Azacitidine Accord 25 mg/mL poudre pour suspension injectable

100 mg/flacon : Chaque flacon contient 100 mg d’azacitidine. Après reconstitution, chaque mL de suspension contient 25 mg d’azacitidine.

150 mg/flacon : Chaque flacon contient 150 mg d’azacitidine. Après reconstitution, chaque mL de suspension contient 25 mg d’azacitidine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Poudre pour suspension injectable.

Poudre ou poudre agglomérée blanche lyophilisée.

Azacitidine Accord est indiqué dans le traitement des patients adultes non éligibles pour une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) et présentant :

• un syndrome myélodysplasique (SMD) de risque intermédiaire-2 ou élevé selon l’index pronostique international (International Prognostic Scoring System, IPSS),
• une leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) avec 10 à 29 % de blastes médullaires sans syndrome myéloprolifératif,
• une leucémie aiguë myéloblastique (LAM) avec 20 à 30 % de blastes et dysplasie de lignées multiples, selon la classification de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS),
• une LAM avec > 30 % de blastes médullaires selon la classification de l’OMS.

Le traitement par Azacitidine Accord doit être instauré et poursuivi sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience de l’utilisation des agents chimiothérapeutiques. Les patients doivent recevoir une prémédication par des antiémétiques contre les nausées et les vomissements.

Posologie La dose initiale recommandée pour le premier cycle de traitement, chez tous les patients, indépendamment des valeurs hématologiques de base, est de 75 mg/m2 de surface corporelle, par injection sous-cutanée, quotidiennement pendant 7 jours, suivis d’une période de repos de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours).

Il est recommandé d’administrer au patient un minimum de 6 cycles de traitement. Le traitement doit être poursuivi tant qu’il apporte des bénéfices au patient ou jusqu’à progression de la maladie.

Le rapport réponse/toxicité hématologique et la toxicité rénale doivent être surveillés chez le patient (voir rubrique 4.4) ; il pourra être nécessaire de différer le début du cycle suivant ou de réduire la dose comme indiqué ci-dessous.

Azacitidine Accord ne doit pas être utilisé de façon interchangeable avec l’azacitidine orale. En raison des différences en matière d’exposition, la posologie et le schéma thérapeutique de l’azacitidine orale sont différentes de celles de l’azacitidine injectable. Il est recommandé aux professionnels de santé de vérifier le nom du médicament, la dose et la voie d’administration.

Analyses de laboratoire Un bilan hépatique et une mesure de la créatinine sérique et du bicarbonate sérique doivent être effectués avant de commencer le traitement et avant chaque cycle de traitement. Une numération sanguine complète doit être réalisée avant de commencer le traitement et, si nécessaire, pour contrôler la réponse et la toxicité, mais dans tous les cas, au minimum avant chaque cycle de traitement.

Ajustement posologique lié à la toxicité hématologique La toxicité hématologique se définit comme la numération sanguine la plus basse atteinte (nadir) au cours d’un cycle donné si les plaquettes ≤ 50,0 x 109/L et/ou que la numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) ≤ 1 x 109/L.

La récupération correspond à une augmentation du nombre de cellules de la/des lignée(s) cellulaire(s) affectée(s) par la toxicité hématologique à hauteur d’au moins le nadir plus la moitié de la différence absolue entre le nadir et la numération de base (soit : numération sanguine après récupération ≥ nadir + (0,5 x [numération de base – nadir]).

Chez les patients dont les valeurs hématologiques de base ne sont pas diminuées (c-à-d. numération leucocytaire ≥ 3,0 x 109/L et PNN ≥ 1,5 x 109/L, et plaquettes ≥ 75,0 x 109/L) avant initiation du traitement Si une toxicité hématologique est observée suite au traitement par Azacitidine Accord, le cycle de traitement suivant doit être différé jusqu’à récupération de la numération plaquettaire et des PNN. Si la récupération est obtenue dans un délai de 14 jours, aucun ajustement posologique n’est nécessaire. En revanche, si la récupération ne se produit pas dans ce délai de 14 jours, la dose doit être réduite comme indiqué dans le tableau suivant. Après ces modifications posologiques, la durée du cycle sera ramenée à 28 jours.

Taux de PNN par cycle Dose lors du cycle suivant, si la récupération* n’est pas obtenue dans

PNN (x 109/L) Plaquettes (x 109/L) les 14 jours (%)

 ≤ 1,0                             ≤ 50,0                            50 %
 > 1,0                             > 50,0                            100 %

*Récupération = numérations ≥ nadir + (0,5 x [numération de base – nadir])

Chez les patients dont les valeurs hématologiques de base sont diminuées (c-à-d. numération leucocytaire < 3,0 x 109/L ou PNN < 1,5 x 109/L ou plaquettes < 75,0 x 109/L) avant initiation du traitement Si, suite au traitement par Azacitidine Accord, la réduction de la numération leucocytaire ou des PNN ou des plaquettes par rapport aux numérations antérieures au traitement est ≤ 50 %, ou supérieure à 50 % mais qu’elle s’accompagne d’une amélioration d’une lignée cellulaire, le cycle suivant ne doit pas être différé et aucun ajustement posologique n’est requis.

Si la réduction de la numération leucocytaire, ou des PNN, ou des plaquettes, est supérieure à 50 % par rapport aux numérations antérieures au traitement mais ne s’accompagne d’aucune amélioration de la différenciation cellulaire, le cycle de traitement suivant par Azacitidine Accord doit être différé jusqu’à récupération de la numération plaquettaire et des PNN. Si la récupération est obtenue dans un délai de 14 jours, aucun ajustement posologique n’est nécessaire. En revanche, si la récupération ne se produit pas dans ce délai de 14 jours, la cellularité de la moelle osseuse doit être déterminée. Si la cellularité de la moelle osseuse est > 50 %, aucun ajustement posologique n’est requis. Si la cellularité de la moelle osseuse est ≤ 50 %, le traitement doit être différé et la dose réduite comme indiqué dans le tableau suivant :

Cellularité de la moelle osseuse Dose lors du cycle suivant si la récupération n’est pas obtenue dans les 14 jours (%)

                                        Récupération* ≤ 21 jours          Récupération* > 21 jours
  15-50 %                               100 %                             50 %
  < 15 %                                100 %                             33 %

*Récupération = numérations ≥ nadir + (0,5 x [numération de base – nadir])

Après ces modifications posologiques, la durée du cycle suivant sera ramenée à 28 jours.

Populations particulières Sujets âgés Aucun ajustement posologique spécifique n’est recommandé chez les patients âgés. La probabilité d’une insuffisance rénale étant plus importante chez les patients âgés, il pourra être utile de contrôler la fonction rénale.

Patients présentant une insuffisance rénale Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l’azacitidine peut être administrée sans ajustement posologique initial (voir rubrique 5.2). En cas de diminution inexpliquée du taux de bicarbonate sérique en dessous de 20 mmol/L, la dose doit être réduite de 50 % lors du cycle suivant. En cas d’augmentation inexpliquée de la créatinine sérique ou de l’urée sanguine à hauteur de ≥ 2 fois la valeur de base et la limite supérieure de la normale (LSN), le cycle suivant doit être différé jusqu’à ce que les valeurs reviennent à la normale ou à leur niveau de base et la dose doit être réduite de 50 % lors du cycle de traitement suivant (voir rubrique 4.4).

Patients présentant une insuffisance hépatique Aucune étude formelle n’a été menée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4). En cas d’insuffisance hépatique sévère, les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter les événements indésirables. Aucune modification spécifique de la dose initiale n’est recommandée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique avant le début du traitement ; les ajustements posologiques ultérieurs devront se faire sur la base des valeurs hématologiques. Azacitidine Accord est contre-indiqué chez les patients atteints de tumeurs hépatiques malignes à un stade avancé (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de l’azacitidine chez les enfants âgés de 0 à 17 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration Une fois reconstitué, Azacitidine Accord doit être injecté par voie sous-cutanée dans le haut du bras, la cuisse ou l’abdomen. Les sites d’injection doivent être alternés. Chaque nouvelle injection doit être pratiquée à au moins 2,5 cm de distance du site précédent et en aucun cas sur une zone sensible, présentant une ecchymose, une rougeur ou une induration.

Après reconstitution, la suspension ne doit pas être filtrée. Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Tumeur hépatique maligne à un stade avancé (voir rubrique 4.4).

Allaitement (voir rubrique 4.6).

Toxicité hématologique Le traitement par l’azacitidine est associé à des cas d’anémie, de neutropénie et de thrombocytopénie, en particulier au cours des 2 premiers cycles (voir rubrique 4.8). Une numération sanguine complète doit être réalisée si nécessaire pour contrôler la réponse et la toxicité, mais dans tous les cas, au moins avant chaque cycle de traitement. Après administration de la dose recommandée pour le premier cycle, la dose utilisée lors des cycles suivants devra être réduite ou son administration différée en fonction du nadir des numérations et de la réponse hématologique (voir rubrique 4.2). Il devra être conseillé aux patients de signaler rapidement tout épisode fébrile. Il est également conseillé aux patients et à leurs médecins d’être attentifs aux signes et symptômes d’hémorragie.

Insuffisance hépatique Aucune étude formelle n’a été menée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Chez les patients présentant une charge tumorale élevée due à une atteinte métastatique, des cas de coma hépatique progressif et de décès sous traitement par l’azacitidine ont été signalés, en particulier lorsque le taux de base d’albumine sérique de ces patients était < 30 g/L. L’azacitidine est contre-indiquée chez les patients atteints de tumeurs hépatiques malignes à un stade avancé (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale Des anomalies rénales allant de l’augmentation du taux de créatinine sérique à l’insuffisance rénale et au décès ont été signalées chez des patients traités par l’azacitidine en voie intraveineuse en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques. Par ailleurs, une acidose tubulaire rénale définie par la chute du bicarbonate sérique à < 20 mmol/L associée à une urine alcaline et à une hypokaliémie (potassium sérique < 3 mmol/L), est survenue chez 5 sujets atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) traités par l’azacitidine et l’étoposide. En cas de diminution inexpliquée du bicarbonate sérique (< 20 mmol/L) ou d’augmentation de la créatinine sérique ou de l’urée sanguine, la dose doit être réduite ou son administration différée (voir rubrique 4.2).

Les patients doivent être informés qu’ils doivent signaler immédiatement à leur médecin une oligourie et une anurie.

Bien qu’il n’ait pas été observé de différences cliniquement significatives dans la fréquence des effets indésirables entre les patients ayant une fonction rénale normale et ceux présentant une insuffisance rénale, les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter toute toxicité car l’azacitidine et/ou ses métabolites sont excrétés principalement par les reins (voir rubrique 4.2).

Analyses de laboratoire Un bilan hépatique et une mesure de la créatinine et du bicarbonate sériques doivent être effectués avant de commencer le traitement et avant chaque cycle de traitement. Une numération sanguine complète doit être réalisée avant de commencer le traitement et, si nécessaire, pour contrôler la réponse et la toxicité, mais dans tous les cas, au minimum avant chaque cycle de traitement, voir également rubrique 4.8.

Affections cardiaques et pulmonaires La sécurité et l’efficacité de l’azacitidine n’ont pas été établies chez les patients présentant des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive sévère, d’affection cardiaque cliniquement instable ou d’affection pulmonaire, ces patients ayant été exclus des études pivots d’enregistrement (AZA PH GL 2003 CL 001 et AZA-AML-001). Les données récentes d’une étude clinique chez des patients ayant des antécédents connus de maladie cardiovasculaire ou pulmonaire ont montré une augmentation significative de l’incidence des événements cardiaques avec l’azacitidine (voir rubrique 4.8). La prudence est donc recommandée en cas de prescription d’azacitidine chez ces patients. Un bilan cardio-pulmonaire doit être envisagé avant et pendant le traitement.

Fasciite nécrosante Des cas de fasciite nécrosante, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par l’azacitidine. Le traitement par l’azacitidine doit être arrêté chez les patients qui développent une fasciite nécrosante et un traitement approprié doit être instauré immédiatement.

Syndrome de lyse tumorale Les patients présentant des risques de syndrome de lyse tumorale sont ceux qui ont une charge tumorale élevée avant le traitement. Ces patients doivent être étroitement surveillés et les précautions appropriées doivent être prises.

Syndrome de différenciation Des cas de syndrome de différenciation (également connu sous le nom de syndrome de l'acide rétinoïque) ont été signalés chez des patients recevant de l’azacitidine injectable. Le syndrome de différenciation peut être mortel et les symptômes et les observations cliniques incluent une détresse respiratoire, des infiltrats pulmonaires, de la fièvre, une éruption cutanée, un œdème pulmonaire, un œdème périphérique, une prise de poids rapide, des épanchements pleuraux, des épanchements péricardiques, une hypotension et un dysfonctionnement rénal (voir rubrique 4.8). Un traitement par des corticostéroïdes IV à forte dose et une surveillance hémodynamique doivent être envisagés dès l'apparition des premiers symptômes ou signes évocateurs d'un syndrome de différenciation. L'arrêt temporaire du traitement par azacitidine injectable doit être envisagé jusqu'à disparition des symptômes et, en cas de reprise du traitement, la prudence est recommandée.

Résumé du profil de sécurité Population de patients adultes présentant un SMD, une LMMC ou une LAM (avec 20 à 30 % de blastes médullaires) Des effets indésirables jugés potentiellement ou probablement en rapport avec l’administration d’azacitidine sont survenus chez 97 % des patients.

Les effets indésirables graves relevés le plus fréquemment lors de l’étude pivot (AZA PH GL 2003 CL 001) ont été notamment des neutropénies fébriles (8,0 %) et des anémies (2,3 %) qui ont également été signalés lors des études complémentaires (CALGB 9221 et CALGB 8921). Les autres effets indésirables graves observés dans ces trois études ont été notamment des infections telles que septicémies sur neutropénie (0,8 %) et des pneumonies (2,5 %) (certaines d’issue fatale), des thrombocytopénies (3,5 %), des réactions d’hypersensibilité (0,25 %) et des événements hémorragiques (par exemple hémorragie cérébrale 0,5 %, hémorragie gastro-intestinale 0,8 % et hémorragie intracrânienne 0,5 %).

Les effets indésirables signalés le plus fréquemment lors du traitement par l’azacitidine ont été les réactions hématologiques (71,4 %), notamment la thrombocytopénie, la neutropénie et la leucopénie (généralement de grade 3 à 4), les événements gastro-intestinaux (60,6 %), notamment les nausées et les vomissements (généralement de grade 1 à 2), et les réactions au site d’injection (77,1 % ; généralement de grade 1 à 2).

Population de patients adultes âgés de 65 ans et plus présentant une LAM avec > 30 % de blastes médullaires Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥ 10 %) observés dans le bras de traitement par l’azacitidine de l’étude AZA-AML-001 ont été notamment des neutropénies fébriles (25,0 %), des pneumonies (20,3 %) et des pyrexies (10,6 %). Les autres effets indésirables graves signalés moins fréquemment dans le bras de traitement par l’azacitidine ont été notamment : septicémie (5,1 %), anémie (4,2 %), septicémie sur neutropénie (3,0 %), infection urinaire (3,0 %), thrombocytopénie (2,5 %), neutropénie (2,1 %), cellulite (2,1 %), vertiges (2,1 %) et dyspnée (2,1 %).

Les effets indésirables signalés le plus fréquemment (≥ 30 %) lors du traitement par l’azacitidine ont été des événements gastro-intestinaux, notamment des constipations (41,9 %), des nausées (39,8 %) et des diarrhées (36,9 % ; généralement de grade 1 ou 2), des troubles généraux et anomalies au site d’administration, notamment des pyrexies (37,7 % ; généralement de grade 1 ou 2) et des événements hématologiques, notamment des neutropénies fébriles (32,2 %) et des neutropénies (30,1 % ; généralement de grade 3 ou 4).

Liste tabulée des effets indésirables Le tableau 1 ci-dessous liste les effets indésirables associés au traitement par l’azacitidine qui ont été observés dans les principales études cliniques menées dans les SMD et la LAM et rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence

indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous en fonction de la fréquence la plus élevée observée dans l’une des principales études cliniques.

Tableau 1 : Effets indésirables observés chez des patients présentant un SMD ou une LAM traités par l’azacitidine (rapportés dans le cadre des études cliniques et de la pharmacovigilance)

 Classe de systèmes     Très fréquent         Fréquent           Peu fréquent     Rare          Fréquence
 d’organes                                                                                      indéterminé

e

 Infections et          pneumonie* (y         septicémie* (y                                    fasciite
 infestations           compris               compris                                           nécrosante*
                        bactérienne, virale   bactérienne,
                        et fongique),         virale et
                        rhinopharyngite       fongique),

septicémie sur neutropénie*, infection respiratoire (y compris des voies respiratoires supérieures et bronchite), infection urinaire, cellulite, diverticulite, mycose buccale, sinusite, pharyngite, rhinite, herpès, infection cutanée

 Tumeurs bénignes,                                                                              Syndrome de
 malignes et non                                                                                differenciato
 précisées (incluant                                                                            n*.a

kystes et polypes)

 Affections             neutropénie           pancytopénie*,
 hématologiques et      fébrile*,             aplasie
 du système             neutropénie,          médullaire
 lymphatique            leucopénie,

thrombo- cytopénie, anémie

 Affections du                                                   réactions
 système                                                         d’hypersensib
 immunitaire                                                     ilité
 Troubles du            anorexie,             déshydratation                      syndrome
 métabolisme et de      diminution de                                             de lyse
 la nutrition           l’appétit,                                                tumorale

hypokaliémie

 Affections             Insomnie              état
 psychiatriques                               confusionnel,

anxiété

Classe de systèmes   Très fréquent          Fréquent          Peu fréquent    Rare            Fréquence
d’organes                                                                                     indéterminé

e

Affections du        vertiges, céphalées    hémorragie
système nerveux                             intracrânienne*,

syncope, somnolence, léthargie

Affections                                  hémorragie
oculaires                                   oculaire,

hémorragie conjonctivale

Affections                                  épanchement       péricardite
cardiaques                                  péricardique
Affections                                  hypotension*,
vasculaires                                 hypertension,

hypotension orthostatique, hématome

Affections           dyspnée, épistaxis     épanchement                       pneumopa
respiratoires,                              pleural, dyspnée                  thie
thoraciques et                              d’effort, douleur                 interstitiell
médiastinales                               pharyngo-laryng                   e

ée

Affections gastro-   diarrhée,              hémorragie
intestinales         vomissements,          gastro-intestinal
                     constipation,          e* (y compris
                     nausées, douleurs      hémorragie
                     abdominales (y         buccale),
                     compris inconfort      hémorragie
                     aux niveaux            hémorroïdaire,
                     supérieur et           stomatite,
                     inférieur de           hémorragie
                     l’abdomen)             gingivale,

dyspepsie

Affections                                                    insuffisance
hépatobiliaires                                               hépatique*,

coma hépatique progressif

Affections de la     pétéchies, prurit (y   purpura,          dermatose                       Vascularite
peau et du tissu     compris prurit         alopécie,         neutrophiliqu                   cutanée
sous-cutané          généralisé),           urticaire,        e fébrile
                     éruption cutanée,      érythème,         aiguë,
                     ecchymoses             éruption          pyoderma
                                            maculaire         gangrenosum
Affections           arthralgie, douleurs   spasmes
musculo-             musculo-squelettiq     musculaires,
squelettiques et     ues (y compris         myalgie
systémiques          dorsalgies,

douleurs osseuses et douleurs aux extrémités)

 Classe de systèmes         Très fréquent         Fréquent            Peu fréquent   Rare          Fréquence
 d’organes                                                                                         indéterminé

e

 Affections du rein                              insuffisance         acidose
 et des voies                                    rénale*,             tubulaire
 urinaires                                       hématurie,           rénale

augmentation du taux de créatinine sérique

 Troubles généraux          pyrexie*, fatigue,   ecchymose,                          nécrose
 et anomalies au site       asthénie, douleurs   hématome,                           (au site
 d’administration           thoraciques,         induration,                         d’injection
                            érythème au site     éruption                            )

d’injection, douleur cutanée, prurit, au site d’injection, inflammation,

                            réaction (non        décoloration,
                            précisée) au site    nodule et
                            d’injection          hémorragie (au

site d’injection), malaise, frissons, hémorragie au site du cathéter

Investigations perte de poids * = de rares cas fatals ont été rapportés. a = voir rubrique 4.4

Description de certains effets indésirables Effets indésirables hématologiques Les effets indésirables hématologiques signalés le plus fréquemment (≥ 10 %) en association avec le traitement par l’azacitidine sont les anémies, les thrombocytopénies, les neutropénies, les neutropénies fébriles et les leucopénies, et sont généralement de grade 3 ou 4. Le risque de survenue de ces événements est plus important pendant les 2 premiers cycles, après quoi ils deviennent moins fréquents chez le patient dont la fonction hématologique se rétablit. Dans la plupart des cas, les effets indésirables hématologiques ont été pris en charge par le biais d’une surveillance régulière des numérations sanguines complètes et, si nécessaire, en différant l’administration de l’azacitidine lors du cycle suivant, à l’aide d’une prophylaxie antibiotique et/ou d'un traitement de support par facteur de croissance (G-CSF, par exemple) pour la neutropénie et de transfusions pour l’anémie ou la thrombocytopénie.

Infections L’insuffisance médullaire peut entraîner une neutropénie et un risque accru d’infection. Des effets indésirables graves, tels que des septicémies, y compris des septicémies sur neutropénie et des pneumonies, dont certaines d’issue fatale, ont été signalés chez des patients recevant de l’azacitidine. Les infections peuvent être prises en charge en utilisant des agents anti-infectieux associés à un traitement de support par facteur de croissance (G-CSF, par exemple) pour la neutropénie.

Hémorragies Des hémorragies peuvent se produire chez les patients sous azacitidine. Des effets indésirables graves tels que des hémorragies gastro-intestinales et des hémorragies intracrâniennes ont été rapportés. Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes d’hémorragie, en particulier en cas de thrombocytopénie préexistante ou liée au traitement.

Hypersensibilité De graves réactions d’hypersensibilité ont été décrites chez des patients sous azacitidine. En cas de réaction de type anaphylactique, le traitement par l’azacitidine doit être immédiatement interrompu et un traitement symptomatique adapté doit être instauré.

Effets indésirables cutanés et du tissu sous-cutané En majorité, les effets indésirables cutanés et sous-cutanés concernent le site d’injection. Aucun de ces effets indésirables n’a nécessité d’interrompre le traitement par l’azacitidine ou de réduire la dose d’azacitidine lors des études pivots. Les effets indésirables sont survenus majoritairement au cours des 2 premiers cycles de traitement et ont eu tendance à diminuer lors des cycles suivants. Les effets indésirables sous-cutanés tels que éruption/inflammation/prurit au site d’injection, éruption cutanée, érythème et lésion cutanée peuvent nécessiter un traitement concomitant par des antihistaminiques, des corticostéroïdes et des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) notamment. Ces réactions cutanées doivent être différenciées des infections des tissus mous survenant parfois au site d’injection. Des infections des tissus mous, incluant une cellulite et une fasciite nécrosante d’issue fatale dans de rares cas, ont été rapportées avec l’azacitidine dans le cadre de la pharmacovigilance. Pour la prise en charge clinique des effets indésirables infectieux, voir la rubrique 4.8 Infections.

Effets indésirables gastro-intestinaux Les effets indésirables gastro-intestinaux signalés le plus fréquemment en association avec le traitement par l’azacitidine ont été notamment la constipation, la diarrhée, les nausées et les vomissements. Ces effets indésirables ont été pris en charge à l’aide d’un traitement symptomatique par des antiémétiques pour les nausées et les vomissements, des anti-diarrhéiques pour la diarrhée et des laxatifs et/ou émollients fécaux pour la constipation.

Effets indésirables rénaux Des anomalies rénales, allant de l’augmentation du taux de créatinine sérique et d’une hématurie à l’acidose tubulaire rénale, à l’insuffisance rénale et au décès, ont été signalées chez des patients traités par l’azacitidine (voir rubrique 4.4).

Effets indésirables hépatiques Chez les patients présentant une charge tumorale élevée due à une atteinte métastatique, des cas d’insuffisance hépatique, de coma hépatique progressif et de décès ont été rapportés pendant le traitement par l’azacitidine (voir rubrique 4.4).

Événements cardiaques Les données d’une étude clinique permettant l’inclusion de patients ayant des antécédents connus de maladie cardiovasculaire ou pulmonaire ont montré une augmentation des événements cardiaques chez les patients présentant une LAM nouvellement diagnostiquée traités par l’azacitidine (voir rubrique 4.4).

Population âgée Les données de sécurité concernant l’utilisation de l’azacitidine chez les patients âgés de 85 ans et plus sont limitées (avec 14 patients 5,9 % âgés de 85 ans et plus traités au cours de l’étude AZA-AML-001).

Population pédiatrique Dans l’étude AZA-JMML-001, 28 patients pédiatriques (âgés de 1 mois à moins de 18 ans) ont été traités par azacitidine pour un SMD (n = 10) ou une leucémie myélomonocytaire juvénile (LMMJ) (n = 18) (voir rubrique 5.1).

Les 28 patients ont tous présenté au moins 1 événement indésirable et 17 (60,7 %) ont présenté au moins un événement indésirable lié au traitement. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés pour la totalité de la population pédiatrique étaient la pyrexie, des événements hématologiques comme l’anémie, la thrombopénie et la neutropénie fébrile, et des événements gastro- intestinaux tels la constipation et les vomissements.

Trois (3) sujets ont souffert d’un événement lié au traitement, ayant conduit à un arrêt du traitement (pyrexie, progression de la maladie et douleurs abdominales).

Dans l’étude AZA-AML-004, 7 patients pédiatriques (âgés de 2 à 12 ans) ont été traités par azacitidine pour une LAM en rechute moléculaire après une première rémission complète [RC1] (voir rubrique 5.1). Les 7 patients ont tous présenté au moins 1 événement indésirable lié au traitement. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la neutropénie, les nausées, la leucopénie, la thrombopénie, la diarrhée et l’élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT). Deux patients ont présenté un événement lié au traitement ayant entraîné l’interruption de ce dernier (neutropénie et neutropénie fébrile). Aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié parmi le nombre limité de patients pédiatriques traités par azacitidine au cours de l’étude clinique. Le profil de sécurité global est cohérent avec celui de la population adulte.

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Mannitol (E421)

Qu’est-ce qu’Azacitidine Accord Azacitidine Accord est un agent anticancéreux qui appartient à un groupe de médicaments appelés « antimétabolites ». Azacitidine Accord contient la substance active « azacitidine ».

Dans quel cas Azacitidine Accord est-il utilisé Azacitidine Accord est utilisé chez les adultes qui ne peuvent pas recevoir une greffe de cellules souches afin de traiter :

• les syndromes myélodysplasiques (SMD) de risque élevé ;
• la leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) ;
• la leucémie aiguë myéloblastique (LAM).

Ces maladies touchent la moelle osseuse et peuvent altérer la production de cellules sanguines normales.

Comment agit Azacitidine Accord Azacitidine Accord agit en empêchant les cellules cancéreuses de se développer. L’azacitidine pénètre dans le matériel génétique présent dans les cellules (acide ribonucléique ARN et acide désoxyribonucléique ADN). On suppose qu’elle agit en modifiant la façon dont les cellules activent et désactivent les gènes et en interférant avec la synthèse d’ARN et d’ADN. On pense que ces actions corrigent les problèmes de croissance et de maturation des jeunes cellules sanguines dans la moelle osseuse qui sont responsables des syndromes myélodysplasiques et tuent les cellules cancéreuses dans les leucémies. Pour toutes questions sur la façon dont Azacitidine Accord agit ou la raison pour laquelle ce médicament vous a été prescrit, adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère.

N’utilisez jamais Azacitidine Accord

• si vous êtes allergique à l’azacitidine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6 ;
• si vous souffrez d’un cancer du foie à un stade avancé ;

• si vous allaitez.

Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d’utiliser Azacitidine Accord :

• si vous avez un nombre réduit de plaquettes sanguines, de globules rouges ou de globules blancs ;
• si vous avez une maladie des reins ;
• si vous avez une maladie du foie ;
• si vous avez eu dans le passé une affection cardiaque ou une crise cardiaque ou si vous avez des antécédents de maladie pulmonaire.

Azacitidine Accord peut provoquer une réaction immunitaire grave appelée "syndrome de différenciation" (voir rubrique 4).

Analyses de sang Vous ferez des analyses sanguines avant de commencer le traitement par Azacitidine Accord et au début de chaque période de traitement (appelée « cycle »). Elles visent à vérifier que vos cellules sanguines sont en nombre suffisant et que votre foie et vos reins fonctionnent correctement.

Enfants et adolescents L’utilisation d’Azacitidine Accord n'est pas recommandée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Autres médicaments et Azacitidine Accord Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Azacitidine Accord peut interférer avec l’action de certains autres médicaments. Inversement, certains autres médicaments peuvent interférer avec l’action d’Azacitidine Accord.

Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse Vous ne devez pas utiliser Azacitidine Accord pendant la grossesse car il pourrait être nocif pour votre enfant. Si vous êtes une femme en âge de procréer (susceptible d’être enceinte), vous devez utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Azacitidine Accord et pendant 6 mois après l’arrêt du traitement par Azacitidine Accord. Prévenez immédiatement votre médecin si vous devenez enceinte pendant le traitement par Azacitidine Accord.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Allaitement Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Azacitidine Accord. On ne sait pas si ce médicament passe dans le lait maternel.

Fertilité Les hommes ne doivent pas concevoir d’enfant pendant le traitement par Azacitidine Accord. Les hommes doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Azacitidine Accord et pendant 3 mois après l’arrêt du traitement par Azacitidine Accord.

Si vous souhaitez conserver un échantillon de votre sperme avant de recevoir ce traitement, parlez-en à votre médecin.

Conduite de véhicules et utilisation de machines Ne conduisez pas de véhicules et n’utilisez pas d’outils ou de machines si vous présentez des effets indésirables tels que la fatigue.

Avant l’administration d’Azacitidine Accord, votre médecin vous donnera un autre médicament pour vous éviter les nausées et les vomissements au début de chaque cycle de traitement.

• La dose recommandée est de 75 mg par m² de surface corporelle. Votre médecin déterminera votre dose de médicament en fonction de votre état général, de votre taille et de votre poids. Votre médecin surveillera l’évolution de votre état et pourra modifier la dose si nécessaire.
• Azacitidine Accord est administré chaque jour pendant une semaine, suivie d’une période de repos de 3 semaines. Ce « cycle de traitement » sera répété toutes les 4 semaines. En général, au moins 6 cycles de traitement vous seront administrés.

Ce médicament vous sera administré en injection sous-cutanée (sous la peau) par un médecin ou un(e) infirmier/ère. Il pourra être injecté sous la peau de votre cuisse, de votre ventre ou dans le haut de votre bras.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Prévenez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants :

• Somnolence, tremblements, ictère (« jaunisse »), ballonnements abdominaux et tendance aux ecchymoses (« bleus »). Ils peuvent être des symptômes d’insuffisance hépatique pouvant mettre en jeu la vie du patient.
• Gonflement des jambes et des pieds, douleurs dans le dos, diminution du volume des urines, soif excessive, pouls rapide, vertiges et nausées, vomissements ou diminution de l’appétit, et sensations de confusion, agitation ou fatigue. Ils peuvent être des symptômes d’insuffisance rénale pouvant mettre en jeu la vie du patient.
• Fièvre. Cela pourrait être dû à une infection résultant du nombre réduit de globules blancs, qui peut mettre en jeu la vie du patient.
• Douleur dans la poitrine ou essoufflement, pouvant s’accompagner de fièvre. Cela peut être dû à une infection des poumons appelée « pneumonie » qui peut mettre en jeu la vie du patient.
• Saignements. Par exemple, un saignement dans le crâne ou une présence de sang dans les selles due à un saignement dans l’estomac ou les intestins. Cela peut être des symptômes d’un taux faible de plaquettes dans le sang.
• Difficultés à respirer, gonflement des lèvres, démangeaisons ou éruption cutanée. Cela peut être dû à une réaction allergique (hypersensibilité).

Les autres effets indésirables sont :

Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 patient sur 10)

• Nombre réduit de globules rouges (anémie). Vous pouvez vous sentir fatigué et pâle.
• Nombre réduit de globules blancs, qui peut s’accompagner de fièvre. Vous présentez également un risque accru d’infections.
• Nombre réduit de plaquettes sanguines (thrombocytopénie). Vous êtes plus facilement sujet aux saignements et ecchymoses.
• Constipation, diarrhée, nausées, vomissements.
• Pneumonie.
• Douleur dans la poitrine, essoufflement.
• Fatigue.
• Réaction au site d’injection, avec notamment une rougeur, une douleur ou une réaction cutanée.

• Perte d’appétit.
• Douleurs articulaires.
• Ecchymose (bleu).
• Éruption cutanée.
• Points rouges ou violets sous la peau.
• Maux de ventre (douleur abdominale).
• Démangeaisons.
• Fièvre.
• Douleurs dans le nez et la gorge.
• Étourdissements.
• Maux de tête.
• Troubles du sommeil (insomnie).
• Saignements de nez (épistaxis).
• Douleurs musculaires.
• Faiblesse (asthénie).
• Perte de poids.
• Faible taux de potassium dans le sang.

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10)

• Saignement à l’intérieur de la tête.
• Infection du sang provoquée par une bactérie (septicémie). Cela peut être dû au nombre réduit de globules blancs dans votre sang.
• Insuffisance médullaire. Cela peut entraîner une diminution du nombre de globules rouges et blancs et de plaquettes.
• Type d’anémie avec une diminution du nombre de globules rouges, de globules blancs et de plaquettes.
• Infection urinaire.
• Infection virale responsable de boutons de fièvre (herpès).
• Saignement des gencives, saignement dans l’estomac ou les intestins, saignement au niveau du rectum dû à des hémorroïdes (hémorragie hémorroïdaire), saignement dans les yeux, saignement sous la peau ou dans la peau (hématome).
• Présence de sang dans les urines.
• Aphtes dans la bouche ou sur la langue.
• Altérations de la peau au niveau du site d’injection. Il peut s’agir d’un gonflement, d’une masse dure, d’un bleu, d’un saignement dans la peau (hématome), d’une éruption cutanée, de démangeaisons ou d’un changement de couleur de la peau.
• Rougeur de la peau.
• Infection de la peau (cellulite).
• Infection du nez et de la gorge, ou maux de gorge.
• Douleur ou écoulement dans le nez ou les sinus (sinusite).
• Pression artérielle élevée ou basse (hypertension ou hypotension).
• Essoufflement pendant l’effort.
• Douleur dans la gorge et le larynx.
• Indigestion.
• Léthargie.
• Sensation de malaise général.
• Anxiété.
• Confusion.
• Perte de cheveux.
• Insuffisance rénale.
• Déshydratation.
• Dépôts blanchâtres sur la langue, l’intérieur des joues et parfois le palais, les gencives et les amygdales (mycose buccale).
• Évanouissement.
• Chute de la pression artérielle provoquant des vertiges lors du passage en position debout ou assise (hypotension orthostatique).
• Envie de dormir (somnolence).

• Saignement causé par le cathéter.
• Maladie touchant l’intestin pouvant provoquer de la fièvre, des vomissements et des douleurs abdominales (diverticulite).
• Présence de liquide autour des poumons (épanchement pleural).
• Tremblements (frissons).
• Spasmes musculaires.
• Éruption de plaques en relief sur la peau accompagnées de démangeaisons (urticaire).
• Accumulation de liquide autour du cœur (épanchement péricardique).

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100)

• Réaction allergique (hypersensibilité).
• Tremblements.
• Insuffisance hépatique.
• Grandes plaques violacées douloureuses en relief sur la peau accompagnées de fièvre.
• Ulcérations cutanées douloureuses (pyoderma gangrenosum).
• Inflammation de la membrane enveloppant le cœur (péricardite).

Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000)

• Toux sèche.
• Gonflement indolore de l’extrémité des doigts (hippocratisme digital).
• Syndrome de lyse tumorale – Des complications métaboliques peuvent survenir pendant le traitement du cancer et même parfois sans traitement. Ces complications sont causées par les substances libérées par les cellules cancéreuses détruites. Elles peuvent inclure : des modifications du bilan sanguin ; des taux élevés de potassium, de phosphore, d’acide urique et de faibles taux de calcium entraînant des modifications de la fonction rénale et du rythme cardiaque, des convulsions et dans certains cas le décès.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

• Infection des couches profondes de la peau qui s’étend rapidement en provoquant une destruction de la peau et des tissus, susceptible d’engager le pronostic vital (fasciite nécrosante).
• Réaction immunitaire grave (syndrome de différenciation) qui peut provoquer de la fièvre, de la toux, des difficultés respiratoires, des éruptions cutanées, une diminution de la quantité d'urine, une pression sanguine basse (de l'hypotension), un gonflement des bras ou des jambes et une prise de poids rapide.
• Inflammation des vaisseaux sanguins dans la peau pouvant entraîner une éruption cutanée (vascularite cutanée).

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette du flacon et la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère se chargera de conserver Azacitidine Accord. Ils s’occuperont également de préparer et d’éliminer de façon appropriée le reste d’Azacitidine Accord inutilisé.

Flacons non ouverts : ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Utilisation immédiate Une fois reconstituée, la solution doit être administrée dans les 60 minutes.

Utilisation ultérieure Si la suspension d’Azacitidine Accord est reconstituée avec de l’eau pour préparations injectables qui n’a pas été réfrigérée, la suspension doit être placée immédiatement au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) après reconstitution et y être conservée pendant 8 heures au maximum.

Si la suspension d’Azacitidine Accord est reconstituée avec de l’eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C), la suspension doit être placée immédiatement au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) après reconstitution et y être conservée pendant 22 heures au maximum.

Avant l’administration, la suspension doit atteindre la température ambiante (20 °C-25 °C) pendant 30 minutes.

Si la suspension contient de grosses particules, elle ne doit pas être utilisée.

Ce que contient Azacitidine Accord

• La substance active est l’azacitidine. Un flacon contient 100 mg ou 150 mg d’azacitidine. Après reconstitution avec 4 mL ou 6 mL d’eau pour préparations injectables, la suspension reconstituée contient 25 mg/mL d’azacitidine.
• L’autre composant est le mannitol (E421).

Comment se présente Azacitidine Accord et contenu de l’emballage extérieur Azacitidine Accord est une poudre pour suspension injectable de couleur blanche contenue dans un flacon en verre contenant 100 mg ou 150 mg d’azacitidine.

Présentations 1 flacon contenant 100 mg d’azacitidine. 1 flacon contenant 150 mg d’azacitidine.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Espagne

Fabricant

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o. ul. Lutomierska 50, 95-200 Pabianice Pologne

Ou Laboratori Fundació Dau C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca, Barcelona, 08040, Espagne

Ou

Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, Schimatari, 32009, Grèce

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.

AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / FI / FR / HR / HU / IE / IS / IT / LT / LV / LU / MT / NL / NO / PT / PL / RO / SE / SI / SK / ES

Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64

EL Win Medica Pharmaceutical S.A. Tel: +30 210 7488 821

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est : {MM/AAAA}

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens vers d’autres sites concernant les maladies rares et leur traitement.

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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :

Recommandations pour une manipulation en toute sécurité Azacitidine Accord est un médicament cytotoxique et, comme pour toute autre substance potentiellement toxique, la manipulation et la préparation de la suspension d’azacitidine doivent être réalisées avec précaution. Les procédures appropriées de manipulation et d’élimination applicables aux médicaments anticancéreux doivent être respectées. Si l’azacitidine reconstituée entre en contact avec la peau, rincer immédiatement et abondamment avec de l’eau et du savon. Si elle entre en contact avec les muqueuses, rincer abondamment avec de l’eau.

Incompatibilités Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés ci-dessous (voir « Procédure de reconstitution »).

Procédure de reconstitution Azacitidine Accord doit être reconstitué avec de l’eau pour préparations injectables. La durée de conservation du médicament reconstitué peut être prolongée en utilisant de l’eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C) pour la reconstitution. Des informations sur la conservation du médicament reconstitué figurent ci-dessous.

• Réunir les éléments suivants : Flacon(s) d’azacitidine ; flacon(s) d’eau pour préparations injectables ; gants chirurgicaux non stériles ; lingettes désinfectantes ; seringue(s) pour injection de 5 mL avec aiguille(s).
• Aspirer le volume approprié d’eau pour préparations injectables dans la seringue, en veillant à expulser toute bulle d’air présente dans la seringue.

Volume d’eau pour

Flacon contenant Concentration finale préparations injectables

                        100 mg                              4 mL                                  25 mg/mL
                        150 mg                              6 mL                                  25 mg/mL

• Introduire l’aiguille de la seringue contenant les d’eau pour préparations injectables dans le bouchon en caoutchouc du flacon d’azacitidine et injecter l’eau pour préparations injectables dans le flacon.
• Retirer la seringue et l’aiguille, agiter vigoureusement le flacon jusqu’à obtenir une suspension trouble uniforme. Après reconstitution, chaque mL de suspension contient 25 mg d’azacitidine (100 mg/4 mL ou 150 mg/6 mL). Le produit reconstitué se présente sous la forme d’une suspension trouble homogène dépourvue d’agglomérats. Jeter la suspension si elle contient de grosses particules ou des agglomérats. Ne pas filtrer la suspension après reconstitution car cela pourrait éliminer la substance active. Tenir compte du fait que certains adaptateurs, dispositifs sans aiguille de type spikes et systèmes fermés sont équipés de filtres ; ces dispositifs ou systèmes ne doivent donc pas être utilisés pour l’administration du médicament reconstitué.
• Nettoyer le dessus du bouchon en caoutchouc et introduire une nouvelle seringue avec aiguille dans le flacon. Retourner le flacon et s’assurer que l’extrémité de l’aiguille se situe en dessous de la surface du liquide. Tirer le piston afin d’aspirer le volume de médicament correspondant à la dose appropriée, en veillant à expulser toute bulle d’air présente dans la seringue. Retirer la seringue avec aiguille du flacon et jeter l’aiguille.
• Fixer solidement une aiguille pour injection sous-cutanée neuve (calibre 25 recommandé) sur la seringue. Afin de réduire l’incidence des réactions locales au site d’injection, l’aiguille ne doit pas être purgée avant l’injection.
• Lorsque plus d’un flacon est nécessaire, réitérer les étapes ci-dessus pour achever la préparation de la suspension. Si la dose requiert plus d’un flacon, elle doit être répartie de façon égale, par exemple, pour une dose de 150 mg = 6 mL, 2 seringues de 3 mL chacune. Une petite quantité de suspension peut rester dans le flacon et l’aiguille et il peut ne pas être possible d’aspirer la totalité de la suspension du flacon.
• Le contenu de la seringue doit être remis en suspension immédiatement avant l’administration. Au moment de l’injection, la température de la suspension doit atteindre environ 20 °C-25 °C. Pour remettre le produit en suspension, faire rouler la seringue vigoureusement entre les paumes de la main jusqu’à obtenir une suspension trouble uniforme. Jeter la suspension si elle contient de grosses particules ou des agglomérats.

Conservation du médicament reconstitué Pour une utilisation immédiate La suspension d’Azacitidine Accord peut être préparée immédiatement avant utilisation et la suspension reconstituée doit être administrée dans les 60 minutes. Si ce délai de 60 minutes est dépassé, la suspension reconstituée doit être éliminée de façon appropriée et une nouvelle dose doit être préparée.

Pour une utilisation ultérieure En cas de reconstitution avec de l’eau pour préparations injectables qui n’a pas été réfrigérée, la suspension reconstituée doit être placée immédiatement au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) après reconstitution et y être conservée pendant 8 heures maximum. Si ce délai de 8 heures dans le réfrigérateur est dépassé, la suspension doit être éliminée de façon appropriée et une nouvelle dose doit être préparée.

En cas de reconstitution avec de l’eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C), la suspension reconstituée doit être placée immédiatement au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) après reconstitution et y être conservée pendant 22 heures maximum. Si ce délai de 22 heures dans le réfrigérateur est dépassé, la suspension doit être éliminée de façon appropriée et une nouvelle dose doit être préparée.

La seringue contenant la suspension reconstituée doit être laissée à température ambiante pendant 30 minutes avant l’administration jusqu’à ce qu’elle atteigne une température d’environ 20 °C à 25 °C. Si ce délai de 30 minutes est dépassé, la suspension doit être éliminée de façon appropriée et une nouvelle dose doit être préparée.

Calcul d’une dose spécifique La dose totale basée sur la surface corporelle peut être calculée ainsi :

Dose totale (mg) = dose (mg/m2) x surface corporelle (m²)

Le tableau suivant est proposé uniquement à titre d’exemple pour montrer comment calculer une dose d’azacitidine spécifique pour une surface corporelle moyenne de 1,8 m2.

 Dose en mg/m2         Dose totale basée                                              Volume total de
 (% de la dose         sur une surface          Nombre de flacons nécessaires         suspension
 initiale              corporelle                                                     reconstituée
 recommandée)          de 1,8 m2                                                      requis
                                            Flacon               Flacon
                                            de 100 mg            de 150 mg
 75 mg/m2 (100 %) 135 mg                    2 flacons            1 flacon             5,4 mL
 37,5 mg/m2 (50 %) 67,5 mg                  1 flacon             1 flacon             2,7 mL
 25 mg/m2 (33 %)   45 mg                    1 flacon             1 flacon             1,8 mL

Mode d’administration Ne pas filtrer la suspension après reconstitution.

Une fois reconstitué, Azacitidine Accord doit être injecté par voie sous-cutanée (introduire l’aiguille selon un angle de 45–90°) à l’aide d’une aiguille de calibre 25 dans le haut du bras, la cuisse ou l’abdomen.

Les doses supérieures à 4 mL doivent être injectées dans deux sites différents.

Les sites d’injection doivent être alternés. Chaque nouvelle injection doit être pratiquée à au moins 2,5 cm de distance du site précédent et en aucun cas sur une zone sensible, présentant une ecchymose, une rougeur ou une induration.

Élimination Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.