Arsenic trioxyde Mylan 1 mg/mL solution à diluer pour perfusion

Chaque mL de solution à diluer contient 1 mg de trioxyde d’arsenic.

Chaque flacon de 10 mL contient 10 mg de trioxyde d’arsenic. é

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. ris

Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile). au Solution aqueuse stérile, limpide et incolore avec un pH compris entre 7,5 et 8,5.

pl st Arsenic trioxyde Mylan est indiqué pour l’induction de la rémission et la consolidation chez des patients adultes atteints de :

• 'e

leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) à risque faible ou intermédiaire (numération leucocytaire : ≤ 10 × 103/μl) nouvellement diagnostiquée, en association avec l’acide

• tn tout-trans-rétinoïque (ATRA ou trétinoïne), leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) en rechute/réfractaire (le traitement antérieur doit avoir comporté un rétinoïde et une chimiothérapie) en caractérisée par la présence de la translocation t(15;17) et/ou la présence du gène PML/RAR-alpha (promyelocytic leukaemia/retinoic-acid-receptor-alpha).

ca Le taux de réponse des autres sous-types de leucémie aiguë myéloblastique au trioxyde d’arsenic n’a pas été examiné.

Posologie et mode d’administration éd Arsenic trioxyde Mylan doit être administré sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience du i traitement des leucémies aiguës ; d’autre part, les procédures inhérentes aux contrôles particuliers tels que décrits dans la rubrique 4.4 doivent être suivies.

Posologie m Ce La dose recommandée est identique pour les adultes et les sujets âgés.

Leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) à risque faible ou intermédiaire nouvellement diagnostiquée

Plan du traitement d’induction Arsenic trioxyde Mylan doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,15 mg/kg/jour, injectée quotidiennement jusqu’à rémission complète. Si une rémission complète n’est pas intervenue après 60 jours, le traitement doit être interrompu.

Plan du traitement de consolidation Arsenic trioxyde Mylan doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,15 mg/kg/jour, 5 jours par semaine. Le traitement doit être poursuivi pendant 4 semaines, suivies de 4 semaines d’interruption, le nombre de cycles étant de 4 au total.

Leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) en rechute/réfractaire

Plan du traitement d’induction Arsenic trioxyde Mylan doit être administré par voie intraveineuse, à la dose fixe de 0,15 mg/kg/jour prise quotidiennement jusqu’à rémission complète (moins de 5% de blastes présents dans la moelle é osseuse riche en cellules, sans trace de cellules leucémiques). Si une rémission complète n’est pas

intervenue après 50 jours, le traitement doit être interrompu. ris Plan du traitement de consolidation to Le traitement de consolidation doit commencer 3 à 4 semaines après la fin du traitement d’induction. Arsenic trioxyde Mylan doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,15 mg/kg/jour, au 25 doses administrées5 jours par semaine, suivies par 2 jours d’interruption, et ce pendant 5 semaines.

Suspension, modification et réinitiation de traitement

us Le traitement par Arsenic trioxyde Mylan devra être suspendu temporairement avant le terme programmé du traitement, dès lors qu’une toxicité de grade 3 ou plus (National Cancer Institute, pl Common Toxicity Criteria) est observée et jugée comme pouvant être liée au traitement par Arsenic trioxyde Mylan. Les patients présentant de telles réactions considérées comme liées à Arsenic trioxyde Mylan ne pourront reprendre le traitement qu’après résolution de l’effet toxique ou après retour à l’état st initial de l’anomalie ayant provoqué l’interruption. Dans ce cas, le traitement devra reprendre à 50% de la dose quotidienne précédente. Si l’effet toxique ne se reproduit pas dans les 7 jours suivant la 'e reprise du traitement à la dose réduite, la dose quotidienne pourra repasser à 100% de la dose originale. Le traitement sera abandonné chez les patients présentant une récurrence de la toxicité. tn Pour des valeurs d’ECG et d’électrolytes anormales et pour l’hépatotoxicité, voir rubrique 4.4.

Populations particulières

Insuffisance hépatique en ca Du fait de l’absence de données dans tous les groupes de patients présentant une insuffisance hépatique et compte tenu de la survenue possible d’effets hépatotoxiques pendant le traitement par m Arsenic trioxyde Mylan, il est recommandé d’utiliser Arsenic trioxyde Mylan avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 4.8). éd Insuffisance rénale i Du fait de l’absence de données dans tous les groupes de patients présentant une insuffisance rénale, il m est recommandé d’utiliser Arsenic trioxyde Mylan avec prudence chez les patients ayant une insuffisance rénale.

Ce Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Arsenic trioxyde Mylan chez les enfants jusqu’à l’âge de 17 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles chez les enfants âgés de 5 à 16 ans sont décrites à la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Aucune donnée n’est disponible chez les enfants de moins de 5 ans.

Mode d’administration

Arsenic trioxyde Mylan doit être administré en perfusion intraveineuse lente de 1 à 2 heures. La durée de la perfusion peut être portée à 4 heures en cas de réactions vasomotrices. Il n’est pas nécessaire de

mettre en place un cathéter veineux central. Les patients doivent être hospitalisés au début du traitement en raison des symptômes de la maladie et afin d’assurer une surveillance adéquate.

Pour les instructions concernant la préparation du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

é ris Les patients cliniquement instables atteints de LPA sont particulièrement à risque et nécessiteront un contrôle plus fréquent du profil électrolytique et de la glycémie, ainsi que des bilans hématologique,

hépatique, rénal et de coagulation plus fréquents. to Syndrome d’activation des leucocytes (syndrome de différenciation LPA)au 27% des patients atteints de LPA en rechute/réfractaire et traités par trioxyde d’arsenic ont présenté des symptômes analogues à ceux d’un syndrome appelé syndrome de l’acide rétinoïque-LPA (RA-APL) ou syndrome de différenciation LPA, caractérisé par une fièvre, une dyspnée, une prise de us poids, des infiltrats pulmonaires et des épanchements pleuraux ou péricardiques, avec ou sans hyperleucocytose. Ce syndrome peut être fatal. Chez les patients atteints de LPA nouvellement pl diagnostiquée et traités par le trioxyde d’arsenic et l’acide tout-trans-rétinoïque (ATRA ou trétinoïne), un syndrome de différenciation LPA a été observé chez 19% d’entre eux, dont 5 cas sévères. Dès les premiers signes évoquant ce syndrome (fièvre inexpliquée, dyspnée et/ou prise de poids, signes st anormaux à l’auscultation thoracique ou anomalies radiographiques), le traitement par trioxyde d’arsenic doit être temporairement interrompu et une corticothérapie à hautes doses (dexaméthasone 'e 10 mg par voie intraveineuse, deux fois par jour) doit être immédiatement instituée, quelle que soit la numération leucocytaire, et poursuivie pendant 3 jours ou plus jusqu’à ce que les signes et symptômes tn se soient atténués. Un traitement diurétique concomitant est également recommandé s’il est justifié/nécessaire au vu de la clinique. Dans la majorité des cas, il n’est pas nécessaire d’arrêter définitivement l’administration de trioxyde d’arsenic pendant le traitement du syndrome de en différenciation LPA. Il est possible de reprendre le traitement par trioxyde d’arsenic à une dose égale à 50% de la dose précédente pendant les 7 premiers jours dès lors que les signes et symptômes se sont résorbés. En l’absence d’aggravation de la toxicité antérieure, le trioxyde d’arsenic peut ensuite être ca poursuivi à la dose totale. En cas de réapparition des symptômes, le trioxyde d’arsenic doit être réduit à la dose précédente. Pour prévenir la survenue d’un syndrome de différenciation LPA pendant le m traitement d’induction, de la prednisone (0,5 mg/kg de poids corporel par jour tout au long du traitement d’induction) peut être administrée du premier jour de l’administration de trioxyde d’arsenic à la fin du traitement d’induction chez les patients atteints de LPA. Il est recommandé que la éd chimiothérapie ne soit pas ajoutée à la corticothérapie, car il n’existe aucune expérience précédente i d’administration conjointe de corticoïdes et d’une chimiothérapie durant le traitement du syndrome d’activation des leucocytes dû au trioxyde d’arsenic. L’expérience de post-commercialisation suggère m qu’un syndrome similaire peut avoir lieu chez les patients atteints d’autres types de malignité. Les modes de traitement et de contrôle inhérents à ces patients doivent être tels que décrits ci-dessus.

Ce Anomalies de l’électrocardiogramme (ECG) Le trioxyde d’arsenic peut occasionner une prolongation de l’intervalle QT et un bloc auriculo-ventriculaire complet. La prolongation de l’intervalle QT peut aboutir à une arythmie ventriculaire de type torsade de pointes, qui peut être fatale. Tout traitement antérieur à base d’anthracyclines peut accroître le risque de prolongation de l’intervalle QT. Le risque de torsade de pointes est lié aux facteurs suivants : degré de prolongation de l’intervalle QT, administration concomitante de médicaments prolongeant l’intervalle QT (tels que les antiarythmiques de classe Ia et III (ex. : quinidine, amiodarone, sotalol, dofétilide), les antipsychotiques (ex. : thioridazine), les antidépresseurs (ex. : amitriptyline), certains macrolides (ex. : érythromycine), certains antihistaminiques (ex. : terfénadine et astémizole), certains antibiotiques de la famille des quinolones (ex. : sparfloxacine) et autres médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT (ex. : cisapride)),

antécédents de torsade de pointes, prolongation préexistante de l’intervalle QT, insuffisance cardiaque congestive, administration de diurétiques éliminant le potassium, amphotéricine B ou autre affection entraînant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie. Lors des essais cliniques, en situation de rechute/maladie réfractaire, 40% des patients traités par trioxyde d’arsenic ont présenté au moins une prolongation de l’intervalle QT corrigé (QTc) supérieure à 500 ms. Une prolongation de l’intervalle QTc a été observée 1 à 5 semaines après la perfusion de trioxyde d’arsenic, avec retour à la valeur initiale au terme de la 8e semaine suivant la perfusion de trioxyde d’arsenic. Une patiente (recevant plusieurs médicaments concomitants, dont l’amphotéricine B) a présenté un phénomène de torsade de pointes asymptomatique pendant le traitement d’induction d’une rechute de LPA par le trioxyde d’arsenic. Dans le cas de LPA nouvellement diagnostiquées, 15,6% des patients atteints ont présenté é une prolongation du QTc sous traitement par le trioxyde d’arsenic en association avec la trétinoïne ris (voir rubrique 4.8). Chez un patient atteint d’une LPA nouvellement diagnostiquée, le traitement d’induction a été interrompu en raison d’une prolongation importante de l’intervalle QTc et d’anomalies électrolytiques le troisième jour du traitement d’induction.

Recommandations de contrôle de l’ECG et du profil électrolytique to au Avant de commencer un traitement par trioxyde d’arsenic, un ECG à 12 dérivations sera pratiqué, ainsi qu’un dosage sérique des électrolytes (potassium, calcium et magnésium) et de la créatinine. Les anomalies électrolytiques préexistantes seront corrigées et, si possible, les traitements connus pour prolonger l’intervalle QT seront interrompus. Les patients présentant des facteurs de risque de us prolongation de QTc ou des facteurs de risque de torsade de pointes devront faire l’objet d’une surveillance cardiaque continue (ECG). Pour QTc supérieur à 500 ms, des mesures correctives doivent pl être prises et QTc réévalué par des ECG en série avant d’envisager l’utilisation de trioxyde d’arsenic, l’avis d’un spécialiste pouvant également être sollicité dans la mesure du possible. Pendant le traitement par trioxyde d’arsenic, on veillera à maintenir constamment la kaliémie à plus de 4 mEq/L st et la magnésémie à plus de 1,8 mg/dL. Les patients dont l’intervalle QT atteint une valeur absolue > 500 ms doivent être réévalués et une action immédiate sera entreprise pour corriger les éventuels 'e facteurs de risque concomitants, alors qu’il faudra également évaluer les rapports bénéfices/risques de la poursuite et de l’arrêt du traitement par trioxyde d’arsenic. En cas de syncope ou d’accélération ou tn irrégularités du rythme cardiaque, le patient devra être hospitalisé et surveillé en continu, un dosage sérique des électrolytes sera pratiqué et le traitement par trioxyde d’arsenic sera suspendu jusqu’à ce que l’intervalle QTc repasse sous 460 ms, que les anomalies électrolytiques soient corrigées et que la en syncope et les irrégularités du rythme cardiaque disparaissent. Une fois observé le retour à l’état initial, le traitement devra être repris à une dose égale à 50% de la dose quotidienne précédente. En l’absence de survenue d’une nouvelle prolongation du QTc dans les 7 jours suivant la reprise du ca traitement à la dose réduite, le traitement par trioxyde d’arsenic peut être réinstauré à la dose de 0,11 mg/kg de poids corporel par jour pendant une deuxième semaine. La dose quotidienne pourra m repasser à 100% de la dose d’origine en l’absence de toute prolongation. Il n’existe aucune donnée concernant l’effet du trioxyde d’arsenic sur l’intervalle QTc durant la perfusion. Un ECG sera effectué deux fois par semaine, et plus fréquemment pour les patients cliniquement instables, pendant les éd phases d’induction et de consolidation. i Hépatotoxicité (grade 3 ou plus) m Dans les cas de LPA à risque faible ou intermédiaire nouvellement diagnostiquées, 63,2% des patients atteints ont présenté des effets hépatotoxiques de grade 3 ou 4 pendant le traitement d’induction ou de consolidation par le trioxyde d’arsenic en association avec la trétinoïne (voir rubrique 4.8). Toutefois, Ce les effets toxiques ont disparu après l’arrêt temporaire du trioxyde d’arsenic ou de la trétinoïne, ou des deux médicaments. Le traitement par trioxyde d’arsenic doit être interrompu avant la fin programmée du traitement dès lors qu’est observée une hépatotoxicité de grade 3 ou plus sur l’échelle NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Dès, qu’une diminution de la bilirubine et/ou des ASAT et/ou des phosphatases alcalines supérieure à 4 fois la limite supérieure de la normale est observée, le traitement doit être repris à une dose égale à 50% de la dose précédente pendant les 7 premiers jours. Le trioxyde d’arsenic sera ensuite réinstauré à la dose totale en l’absence d’aggravation de la toxicité antérieure. La survenue d’une nouvelle hépatotoxicité impose l’arrêt définitif de trioxyde d’arsenic.

Suspension de traitement et modification de la posologie Le traitement par trioxyde d’arsenic devra être suspendu temporairement avant le terme programmé du traitement, dès lors qu’une toxicité de grade 3 ou plus (National Cancer Institute, Common Toxicity Criteria) est observée et jugée comme pouvant être liée au traitement par trioxyde d’arsenic. (Voir rubrique 4.2)

Examens biologiques Le profil électrolytique, la glycémie, ainsi que les bilans hématologique, hépatique, rénal et de coagulation du patient doivent être surveillés au moins deux fois par semaine, et plus fréquemment pour les patients cliniquement instables, pendant la phase d’induction et au moins une fois par semaine pendant la phase de consolidation. é Insuffisance rénale ris Du fait de l’absence de données dans tous les groupes de patients présentant une insuffisance rénale, il to est recommandé d’utiliser le trioxyde d’arsenic avec prudence chez les patients ayant une insuffisance rénale. L’expérience chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère est insuffisante pour

déterminer si une adaptation de la dose est requise. au L’utilisation de trioxyde d’arsenic chez les patients dialysés n’a pas été étudiée.

Insuffisance hépatique us Du fait de l’absence de données dans tous les groupes de patients présentant une insuffisance hépatique et compte tenu de la survenue possible d’effets hépatotoxiques pendant le traitement par pl trioxyde d’arsenic, il est recommandé d’utiliser le trioxyde d’arsenic avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir le paragraphe relatif à l’hépatotoxicité dans la rubrique 4.4 et voir la rubrique 4.8). L’expérience chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère est st insuffisante pour déterminer si une adaptation de la dose est requise.

Sujets âgés 'e Il existe peu de données cliniques sur l’usage de trioxyde d’arsenic au sein de la population âgée. Une tn prudence particulière est requise chez ces patients.

Hyperleucocytose en Le traitement par trioxyde d’arsenic a été associé à l’apparition d’une hyperleucocytose (≥ 10 × 103/μL) chez certains patients atteints de LPA en rechute/réfractaire. Il n’est apparu aucune corrélation entre le nombre de globules blancs (GB) à la visite de référence et l’apparition d’une ca hyperleucocytose, pas plus qu’entre le nombre de GB à la visite de référence et le nombre maximum de GB. L’hyperleucocytose n’a jamais fait l’objet d’une chimiothérapie supplémentaire et a cédé m spontanément à la poursuite du traitement par trioxyde d’arsenic. Le nombre des GB pendant le traitement de consolidation était inférieur par rapport à la période du traitement d’induction et était toujours inférieur à 10 × 103/μL, sauf chez un patient présentant un nombre de GB de 22 × 103/μL éd pendant le traitement de consolidation. Vingt patients (50%) atteints de LPA en rechute/réfractaire ont i présenté une hyperleucocytose ; cependant, chez tous ces patients, le nombre de GB était en baisse ou avait retrouvé une valeur normale au moment de la rémission médullaire et aucune chimiothérapie m cytotoxique ou leucophérèse n’a été nécessaire. Parmi les patients atteints de LPA à risque faible ou intermédiaire nouvellement diagnostiquée, une hyperleucocytose est apparue pendant le traitement d’induction chez 35 des 74 patients (47%) (voir rubrique 4.8). L’hydroxycarbamide a cependant Ce permis de prendre en charge efficacement l’ensemble des cas observés.

L’hydroxycarbamide doit être administré chez les patients atteints de LPA nouvellement diagnostiquée et chez ceux atteints de LPA en rechute/réfractaire présentant une hyperleucocytose prolongée après mise en route du traitement. L’hydroxycarbamide doit être poursuivi à une dose permettant de maintenir la numération leucocytaire à un niveau inférieur ou égal à 10 × 103/μL, la dose étant ensuite diminuée progressivement.

Tableau 1 Recommandation pour la mise en route de l’hydroxycarbamide

Leucocytes Hydroxycarbamide 10 - 50 × 10 /μL 3 500 mg quatre fois par jour

> 50 × 103/μL 1000 mg quatre fois par jour

Survenue d’un deuxième cancer primitif La substance active de Arsenic trioxyde Mylan, le trioxyde d’arsenic, est cancérogène chez l’homme. La survenue d’un deuxième cancer primitif doit être surveillée.

Encéphalopathie é ris Des cas d’encéphalopathie ont été signalés lors du traitement par le trioxyde d’arsenic. Une encéphalopathie de Wernicke a été signalée, après traitement par le trioxyde d’arsenic, chez des patients présentant un déficit en vitamine B1. Les signes et symptômes d’encéphalopathie doivent être to étroitement surveillés chez les patients présentant un risque de déficit en vitamine B1 après instauration d’un traitement par le trioxyde d’arsenic. Une récupération a été observée dans certains cas à la suite d’une supplémentation en vitamine B1.

Excipient à effet notoire au Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est

essentiellement « sans sodium ». us

Résumé du profil de sécurité st Lors des essais cliniques, des effets indésirables rapportés de CTC (critères de toxicité courants) de grade 3 et 4 sont intervenus chez 37% des patients atteints de LPA en rechute/réfractaire. Les effets les 'e plus couramment rapportés étaient les suivants : hyperglycémie, hypokaliémie, neutropénie et augmentation des taux d’alanine aminotransférase (ALT). Une hyperleucocytose a été observée chez tn 50% des patients atteints de LPA en rechute/réfractaire, d’après les bilans hématologiques.

Les effets indésirables sérieux étaient fréquents (1 - 10%) et attendus dans cette population atteinte de en LPA en rechute/réfractaire. Les effets indésirables sérieux imputés au trioxyde d’arsenic étaient un syndrome de différenciation LPA (3), une hyperleucocytose (3), une prolongation de l’intervalle QT (4, dont 1 avec torsade de pointes), une fibrillation/un flutter auriculaire (1), une hyperglycémie (2) et ca différents effets indésirables sérieux à type d’hémorragies, d’infections, de douleur, de diarrhée et de nausées. m En général, les effets indésirables survenant sous traitement tendaient à diminuer avec le temps chez les patients atteints de LPA en rechute/réfractaire, peut-être suite à l’amélioration de la maladie traitée. éd Les patients avaient tendance à mieux tolérer le traitement de consolidation et d’entretien que le i traitement d’induction. Cela provient probablement de l’effet de confusion créé autour des effets indésirables par le processus pathologique mal contrôlé, au début du traitement, ainsi que par les m nombreux traitements concomitants indispensables pour maîtriser les symptômes et la morbidité.

Lors d’un essai de non-infériorité multicentrique de phase III, comparant la trétinoïne (ou acide Ce tout-trans-rétinoïque (ATRA)) associée à une chimiothérapie avec la trétinoïne associée au trioxyde d’arsenic chez des patients atteints de LPA à risque faible à intermédiaire nouvellement diagnostiquée (étude APL0406 ; voir également rubrique 5.1), des effets indésirables graves comprenant hépatotoxicité, thrombocytopénie, neutropénie et prolongation du QTc ont été observés chez des patients traités par trioxyde d’arsenic.

Tableau listant les effets indésirables Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l’étude APL0406 chez des patients de diagnostic récent ainsi qu’au cours des essais cliniques et/ou lors du suivi post commercialisation chez des patients atteints de LPA en rechute/réfractaire. Les effets indésirables sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous selon la classification MedDRA par classe de système d’organes et par fréquence

observés au cours des essais cliniques de trioxyde d’arsenic chez 52 patients réfractaires/en rechute atteints de LPA. Les fréquences des effets indésirables sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Dans chaque groupement par fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.

Tableau 2

Tous grades Grades ≥ 3 é Infections et infestations Herpès zoster Septicémie Fréquent Fréquence ris Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée

Pneumonie indéterminée Fréquence toFréquence indéterminée indéterminée Affections hématologiques et du système lymphatique au

Neutropénie fébrile                          Fréquent                        Fréquent
                                             Fréquent                        Fréquent

Leucocytose

Neutropénie                                  Fréquent        us              Fréquent
Pancytopénie                                 Fréquent                        Fréquent
Thrombocytopénie                             Fréquent   pl                   Fréquent
Anémie                                       Fréquent                        Fréquence indéterminée
Leucopénie                                        st

Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée

Lymphopénie 'e Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée

tn Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyperglycémie                                Très fréquent                   Très fréquent
Hypokaliémie                                 Très fréquent                   Très fréquent

Hypomagnésémie Hypernatrémie

en Très fréquent Fréquent Fréquent Fréquent Acidocétose

Hypermagnésémie ca Fréquent Fréquent Fréquent Fréquence indéterminée Déshydratation

Rétention hydrique

m Fréquence indéterminée Fréquence Fréquence indéterminée

Fréquence indéterminée

éd indéterminée i Affections psychiatriques

État confusionnel Fréquence Fréquence indéterminée m Affections du système nerveux indéterminée

Ce Paresthésie Sensations de vertige Très fréquent Très fréquent Fréquent Fréquence indéterminée

Céphalées                                    Très fréquent                   Fréquence indéterminée
Convulsions                                  Fréquent                        Fréquence indéterminée
Encéphalopathie, encéphalopathie de Wernicke Fréquence                       Fréquence indéterminée

indéterminée Affections oculaires

Vision trouble Fréquent Fréquence indéterminée

Tous grades Grades ≥ 3 Affections cardiaques

Tachycardie                                      Très fréquent    Fréquent
Épanchement péricardique                         Fréquent         Fréquent
Extrasystoles ventriculaires                     Fréquent         Fréquence indéterminée
Insuffisance cardiaque                           Fréquence        Fréquence indéterminée

indéterminée

Tachycardie ventriculaire Fréquence Fréquence indéterminée indéterminée Affections vasculaires é Vasculite Hypotension Fréquent Fréquent ris Fréquent Fréquence indéterminée Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Syndrome de différenciation Très fréquent to Très fréquent Dyspnée Hypoxie Très fréquent Fréquent au Fréquent Fréquent

Épanchement pleural                              Fréquent         Fréquent
                                                 Fréquent         Fréquent

Douleur pleurale

Hémorragie alvéolaire                            Fréquent us      Fréquent
Pneumopathie inflammatoire                       Fréquence        Fréquence indéterminée

Affections gastro-intestinales pl indéterminée

Diarrhée Vomissements stTrès fréquent Très fréquent Fréquent Fréquence indéterminée Nausées Douleurs abdominales

'e Très fréquent Fréquent Fréquence indéterminée Fréquent tn Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Prurit                                           Très fréquent    Fréquence indéterminée
Éruption cutanée                                 Très fréquent    Fréquence indéterminée

Érythème Œdème de la face

en Fréquent Fréquent Fréquent Fréquence indéterminée

ca Affections musculosquelettiques et systémiques

Myalgie Très fréquent Fréquent Arthralgie

Douleur osseuse m Fréquent Fréquent Fréquent Fréquent éd Affections du rein et des voies urinaires

Insuffisance rénale Fréquent Fréquence indéterminée i Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fièvre

Douleur m Très fréquent Très fréquent Fréquent Fréquent

Fatigue Très fréquent Fréquence indéterminée Ce Œdème Douleur thoracique Très fréquent Fréquent Fréquence indéterminée Fréquent

Frissons Fréquent Fréquence indéterminée

Tous grades Grades ≥ 3 Investigations

 Augmentation de l’alanine aminotransférase        Très fréquent             Fréquent
 Augmentation de l’aspartate aminotransférase      Très fréquent             Fréquent
 Intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme Très fréquent                Fréquent
 Hyperbilirubinémie                                Fréquent                  Fréquent
 Augmentation de la créatininémie                  Fréquent                  Fréquence indéterminée
 Prise de poids                                    Fréquent                  Fréquence indéterminée
 Augmentation de la gamma                          Fréquence                 Fréquence   é
 glutamyltransférase*                              indéterminée*             indéterminée*

ris * Dans l’étude CALBG C9710, 2 cas d’augmentation des GGT de grade > 3 ont été rapportés parmi 200 patients ayant reçu du trioxyde d’arsenic en cycle de consolidation (cycle 1 et cycle 2) versus aucun dans le bras contrôle.

Description d’effets indésirables sélectionnés to Syndrome de différenciation au Pendant le traitement par trioxyde d’arsenic, 14 des 52 patients des études sur la LPA en rechute ont us présenté un ou plusieurs symptômes du syndrome de différenciation LPA, caractérisé par une fièvre, une dyspnée, une prise de poids, des infiltrats pulmonaires et des épanchements pleuraux ou péricardiques, avec ou sans hyperleucocytose (voir rubrique 4.4). Vingt-sept patients avaient une pl hyperleucocytose (GB ≥ 10 × 103/µL) pendant le traitement d’induction, dont 4 une valeur > 100 000/µL. Le nombre de GB à la visite de référence n’était pas corrélé au développement ultérieur d’une hyperleucocytose pendant l’étude, et les nombres de GB pendant le traitement de st consolidation n’étaient pas aussi élevés que pendant le traitement d’induction. Dans ces études, l’hyperleucocytose n’a fait l’objet d’aucune chimiothérapie. Les médicaments utilisés pour réduire le 'e nombre de globules blancs aggravent souvent les toxicités associées à l’hyperleucocytose et aucune stratégie standard ne s’est révélée efficace. Un patient traité dans le cadre d’une autorisation tn temporaire d’utilisation est décédé d’un ictus cérébral dû à l’hyperleucocytose, après une chimiothérapie visant à réduire le nombre de GB. L’attitude conseillée est un attentisme prudent, en n’intervenant que dans certains cas particulièrement sélectionnés. en Dans les études majeures en situation de rechute, la mortalité par coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) était très fréquente (> 10%), ce qui est conforme aux taux de mortalité précoce ca rapportés dans la littérature.

m Un syndrome de différenciation a été observé chez 19% des patients atteints de LPA à risque faible à intermédiaire nouvellement diagnostiquée, dont 5 cas sévères. éd Dans le cadre du suivi de pharmacovigilance réalisé après commercialisation, un syndrome de i différenciation, comme le syndrome de l’acide rétinoïque, a également été rapporté lors du traitement de cancers autres que la LPA par le trioxyde d’arsenic. m Prolongation de l’intervalle QT Le trioxyde d’arsenic peut entraîner une prolongation de l’intervalle QT (voir rubrique 4.4). La Ce prolongation de l’intervalle QT peut conduire à une arythmie ventriculaire de type torsade de pointes, qui peut être fatale. Le risque de torsade de pointes est lié à différents facteurs : degré de prolongation de l’intervalle QT, administration concomitante de médicaments prolongeant l’intervalle QT, antécédents de torsade de pointes, prolongation préexistante de l’intervalle QT, insuffisance cardiaque congestive, administration de diurétiques d’élimination potassique ou autres pathologies donnant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie. Une patiente (recevant plusieurs médicaments concomitants, dont l’amphotéricine B) a présenté un phénomène de torsade de pointes asymptomatique pendant le traitement d’induction d’une rechute de LPA par le trioxyde d’arsenic. Elle est passée au traitement de consolidation sans autre manifestation de prolongation de l’intervalle QT.

Une prolongation de l’intervalle QTc a été observée chez 15,6% des patients atteints de LPA à risque faible à intermédiaire nouvellement diagnostiquée. Il a été mis fin au traitement d’induction chez un patient en raison d’une prolongation sévère de l’intervalle QTc et d’anomalies électrolytiques le troisième jour du traitement.

Neuropathie périphérique La neuropathie périphérique, caractérisée par des paresthésies/dysesthésies, est un effet courant et bien connu de l’arsenic présent dans l’environnement. Seuls 2 patients atteints de LPA en rechute/réfractaire ont arrêté précocement le traitement en raison de cet effet indésirable et un a continué à recevoir du trioxyde d’arsenic dans le cadre d’un protocole ultérieur. Quarante‐quatre pour é cent des patients atteints de LPA en rechute/réfractaire ont présenté des symptômes pouvant être ris associés à une neuropathie, la plupart ont été légers à modérés et ont régressé après l’arrêt du traitement par trioxyde d’arsenic.

Hépatotoxicité (grade 3 - 4) to Chez 63,2% des patients atteints de LPA à risque faible à intermédiaire nouvellement diagnostiquée, au des toxicités hépatiques de grade 3 ou 4 sont survenues pendant le traitement d’induction ou de consolidation par trioxyde d’arsenic en association avec la trétinoïne. Cependant, ces toxicités ont disparu après l’arrêt temporaire de trioxyde d’arsenic, de la trétinoïne, ou des deux (voir rubrique 4.4).

Toxicité hématologique et gastro-intestinale us Des toxicités gastro-intestinales, des neutropénies de grade 3 ou 4 et des thrombocytopénies de grade 3 pl ou 4 sont survenues chez des patients atteints de LPA à risque faible à intermédiaire nouvellement diagnostiquée. Elles ont toutefois été 2,2 fois moins fréquentes chez les patients traités par trioxyde d’arsenic en association avec la trétinoïne que chez ceux traités par trétinoïne et chimiothérapie.

Déclaration des effets indésirables suspectés st 'e La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de tn santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Hydroxyde de sodium Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH) Eau pour préparations injectables

st Arsenic trioxyde Mylan est utilisé chez les patients adultes atteints de leucémie promyélocytaire aiguë 'e (LPA) à risque faible ou intermédiaire nouvellement diagnostiquée et chez les patients adultes n’ayant pas répondu au traitement par d’autres agents thérapeutiques. La LPA est une forme unique de tn leucémie myéloïde, une maladie caractérisée par des anomalies des globules blancs, ainsi que par des ecchymoses et des saignements anormaux.

2. en Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Arsenic trioxyde Mylan

ca Arsenic trioxyde Mylan doit être administré sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience du traitement des leucémies aiguës. m Ne prenez jamais Arsenic trioxyde Mylan Si vous êtes allergique au trioxyde d’arsenic ou à l’un des autres composants contenus dans ce éd médicament (mentionnés dans la rubrique 6). i Avertissements et précautions m Si vous vous trouvez dans l’une des situations suivantes, adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant de recevoir Arsenic trioxyde Mylan :

• atteinte de la fonction rénale

–Ce problèmes hépatiques

Votre médecin prendra les précautions suivantes :

• Des analyses seront réalisées pour être sûr que vous avez suffisamment de potassium, de magnésium, de calcium et de créatinine dans votre sang avant l’administration de la première dose de Arsenic trioxyde Mylan.
• Vous devrez réaliser un enregistrement de la stimulation électrique du cœur (électrocardiogramme ECG) avant l’administration de la première dose.
• Des examens sanguins (potassium, magnésium, calcium et fonction hépatique) devront être renouvelés pendant le traitement par Arsenic trioxyde Mylan.
• Vous devrez également passer un électrocardiogramme deux fois par semaine.

• Si vous présentez un risque d’apparition d’un certain type d’anomalie du rythme cardiaque (ex. : torsade de pointes ou prolongation de QTc), vous ferez l’objet d’une surveillance cardiaque continue.
• Votre médecin surveillera votre santé pendant et après le traitement, car le trioxyde d’arsenic, substance active de Arsenic trioxyde Mylan, est susceptible de provoquer d’autres cancers. Les situations et symptômes nouveaux et exceptionnels qui se présenteraient doivent être signalés à votre médecin lors des consultations.
• Un suivi de vos fonctions cognitives et de votre mobilité sera assuré si vous présentez un risque de déficit en vitamine B1.

Enfants et adolescents é ris Arsenic trioxyde Mylan n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans.

Autres médicaments et Arsenic trioxyde Mylan to Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout

autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance. au En particulier, informez votre médecin

• si vous prenez des médicaments susceptibles de modifier vos battements de cœur, notamment :
• us

certains types d’antiarythmiques (médicaments utilisés afin de corriger les irrégularités du rythme cardiaque, ex. : quinidine, amiodarone, sotalol, dofétilide)

• pl

les médicaments utilisés dans le traitement de la psychose (perte de contact avec la réalité, ex. : thioridazine)

• les médicaments utilisés dans le traitement de la dépression (ex. : amitriptyline)
• st

certains médicaments utilisés dans le traitement des infections bactériennes (ex. : érythromycine et sparfloxacine)

• 'e

certains médicaments utilisés dans le traitement des allergies comme le rhume des foins, appelés antihistaminiques (ex. : terfénadine et astémizole)

• tn

tout médicament pouvant provoquer une baisse du taux de magnésium ou de potassium dans le sang (ex. : amphotéricine B)

• cisapride (médicament utilisé afin de soulager certains problèmes d’estomac). en

L’effet de ces médicaments sur vos battements de cœur peut être aggravé par Arsenic trioxyde Mylan. Assurez-vous de bien mentionner à votre médecin tous les médicaments que vous prenez. – ca si vous prenez ou avez récemment pris un médicament susceptible d’avoir des effets sur le foie. En cas de doute, montrez le flacon ou la boîte à votre médecin. m Arsenic trioxyde Mylan avec des aliments et des boissons Le traitement par Arsenic trioxyde Mylan n’implique aucune restriction sur les aliments et les

boissons. éd Grossesse i m Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament. Arsenic trioxyde Mylan peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est pris pendant la grossesse. Si vous êtes en âge de procréer, vous devez utiliser un mode de contraception efficace pendant le Ce traitement par Arsenic trioxyde Mylan et pendant 6 mois après la fin du traitement. Si vous êtes enceinte ou devenez enceinte pendant le traitement par Arsenic trioxyde Mylan, demandez conseil à votre médecin. Les hommes doivent également utiliser une contraception efficace et il doit leur être conseillé de ne pas procréer pendant le traitement par Arsenic trioxyde Mylan et pendant 3 mois après la fin du traitement.

Allaitement Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament. L’arsenic contenu dans Arsenic trioxyde Mylan est excrété dans le lait des patientes traitées. Arsenic trioxyde Mylan pouvant nuire aux enfants allaités, il convient de ne pas allaiter pendant le traitement et jusqu’à deux semaines après la dernière dose de Arsenic trioxyde Mylan.

Conduite de véhicules et utilisation de machines Il n’est attendu aucun effet ou seulement un effet négligeable de Arsenic trioxyde Mylan sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si vous ressentez une gêne ou une sensation de malaise après une perfusion de Arsenic trioxyde é Mylan, vous devez attendre que les symptômes aient disparu avant de conduire un véhicule ou

d’utiliser une machine. ris Arsenic trioxyde Mylan contient du sodium to Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ». au

Durée et fréquence du traitement us pl Patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë nouvellement diagnostiquée Votre médecin vous administrera Arsenic trioxyde Mylan une fois par jour en perfusion. Lors de votre premier cycle thérapeutique, vous pourrez être traité chaque jour jusqu’à 60 jours au plus ou jusqu’à ce st que votre médecin juge que votre maladie s’est améliorée. Si votre maladie répond au traitement par Arsenic trioxyde Mylan, vous recevrez 4 cycles thérapeutiques supplémentaires. Chaque cycle est 'e constitué de 20 doses réparties sur 5 jours par semaine (suivis de 2 jours d’interruption) pendant 4 semaines suivis de 4 semaines d’interruption. Votre médecin décidera de la durée exacte de la tn poursuite du traitement par Arsenic trioxyde Mylan.

Patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë n’ayant pas répondu aux autres traitements en Votre médecin vous administrera Arsenic trioxyde Mylan une fois par jour en perfusion. Lors de votre premier cycle thérapeutique, vous pourrez être traité chaque jour jusqu’à 50 jours au maximum ou jusqu’à ce que votre médecin juge que votre maladie s’est améliorée. Si votre maladie répond au ca traitement par Arsenic trioxyde Mylan, vous recevrez un second cycle de 25 doses réparties sur 5 jours par semaine (suivi de 2 jours d’interruption) pendant 5 semaines. Votre médecin décidera de la durée m exacte de la poursuite du traitement par Arsenic trioxyde Mylan.

Mode et voie d’administration éd i Arsenic trioxyde Mylan doit être dilué dans une solution contenant du glucose ou une solution contenant du chlorure de sodium. m Arsenic trioxyde Mylan est administré par votre médecin ou votre infirmier/ère. Il est administré au compte goutte (perfusion) en intraveineuse de 1 à 2 heures, mais la perfusion peut durer plus Ce longtemps en cas d’apparition d’effets indésirables tels que bouffées congestives et vertiges.

Arsenic trioxyde Mylan ne doit pas être mélangé avec ou administré par le même tube de perfusion que d’autres médicaments.

Si votre médecin ou infirmier/ère vous a administré plus de Arsenic trioxyde Mylan qu’il/elle n’aurait dû

Vous pourriez ressentir les effets suivants : convulsions, faiblesse musculaire et confusion. Dans ce cas, le traitement par Arsenic trioxyde Mylan doit être immédiatement interrompu et votre médecin vous donnera un traitement contre le surdosage d’arsenic.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. é Appelez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous remarquez les effets ris indésirables suivants qui peuvent être le signe d’une grave affection appelée « syndrome de différenciation », potentiellement fatale :

• difficulté à respirer

• – quinte de toux douleur dans la poitrine to

• fièvre au

Appelez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous remarquez un ou plusieurs des effets indésirables suivants, qui peuvent être le signe d’une réaction allergique : – – difficulté à respirer fièvre us – – prise de poids subite rétention d’eau pl

• perte de conscience
• st

palpitations (battements cardiaques violents que vous ressentez dans la poitrine)

'e Pendant le traitement par Arsenic trioxyde Mylan, il est possible que vous présentiez l’une des réactions suivantes : tn Très fréquent (pouvant toucher plus d’1 personne sur 10) :

• fatigue (épuisement), douleur, fièvre, maux de tête

• – en nausées, vomissements, diarrhées étourdissements, douleurs musculaires, engourdissement ou fourmillement

• éruption cutanée ou démangeaisons, augmentation du taux de sucre dans le sang, œdème

• ca

(gonflement dû à un excès de fluide) essoufflement, battements cardiaques accélérés, tracé anormal à l’ECG – m diminution du potassium or du magnésium dans le sang, tests anormaux de la fonction hépatique dont excès de bilirubine ou de gamma glutamyltransférase dans le sang éd Fréquent (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10) :

• i

diminution du nombre de cellules sanguines (plaquettes, globules rouges et/ou blancs), augmentation du nombre de globules blancs – – m frissons, prise de poids fièvre due à une infection et à des niveaux bas de globules blancs, zona

• douleur dans la poitrine, saignement dans le poumon, hypoxie (niveau d’oxygène bas),

Ce accumulation de liquide autour du cœur ou du poumon, pression sanguine basse, rythme cardiaque anormal

• convulsion, douleur articulaire ou osseuse, inflammation des vaisseaux sanguins
• augmentation du sodium ou du magnésium, cétones dans le sang et les urines (acidocétose), tests anormaux de la fonction rénale, insuffisance rénale
• maux d’estomac ou douleurs abdominales
• rougeur de la peau, visage gonflé, vision floue

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

• infection pulmonaire, infection dans le sang
• inflammation des poumons qui peut entraîner une douleur dans la poitrine et une difficulté à respirer, insuffisance cardiaque
• déshydratation, confusion
• maladie cérébrale (encéphalopathie, encéphalopathie de Wernicke) associée à diverses manifestations, notamment des difficultés à utiliser ses bras et ses jambes, des troubles de l’élocution et une confusion

Déclaration des effets secondaires é Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à ris votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir

davantage d’informations sur la sécurité du médicament. to

au Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. us N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette du flacon et

l’emballage. pl Ne pas congeler. st Après dilution, si le produit n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation 'e avant utilisation relèvent de la responsabilité de votre médecin et ne dépasseraient normalement pas 24 heures entre 2 et 8 °C, à moins que la dilution se soit déroulée dans un environnement stérile. tn N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez la présence de particules étrangères ou si la solution est décolorée. en Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement. ca

6. m Contenu de l’emballage et autres informations éd Ce que contient Arsenic trioxyde Mylan

• i

La substance active est le trioxyde d’arsenic. Chaque mL de solution à diluer contient 1 mg de trioxyde d’arsenic. Chaque flacon de 10 mL contient 10 mg de trioxyde d’arsenic.

• m

Les autres composants sont l’hydroxyde de sodium, l’acide chlorhydrique et l’eau pour préparations injectables. Voir rubrique 2 « Arsenic trioxyde Mylan contient du sodium ».

Ce Comment se présente Arsenic trioxyde Mylan et contenu de l’emballage extérieur Arsenic trioxyde Mylan est une solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile). Arsenic trioxyde Mylan est fourni dans des flacons de verre sous forme de solution concentrée, limpide, incolore, aqueuse. Chaque boîte contient 1 ou 10 flacons de verre à usage unique.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Mylan Ireland Limited Unit 35/36 grange Parade Baldoyle Industrial Estate Dublin 13 Irlande

Fabricant SVUS Pharma a.s. Smetanovo Nábřeží 1238/20A 500 02 Hradec Králové Tchéquie

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Lietuva é Mylan bvba/sprl Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00 Mylan Healthcare UAB Tel: +370 5 205 1288 ris България Майлан ЕООД Luxembourg/Luxemburg Mylan bvba/sprl to

Тел: +359 2 44 55 400 au Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika Magyarország Viatris CZ s.r.o. Tel: + 420 222 004 400 us Mylan EPD Kft. Tel: + 36 1 465 2100

Danmark Malta pl

 Viatris ApS                                   V.J. Salomone Pharma Ltd
 Tlf: +45 28 11 69 32                           st

Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland Viatris Healthcare GmbH 'e Nederland Mylan BV

Tel: + 49- 800 0700 800 tn Tel: +31 (0)20 426 3300

Eesti Norge en BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal Viatris AS Tlf: + 47 66 75 33 00 Tel: + 372 6363 052

Ελλάδα ca Österreich m Generics Pharma Hellas ΕΠΕ Τηλ: +30 210 993 6410 Arcana Arzneimittel GmbH Tel: +43 1 416 2418

España éd Polska i Viatris Pharmaceuticals, S.L.U. Tel: + 34 900 102 712 Mylan Healthcare Sp. z o.o. Tel: + 48 22 546 64 00

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 Viatris Santé                                 Mylan, Lda.

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Tél: +33 4 37 25 75 00 Tel: + 351 214 127 200

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 Ísland                                                    Slovenská republika
 Icepharma hf.                                             Viatris Slovakia s.r.o.
 Sími: +354 540 8000                                       Tel: +421 2 32 199 100

 Italia                                                    Suomi/Finland
 Mylan Italia S.r.l.                                       Viatris Oy
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 Κύπρος                                                    Sverige
 Varnavas Hadjipanayis Ltd                                 Viatris AB
 Τηλ: +357 2220 7700                                       Tel: +46 (0) 8 630 19 00

é

Latvija United Kingdom (Northern Ireland) ris

 Mylan Healthcare SIA                                      Mylan IRE Healthcare Limited
 Tel: +371 676 055 80                                      Tel: +353 18711600             to

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est au Autres sources d’informations us Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu. pl Cette notice est disponible dans toutes les langues de l’UE/EEE sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments. st 'e ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

tn Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé

UNE TECHNIQUE ASEPTIQUE DOIT ÊTRE STRICTEMENT OBSERVÉE DURANT LA en MANIPULATION DE Arsenic trioxyde Mylan CAR IL NE CONTIENT AUCUN CONSERVATEUR.

ca Dilution de Arsenic trioxyde Mylan Arsenic trioxyde Mylan doit être dilué avant administration. m Le personnel doit être formé à manipuler et à diluer le trioxyde d’arsenic et doit porter des vêtements de protection appropriés. éd Dilution : Insérer soigneusement l’aiguille de la seringue dans le flacon et aspirer tout le contenu. i Arsenic trioxyde Mylan doit ensuite être immédiatement dilué dans 100 à 250 mL d’une solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5%) ou d’une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL

(0,9%). m Arsenic trioxyde Mylan est à un usage unique. Toute fraction inutilisée de chaque flacon doit être jetée Ce en respectant les mesures de sécurité. Ne conserver aucune fraction inutilisée pour l’administrer ultérieurement.

Utilisation de Arsenic trioxyde Mylan Il ne doit pas être mélangé avec ou administré en même temps et dans la même sonde intraveineuse que d’autres médicaments.

Arsenic trioxyde Mylan doit être administré en perfusion intraveineuse lente de 1 à 2 heures. La durée de la perfusion peut être portée à 4 heures en cas de réactions vasomotrices. Il n’est pas nécessaire de mettre en place un cathéter veineux central.

La solution diluée doit être limpide et incolore. L’absence de particules et de décoloration doit être contrôlée visuellement dans toute solution parentérale avant administration. Ne pas utiliser la préparation en cas de présence de particules étrangères.

Après dilution des solutions intraveineuses, Arsenic trioxyde Mylan est chimiquement et physiquement stable pendant 30 jours, entre 15 et 25 °C, et 30 jours conservé au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C). D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne dépasseraient normalement pas 24 heures entre 2 et 8 °C, à moins que la dilution se soit déroulée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées. é

Procédure correcte d’élimination ris Tout produit non utilisé, tout élément entrant en contact avec le produit ou tout déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. to au us pl st 'e tn en ca m éd i m Ce