaires sains jeunes recevant l’icatibant aux doses de 0,8 mg/kg en 4 heures, de1,5 mg/kg/jour ou 0,15 mg/kg/jour pendant 3 jours, le développement de l’hypotension, de la vasodilatation et de la tachycardie réflexe induites par la bradykinine a pu être prévenu. L’icatibant a été un antagoniste compétitif lorsque la dose de provocation de bradykinine a été multipliée par quatre.
Efficacité et sécurité cliniques
Les données d’efficacité sont issues d’une étude de phase II en ouvert initiale et de trois études dephase III contrôlées.
Les études cliniques de phase III (FAST-1 et FAST-2) étaient des études randomisées en double aveugle contrôlées, dont le plan expérimental était identique à l’exception du comparateur (une étude contrôlée versus acide tranexamique oral et une étude versus placebo). Au total, 130 patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 30 mg d’icatibant (63 patients) ou le comparateur (acide tranexamique, 38 patients ou placebo, 29 patients). Les épisodes ultérieurs d’AOH ont été traités dans le cadre d’une extension en ouvert. Les patients présentant des symptômes d’angio-œdème laryngé ont reçu un traitement en ouvert par l’icatibant. Le critère d’efficacité primaire était le délai jusqu’au début du soulagement des symptômes, évalué à l’aide d’une échelle visuelle analogique (EVA). Le tableau 3présente les résultats d’efficacité de ces études.
L’étude FAST-3 était une étude randomisée, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, menée chez 98 patients adultes (âge médian, 36 ans). Les patients ont été randomisés pour recevoir l’icatibant30 mg ou le placebo en injection sous-cutanée. Un sous-groupe de patients de cette étude présentait des crises aiguës d’AOH malgré l’administration d’androgènes, d’antifibrinolytiques ou d’inhibiteurs de C1. Le critère d’évaluation principal était le délai jusqu’au début du soulagement des symptômes, évalué par le score composite en 3 items d’une échelle visuelle analogique (EVA-3), consistant en évaluations de l’œdème cutané, de la douleur cutanée et de la douleur abdominale. Le tableau 4 présente les résultats d’efficacité de l’étude FAST-3.
Dans ces études, le délai médian jusqu’au début du soulagement des symptômes a été plus court chezles patients traités par l’icatibant (2,0 2,5 et 2,0 heures, respectivement) par rapport à l’acide tranexamique (12,0 heures) et au placebo (4,6 et 19,8 heures). L’effet du traitement par l’icatibant a été confirmé par les critères d’efficacité secondaires.
Dans une analyse intégrée de ces études de phase III contrôlées, le délai jusqu’au début du soulagement des symptômes et le délai jusqu’au début du soulagement du symptôme primaire ont été similaires quels que soient la tranche d’âge, le sexe, les particularités ethniques, le poids et l’utilisation ou non d’androgènes ou d’antifibrinolytiques.
La réponse a également été uniforme lors des crises répétées dans les études de phase III contrôlées. Au total, 237 patients ont été traités par 1386 doses d’icatibant 30 mg pour 1278 crises aiguës d’AOH. Pour les 15 premières crises traitées par Icatibant (1114 doses pour 1030 crises), on a décrit un délai médian jusqu’au début du soulagement des symptômes similaire entre les crises (2,0 à 2,5 heures). 92,4 % de ces crises d’AOH ont été traitées par une dose unique d’Icatibant. Tableau 3. Résultats d’efficacité des études FAST-1 et FAST-2
Etude clinique contrôlée d’icatibant versus acide tranexamique ou placebo : résultats d’efficacité
FAST-2 FAST-1 Acide
icatibant icatibant Placebo tranexamique
Nombre de Nombre de
patients de la 36 38 patients de la 27 29
population ITT population ITT
Score EVA initial Score EVA initial
63,7 61,5 69,3 67,7
(mm) (mm)
Modification après Modification après
4 heures par 4 heures par
-41,6 -14,6 -44,8 -23,5
rapport au score rapport au score
initial initial
Différence entre Différence entre
traitements (IC à -27,8 (-39,4, -16,2) P < 0,001 les traitements (IC -23,3 (-37,1, -9,4) P = 0,002
95 %, valeur P) à 95 %, valeur P)
Modification après Modification après
12 heures par 12 heures par
-54,0 -30,3 -54,2 -42,4
rapport au score rapport au score
initial initial
Différence entre Différence entre
les traitements (IC -24,1 (-33,6, -14,6) P < 0,001 les traitements (IC -15,2 (-28,6, -1,7) P = 0,028
à 95 %, valeur P) à 95 %, valeur P)
Délai médian Délai médian
jusqu’au début du jusqu’au début du
soulagement des soulagement des
symptômes symptômes
(heures) (heures)
Tous épisodes Tous épisodes
2,0 12,0 2,5 4,6
(N = 74) (N = 56)
Taux de réponse Taux de réponse
(%, IC) 4 heures (%, IC) 4 heures
après le début du après le début du
traitement traitement
Tous épisodes 80,0 30,6 Tous épisodes 66,7 46,4
(N = 74) (63,1, 91,6) (16,3, 48,1) (N = 56) (46,0, 83,5) (27,5, 66,1)
Délai médian Délai médian
jusqu’au début du jusqu’au début du
soulagement des soulagement des
symptômes : tous symptômes : tous
symptômes symptômes
(heures) : (heures) :
Douleur 1,6 3,5 Douleur 2,0 3,3
abdominale abdominale
Œdème cutané 2,6 18,1 Œdème cutané 3,1 10,2
Douleur cutanée 1,5 12,0 Douleur cutanée 1,6 9,0
Délai médian Délai médian jusqu’au jusqu’au soulagement quasi soulagement quasi complet des complet des symptômes symptômes (heures) (heures)
Etude clinique contrôlée d’icatibant versus acide tranexamique ou placebo : résultats d’efficacité
FAST-2 FAST-1 Acide
icatibant icatibant Placebo tranexamique
Tous épisodes Tous épisodes
10,0 51,0 8,5 19,4
(N = 74) (N = 56)
Délai médian Délai médian
jusqu’à la jusqu’à la
régression des régression des
symptômes, symptômes,
évaluation par le évaluation par le
patient (heures) patient (heures)
Tous épisodes Tous épisodes
0,8 7,9 0,8 16,9
(N = 74) (N = 56)
Délai médian Délai médian
jusqu’à jusqu’à
l’amélioration l’amélioration
globale du patient, globale du patient,
évaluation par le évaluation par le
médecin (heures) médecin (heures)
Tous épisodes Tous épisodes
1,5 6,9 1,0 5,7
(N = 74) (N = 56)
Tableau 4. Résultats d’efficacité de l’étude FAST-3
Résultats d’efficacité : FAST-3 ; phase contrôlée -- population ITT
Critère Statistique Icatibant Placebo Valeur P
(n = 43) (n = 45)
Critère principal
Délai jusqu’au début du Médiane 2,0 19,8 < 0,001 soulagement des symptômes - Score EVA composite (heures) Autres critères
Délai jusqu’au début du Médiane 1,5 18,5 < 0,001 soulagement du symptôme primaire (heures)
Variation du score EVA Moyenne -19,74 -7,49 < 0,001 composite 2 heures après le traitement
Variation du score composite de Moyenne -0,53 -0,22 < 0,001 symptômes évalués par le patient 2 heures après le traitement
Variation du score composite de Moyenne -0,44 -0,19 < 0,001 symptômes évalués par l’investigateur 2 heures après le traitement
Délai jusqu’au soulagement Médiane 8,0 36,0 0,012 quasi-complet des symptômes (heures)
Résultats d’efficacité : FAST-3 ; phase contrôlée -- population ITT
Critère Statistique Icatibant Placebo Valeur P
(n = 43) (n = 45)
Délai jusqu’à la régression Médiane 0,8 3,5 < 0,001
initiale des symptômes, évaluation par le patient (heures)
Délai jusqu’à la régression Médiane 0,8 3,4 < 0,001 initiale des symptômes, évaluation visuelle par l’investigateur (heures)
Au total, 66 patients présentant des crises d’AOH touchant le larynx ont été traités dans ces études cliniques de phase III contrôlées. Les résultats ont été similaires à ceux observés chez les patients ayant présenté des crises d’AOH non laryngé en termes de délai jusqu’au début du soulagement dessymptômes.
Population pédiatrique
Une étude en ouvert non randomisée, en un seul bras (HGT-FIR-086), a été menée chez 32 patients autotal. Tous les patients ont reçu au moins une dose d’icatibant (0,4 mg/kg de poids corporel jusqu’à une dose maximale de 30 mg) et la majorité des patients ont été suivis pendant au moins 6 mois. Onzepatients étaient au stade prépubertaire et 21 patients étaient au stade pubertaire ou postpubertaire.
La population d’analyse de l’efficacité était composée de 22 patients (11 patients au stade prépubertaire et 11 patients au stade pubertaire/postpubertaire) qui avaient été traités par l’icatibantpour une crise d’AOH.
Le critère d’évaluation principal était le délai jusqu’au début du soulagement des symptômes, mesuré à l’aide d’un score composite d’évaluation des symptômes par l’investigateur. Le délai jusqu’au soulagement des symptômes était défini comme la durée (en heures) nécessaire pour observer une amélioration de 20 % des symptômes.
Globalement, le délai médian jusqu’au début du soulagement des symptômes a été de 1 heure (intervalle de confiance à 95 % : 1,0 ; 1,1 heure). Une heure et deux heures après le traitement, un début de soulagement des symptômes a été observé chez 50 % et 90 % respectivement des patients.
Globalement, le délai médian jusqu’aux symptômes minimaux (moment le plus proche après le traitement où tous les symptômes étaient légers ou absents) était de 1,1 heure (intervalle de
confiance à 95 % : 1,0 ; 2,0 heures).
5.2Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique de l’icatibant a été caractérisée par des études utilisant à la fois l’administrationintraveineuse et sous-cutanée à des volontaires sains et à des patients. Le profil pharmacocinétique de l’icatibant chez les patients souffrant d’AOH était similaire à celui des volontaires sains.
Absorption
Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue de l’icatibant est de 97 %. Le tempsnécessaire pour atteindre la concentration maximale est d’environ 30 minutes.
Distribution
Le volume de distribution de l’icatibant (Vss) est d’environ 20-25 litres. La liaison aux protéinesplasmatiques est de 44 %.
Biotransformation
L’icatibant est métabolisé de façon importante par les enzymes protéolytiques en métabolites inactifsqui sont principalement excrétés dans les urines.
Des études in vitro ont confirmé que l’icatibant n’est pas dégradé par les voies métaboliques oxydatives et qu’il n’est pas un inhibiteur des principales isoenzymes (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9,2C19, 2D6, 2E1 et 3A4) du cytochrome P450 (CYP) et qu’il n’est pas un inducteur des CYP 1A2 et 3A4.
Élimination
L’icatibant est principalement éliminé par le métabolisme avec moins de 10 % de la dose excrétée dans les urines sous forme non modifiée. La clairance est d’environ 15 à 20 l/h et est indépendante dela dose. La demi-vie terminale plasmatique est d’environ 1 à 2 heures.
Populations particulières
Patients âgés Les données suggèrent une diminution, liée à l’âge, de la clairance, qui entraîne une exposition supérieure d’environ 50 à 60 % chez les patients âgés (75-80 ans) par rapport aux patients de 40 ans.
Sexe Les données semblent indiquer qu’il n’y a pas de différence de la clairance entre les sujets de sexemasculin et féminin après correction pour le poids.
Insuffisance hépatique et rénale Des données limitées suggèrent que l’exposition à l’icatibant n’est pas influencée par une insuffisance hépatique ou rénale.
Groupe ethnique Les informations sur l’effet des particularités ethniques sont limitées. Les données d’exposition disponibles semblent indiquer qu’il n’y a pas de différence de la clairance entre les sujets non blancs(N = 40) et blancs (N = 132).
Population pédiatrique La pharmacocinétique de l’icatibant a été caractérisée chez des patients pédiatriques atteints
d’AOH dans l’étude HGT-FIR-086 (voir rubrique 5.1). Après administration d’une dose unique par voie sous-cutanée (0,4 mg/kg jusqu’à un maximum de 30 mg), le temps jusqu’à la concentration maximale est d’environ 30 minutes et la demi-vie terminale est d’environ 2 heures. Il n’a pas été observé de différences de l’exposition à l’icatibant chez les patients présentant ou non une crise d’AOH. Le modèle pharmacocinétique de population utilisant à la fois les données chez les adultes et chez les enfants et adolescents a montré que la clairance de l’icatibant est corrélée au poids corporel, des valeurs de clairance plus faibles étant observées pour les poids plus faibles dans la population pédiatrique atteinte d’AOH. Sur la base de la modélisation de la posologie en fonction du poids, l’exposition prédite à l’icatibant dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.2) est plus faible que celle observée dans les études menées chez des patients adultes atteints d’AOH.
5.3Données de sécurité préclinique
Des études à doses répétées menées pendant une période maximum de 6 mois chez le rat et de 9 mois chez le chien ont montré une diminution dose-dépendante du taux d’hormones sexuelles circulantes, ainsi qu’un retard réversible de la maturation sexuelle dû à l’administration répétée d’icatibant chez lesdeux espèces.
L’exposition journalière maximale définie par l’aire sous la courbe (ASC) à la dose sans effet nocif observé (NOAEL) lors de l’étude de 9 mois menée chez le chien était 2,3 fois l’ASC chez l’adulte après une dose sous-cutanée de 30 mg. Une NOAEL n’était pas mesurable dans l’étude chez le rat, toutefois, tous les résultats issus de cette étude ont montré un effet soit totalement, soit partiellementréversible chez les rats traités. Une hypertrophie surrénalienne a été observée chez le rat à toutes les doses testées. Une réversibilité de l’hypertrophie surrénalienne a été constatée une fois le traitement par icatibant interrompu. La pertinence clinique des effets sur les glandes surrénales n’est pas connue.
L’icatibant n’a eu aucun effet sur la fertilité des souris mâles (dose maximale : 80,8 mg/kg/jour) et desrats mâles (dose maximale : 10 mg/kg/jour).
Au cours d’une étude de 2 ans visant à évaluer le potentiel carcinogène de l’icatibant chez le rat, des doses quotidiennes produisant des niveaux d’exposition atteignant environ 2 fois le niveau obtenu après administration d’une dose thérapeutique chez l’homme n’ont eu aucun effet sur l’incidence ni sur la morphologie des tumeurs. Ces résultats n’indiquent aucun potentiel carcinogène pour l’icatibant.
Lors d’une batterie classique de tests in vitro et in vivo, l’icatibant n’a montré aucun signe degénotoxicité.
L’icatibant n’est pas tératogène lorsqu’il est administré par injection sous-cutanée pendant le développement embryonnaire et fœtal précoce chez le rat (dose maximale de 25 mg/kg/jour) et chez lelapin (dose maximale de 10 mg/kg/jour). L’icatibant est un antagoniste puissant de la bradykinine et, par conséquent, à des doses élevées, le traitement peut avoir des effets sur le processus d’implantation utérine et sur la stabilité utérine subséquente en début de gestation. Ces effets sur l’utérus se manifestent également plus tard au cours de la gestation où l’icatibant présente un effet tocolytique entraînant le retard de la mise bas chez le rat, avec une augmentation de la souffrance fœtale et de la mort périnatale à forte dose (10 mg/kg/jour).
Dans une étude de recherche de dose en administration sous-cutanée d’une durée de 2 semaines chez le rat juvénile, la dose maximale tolérée a été établie à 25 mg/kg/jour. Une atrophie des testicules et des épididymes a été observée dans l’étude pivot de toxicité juvénile au cours de laquelle des rats sexuellement immatures ont été traités à la dose de 3 mg/kg/jour pendant 7 semaines ; les anomalies microscopiques observées étaient partiellement réversibles. Des effets similaires de l’icatibant sur les tissus reproducteurs ont été observés chez des rats et des chiens sexuellement matures. Ces anomalies tissulaires étaient compatibles avec les effets observés sur lesgonadotrophines et semblent être réversibles pendant la période sans traitement
ultérieure.
L’icatibant n’a provoqué aucune modification de la conduction cardiaque in vitro (canal hERG) ou invivo chez les chiens sains ou différents modèles de chien (régulation du rythme ventriculaire, effort physique et ligature coronaire) chez lesquels aucune modification hémodynamique associée n’a été observée. Il a été démontré que l’icatibant aggrave l’ischémie cardiaque induite chez plusieurs modèles non cliniques, mais il n’a pas été prouvé qu’il ait un effet délétère systématique dans les cas d’ischémie aiguë.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Chlorure de sodium Acide acétique glacial (pour ajustement du pH) Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH) Eau pour préparation injectable
6.4Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. Ne pas congeler.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
3 ml de solution dans une seringue préremplie de 3 ml (verre de type I) avec bouchon piston (enduit debromobutyle avec polymère fluorocarbone). Une aiguille hypodermique (25G ; 16 mm) est incluse dans l’emballage.
Présentations disponibles : conditionnement contenant une seringue préremplie et une aiguille ou trois seringues préremplies et trois aiguilles.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
La solution doit être transparente, incolore et sans particules visibles.
Utilisation dans la population pédiatrique
La dose appropriée à administrer est déterminée en fonction du poids corporel (voir rubrique 4.2).
Si la dose requise est inférieure à 30 mg (3 ml), les accessoires ci-dessous sont nécessaires pourprélever et administrer la dose appropriée :
adaptateur (raccord Luer-lock femelle proximal et/ou distal) ; seringue graduée de 3 ml (recommandée).
La seringue préremplie d’icatibant et tous les autres composants sont à usage unique.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Toutes les aiguilles et seringues doivent être éliminées dans un collecteur d’aiguilles.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelone, Espagne
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agenceeuropéenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.