Capecitabine Accord 150 mg comprimés pelliculés. Capecitabine Accord 300 mg comprimés pelliculés Capecitabine Accord 500 mg comprimés pelliculés

Capecitabine Accord 150 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de capécitabine.

Capecitabine Accord 300 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg de capécitabine.

Capecitabine Accord 500 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de capécitabine.

Excipient à effet notoire : Capecitabine Accord 150 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 7 mg de lactose anhydre.

Capecitabine Accord 300 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 15 mg de lactose anhydre.

Capecitabine Accord 500 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg de lactose anhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Comprimé pelliculé

Capecitabine Accord 150 mg comprimés pelliculés Les comprimés pelliculés sont des comprimés pelliculés de couleur pêche clair, de forme oblongue, biconvexes, de 11,4 mm de long et 5,3 mm de large, avec inscription « 150 » sur une face et sans inscription sur l’autre face.

Capecitabine Accord 300 mg comprimés pelliculés Les comprimés pelliculés sont des comprimés pelliculés de couleur blanc à blanc cassé, de forme oblongue, biconvexes, de 14,6 mm de long et 6,7 mm de large, avec inscription « 300 » sur une face et sans inscription sur l’autre face.

Capecitabine Accord 300 mg comprimés pelliculés Les comprimés pelliculés sont des comprimés pelliculés de couleur pêche clair, de forme oblongue, biconvexes, de 15,9 mm de long et 8,4 mm de large, avec inscription « 500 » sur une face et sans inscription sur l’autre face.

Capecitabine Accord est indiqué :

• en traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III (Stade C de Dukes) après résection (voir

rubrique 5.1).

• dans le traitement du cancer colorectal métastatique (voir rubrique 5.1).

• en première ligne, dans le traitement du cancer gastrique avancé, en association à une chimiothérapie

à base de sel de platine (voir rubrique 5.1).

• en association avec le docétaxel (voir rubrique 5.1) est indiqué dans le traitement du cancer du sein

localement avancé ou métastatique, après échec à une chimiothérapie cytotoxique. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline.

• en monothérapie dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec

aux taxanes et à une chimiothérapie contenant une anthracycline ou lorsqu'une chimiothérapie par anthracycline n’est pas indiquée.

Capecitabine Accord doit être seulement prescrit par un médecin qualifié, expérimenté dans l’utilisation des médicaments anti-cancéreux. Une surveillance attentive est recommandée pour tous les patients pendant le premier cycle de traitement.

Le traitement doit être interrompu en cas de progression de la maladie ou d’apparition d’une toxicité inacceptable. Pour le calcul des doses standard et réduites de Capecitabine Accord en fonction de la surface corporelle, pour des doses initiales de 1250 mg/m² et 1000 mg/m², se reporter respectivement aux tableaux 1 et 2.

Posologie Posologie recommandée (voir rubrique 5.1) :

Monothérapie Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer du sein En monothérapie, la posologie initiale recommandée de capécitabine dans le traitement du cancer du côlon en situation adjuvante, du cancer colorectal métastatique ou du cancer du sein localement avancé ou métastatique est de 1250 mg/m² deux fois par jour (matin et soir ; soit une dose quotidienne totale de 2500 mg/m²) pendant 14 jours, suivie d'une période sans traitement de 7 jours. En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, il est recommandé de traiter pour une durée totale de 6 mois.

Association de traitement Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique En association de traitement, la dose initiale recommandée de capécitabine doit être réduite à 800- 1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, suivie d’une période sans traitement de 7 jours, ou à 625 mg/m² deux fois par jour en administration continue (voir rubrique 5.1). En cas d’association avec l’irinotécan, la dose initiale recommandée est de 800 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, associée à l’irinotécan à 200 mg/m2 le Jour 1, suivie d’une période sans traitement de 7 jours. L’ajout du bévacizumab à un traitement d’association n’a pas d’effet sur la dose initiale de capécitabine. Pour les patients qui reçoivent l’association capécitabine/cisplatine, une prémédication destinée à maintenir une bonne hydratation ainsi qu’un antiémétique doivent être débutés avant l’administration du cisplatine (conformément au RCP du cisplatine). Pour les patients qui reçoivent l’association capécitabine/oxaliplatine, une prémédication par un antiémétique est recommandée conformément au RCP de l’oxaliplatine. En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, il est recommandé de traiter pour une durée de 6 mois.

Cancer du sein En association avec le docétaxel, la dose initiale recommandée de capécitabine dans le traitement du cancer du sein métastatique est de 1250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, suivie d’une

période sans traitement de 7 jours, associée à 75 mg/m² de docétaxel, en perfusion d’une heure, toutes les 3 semaines. Pour les patients qui reçoivent l’association capécitabine/docétaxel, une prémédication avec un corticostéroïde oral, tel que la dexaméthasone, doit être débutée avant l’administration de docétaxel (conformément au RCP de docétaxel).

Calcul de la dose de Capecitabine Accord

Tableau 1 Calcul de la dose standard et de la dose réduite de capécitabine en fonction de la surface corporelle : dose standard initiale de 1250 mg/m² 2 Dose 1250 mg/m (2 fois par jour)

                 Dose pleine        Nombre de comprimés à           Réduction de      Réduction de dose
                    100 %            150 mg, 300 mg et/ou à          dose (75 %)            (50 %)

500 mg par prise (chaque

1250 mg/m2 prise ayant lieu le matin et le 950 mg/m2 625 mg/m2 soir)

Surface            Dose par                                            Dose par            Dose par
corporelle      administratio 150 mg 300 mg 500 mg                  administration      administration
(m²)                   n                                                 (mg)                 (mg)

(mg)

≤1,26                1500            -           -          3            1150                  800
1,27 – 1,38          1650            1           -          3            1300                  800
1,39 – 1,52          1800            -           1          3            1450                  950
1,53 – 1,66          2000            -           -          4            1500                 1000
1,67 – 1,78          2150            1           -          4            1650                 1000
1,79 – 1,92          2300            -           1          4            1800                 1150
1,93 – 2,06          2500            -           -          5            1950                 1300
2,07 – 2,18          2650            1           -          5            2000                 1300
≥2,19                2800            -           1          5            2150                 1450

Tableau 2 Calcul de la dose standard et de la dose réduite de capécitabine en fonction de la surface corporelle : dose standard initiale de 1000 mg/m² 2 Dose 1000 mg/m (2 fois par jour)

                 Dose pleine        Nombre de comprimés à           Réduction de        Réduction de
                   100 %            150 mg, de comprimés à           dose (75 %)         dose (50 %)

300 mg et/ou de comprimés à

                                    500 mg par prise (chaque         750 mg/m2            500 mg/m2
                 1000 mg/m2 prise ayant lieu le matin et le

soir)

Surface            Dose par                  300 mg                    Dose par            Dose par
corporelle      administration 150 mg                   500 mg      administration      administration
(m²)                 (mg)                                                (mg)                (mg)
≤1,26                1150            1           -          2             800                 600
1,27 - 1,38          1300            -           1          2            1000                 600
1,39 - 1,52          1450            1           1          2            1100                 750
1,53 - 1,66          1600            -           2          2            1200                 800
1,67 - 1,78          1750            1           2          2            1300                 800
1,79 - 1,92          1800            -           1          3            1400                 900
1,93 - 2,06          2000            -           -          4            1500                1000
2,07 - 2,18          2150            1           -          4            1600                1050
≥2,19                2300            -           1          4            1750                1100

Ajustements posologiques en cours de traitement :

Généralités

La toxicité due à l'administration de capécitabine peut être contrôlée par un traitement symptomatique et/ou par une modification de la posologie (interruption du traitement ou réduction de la dose). Une fois la dose réduite, celle-ci ne devra pas être augmentée ultérieurement. Pour les toxicités considérées par le médecin traitant comme ne pouvant probablement pas devenir graves ou menacer le pronostic vital, par exemple l’alopécie, l’altération du goût, les modifications unguéales, le traitement peut être poursuivi à la même dose, sans diminution ni interruption. Les patients sous traitement par la capécitabine devront être informés de la nécessité d’interrompre immédiatement le traitement en cas de survenue d’une toxicité modérée ou sévère. Les doses de capécitabine Accord non prises en raison de la toxicité ne sont pas remplacées. Les modifications posologiques recommandées en cas de toxicité figurent dans le tableau suivant :

Capecitabine Accord 150 mg et 500 mg comprimés pelliculés

Tableau 3 Schéma d’adaptation de dose de la capécitabine (cycle de 3 semaines ou traitement continu)

         Toxicité              Modification de la dose au cours d’un        Ajustement posologique
         Grades*                       cycle de traitement                 pour le cycle suivant /dose

(% de la posologie initiale)

• Grade 1 Maintenir la posologie Maintenir la posologie
• Grade 2

ère

• 1 apparition Interrompre le traitement jusqu'à retour 100 % au grade 0-1
• 2e apparition 75 %
• 3e apparition 50 %
• 4e apparition Arrêter le traitement définitivement Sans objet
• Grade 3
• 1ère apparition Interrompre le traitement jusqu'à retour 75 % au grade 0-1
• 2e apparition 50 %
• 3e apparition Arrêter le traitement définitivement Sans objet
• Grade 4
• 1ère apparition Arrêter le traitement définitivement 50 % ou Si le médecin juge qu’il est souhaitable dans l'intérêt du patient de continuer, interrompre le traitement jusqu'à retour au grade 0-1
• 2e apparition Arrêter le traitement définitivement Sans objet

Capecitabine Accord 300 mg comprimés pelliculés

Tableau 4 Schéma de réduction de dose de la capécitabine (cycle de 3 semaines ou traitement continu) Dose 1250 mg/m2 (2 fois par jour)

                     Dose pleine        Nombre de comprimés à          Réduction de       Réduction de
                       100 %            150 mg, à 300 mg et/ou à       dose (75 %)        dose (50 %)

500 mg par prise (chaque prise ayant lieu le matin et le

                     1250 mg/m2                    soir)                950 mg/m2         625 mg/m2
     Surface          Dose par        150 mg 300 mg 500 mg               Dose par          Dose par
   corporelle       administration                                    administration     administration
      (m2)              (mg)                                              (mg)               (mg)
   ≤1,26                1500              -          -          3        1150               800
   1,27 – 1,38          1650             1           -          3        1300               800
   1,39 – 1,52          1800              -          1          3        1450               950

   1,53 – 1,66        2000             -          -          4          1500               1000
   1,67 – 1,78        2150             1          -          4          1650               1000
   1,79 – 1,92        2300             -          1          4          1800               1150
   1,93 – 2,06        2500             -          -          5          1950               1300
   2,07 – 2,18        2650             1          -          5          2000               1300
   ≥2,19              2800             -          1          5          2150               1450

* Conformément aux critères de toxicité du NCIC CTG (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group) (version 1) ou aux critères du CTEP (Cancer Therapy Evaluation Program) pour les CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du programme d’évaluation des traitements anticancéreux de l’US National Cancer Institute (version 4.0). Pour le syndrome main-pied et l’hyperbilirubinémie, voir la rubrique 4.4.

Hématologie Les patients présentant une neutropénie < 1,5 x 109/L et/ou une thrombocytopénie < 100 x 109/L à l’initiation du traitement ne doivent pas être traités par la capécitabine. Si des analyses biologiques, non programmées, effectuées au cours d’un cycle de traitement, révèlent une neutropénie inférieure à 1,0 x 109/L ou que le taux de plaquettes chute à une valeur inférieure à 75 x 109/L, le traitement par la capécitabine doit être interrompu.

Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association pendant des cycles de 3 semaines Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association pendant des cycles de 3 semaines, devront être réalisées conformément aux recommandations données dans le tableau 3 ci-dessus pour la capécitabine, et conformément au résumé des caractéristiques du (des) médicament(s) associé(s).

Au début d’un cycle, s’il est indiqué de reporter un traitement, qu’il s’agisse de la capécitabine ou du (des) médicament(s) associé(s), alors l’administration de tous les médicaments devra être retardée jusqu’à ce que les conditions pour débuter tous les traitements soient remplies.

Pendant un cycle de traitement, pour les toxicités considérées par le médecin traitant comme non liées à la capécitabine, la capécitabine devra être poursuivie et la posologie du médicament associé devra être ajustée conformément au résumé des caractéristiques des produits.

Si le ou les médicaments associés doivent être arrêtés définitivement, le traitement par la capécitabine peut être repris lorsque les conditions à la reprise du traitement par la capécitabine sont remplies.

Cette recommandation s’applique à toutes les indications et à toutes les populations particulières.

Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en continu et en association Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association, devront être réalisées conformément aux recommandations données dans le tableau 3 ci-dessus pour la capécitabine et conformément au résumé des caractéristiques du ou des médicament(s) associé(s).

Ajustements de posologie pour des populations particulières

Insuffisance hépatique Les données d’efficacité et de tolérance disponibles concernant les patients présentant une insuffisance hépatique ne sont pas suffisantes pour permettre de donner des recommandations d'ajustements posologiques. Il n’existe pas de données disponibles sur l’insuffisance hépatique consécutive à une cirrhose ou une hépatite.

Insuffisance rénale La capécitabine est contre-indiquée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine avant traitement inférieure à 30 ml/min [Cockcroft et Gault]). Comparée à la population

globale, l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine avant traitement comprise entre 30-50 ml/min) est augmentée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée avant traitement, il est recommandé de réduire la posologie à 75 % pour une dose initiale de 1250 mg/m². Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée avant traitement, aucune réduction de posologie n’est recommandée pour une dose initiale de 1000 mg/m². Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine avant traitement comprise entre 51-80 ml/min), aucun ajustement posologique de la dose initiale n'est recommandé. Une surveillance attentive et une rapide interruption du traitement sont conseillées lorsqu'un patient développe un effet indésirable de grade 2, 3 ou 4 pendant le traitement et après ajustement de la posologie comme indiqué dans le tableau 3 ci- dessus. Si la clairance de la créatinine calculée diminue pendant le traitement à une valeur inférieure à 30 ml/min, le traitement par Capecitabine Accord doit être interrompu. Ces recommandations d’adaptation de posologie pour l’insuffisance rénale concernent à la fois la monothérapie et l’association (voir aussi le paragraphe « sujet âgé » ci-dessous).

Chez le sujet âgé En monothérapie par la capécitabine, aucun ajustement de la posologie initiale n’est nécessaire. Cependant, les effets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement ont été plus fréquemment observés chez les patients âgés de 60 ans ou plus comparés aux patients plus jeunes. Lorsque la capécitabine a été associée à d’autres médicaments, les patients âgés (≥ 65 ans) ont présenté davantage d’effets indésirables de grade 3 et 4, y compris ceux pouvant mener à un arrêt du traitement, comparativement aux patients plus jeunes. Une surveillance attentive des patients âgés de 60 ans ou plus est recommandée.

• En association avec le docétaxel : une augmentation de l’incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement et des effets indésirables graves liés au traitement ont été observés chez des patients âgés de 60 ans ou plus (voir rubrique 5.1). Pour les patients âgés de 60 ans ou plus, une réduction de la première dose de capécitabine à 75 % (950 mg/m2 deux fois par jour) est recommandée. Si aucune toxicité n’est observée chez les patients âgés de 60 ans ou plus, avec une posologie initiale réduite de capécitabine en association au docétaxel, la posologie de la capécitabine peut être prudemment augmentée jusqu'à 1250 mg/m2 deux fois par jour.

Population pédiatrique Il n’y a pas d’utilisation pertinente de la capécitabine dans la population pédiatrique dans les indications du cancer du côlon, du cancer colorectal, du cancer gastrique et du cancer du sein.

Mode d’administration Les comprimés pelliculés de Capecitabine Accord doivent être avalés entiers avec de l’eau dans les 30 minutes qui suivent les repas. Les comprimés de Capecitabine Accord ne doivent pas être écrasés ni coupés.

• Antécédents de réactions sévères et inattendues à un traitement contenant une fluoropyrimidine,
• Hypersensibilité à la capécitabine, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou au fluorouracile,
• Déficit complet avéré en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir rubrique 4.4),
• Pendant la grossesse et l'allaitement,
• Chez les patients ayant une leucopénie, neutropénie ou thrombocytopénie sévère,
• Chez les insuffisants hépatiques sévères,
• Chez les insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min),
• Traitement récent ou concomitant par la brivudine (voir rubriques 4.4 et 4.5 concernant les interactions médicamenteuses),
• Si une contre-indication existe pour l’un des médicaments associés, quel qu’il soit, alors ce médicament ne doit pas être utilisé.

Toxicités dose-limitantes Les toxicités dose-limitantes comprennent notamment : diarrhées, douleurs abdominales, nausées, stomatites et syndrome main-pied (réaction cutanée main-pied, érythrodysesthésie palmo-plantaire). La plupart des effets secondaires sont réversibles et n’entraînent pas l’arrêt définitif du traitement bien que l’on soit amené à suspendre le traitement ou à réduire les doses.

Diarrhées Les patients présentant des diarrhées sévères doivent être surveillés attentivement. En cas de déshydratation, une réhydratation hydro-électrolytique par voie parentérale est nécessaire. Un traitement anti-diarrhéique standard (ex : lopéramide) peut être utilisé. Les diarrhées de grade 2 selon la NCIC CTC sont définies comme une augmentation des selles jusqu’à 4 à 6 /jour ou des selles nocturnes, les diarrhées de grade 3 comme une augmentation des selles jusqu’à 7 à 9 /jour ou une diarrhée profuse et malabsorption. Les diarrhées de grade 4 correspondent à une augmentation des selles jusqu’à 10 ou plus /jour ou des diarrhées très sanglantes ou la nécessité d’un apport parentéral. Une diminution de la dose sera envisagée si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Déshydratation Les déshydratations doivent être prévenues ou corrigées le plus tôt possible. Les patients présentant une anorexie, une asthénie, des nausées, des vomissements ou des diarrhées peuvent rapidement se déshydrater. Les déshydratations peuvent entraîner une insuffisance rénale aiguë, en particulier chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée ou lorsque la capécitabine est associée à des médicaments connus comme étant néphrotoxiques. Une insuffisance rénale aiguë secondaire à une déshydratation peut être potentiellement fatale. Si une déshydratation de grade 2 (ou plus) survient, le traitement par la capécitabine doit être immédiatement interrompu et la déshydratation corrigée. Le traitement ne pourra être repris que lorsque le patient sera réhydraté et que toutes les causes aggravantes seront corrigées ou contrôlées. Les modifications de doses appliquées doivent correspondre aux événements indésirables à l’origine de la déshydratation (voir rubrique 4.2).

Syndrome main-pied Le syndrome main-pied est également connu sous le nom de réaction cutanée main-pied ou d'érythrodysesthésie palmo-plantaire ou d’érythème des extrémités chimio-induit. Le syndrome main- pied de grade 1 se définit par : engourdissement, dysesthésie/paresthésie, fourmillements, œdème sans douleur ou érythème des mains et/ou des pieds et/ou inconfort qui n’empêchent pas les activités normales du patient. Le syndrome main-pied de grade 2 se définit par la présence d'un érythème douloureux et d'un œdème des mains et/ou des pieds, et/ou un inconfort entraînant une gêne du patient dans ses activités quotidiennes. Le syndrome main-pied de grade 3 se définit par la présence d'une desquamation humide, d'ulcérations, de vésications et de douleurs sévères des mains et/ou des pieds, et/ou d’un inconfort sévère, empêchant le patient de travailler ou d’effectuer ses activités quotidiennes. Un syndrome main- pied persistant ou sévère (de grade 2 ou plus) peut éventuellement entraîner la perte d'empreintes digitales ce qui pourrait avoir une incidence sur l'identification du patient. Si un syndrome main-pied de grade 2 ou 3 survient, l'administration de la capécitabine doit être interrompue jusqu'à disparition des symptômes ou régression à une intensité de grade 1. Après un syndrome main-pied de grade 3, les doses ultérieures de capécitabine devront être diminuées. Lorsque la capécitabine et le cisplatine sont associés, l’utilisation de la vitamine B6 (pyridoxine) en traitement symptomatique ou en traitement prophylactique secondaire du syndrome main-pied n’est pas recommandée, car les publications montrent qu’elle peut diminuer l’efficacité du cisplatine. Le dexpanthénol a montré une certaine efficacité dans la prophylaxie du syndrome main-pied chez les patients traités par Capecitabine Accord.

Cardiotoxicité Des manifestations cardiotoxiques ont été associées au traitement par les fluoropyrimidines, à type d'infarctus du myocarde, angine de poitrine, troubles du rythme, choc cardiogénique, mort subite et anomalies électrocardiographiques (telles que de très rares cas d’allongement de l’intervalle QT). Ces effets indésirables peuvent être plus fréquents chez les patients aux antécédents de coronaropathies.

Des cas d'arythmie cardiaque (tels que fibrillation ventriculaire, torsade de pointe et bradycardie), d'angine de poitrine, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque et de cardiomyopathie ont été rapportés chez des patients traités par la capécitabine. Il convient d’être prudent chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque significative, de troubles du rythme ou d'angine de poitrine (voir rubrique 4.8).

Hypo-ou hypercalcémie Une hypo- ou une hypercalcémie a été rapportée au cours du traitement par la capécitabine. La prudence est recommandée chez les patients présentant une hypo- ou une hypercalcémie préexistante (voir rubrique 4.8).

Atteinte du système nerveux central ou périphérique La prudence est de rigueur en cas d'atteinte du système nerveux central ou périphérique : métastases cérébrales ou neuropathie par exemple (voir rubrique 4.8).

Diabète sucré ou troubles électrolytiques La prudence doit être de rigueur chez les patients atteints de diabète sucré ou présentant des troubles électrolytiques car ceux-ci peuvent être aggravés lors du traitement par la capécitabine.

Anticoagulants coumariniques Dans une étude d’interaction avec administration d'une dose unique de warfarine, il y a eu une augmentation significative de l’Aire Sous la Courbe (ASC) moyenne de S-warfarine (+57 %). Ces résultats suggèrent une interaction, probablement due à une inhibition de l’isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 par la capécitabine. Les paramètres de la coagulation (INR ou TP) des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants coumariniques par voie orale doivent être surveillés régulièrement et la dose d’anticoagulants ajustée en conséquence (voir rubrique 4.5).

Brivudine La brivudine ne doit pas être administrée concomitamment avec la capécitabine. Des cas d’issue fatale ont été rapportés à la suite de cette interaction médicamenteuse. Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par la capécitabine. Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de capécitabine (voir rubriques 4.3 et 4.5). En cas d’administration accidentelle de brivudine à des patients traités par la capécitabine, des mesures efficaces doivent être prises pour réduire la toxicité de la capécitabine. Une hospitalisation immédiate est recommandée. Toutes les mesures doivent être prises pour prévenir les infections systémiques et la déshydratation.

Insuffisance hépatique En l’absence de données d’efficacité et de tolérance chez les insuffisants hépatiques, l’utilisation de la capécitabine doit faire l’objet d’une surveillance étroite chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, qu’il y ait présence ou non de métastases hépatiques. L'administration de la capécitabine doit être interrompue lorsque sont observées des élévations de la bilirubine liées au traitement 3 fois supérieures aux valeurs normales ou des élévations des transaminases hépatiques (ASAT, ALAT) liées au traitement 2,5 fois supérieures aux valeurs normales. Le traitement par la capécitabine en monothérapie peut être repris lorsque le taux de bilirubine est  à 3 fois la normale ou le taux de transaminases hépatiques ≤ à 2,5 fois la normale.

Insuffisance rénale Comparée à la population globale, l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine : 30-50 mL/min) est augmentée (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) L’activité de la DPD est dose-limitante dans le catabolisme du 5-fluorouracile (voir rubrique 5.2). Les patients présentant un déficit en DPD sont par conséquent exposés à un risque accru d’effets indésirables liés aux fluoropyrimidines, notamment, par exemple : stomatite, diarrhées, inflammation

des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité. Les effets indésirables liés à un déficit en DPD surviennent généralement au cours du premier cycle de traitement ou après une augmentation de la posologie.

Déficit complet en DPD Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5 % de la population caucasienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposés à un risque élevé d’effets indésirables engageant le pronostic vital ou d’évolution fatale et ne doivent pas être traités par Capecitabine Accord (voir rubrique 4.3).

Déficit partiel en DPD Entre 3 et 9 % de la population caucasienne présenterait un déficit partiel en DPD. Les patients présentant un déficit partiel en DPD sont exposés à un risque accru d’effets indésirables graves et engageant potentiellement le pronostic vital. Une dose initiale réduite devra être envisagée pour limiter ces effets indésirables. Le déficit en DPD doit également être considéré comme un paramètre à prendre en compte en association à d’autres mesures courantes de réduction de la dose. La réduction initiale de la dose peut altérer l’efficacité du traitement. En l’absence de toxicités graves, les doses suivantes pourront être augmentées, et ce, sous surveillance attentive.

Recherche de déficit en DPD Il est recommandé de procéder à une analyse du phénotype et/ou du génotype avant d'instaurer un traitement par Capecitabine Accord, malgré les incertitudes relatives aux méthodologies d’analyse avant le traitement. Les directives cliniques applicables devront être prises en compte. Une altération de la fonction rénale peut entraîner une augmentation des taux sanguins d’uracile avec un risque de diagnostic erroné de déficit en DPD chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. La capécitabine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3).

Caractérisation génotypique du déficit en DPD La recherche de mutations rares dans le gène DPYD, préalablement au traitement, peut identifier les patients présentant un déficit en DPD. Les quatre variants du gène DPYD, c.1905+1G>A [aussi connu sous le nom DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3 peuvent provoquer une absence complète ou une réduction de l’activité enzymatique. D'autres variants rares peuvent également être associés à un risque accru d’effets indésirables sévères ou engageant le pronostic vital.

Certaines mutations homozygotes ou hétérozygotes composites dans le locus génétique DPYD (par ex., des combinaisons des quatre variants avec au moins un allèle de c.1905+1G>A ou de c.1679T>G) sont avérées provoquer une absence complète ou pratiquement complète d’activité enzymatique de la DPD.

Les patients qui sont porteurs de certains variants de DPYD hétérozygotes (dont les variants c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont exposés à un risque accru d’effets indésirables graves lorsqu’ils sont traités par des fluoropyrimidines.

La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A dans le gène DPYD chez des patients caucasiens est d’environ 1 %, soit 1,1 % pour le variant c.2846A>T, de 2,6 à 6,3 % pour le variant c.1236G>A/HapB3 et de 0,07 à 0,1 % pour c.1679T>G.

Les données sur la fréquence des quatre variants du gène DPYD dans d’autres populations que la population caucasienne sont limitées. On considère actuellement que les quatre variants du gène DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont pratiquement absents dans les populations d’origine africaine, afro-américaine ou asiatique.

Caractérisation phénotypique du déficit en DPD Pour la caractérisation phénotypique du déficit en DPD, il est recommandé de mesurer les taux plasmatiques pré-thérapeutiques d’uracile (U), le substrat endogène de la DPD.

Des concentrations élevées en uracile avant le traitement sont associées à un risque accru d’effets indésirables. Malgré les incertitudes relatives aux seuils d’uracile permettant de définir un déficit partiel en DPD, une concentration sanguine en uracile ≥ 16 ng/ml et < 150 ng/ml doit être considérée comme une indication d'un déficit partiel en DPD et être associée à un risque accru d’effets indésirables provoqués par les fluoropyrimidines. Un taux sanguin d’uracile ≥ 150 ng/ml doit être considéré comme une indication d’un déficit complet en DPD et être associé à un risque d’effets indésirables engageant le pronostic vital ou d’évolution fatale provoqués par les fluoropyrimidines. . Les taux sanguins d’uracile doivent être interprétés avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir « Dépistage du déficit en DPD » ci-dessus).

Complications oculaires Les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter l’apparition de complications oculaires telles que kératites ou affections cornéennes, en particulier si ils ont des antécédents d’affections oculaires. Le traitement des affections oculaires doit être initié en fonction des signes cliniques.

Réactions cutanées sévères Capecitabine Accord peut provoquer des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens- Johnson et la nécrolyse épidermique toxique. En cas de survenue d’une réaction cutanée sévère pendant le traitement, Capecitabine Accord doit être arrêté définitivement.

Excipients Ce médicament contenant du lactose anhydre comme excipient, il ne doit pas être administré aux patients présentant des troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose/galactose.

Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Les comprimés de Capecitabine Accord ne doivent pas être écrasés ni coupés. En cas d’exposition du patient ou du soignant à des comprimés écrasés ou coupés, des effets indésirables du médicament peuvent survenir (voir rubrique 4.8).

Résumé du profil de tolérance

Le profil de tolérance global de la capécitabine est issu de données recueillies chez plus de 3000 patients, traités par la capécitabine en monothérapie, ou par la capécitabine en association à différentes chimiothérapies dans différentes indications. Les profils de tolérance de la capécitabine en monothérapie dans le cancer du sein métastatique, le cancer colorectal métastatique et le cancer du côlon en adjuvant sont comparables. Pour les détails relatifs aux principales études, incluant le schéma et les principaux résultats d’efficacité, se reporter à la rubrique 5.1.

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés et/ou cliniquement pertinents étaient les affections gastro-intestinales (particulièrement diarrhées, nausées, vomissements, douleurs abdominales, stomatites), le syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire), fatigue, asthénie, anorexie, cardiotoxicité, augmentation des troubles rénaux chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée, et thrombose/embolie.

Résumé des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables, dont le lien de causalité avec l’administration de la capécitabine a été considéré par les investigateurs comme possible, probable ou douteux, sont listés dans le tableau 5 lorsque la capécitabine est administrée en monothérapie et dans le tableau 6 lorsque la capécitabine est administrée en association à différentes chimiothérapies dans différentes indications. Les libellés suivants sont utilisés pour classer les effets indésirables par fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à  1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à  1/100), rare (≥ 1/10 000 à 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Capécitabine en monothérapie

Le tableau 5 liste les effets indésirables, associés à l’utilisation de la capécitabine en monothérapie, d’après une analyse de l’ensemble des données de tolérance des trois principales études cliniques incluant plus de 1900 patients (études M66001, SO14695 et SO14796). Les effets indésirables sont classés dans le groupe de fréquence approprié selon l’incidence globale provenant de l’analyse de l’ensemble des données.

Tableau 5 Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par la capécitabine en monothérapie

Système             Très fréquent           Fréquent              Peu fréquent           Rare / Très rare
organe-classe                                                                            (Expérience post-
                    Tous grades            Tous grades            Sévère et/ou          commercialisation)

mettant en jeu le pronostic vital (grade 3-4) ou considéré comme médicalement significatif

Infections et     -                     Infection par le      Sepsis,
infestations                            virus de l’herpès, Infection des voies

Rhinopharyngite, urinaires,

Infection des Cellulite, voies respiratoires Amygdalite,

basses Pharyngite, Candidose buccale, Grippe, Gastroentérite, Infection fongique, Infection, Abcès dentaire

Tumeurs - - Lipome bénignes, malignes et non précisées

Affections        -                     Neutropénie,         Neutropénie fébrile,
hématologique                           Anémie               Pancytopénie,
s et du système                                              Granulopénie,
lymphatique                                                  Thrombopénie,

Leucopénie, Anémie hémolytique, Augmentation de l’International Normalised Ratio (INR)/Temps de prothrombine prolongé

Affections du     -                     -                    Hypersensibilité        Angio-œdème
système                                                                              (rare)

immunitaire

Troubles du       Anorexie              Déshydratation,      Diabète,
métabolisme et                          Perte de poids       Hypokaliémie,
de la nutrition                                              Trouble de l’appétit,

Malnutrition, Hypertriglycéridémi e

Affections        -                     Insomnie,            État confusionnel,
psychiatriques                          Dépression           Attaque de panique,

Humeur dépressive, Diminution de la libido

Système               Très fréquent        Fréquent            Peu fréquent         Rare / Très rare
organe-classe                                                                       (Expérience post-
                      Tous grades         Tous grades           Sévère et/ou       commercialisation)

mettant en jeu le pronostic vital (grade 3-4) ou considéré comme médicalement significatif

Affections du     -                   Céphalées,            Aphasie,               Leucoencéphalopat
système                               Léthargie,            Troubles de la         hie toxique (très
nerveux                               Vertiges,             mémoire, Ataxie,       rare)
                                      Paresthésie,          Syncope,
                                      Dysgueusie            Trouble de

l’équilibre, Trouble sensoriel, Neuropathie périphérique

Affections        -                   Larmoiement,          Diminution de          Sténose du canal
oculaires                             Conjonctivite,        l’acuité visuelle,     lacrymal (rare),
                                      Irritation oculaire   Diplopie               affections

cornéennes (rares), kératite (rare), kératite ponctuée (rare)

Affections de     -                   -                     Vertige,
l’oreille et du                                             Douleur de l’oreille

labyrinthe

Affections        -                   -                     Angor instable,        Fibrillation
cardiaques                                                  Angine de poitrine,    ventriculaire (rare),
                                                            Ischémie               Allongement de
                                                            myocardique/infarct    l’intervalle QT
                                                            us, Fibrillation       (rare), Torsade de
                                                            auriculaire,           pointe (rare),
                                                            Arythmie,              Bradycardie (rare),
                                                            Tachycardie,           Vasospasme (rare)

Tachycardie sinusale, Palpitations

Affections        -                   Thrombophlébite       Thrombose veineuse
vasculaires                                                 profonde,

Hypertension, Pétéchies, Hypotension, Bouffées de chaleur, Refroidissement des extrémités

Affections        -                   Dyspnée,              Embolie
respiratoires,                        Épistaxis,            pulmonaire,
thoraciques et                        Toux,                 Pneumothorax,
médiastinales                         Rhinorrhée            Hémoptysie,

Asthme, Dyspnée d’effort

Système               Très fréquent        Fréquent           Peu fréquent         Rare / Très rare
organe-classe                                                                      (Expérience post-
                      Tous grades         Tous grades          Sévère et/ou       commercialisation)

mettant en jeu le pronostic vital (grade 3-4) ou considéré comme médicalement significatif

Affections        Diarrhées,          Hémorragie           Occlusion
gastro-           Vomissements,       gastro-intestinale   intestinale, Ascite,
intestinales      Nausées,            Constipation,        Entérite,
                  Stomatites,         Douleur              Gastrite,
                  Douleurs,           épigastrique,        Dysphagie,
                  abdominales         Dyspepsie,           Douleur abdominale
                                      Flatulence,          basse,
                                      Sécheresse de la     Œsophagite,
                                      bouche               Inconfort

abdominal, Reflux gastro-œsophagien, Colite, Sang dans les selles

Affections        -                   Hyperbilirubiném     Jaunisse               Insuffisance
hépatobiliaire                        ie, Anomalies                               hépatique (rare),
s                                     biologiques                                 Cholestase
                                      hépatiques                                  hépatique (rare)
Affections de     Syndrome            Éruption,            Ampoule, Ulcère        Lupus
la peau et du     d’érythrodysesthé   Alopécie,            cutané,                érythémateux
tissu sous-       sie palmo-          Érythème,            Éruption,              cutané (rare),
cutané            plantaire**         Sécheresse           Urticaire,             Réactions cutanées
                                      cutanée,             Réaction de            sévères telles que
                                      Prurit,              photosensibilité,      syndrome de
                                      Hyperpigmentatio     Érythème palmaire,     Stevens-Johnson et
                                      n cutanée,           Œdème facial,          nécrolyse
                                      Éruption             Purpura,               épidermique
                                      maculaire,           Syndrome radio-        toxique (très rare)
                                      Desquamation         induit                 (voir rubrique 4.4)

cutanée, Dermatite, Trouble de la pigmentation, Atteinte unguéale

Affections        -                   Douleur des          Œdème des
musculo-                              extrémités,          articulations,
squelettiques                         Douleur dorsale,     Douleur osseuse,
et systémiques                        Arthralgies          Douleur faciale,

Raideur musculo- squelettique, Faiblesse musculaire

Affections du     -                   -                    Hydronéphrose,
rein et des                                                Incontinence
voies urinaires                                            urinaire, Hématurie,

Nycturie, Augmentation de la créatinémie

Système               Très fréquent         Fréquent            Peu fréquent          Rare / Très rare
organe-classe                                                                         (Expérience post-
                      Tous grades          Tous grades          Sévère et/ou         commercialisation)

mettant en jeu le pronostic vital (grade 3-4) ou considéré comme médicalement significatif

Affections des    -                    -                     Hémorragie
organes de                                                   vaginale

reproduction et du sein

Troubles          Fatigue,             Épisode fébrile,      Œdème,
généraux et       Asthénie             Œdème                 Frissons,
anomalies au                           périphérique,         Syndrome pseudo-
site                                   Malaise,              grippal,
d’administrati                         Douleur               Tremblements,
on                                     thoracique            Augmentation de la

température corporelle ** D’après l’expérience post-commercialisation, un syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire persistant ou sévère peut éventuellement entraîner la perte d'empreintes digitales (voir rubrique 4.4).

La capécitabine en association Le tableau 6 liste les effets indésirables liés à l’utilisation de la capécitabine associée à différentes chimiothérapies dans différentes indications, d’après les données de tolérance chez plus de 3000 patients. Les effets indésirables sont classés par groupe de fréquence (Très fréquent ou Fréquent) selon l’incidence la plus élevée retrouvée dans chacune des principales études cliniques et ont été classés seulement s’il s’agit d’autres effets indésirables que ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou dans un groupe de fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie (voir tableau 5). Les effets indésirables peu fréquents observés lors de l’association de la capécitabine à un autre traitement sont comparables à ceux observés avec la capécitabine en monothérapie ou à ceux du médicament associé utilisé en monothérapie (conformément aux données publiées et/ou aux résumés des caractéristiques des produits respectifs).

Certains de ces effets indésirables correspondent à ceux fréquemment observés avec un médicament associé (par exemple : neuropathie sensitive périphérique avec le docétaxel ou l’oxaliplatine, hypertension avec le bévacizumab) ; toutefois une exacerbation lors du traitement par la capécitabine ne peut être exclue.

Tableau 6 Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par la capécitabine en association de traitement, autres que ceux déjà observés avec la capécitabine en monothérapie ou à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie.

    Système                Très fréquent                  Fréquent                    Rare / Très rare
  organe-classe                                                                      (Expérience post-
                            Tous grades                  Tous grades                commercialisation)
Infections et        -                          Zona,
infestations                                    Infection urinaire,

Candidose buccale, Infection des voies respiratoires supérieures, Rhinites, Grippe, + Infection, Herpès buccal +

Affections             Neutropénie,             Aplasie médullaire,
hématologiques +Leucopénie, +Anémie,            +

Neutropénie fébrile +

et du système          Fièvre neutropénique,
lymphatique          Thrombopénie
Affections du        -                          Hypersensibilité

système immunitaire

Troubles du          Diminution de l’appétit Hypokaliémie,
métabolisme et                                  Hyponatrémie,
de la nutrition                                 Hypomagnésémie,

Hypocalcémie, Hyperglycémie

Affections           -                          Trouble du sommeil,
psychiatriques                                  Anxiété
Affections du        Paresthésie,               Neurotoxicité,
système nerveux Dysesthésie,                    Tremblements, Névralgies,
                     Neuropathies               Réaction
                     périphériques,             d’hypersensibilité,
                     Neuropathies               Hypoesthésie

sensorielles périphériques, Dysgueusie, Céphalées

Affections           Larmoiements               Troubles visuels,
oculaires                                       Sécheresse oculaire,

Douleur oculaire, Diminution de l’acuité visuelle, Vision floue

Affections de        -                          Acouphène,
l’oreille et du                                 Hypoacousie

labyrinthe

Affections           -                          Fibrillation auriculaire,
cardiaques                                      Ischémie

cardiaque/Infarctus

Affections           Œdème des membres          Bouffées vasomotrices,
vasculaires          inférieurs,                Hypotension, Poussée

Hypertension, +Embolie hypertensive, Bouffées de

                     et thromboses              chaleur, Phlébite
Affections           Angine, Dysesthésie        Hoquet, Douleur

   Système              Très fréquent                   Fréquent                   Rare / Très rare
 organe-classe                                                                    (Expérience post-
                         Tous grades                 Tous grades                 commercialisation)
respiratoires,      pharyngée                  pharyngo-laryngée,
thoraciques et                                 Dysphonie

médiastinales

Affections          Constipation,              Hémorragie gastro-
gastro-             Dyspepsie                  intestinale haute,
intestinales                                   Ulcération buccale,

Gastrite, Distension abdominale, Reflux gastro-œsophagien, Douleur buccale, Dysphagie, Rectorragie, Douleur abdominale basse, Dysesthésie buccale, Paresthésie buccale, Hypoesthésie buccale, Inconfort abdominal

Affections          -                          Fonction hépatique
hépatobiliaires                                anormale
Affections de la    Alopécie, Troubles         Hyperhidrose, Éruption
peau et du tissu    unguéaux                   érythémateuse, Urticaire,
sous-cutané                                    Sueurs nocturnes
Affections          Myalgie, Arthralgie,       Douleur de la mâchoire,
musculo-            Douleur des extrémités     Spasmes musculaires,
squelettiques et                               Trismus, Faiblesse
systémiques                                    musculaire
Affections du       -                          Hématurie, Protéinurie,        Insuffisance rénale aiguë
rein et des voies                              Diminution de la clairance     secondaire à une
urinaires                                      rénale de la créatinine,       déshydratation (rare)

Dysurie

Troubles Pyrexie, Faiblesse, Inflammation des +

généraux et        Léthargie, Intolérance      muqueuses, Douleur des
anomalies au     à la fièvre                   membres, Douleur,
site                                           Frissons, Douleur
d’administration                               thoracique, Syndrome

pseudo-grippal, +Fièvre, Réaction liée à la perfusion, Réaction liée à l’injection, Douleur au site de perfusion , Douleur au site d’injection

Lésions, - Contusion intoxications et complications liées aux procédures + Pour chacun des termes, le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de tous grades. Pour les termes marqués avec « + », le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de grade 3-4. Les effets indésirables sont classés suivant la fréquence la plus élevée observée dans les principales études cliniques.

Description de certains effets indésirables

Syndrome main-pied (SMP) (voir rubrique 4.4) Lors de l’administration de 1250 mg/m2 de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 53 à 60 % de syndrome main-pied de tous grades a été observée dans des études cliniques incluant la capécitabine en monothérapie (y compris les études dans le cancer du côlon adjuvant, dans le cancer colorectal métastatique et dans le cancer du sein) et une fréquence de 63 % a été observée dans le groupe capécitabine/docétaxel dans le traitement du cancer du sein métastatique. Lors de l’administration de 1000 mg/m2 de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 22 à 30 % de syndrome main-pied de tous grades a été observée avec la capécitabine en association de traitement.

Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités soit par la capécitabine en monothérapie, soit par la capécitabine en association avec différentes chimiothérapies dans de multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) a montré qu’un syndrome main-pied (tous grades) est survenu chez 2066 patients (43 %) avec une durée moyenne de survenue de 239 jours [IC 95 % : 201, 288] après le début du traitement par la capécitabine. Dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), diminution de la dose cumulative de capécitabine (0,1*kg), augmentation de l’intensité de la dose relative durant les six premières semaines, augmentation de la durée de traitement (semaines), augmentation de l’âge (par tranche de 10 ans), sexe féminin, et un bon score ECOG à l’état initial (0 versus ≥ 1).

Diarrhées (voir rubrique 4.4) La capécitabine peut induire la survenue de diarrhées, observées chez plus de 50 % des patients traités.

Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés à une augmentation du risque de développer des diarrhées de manière statistiquement significative : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), augmentation de la durée de traitement (semaines), augmentation de l’âge (par tranche de 10 ans) et sexe féminin. Les facteurs suivants étaient associés de manière significative à une diminution du risque de survenue de diarrhée : augmentation de la dose cumulative de capécitabine (0,1*kg) et augmentation de l’intensité de la dose relative durant les 6 premières semaines.

Cardiotoxicité (voir rubrique 4.4) En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence de moins de 0,1 % avec la capécitabine en monothérapie d’après une analyse de l’ensemble des données de tolérance issues de 7 études cliniques incluant 949 patients (2 études cliniques de phase III et 5 de phase II dans le cancer colorectal métastatique et le cancer du sein métastatique) : cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, mort subite et extrasystoles ventriculaires.

Encéphalopathie En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, et d’après l’analyse de l’ensemble des données de tolérance issues de 7 études cliniques, citée ci-dessus, l’encéphalopathie a également été associée à l’utilisation de la capécitabine en monothérapie avec une incidence de moins de 0,1 %.

Exposition à des comprimés de capécitabine écrasés ou coupés En cas d’exposition à des comprimés de capécitabine écrasés ou coupés, les effets indésirables suivants ont été rapportés : irritation des yeux, gonflement des yeux, éruption cutanée, maux de tête, paresthésie, diarrhées, nausées, irritation gastrique et vomissements.

Populations particulières

Patients âgés (voir rubrique 4.2) : Une analyse des données de tolérance chez des patients âgés de 60 ans ou plus traités par la capécitabine en monothérapie et une analyse des patients traités par l'association capécitabine plus docétaxel ont montré une augmentation de l’incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 ainsi que des effets indésirables graves liés au traitement, par rapport aux patients de moins de 60 ans. Les patients de 60 ans ou plus traités par l’association capécitabine /docétaxel ont également eu plus d’arrêts prématurés de traitements dus à des effets indésirables, par rapport aux patients âgés de moins de 60 ans.

Les résultats d’une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, l’augmentation de l’âge (par tranche de 10 ans) était associée de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une diminution du risque de développer une neutropénie.

Sexe : Les résultats d’une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, le sexe féminin était associé de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une diminution du risque de développer une neutropénie.

Insuffisants rénaux (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2) : Une analyse de la tolérance chez les patients traités par la capécitabine en monothérapie (cancer colorectal) présentant une insuffisance rénale avant traitement a montré une augmentation de l'incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 liés au traitement comparé aux patients dont la fonction rénale était normale (respectivement 36 % chez les patients sans insuffisance rénale n = 268, versus 41 % chez les patients avec une insuffisance rénale légère n = 257 et 54 % lorsque l'insuffisance rénale était modérée n = 59) (voir rubrique 5.2). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, il a été observé un taux plus élevé de réduction de la dose (44 %) versus 33 % chez les patients sans insuffisance rénale et 32 % chez les patients avec insuffisance rénale légère, ainsi qu'une augmentation des arrêts de traitement précoces (21 % d'arrêts de traitement pendant les deux premiers cycles) versus 5 % chez les patients sans insuffisance rénale et 8 % chez les patients avec insuffisance rénale légère.

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Capecitabine Accord 150 mg et 500 mg comprimés pelliculés

Corps du comprimé Lactose anhydre Cellulose microcristalline (E460) Croscarmellose sodique Hypromellose (E5) Stéarate de magnésium.

Pelliculage Hypromellose (6cps) Talc Dioxyde de titane (E171) Oxyde de fer rouge (E172) Oxyde de fer jaune (E172).

Capecitabine Accord 300 mg comprimés pelliculés

Corps du comprimé Lactose anhydre Cellulose microcristalline (E460) Croscarmellose sodique Hypromellose (E5) Stéarate de magnésium.

Pelliculage Hypromellose (6cps) Talc Dioxyde de titane (E171).

Capecitabine Accord appartient au groupe des médicaments appelés « médicaments cytostatiques » qui bloque la croissance des cellules cancéreuses. Capecitabine Accord contient de la capécitabine, qui elle-même n'est pas un médicament cytostatique. Ce n'est qu'après avoir été absorbée dans l'organisme qu'elle est transformée en un agent cytostatique (davantage dans les tissus tumoraux que dans les tissus normaux).

Capecitabine Accord est utilisé dans le traitement du cancer du côlon, du cancer rectal, du cancer de l’estomac ou du cancer du sein. De plus, Capecitabine Accord est utilisé pour prévenir une nouvelle apparition du cancer du côlon après ablation chirurgicale complète de la tumeur.

Capecitabine Accord peut être utilisé seul ou en association à d’autres médicaments.

Ne prenez jamais Capecitabine Accord :

• si vous êtes allergique à la capécitabine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés à la rubrique 6). Vous devez informer votre médecin si vous savez que vous êtes allergique ou que vous présentez une hypersensibilité à ce médicament,
• si vous avez déjà présenté des réactions graves à un traitement par fluoropyrimidine (un groupe de médicaments anticancéreux comme le fluorouracile),
• en cas de grossesse ou d'allaitement,
• si vous présentez une diminution sévère du nombre de globules blancs ou de plaquettes dans le sang (leucopénie, neutropénie ou thrombocytopénie),
• si vous avez des troubles graves du foie ou des reins,

• si vous savez que vous n’avez aucune activité de l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (déficit complet en DPD),
• si vous êtes ou avez été traité(e) durant les quatre dernières semaines par la brivudine pour le traitement d’un herpes zona (varicelle ou zona).

Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Capecitabine Accord

• si vous savez que vous avez un déficit partiel de l’activité de l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
• si vous avez un membre de votre famille qui présente un déficit partiel ou complet de l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
• si vous avez une maladie du foie ou des reins
• si vous avez ou avez eu des problèmes cardiaques (par exemple des battements irréguliers du coeur) ou des douleurs dans le thorax, la mâchoire et le dos, provoquées par un effort physique et en raison de problèmes de flux sanguin vers le cœur
• si vous avez des troubles cérébraux (par exemple un cancer qui s’est propagé au niveau du cerveau) ou des lésions nerveuses (neuropathie)
• si vous avez un déséquilibre en calcium (mis en évidence par des test sanguins)
• si vous avez un diabète
• si vous ne parvenez pas à garder les aliments ou l'eau dans votre corps en raison de nausées et vomissements sévères
• si vous avez une diarrhée
• si vous êtes ou devenez déshydraté
• si vous avez un déséquilibre en ions dans le sang (déséquilibre en électrolytes, mis en évidence par des tests sanguins)
• si vous avez des antécédents de problèmes oculaires, car vous pourriez avoir besoin d’une surveillance supplémentaire des yeux.
• si vous avez une réaction sévère au niveau de la peau.

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) : Le déficit en DPD est une condition génétique qui n’est habituellement pas associée à des problèmes de santé excepté si vous recevez certains médicaments. Si vous avez un déficit en DPD et que vous prenez Capecitabine Accord, vous êtes exposé(e) à un risque accru d’apparition d’effets indésirables sévères (mentionnés à la rubrique 4, Quels sont les effets indésirables éventuels). Il est recommandé de rechercher un éventuel déficit en DPD avant de commencer le traitement. Vous ne devez pas prendre Capecitabine Accord si vous n’avez aucune activité de cette enzyme. Si vous avez une activité enzymatique réduite (déficit partiel), votre médecin peut vous prescrire une dose réduite. Si vous obtenez des résultats négatifs aux tests de recherche d’un déficit en DPD, des effets indésirables sévères et menaçant le pronostic vital peuvent quand même se produire.

Enfants et adolescents Capecitabine Accord n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescents. Ne donnez pas Capecitabine Accord à des enfants ou des adolescents.

Autres médicaments et Capecitabine Accord Avant le début du traitement, si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci est extrêmement important car l’utilisation de plusieurs médicaments à la fois peut augmenter ou diminuer l’effet de ces médicaments.

Vous ne devez pas prendre la brivudine (un médicament antiviral pour le traitement d’un zona ou de la varicelle) en même temps que le traitement par capécitabine (y compris la période d’arrêt de traitement où aucun comprimé de capécitabine n’est pris). Si vous avez pris de la brivudine, vous devez attendre au moins 4 semaines après l’arrêt de la brivudine pour commencer à prendre la capécitabine. Voir rubrique « Ne prenez jamais

Capecitabine Accord ».

Ainsi, vous devez être particulièrement prudent si vous prenez les médicaments/traitements suivants :

• des médicaments pour la goutte (allopurinol),
• des fluidifiants pour le sang (coumarine, warfarine),
• des médicaments contre les convulsions ou les tremblements (phénytoïne)
• un médicament utilisé dans le traitement du cancer (interféron alpha),
• une radiothérapie et certains médicaments utilisés pour traiter le cancer (acide folinique, oxaliplatine, bévacizumab, cisplatine, irinotécan),
• des médicaments utilisés pour traiter une carence en acide folique.

Capecitabine Accord avec des aliments et des boissons Vous devez prendre Capecitabine Accord dans les 30 minutes suivant la fin des repas.

Grossesse, allaitement et fertilité Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Vous ne devez pas prendre Capecitabine Accord si vous êtes enceinte ou si vous pensez l’être. Vous ne devez pas allaiter si vous êtes traitée par Capecitabine Accord et pendant 2 semaines après la dernière dose. Si vous êtes une femme susceptible d’être enceinte, vous devez utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Capecitabine Accord et pendant les 6 mois suivant la dernière dose. Si vous êtes un patient homme et que votre partenaire est une femme susceptible d’être enceinte, vous devez utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par Capecitabine Accord et pendant les 3 mois suivant la dernière dose.

Conduite de véhicules et utilisation de machines : Capecitabine Accord peut vous donner des vertiges, des nausées ou de la fatigue. Il est par conséquent possible que Capecitabine Accord affecte votre aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Ne conduisez pas si vous avez des vertiges, si vous avez des nausées ou si vous vous sentez fatigué(e) après la prise de ce médicament.

Capecitabine Accord contient du lactose Ce médicament contient du lactose. Si votre médecin vous a dit que vous avez une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Capecitabine Accord contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.

Capecitabine Accord doit uniquement être prescrit par un médecin expérimenté dans l’utilisation des anti-cancéreux.

Votre médecin vous a prescrit une dose et un schéma de traitement qui sont adaptés à votre cas. La posologie de Capecitabine Accord dépend de votre surface corporelle. Elle est calculée à partir de votre taille et de votre poids. La dose usuelle pour les adultes est de 1250 mg/m² de surface corporelle deux fois par jour (matin et soir). Par exemple : une personne qui pèse 64 kg et mesure 1,64 m a une surface corporelle de 1,7 m² et devra prendre 4 comprimés à 500 mg et 1 comprimé à 150 mg deux fois par jour. Autre exemple : une personne qui pèse 80 kg et mesure 1,80 m a une surface corporelle de 2,00 m² et devra prendre 5 comprimés à 500 mg deux fois par jour.

Votre médecin vous indiquera la dose qui vous est nécessaire, quand la prendre et pendant combien de temps.

Votre médecin peut être amené à vous prescrire à la fois des comprimés à 150 mg et des comprimés à 500 mg à chaque prise.

• Prenez les comprimés matin et soir tel que prescrit par votre médecin.
• Prenez les comprimés dans les 30 minutes suivant la fin d’un repas (petit déjeuner et dîner) et avalez les comprimés entiers avec de l’eau. N’écrasez pas et ne coupez pas les comprimés. Si vous ne pouvez pas avaler les comprimés entiers de Capecitabine Accord, demandez conseil à votre professionnel de santé.
• Il est important que vous preniez tous les médicaments qui vous ont été prescrits par votre médecin.

Généralement, les comprimés de Capecitabine Accord sont pris pendant 14 jours suivis d’une période d’arrêt de traitement de 7 jours (sans prise de comprimés). Cette période de 21 jours correspond à un cycle de traitement.

En association avec d’autres médicaments, la dose usuelle pour les adultes peut être inférieure à 1250 mg/m2 de surface corporelle, et il se peut que vous ayez à prendre les comprimés pendant une durée différente (par exemple, tous les jours sans période d’arrêt de traitement).

Si vous avez pris plus de Capecitabine Accord que vous n’auriez dû : Si vous avez pris plus de Capecitabine Accord que vous n’auriez dû, contactez votre médecin dès que possible avant de prendre la prochaine dose. Si vous avez pris beaucoup plus de capécitabine que vous n’auriez dû, il est possible que vous présentiez les effets indésirables suivants : nausées ou vomissements, diarrhées, inflammation ou ulcération des voies digestives ou de la bouche, douleur ou saignement dans l’intestin ou l’estomac, ou aplasie médullaire (diminution de certains types de cellules sanguines). Prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez l’un quelconque de ces symptômes.

Si vous oubliez de prendre Capecitabine Accord : Ne prenez pas la dose que vous avez oubliée. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Au contraire, continuez à suivre votre schéma de traitement habituel et contactez votre médecin.

Si vous arrêtez de prendre Capecitabine Accord : Il n’y a pas d’effets indésirables pouvant survenir lors de l’arrêt du traitement par la capécitabine. Si vous prenez un anticoagulant coumarinique (contenant par exemple de la phenprocoumone), l’arrêt de la capécitabine peut conduire votre médecin à ajuster les posologies de votre anticoagulant.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

ARRÊTEZ immédiatement de prendre Capecitabine Accord et contactez votre médecin si l’un des symptômes suivants apparaît :

• Diarrhée : quand vous avez une augmentation des selles (4 ou plus) chaque jour, comparé au nombre de selles que vous avez normalement, ou une diarrhée nocturne.
• Vomissement : quand vous vomissez plus d'une fois par 24 heures.
• Nausée : quand vous perdez l'appétit et que la quantité de nourriture que vous mangez chaque jour est très inférieure à la normale.

• Stomatite : quand vous avez des douleurs, une rougeur, un gonflement ou des aphtes dans la bouche et/ou la gorge.
• Réaction cutanée main-pied : quand vous avez une douleur, un œdème, une rougeur ou des picotements au niveau des mains et/ou des pieds.
• Fièvre : quand vous avez une température supérieure ou égale à 38 °C.
• Infection : si vous présentez des signes d'infection causées par une bactérie ou un virus, ou d'autres organismes.
• Douleur thoracique : quand vous avez une douleur localisée au milieu du thorax, en particulier si elle survient pendant un exercice.
• Syndrome de Stevens-Johnson : si vous présentez une éruption cutanée rouge ou violacée, douloureuse, qui s’étend et fait des cloques et/ou d’autres lésions qui commencent à apparaître sur les muqueuses (par exemple, la bouche ou les lèvres), en particulier si vous avez présenté auparavant une sensibilité à la lumière, des infections du système respiratoire (par exemple, une bronchite) et/ou de la fièvre.
• Angio-oedème : consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l'un des symptômes suivants - vous pouvez avoir besoin d'un traitement médical en urgence : gonflement principalement au niveau du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge, qui entraîne des difficultés à avaler ou à respirer, des démangeaisons et éruptions cutanées. Cela peut être un signe d'angio-oedème.

S'ils sont rapidement pris en charge, ces effets indésirables s'améliorent habituellement en 2 à 3 jours après l'arrêt du traitement. En revanche, s'ils persistent, re-contactez immédiatement votre médecin. Votre médecin pourra vous demander de reprendre votre traitement à une dose plus faible.

La survenue d’une stomatite sévère (aphtes dans la bouche et/ou la gorge), d’une inflammation des muqueuses, de diarrhées, d’une neutropénie (risque accru d’infections), ou d’une neurotoxicité pendant le premier cycle de traitement peut être indicative de la présence d’un déficit en DPD (voir rubrique 2 : Avertissements et précautions).

Une réaction cutanée main-pied peut entraîner la perte d'empreintes digitales ce qui pourrait avoir une incidence sur votre identification par empreintes digitales.

En plus des effets mentionnés ci-dessus, lorsque la capécitabine est utilisée seule, les effets indésirables très fréquemment observés, qui peuvent apparaître chez plus de 1 patient sur 10, sont :

• douleurs abdominales
• éruption, sécheresse ou démangeaisons de la peau
• fatigue
• perte d’appétit (anorexie)

Ces effets indésirables peuvent devenir sévères ; aussi, il est important que vous contactiez votre médecin immédiatement si vous commencez à ressentir un effet indésirable. Votre médecin pourra vous recommander de réduire la dose et/ou d'arrêter temporairement le traitement par Capecitabine Accord. Cela permettra de réduire le risque que cet effet indésirable se prolonge ou devienne sévère.

Les autres effets indésirables sont : Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10) :

• diminution du nombre de globules blancs ou des globule rouges (observée dans les analyses de sang)
• déshydratation, perte de poids
• insomnie, dépression,
• maux de tête, somnolence, sensation de vertige, sensation anormale au niveau de la peau (sensation d’engourdissement ou de picotements), modifications du goût,
• irritation des yeux, augmentation des larmes, rougeur des yeux (conjonctivite)
• inflammation des veines (thrombophlébite),
• essoufflement, saignements de nez, toux, nez qui coule,
• boutons de fièvre ou autre infection à herpès,

• infection pulmonaire ou infection du système respiratoire (par exemple, pneumonie ou bronchite),
• saignement au niveau de l’intestin, constipation, douleur dans la partie supérieure de l’abdomen, indigestion, excès de gaz, bouche sèche,
• éruption cutanée, perte des cheveux (alopécie), rougeur de la peau, peau sèche, démangeaison (prurit), décoloration de la peau, perte de peau, inflammation de la peau, manifestations au niveau des ongles,
• douleurs au niveau des articulations ou des membres (extrémités), du thorax ou du dos,
• fièvre, gonflement des membres, sensation de malaise,
• problèmes au niveau du fonctionnement du foie (observés dans les analyses de sang) et augmentation de la bilirubine dans le sang (excrétée par le foie)

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100) :

• infection du sang, infection des voies urinaires, infection de la peau, infections du nez et de la gorge, infections fongiques (y compris au niveau de la bouche), grippe, gastro-entérite, abcès dentaire,
• grosseurs sous la peau (lipome),
• diminutions des cellules du sang dont les plaquettes, éclaircissement du sang (observés dans les analyses de sang),
• allergie
• diabète, diminution du potassium dans le sang, malnutrition, augmentation des triglycérides dans le sang
• état confusionnel, attaques de panique, humeur dépressive, baisse de la libido,
• difficultés à parler, mémoire altérée, perte de coordination des mouvements, problème d’équilibre, évanouissement, lésion nerveuse (neuropathie) et problèmes de sensibilité,
• vision floue ou double
• vertiges, douleur dans les oreilles,
• battements irréguliers du cœur et palpitations (arythmies), douleur dans le thorax et crise cardiaque (infarctus),
• caillots sanguins dans les veines profondes, pression sanguine élevée ou faible, bouffées de chaleur, froideur des membres (extrémités), boutons violacés sur la peau
• caillots sanguins dans les veines pulmonaires (embolie pulmonaire), collapsus pulmonaire, crachats de sang, asthme, essoufflement à l’effort,
• occlusion intestinale, épanchement de liquide dans l’abdomen, inflammation de l’intestin grêle ou du gros intestin, de l’estomac ou de l’œsophage, douleur dans la partie basse de l’abdomen, inconfort abdominal, brûlure d’estomac (reflux de nourriture en provenance de l’estomac), sang dans les selles,
• jaunisse (ictère : jaunissement de la peau et des yeux),
• ulcération et formation de cloques sur la peau, réaction de la peau avec la lumière solaire, rougissement des paumes des mains, gonflement ou douleur au niveau du visage
• gonflement ou raideur des articulations, douleur osseuse, faiblesse ou raideur musculaire,
• accumulation de liquide dans les reins, augmentation de la fréquence des mictions au cours de la nuit, incontinence, sang dans les urines, augmentation de la créatinine dans le sang (signe d’un dysfonctionnement rénal)
• saignement inhabituel du vagin
• gonflement (œdème), frissons et raideurs.

Les effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 1000) sont notamment :

• rétrécissement ou blocage du canal lacrymal (sténose du canal lacrymal),
• insuffisance hépatique,
• inflammation entraînant un mauvais fonctionnement ou un blocage de la sécrétion biliaire (hépatite cholestatique),
• modifications spécifiques de l’électrocardiogramme (prolongation de l’intervalle QT),
• certains types d’arythmies (y compris fibrillation ventriculaire, torsade de pointes et bradycardie),

• inflammation de l’œil provoquant une douleur oculaire et des problèmes de vue éventuels,
• inflammation de la peau provoquant des plaques squameuses rouges dues à une maladie du système immunitaire,
• Angio-oedème (gonflement principalement du visage, de la lèvre, de la langue ou de la gorge, démangeaisons et éruptions cutanées).

Effets indésirables très rares (qui peuvent toucher au maximum 1 personne sur 10 000) :

• réactions cutanées sévères telle qu’une éruption cutanée, des ulcérations et des cloques, pouvant inclure des ulcères de la bouche, du nez, des parties génitales, des mains, des pieds et des yeux (yeux rouges et gonflés).

Certains de ces effets indésirables sont plus fréquents lorsque la capécitabine est utilisée avec d’autres médicaments anti-cancéreux. Les autres effets indésirables rencontrés dans ce cas sont les suivants :

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10) :

• diminution du sodium, du magnésium ou du calcium dans le sang, augmentation du sucre dans le sang,
• douleur nerveuse,
• bourdonnement des oreilles (acouphènes), perte de l’audition,
• inflammation des veines,
• hoquet, changement dans la voix,
• douleur ou sensation anormale/altérée dans la bouche, douleur dans la mâchoire,
• transpiration et sueurs nocturnes,
• spasme musculaire,
• difficultés à uriner, sang ou protéines dans les urines,
• hématome (bleu) ou réaction au niveau du site d’injection (causée par des médicaments administrés par injection en même temps)

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette thermoformée et la boîte après EXP.

Pour les plaquettes thermoformées en Aluminium-Aluminium Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pour les plaquettes thermoformées en PVC/PVdC-Aluminium (dose unitaire perforée) À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Que contient Capecitabine Accord ?

• La substance active est la capécitabine.
• Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de capécitabine
• Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg de capécitabine
• Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de capécitabine

• Les autres composants sont :
• Corps du comprimé : lactose anhydre, croscarmellose sodique, hypromellose, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.
• Pelliculage (pour 150 mg) : hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge (E172), talc.
• Pelliculage (pour 300 mg) : hypromellose, dioxyde de titane (E171), talc
• Pelliculage (pour 500 mg) : hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge (E172), talc

Qu’est-ce que Capecitabine Accord et contenu de l’emballage extérieur

Capecitabine Accord 150 mg comprimés pelliculés sont des comprimés pelliculés de couleur pêche clair, biconvexes, de forme oblongue, de 11,4 mm de long et 5,3 mm de large, avec inscription « 150 » sur une face et sans inscription sur l’autre face.

Capecitabine Accord 300 mg comprimés pelliculés sont des comprimés pelliculés de couleur blanche à blanc cassé, biconvexes, de forme oblongue, de 14,6 mm de long et 6,7 mm de large, avec inscription « 300 » sur une face et sans inscription sur l’autre face.

Capecitabine Accord 500 mg comprimés pelliculés sont des comprimés pelliculés de couleur pêche, biconvexes, de forme oblongue, de 15,9 mm de long et 8,4 mm de large, avec inscription « 500 » sur une face et sans inscription sur l’autre face.

Capecitabine Accord est disponible en boîtes de plaquettes thermoformées contenant 30, 60 ou 120 comprimés pelliculés ou en boîtes de doses unitaires sous plaquettes thermoformées perforées contenant 30 x 1, 60 x 1 ou 120 x 1 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Espagne

Fabricant :

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o., ul. Lutomierska 50, 95-200 Pabianice, Pologne

Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Pays-Bas

Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, 32009, Grèce

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.

Authorisation Holder: AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / FI / FR / HR / HU / IE / IS / IT / LT / LV / LX / MT / NL / NO / PT / PL / RO / SE / SI / SK / ES Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64

EL Win Medica Pharmaceutical S.A. Tel: +30 210 7488 821

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne du médicament (EMA) http://www.ema.europa.eu/