2Composition qualitative et quantitative
Chaque mL de solution buvable contient 40 mg de ribavirine.
Excipients à effet notoire Rebetol contient 0,5 mg d’alcool benzylique (E 1519) par mL. é Rebetol contient 100,3 mg de propylène glycol (E 1520) par mL. Rebetol contient 1,4 mg de sodium par mL. ris Rebetol contient 1 mg de benzoate de sodium (E 211) par mL. Rebetol contient 142 mg de sorbitol (E 420) par mL. Rebetol contient 300 mg de saccharose par mL. to Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. au
3FORME PHARMACEUTIQUE us
Solution buvable pl Solution buvable limpide, incolore à jaune clair st
4DONNEES CLINIQUES 'e
4.1Indications thérapeutiques
tn Rebetol est indiqué, en association avec d’autres médicaments pour le traitement de l’hépatite C
en chronique (HCC), chez les patients pédiatriques (enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents) non préalablement traités, et en l’absence de décompensation hépatique (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
4.2 ca Posologie et mode d’administration
m Le traitement doit être initié, et suivi, par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’hépatite C chronique.
Posologie éd i Rebetol doit être utilisé en association comme indiqué dans la rubrique 4.1.
m Veuillez vous reporter également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol pour des informations supplémentaires relatives à la prescription de ces produits et pour de plus amples recommandations sur la posologie en Ce co-administration avec Rebetol.
Rebetol est une solution buvable à une concentration de 40 mg/mL. Rebetol solution buvable est administré quotidiennement par voie orale en deux prises (matin et soir) au moment des repas.
Population pédiatrique Aucune donnée n’est disponible chez les enfants âgés de moins de 3 ans.
Chez l’enfant et l’adolescent, la dose de Rebetol est déterminée en fonction du poids du patient. Par exemple, la dose ajustée en fonction du poids lors de l’utilisation conjointe avec l’interféron alfa-2b ou
le peginterféron alfa-2b est indiquée dans le Tableau 1. Veuillez vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol, car certaines associations thérapeutiques ne suivent pas les recommandations de dose de Rebetol présentées dans le Tableau 1.
Lors des études cliniques réalisées dans cette population, Rebetol était utilisé à une posologie de 15 mg/kg/jour (Tableau 1).
Tableau 1 : Rebetol solution buvable - Dose chez l’enfant et adolescent devant être administrée avec de l’interféron alpha-2b ou du peginterféron alpha-2b
Poids (kg) Dose mesurée (matin / soir)
10-12 2 mL / 2 mL
é 13-14 15-17 ris 3 mL / 2 mL 3 mL / 3 mL 18-20 21-22 to 4 mL / 3 mL 4 mL / 4 mL 23-25 26-28 au 5 mL / 4 mL 5 mL / 5 mL
29-31 6 mL / 5 mL 32-33 34-36
us 6 mL / 6 mL 7 mL / 6 mL
37-39 7 mL / 7 mL 40-41
pl 8 mL / 7 mL
42-44 8 mL / 8 mL
45-47 st 9 mL / 8 mL
'e Les patients pesant plus de 47 kg et pouvant avaler des gélules peuvent prendre une dose équivalente de ribavirine gélule 200 mg en deux prises (se reporter au RCP de Rebetol en gélule). tn Modification des doses en cas d’effets indésirables La diminution de la dose de Rebetol dépend de la posologie initiale de Rebetol celle-ci dépendant du en médicament utilisé en association avec Rebetol.
Si un patient a un effet indésirable grave susceptible d’être lié au Rebetol, la dose de Rebetol doit être
ca modifiée ou le traitement interrompu, si approprié, jusqu’à ce que l’effet indésirable disparaisse ou que sa gravité diminue.
m Le Tableau 2 fournit les recommandations pour les modifications de la dose et l’arrêt du traitement en
éd fonction de la concentration en hémoglobine et de la concentration en bilirubine indirecte du patient.
i Il n’y a pas de données chez les patients pédiatriques ayant une pathologie cardiaque (voir rubrique 4.4)
Tableau 2.
m Prise en charge des effets indésirables Paramètres biologiques Réduire la dose* de de Rebetol si : Arrêter Rebetol si :
Ce Hémoglobine chez les patients sans affection
< 10 g/dL < 8,5 g/dL
cardiaque
Bilirubine - indirecte > 5 mg/dL (pendant > 4 semaines) (enfants et adolescents traités avec l’interféron alfa-2b) ou > 4 mg/dL (pendant > 4 semaines) (enfants et adolescents traités avec le peginterféron alfa-2b) *Chez les enfants et les adolescents traités par Rebetol et peginterféron alfa-2b, la posologie de Rebetol est abaissée à 12 mg/kg/jour (1ère réduction de dose), puis à 8 mg/kg/jour (2ème réduction de dose).
Chez les enfants et les adolescents traités par Rebetol et interféron alfa-2b, abaisser la posologie de Rebetol à 7,5 mg/kg/jour.
En cas d’effet indésirable grave, susceptible d’être lié aux médicaments utilisés en association avec Rebetol, veuillez-vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol, car certaines associations thérapeutiques ne suivent pas les recommandations de modification de dose ou d’arrêt de Rebetol, telles que présentées dans le Tableau 2.
Populations particulières
Population pédiatrique (enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents)
Rebetol peut être utilisé en association avec le peginterféron alfa-2b ou l’interféron alfa-2b (voir é ris rubrique 4.4). Le choix de la forme de Rebetol dépend des caractéristiques individuelles du patient. La sécurité et l’efficacité de la ribavirine utilisée en association avec les antiviraux à action directe chez ces patients n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. to Veuillez vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol pour d’autres recommandations sur la posologie en co-administration.
Insuffisance rénale les paramètres pharmacocinétiques de Rebetol sont altérés chez les patients ayant un au dysfonctionnement rénal à cause d’une diminution de la clairance apparente de la créatinine (voir us rubrique 5.2). Par conséquent, il est recommandé d’évaluer la fonction rénale chez tous les patients avant l’initiation de Rebetol. Les patients adultes présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 mL/minute) doivent être traités alternativement par des doses pl quotidiennes de 200 mg et de 400 mg. Les patients adultes ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/minute) et les patients ayant une insuffisance rénale au stade st terminal (IRST) ou sous hémodialyse doivent être traités par 200 mg/jour de Rebetol. Le Tableau 3 indique des recommandations pour la modification de la dose chez les patients ayant une insuffisance
'e rénale. Chez les patients ayant une altération de la fonction rénale, la survenue d’une anémie doit être plus attentivement surveillée. Aucune donnée n’est disponible concernant la modification de la dose
tn chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale.
Tableau 3 Modification de la dose chez les patients adultes atteints d’insuffisance rénale Clairance de la créatinine 30 à 50 mL/min Moins de 30 mL/min en Dose de Rebetol/jour Doses alternées, 200 mg et 400 mg le jour suivant 200 mg/jour Hémodialyse (IRST)
ca 200 mg/jour
Insuffisance hépatique m Aucune interaction pharmacocinétique n’existe entre Rebetol et la fonction hépatique (voir rubrique 5.2). Pour une utilisation chez les patients présentant une cirrhose décompensée, se reporter éd au RCP des médicaments utilisés en association avec Rebetol.
Mode d'administration i m Rebetol doit être administré oralement avec de la nourriture.
4.3 Ce Contre-indications
- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
- Grossesse (voir rubriques 4.4, 4.6 et 5.3). Chez les femmes en âge de procréer, Rebetol ne sera initié que si le résultat du test de grossesse, effectué juste avant le début du traitement, est négatif.
- Allaitement.
- Antécédents d’affection cardiaque sévère, dont les maladies cardiaques non contrôlées ou instables dans les six derniers mois (voir rubrique 4.4).
- Hémoglobinopathies (telles que thalassémies, drépanocytose).
Veuillez vous reporter au RCP correspondant de chaque médicament utilisé en association avec Rebetol pour les contre-indications spécifiques de ces produits.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Rebetol doit être utilisé en association avec d’autres médicaments (voir rubrique 5.1).
Veuillez vous reporter au RCP du (peg)interféron alfa pour les détails sur les recommandations de surveillance et de prise en charge concernant les effets indésirables listés ci-dessous avant d’initier tout traitement et sur les autres précautions à prendre avec (peg)interféron alfa. é ris Plusieurs effets indésirables graves sont liés au traitement en association de Rebetol avec le (peg)interferon alfa. Ceux-ci incluent :
- Des effets sévères sur le système nerveux central et des troubles psychiatriques sévères (tels que
- to dépression, idées suicidaires, tentative de suicide et comportement agressif, etc.) Une inhibition de la croissance chez les enfants et les adolescents, qui peut être irréversible chez
- certains patients au Une augmentation de la thyréostimuline (TSH) chez les enfants et les adolescents
- Des troubles oculaires sévères
- Des affections dentaires et parodontales
Population pédiatrique us pl Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement en association avec le peginterferon alfa-2b ou l’interferon alfa-2b à l’âge adulte, il est important de tenir compte du fait que ce traitement st combiné a provoqué une inhibition de la croissance qui peut être irréversible chez certains patients. La décision de traiter doit être prise au cas par cas.
Hémolyse 'e tn Une diminution de l’hémoglobinémie à < 10 g/dL a été observée chez 14 % des adultes et 7 % des enfants et adolescents traités avec Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron
en alfa-2b dans les études cliniques. Bien que Rebetol n’exerce pas d’effets cardio-vasculaires directs, l’anémie associée à Rebetol peut se traduire par une altération de la fonction cardiaque ou une exacerbation des symptômes de la maladie coronarienne, ou les deux. Ainsi, Rebetol doit être
ca administré avec précautions chez les patients atteints de maladie cardiaque préexistante (voir rubrique 4.3). L’état cardiaque doit être évalué avant le début du traitement et suivi pendant le
m traitement ; si une altération survient, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.2).
Fonction cardio-vasculaire éd i Les patients adultes ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, d’infarctus du myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent être étroitement
m surveillés. Il est recommandé que les patients ayant des anomalies cardiaques préexistantes aient des électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement supraventriculaires) répondent habituellement bien au traitement conventionnel mais peuvent Ce nécessiter l’interruption du traitement. Il n’y a pas de données chez les enfants ou adolescents ayant des antécédents de maladie cardiaque.
Risque tératogène
Avant l’initiation du traitement par Rebetol le médecin doit informer de manière exhaustive les patients, hommes et femmes, sur le risque tératogène de Rebetol, sur la nécessité d’une contraception efficace et continue, sur le possible échec de certaines méthodes contraceptives et sur les conséquences éventuelles sur la grossesse si celle-ci survient pendant ou après le traitement par Rebetol (voir rubrique 4.6). Pour la surveillance biologique de la grossesse, veuillez vous reporter aux tests de laboratoire.
Réaction d’hypersensibilité
Si une réaction aiguë d’hypersensibilité (telle qu’urticaire, angio-œdème, bronchoconstriction, anaphylaxie) se développe, Rebetol doit être immédiatement interrompu et une prise en charge médicale appropriée instituée. Les rashs transitoires ne nécessitent pas un arrêt du traitement.
Fonction hépatique
Tout patient développant des anomalies significatives de la fonction hépatique au cours du traitement é doit être étroitement suivi. Veuillez vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en
ris association avec Rebetol pour les recommandations sur la modification de dose ou l’arrêt du traitement.
Insuffisance rénale to au Les paramètres pharmacocinétiques du Rebetol sont modifiés chez les patients ayant une dysfonction rénale du fait de la diminution de la clairance apparente chez ces patients. Par conséquent, une évaluation de la fonction rénale est recommandée chez tous les patients avant l’initiation du traitement par Rebetol. Du fait de l’augmentation marquée des concentrations plasmatiques de la ribavirine chez us les patients atteints d’une insuffisance modérée à sévère, un ajustement des doses de Rebetol est recommandé chez les patients adultes avec une clairance de la créatinine < 50 mL/minute. Il n’y a pas pl de donnée disponible concernant une modification de la dose chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les concentrations d’hémoglobine doivent être étroitement surveillées pendant le traitement et des mesures correctives prises si nécessaire (voir
rubrique 4.2) st Risque d’exacerbation de l’immunosuppression 'e
tn Des cas de pancytopénie et de myélosuppression pouvant survenir dans les 3 à 7 semaines après l’administration de peginterféron et de Rebetol en association avec l’azathioprine ont été rapportés dans la littérature. Cette myélotoxicité s’est avérée réversible dans les 4 à 6 semaines après l’arrêt du
en traitement antiviral de l’hépatite C chronique et de l’azathioprine concomitante et n’est pas réapparue lorsque l’un ou l’autre des traitements a été réintroduit de façon séparée (voir rubrique 4.5).
Co-infection VHC-VIH ca m Toxicité mitochondriale et acidose lactique : Des précautions doivent être prises chez les patients VIH positifs co-infectés par le VHC et traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (en particulier ddI et d4T) et par éd l’association interféron alfa/ribavirine. Dans cette population de patients VIH positifs recevant un i schéma thérapeutique associant au moins un INTI et Rebetol, les médecins doivent surveiller attentivement les marqueurs de toxicité mitochondriale et d’acidose lactique. Pour des détails
m supplémentaires voir rubrique 4.5.
Décompensation hépatique chez les patients co-infectés VHC-VIH présentant un stade avancé de Ce cirrhose Les patients co-infectés ayant un stade avancé de cirrhose et recevant un traitement par association d’antirétroviraux (cART) peuvent présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et de décès. Les autres paramètres à l’initiation du traitement pouvant être associés à un risque plus élevé de décompensation hépatique chez les patients co-infectés incluent un traitement par la didanosine et un taux élevé de bilirubine sérique. Les patients co-infectés recevant à la fois un traitement antirétroviral (ARV) et un traitement pour l’hépatite doivent être étroitement surveillés, le score de Child-Pugh doit être évalué pendant le traitement. Veuillez vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol pour des recommandations sur les mo difications de dose ou l’arrêt du traitement. Chez les
patients ayant une progression de leur décompensation hépatique, le traitement de l’hépatite doit être immédiatement interrompu et le traitement ARV doit être réévalué.
Anomalies hématologiques chez les patients co-infectés VHC-VIH : Les patients co-infectés VHC-VIH recevant un traitement par peginterféron alfa-2b/ribavirine et un traitement par association d’antirétroviraux (cART) peuvent présenter un risque augmenté de développer des anomalies hématologiques (comme une neutropénie, thrombocytopénie et anémie) par rapport aux patients mono-infectés par le VHC. Bien que la majorité d’entre eux puisse être contrôlée par des réductions de dose, un suivi attentif des paramètres hématologiques doit être mis en place dans cette population de patients (voir rubrique 4.2 sous « tests de laboratoire » et rubrique 4.8). é Les patients traités par Rebetol et zidovudine présentent un risque augmenté de développer une
ris anémie ; par conséquent, l’administration concomitante de Rebetol avec la zidovudine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Patients avec un faible taux de CD4 : to Chez les patients co-infectés VHC-VIH, les données d’efficacité et sécurité (N = 25) disponibles chez
au les sujets avec un taux de CD4 en dessous de 200 cellules/µL sont limitées. Des précautions sont donc nécessaires lors du traitement des patients avec un faible taux de CD4.
Veuillez vous reporter au RCP correspondant de chaque médicament antirétroviral administré us conjointement au traitement de l’hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée à l’utilisation
concomitante avec Rebetol. pl Tests de laboratoire st Les tests hématologiques, de biochimie sanguine classiques (numération formule sanguine [NFS] et 'e différentielles, plaquettes, électrolytes, créatinine sérique, enzymes hépatiques, acide urique) et les tests de grossesse doivent être réalisés chez tous les patients avant l’initiation du traitement. Les
tn valeurs de base acceptables pour ces analyses avant l’initiation du traitement avec Rebetol chez les enfants et adolescents sont :
Hémoglobine en 11 g/dL (filles) ; 12 g/dL (garçons)
Les analyses de laboratoire doivent être effectuées aux semaines de traitement 2 et 4, puis
ca périodiquement en fonction de l’état clinique. L’ARN-VHC doit être dosé périodiquement pendant le traitement (voir rubrique 4.2). Pour la périodicité des tests de grossesse, voir rubrique 4.6.
m L’acide urique peut augmenter avec Rebetol en raison de l’hémolyse ; par conséquent, l’apparition d’une crise de goutte doit être étroitement surveillée chez les patients prédisposés. éd Alcool benzylique i m L’alcool benzylique peut provoquer des réactions anaphylactoïdes. De grandes quantités d’alcool benzylique peuvent entraîner une acidose métabolique. Des précautions particulières doivent être prises lors de l’administration de Rebetol chez les patients atteints d’une Ce maladie hépatique ou rénale.
Sodium
Ce médicament contient jusqu’à 23,8 mg de sodium par dose quotidienne (voir rubrique 4.2, Tableau 1), ce qui équivaut à 1,19 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte.
Sorbitol
Le sorbitol peut affecter la biodisponibilité d’autres médicaments à usage oral administrés de façon concomitante. Le sorbitol est une source de fructose ; les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre/recevoir ce médicament.
Saccharose
Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Le saccharose peut être nocif pour les dents.
4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions é
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte. ris to Les résultats des études in vitro utilisant des préparations de microsomes hépatiques humains et de rat ont montré qu’aucun enzyme de type cytochrome P450 n’intervenait dans le métabolisme de Rebetol. au Rebetol n’inhibe pas les enzymes de type cytochrome P450. Les études de toxicité n’ont pas mis en évidence un effet inducteur de Rebetol sur les enzymes hépatiques. Par conséquent, le risque d’interactions sur l’enzyme P450 est faible.
us Rebetol, en ayant un effet inhibiteur sur l’inosine monophosphate déshydrogénase, peut interférer avec le métabolisme de l’azathioprine ce qui peut conduire à une accumulation de 6 -méthylthioinosine pl monophosphate (6-MTIMP). Ceci a été associé à une myélotoxicité chez les patients traités par l’azathioprine. L’utilisation d’interférons alpha pégylés et de Rebetol en association avec l’azathioprine doit être évitée. Dans les cas où le bénéfice de l’association de Rebetol avec st l’azathioprine justifie le risque potentiel, il est recommandé de surveiller étroitement les paramètres hématologiques durant l’association à l’azathioprine afin d’identifier les signes de myélotoxicité, 'e lesquels imposeront l’arrêt de ces médicaments (voir rubrique 4.4).
tn Aucune étude d’interaction n’a été conduite entre Rebetol et d’autres médicaments, à l’exception de l’interféron alfa-2b et des antiacides.
en Aucune interaction pharmacocinétique n’a été notée entre Rebetol et interféron alfa-2b lors d’une étude pharmacocinétique en dose multiple.
Antiacide ca La biodisponibilité de 600 mg de Rebetol a été diminuée lors d’une co-administration d’antiacide
m contenant du magnésium, de l’aluminium et de la siméticone ; l’aire sous la courbe (ASCtf) a diminué de 14 %. Il est possible que la diminution de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de distribution de Rebetolou à un pH modifié. Cette interaction n’a pas été considérée comme éd significative en clinique. i Analogues nucléosidiques
m Quelques cas d’acidose lactique sont survenus lors de l’utilisation d’analogues nucléosidiques, seuls ou en association avec d’autres nucléosides. Sur le plan pharmacologique, Rebetol augmente in vitro les métabolites phosphorylés des nucléosides de type purine. Cette activité peut potentialiser le risque Ce d’acidose lactique induite par les analogues nucléosidiques de type purine (par ex., didanosine ou abacavir). La co-administration de Rebetol et de didanosine n’est pas recommandée. Il a été rapporté des cas de toxicité mitochondriale, notamment d’acidose lactique et de pancréatite, pouvant être fatales (voir rubrique 4.4). L’exacerbation de l’anémie liée à Rebetol a été rapportée lors de l’administration de zidovudine comme traitement antirétroviral du VIH bien que le mécanisme exact reste non élucidé. L’utilisation concomitante de Rebetol avec la zidovudine n’est pas recommandée du fait du risque augmenté d’anémie (voir rubrique 4.4). Dans le cas d’un traitement antirétroviral (HAART) déjà mis en place et comportant de la zidovudine, le remplacement de celle-ci doit être pris en compte. Cela est particulièrement important chez les patients ayant des antécédents d’anémie induits par la ribavirine.
Le risque d’interaction peut persister jusqu’à deux mois (cinq demi-vies deRebetol) après l’arrêt du traitement par Rebetol en raison de la longue demi-vie (voir rubrique 5.2).
Il n’existe pas de preuve d’une interaction de Rebetol avec les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse ou les inhibiteurs de protéases.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes
Patientes é ris Rebetol est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir rubriques 4.3 et 5.3). Toutes les précautions doivent être prises afin d’éviter la survenue d’une grossesse chez les patientes (voir rubrique 5.3). Le traitement par Rebetol ne doit être instauré qu’après obtention d’un résultat négatif à to un test de grossesse effectué juste avant l’initiation du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant les neuf mois
au qui suivent son arrêt ; un test de grossesse doit être réalisé tous les mois pendant cette période. Si une grossesse survient au cours du traitement ou dans les neuf mois qui suivent son arrêt, la patiente doit être avertie du risque tératogène significatif de Rebetolsur le fœtus (Voir rubrique 4.4).
Patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines us Toutes les précautions doivent être prises afin d’éviter la survenue d’une grossesse chez les partenaires pl des patients traités par Rebetol (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.3). Rebetol s’accumule au niveau intracellulaire et est éliminée très lentement de l’organisme. On ignore si Rebetol présente dans le sperme peut provoquer des effets tératogènes ou génotoxiques sur l’embryon/fœtus humain. Bien que st le suivi prospectif d’environ 300 grossesses, issues de père exposé au Rebetol, n’ait pas mis en évidence de risque plus élevé de malformation comparé à la population générale, ni de profil 'e malformatif particulier, les hommes ou leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent être informés de l’obligation d’utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement par tn Rebetol et pendant les six mois qui suivent son arrêt. Un test de grossesse régulier doit être effectué tous les mois durant cette période. Les hommes dont les partenaires sont enceintes doivent être informés de l’obligation d’utiliser un préservatif afin de réduire l’exposition de leur partenaire au Rebetol. en Grossesse
ca Rebetol est contre-indiqué pendant la grossesse. Des études pré-cliniques Rebetol ont montré l’effet
m tératogène et génotoxique de Rebetol (voir rubriques 4.4 et 5.3).
Allaitement éd i L’excrétion dans le lait maternel de Rebetol n’est pas connue. En raison du risque d’effets indésirables chez le nourrisson allaité, l’allaitement doit être interrompu avant le début du traitement.
Fertilité m Ce Données précliniques
- Fertilité : chez l’animal, Rebetol a des effets réversibles sur la spermatogenèse (voir rubrique 5.3).
- Effet tératogène : un effet tératogène et/ou embryotoxique marqué de Rebetol a été mis en évidence dans toutes les espèces animales étudiées, et ce à des doses aussi faibles que le vingtième de la dose recommandée chez l’homme (voir rubrique 5.3).
- Effet génotoxique : Rebetol est génotoxique (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Rebetol n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines ; cependant, d’autres médicaments utilisés en association peuvent avoir un effet. Ainsi, les patients qui présentent fatigue, somnolence ou confusion pendant le traitement doivent être avertis de ne pas conduire de véhicules ou utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité é ris Le profil de sécurité d’emploi de Rebetol est principalement marqué par un risque d’anémie hémolytique qui survient dans les premières semaines de traitement. L’anémie hémolytique liée au traitement par Rebetol peut entraîner une altération de la fonction cardiaque et/ou l’aggravation d’une to maladie cardiaque pré-existante. Une augmentation de l’acide urique et des valeurs de la bilirubine indirecte liées à l’hémolyse a également été observée chez certains patients.
au Les effets indésirables listés dans cette rubrique proviennent principalement des études cliniques et/ou de notifications spontanées d’effets indésirables lors de l’utilisation de Rebetol en association avec l’interféron alfa-2b ou le peginterféron-2b. us Veuillez vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol pl pour les autres effets indésirables rapportés avec ces médicaments.
Population pédiatrique
En association avec le peginterféron alfa-2b st 'e Dans une étude clinique portant sur 107 enfants et adolescents (âgés de 3 à 17 ans) traités par peginterféron alfa-2b en association avec Rebetol, des modifications de dose ont été nécessaires chez
tn 25 % des patients, le plus souvent pour cause d’anémie, de neutropénie ou de perte de poids. En général, le profil des effets indésirables chez les enfants et les adolescents était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu’il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant le en retard de croissance. Pendant le traitement combiné par interféron pégylé alfa-2b et Rebetol, administré pour une durée allant jusqu’à 48 semaines, une inhibition de la croissance a été observée conduisant à une réduction de la taille chez certains patients (voir rubrique 4.4). La perte de poids et
ca l’inhibition de la croissance étaient très fréquentes au cours du traitement (entre le début et la fin du traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient de 15 percentiles et
m de 8 percentiles respectivement) et la vitesse de croissance était inhibée (< 3ème percentile chez 70 % des patients).
éd A la fin des 24 semaines de suivi post-traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids i et de la taille étaient toujours de 3 percentiles et de 7 percentiles respectivement et 20 % des enfants présentaient encore une inhibition de la croissance (vitesse de croissance < 3ème percentile). Quatre-
m vingt-quatorze enfants sur 107 ont été inclus dans l’étude de suivi à long terme sur 5 ans. Les effets sur la croissance ont été moindres chez les enfants traités pendant 24 semaines que chez ceux traités pendant 48 semaines. Entre l’instauration du traitement et la fin du suivi à long terme, les percentiles Ce de la taille relative à l’âge ont diminué de 1,3 et 9,0 percentiles, parmi les enfants traités respectivement pendant 24 ou 48 semaines. Entre l’instauration du traitement et la fin du suivi à long terme sur 5 ans, 24 % des enfants (11/46) traités pendant 24 semaines et 40 % des enfants (19/48) traités pendant 48 semaines ont eu une diminution > 15 percentiles de la taille relative à l’âge, par comparaison aux percentiles de base avant traitement. Entre l’instauration du traitement et la fin du suivi à long terme sur 5 ans, une diminution supérieure à 30 percentiles de la taille relative à l’âge a été observée chez 11 % des enfants (5/46) traités pendant 24 semaines et chez 13 % des enfants (6/48) traités pendant 48 semaines. Pour le poids, entre l’instauration du traitement et la fin du suivi à long terme, les percentiles du poids relatif à l’âge ont diminué de 1,3 et 5,5 percentiles chez les enfants traités respectivement pendant 24 ou 48 semaines. Pour l’IMC, entre l’instauration du traitement et la fin du suivi à long terme, les percentiles de l’IMC relatif à l’âge, ont diminué de 1,8 et 7,5 percentiles
chez les enfants traités respectivement pendant 24 ou 48 semaines. La diminution du percentile moyen de la taille après 1 an de suivi à long terme était plus importante chez les enfants pré-pubères. La diminution de la taille, du poids et du Z-score d’IMC observée pendant la phase de traitement comparée à une population normative n’a pas totalement été récupérée à la fin de la période de suivi à long terme chez les enfants traités pendant 48 semaines (voir rubrique 4.4).
Dans la phase de traitement de cette étude, les effets indésirables les plus fréquents étaient la fièvre (80 %), les céphalées (62 %), la neutropénie (33 %), la fatigue (30 %), l’anorexie (29 %) et l’érythème au point d’injection (29 %). Seul 1 sujet a arrêté le traitement à cause d’un effet indésirable (thrombocytopénie). La majorité des effets indésirables rapportés dans l’étude était d’intensité légère à é modérée. Des effets indésirables sévères ont été rapportés chez 7 % (8/107) des patients et
ris comprenaient : douleur au point d’injection (1 %), douleur aux extrémités (1 %), céphalées (1 %), neutropénie (1 %) et fièvre (4 %). Les effets indésirables importants suivants sont apparus pendant le traitement dans cette population : la nervosité (8 %), l’agressivité (3 %), la colère (2 %), la to dépression/humeur dépressive (4 %) et l’hypothyroïdie (3 %) ; 5 sujets ont reçu un traitement par lévothyroxine pour l’hypothyroïdie/TSH élevée.
En association avec l’interféron alfa-2b au Dans les études cliniques portant sur 118 enfants et adolescents de 3 à 16 ans traités par l’association interféron alfa-2b et Rebetol, 6 % ont arrêté leur traitement du fait de la survenue d’effets indésirables. us En général, le profil des effets indésirables observés sur le nombre limité d’enfants et adolescents étudiés était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu’il existe une préoccupation pl spécifiquement pédiatrique concernant le retard de croissance étant donné qu’une diminution du percentile de la taille (diminution moyenne du percentile de 9 percentiles) et qu’une diminution du percentile du poids (diminution moyenne du percentile de 13 percentiles) ont été observées au cours st du traitement. Au cours de la période de suivi post-traitement de 5 ans, les enfants avaient une taille moyenne située au 44ème percentile ce qui était inférieur à la médiane de la population de référence et 'e inférieur à leur taille moyenne initiale (48 ème percentile). Vingt (21 %) des 97 enfants présentaient une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, parmi lesquels 10 enfants sur les 20 avaient une
tn diminution du percentile de la taille > 30 percentiles entre le début du traitement et la fin du suivi à long terme (allant jusqu’à 5 ans). La taille adulte définitive était disponible pour 14 de ces enfants et a montré que 12 d’entre eux continuaient à présenter un déficit de la taille > 15 percentiles, 10 à 12 ans en après la fin du traitement. Durant le traitement combiné par interféron alfa-2b et Rebetol d’une durée allant jusqu’à 48 semaines, une inhibition de la croissance a été observée conduisant à une réduction de la taille adulte définitive chez certains patients. En particulier, la diminution du percentile moyen de
ca la taille entre l’instauration du traitement et la fin du suivi à long terme a été la plus importante chez les enfants pré-pubères (voir rubrique 4.4).
m En outre, les idées suicidaires ou tentatives de suicide au cours du traitement et lors du suivi de 6 mois après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les éd adultes (2,4 % versus 1 %). Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont eu également i d’autres effets indésirables d’ordre psychiatrique, tels que dépression, instabilité émotionnelle et somnolence (voir rubrique 4.4). De plus, des réactions au point d’injection, fièvre, anorexie,
m vomissements et difficultés de concentration sont survenus plus fréquemment chez les enfants et adolescents. 30 % des patients ont nécessité une modification de posologie, le plus souvent du fait de la survenue d’une anémie ou d’une neutropénie. Ce Tableau des effets indésirables dans la population pédiatrique
Les effets indésirables rapportés répertoriés dans le Tableau 4 sont issus des deux études cliniques multicentriques chez l’enfant et l’adolescent utilisant Rebetol associé à l’interféron alfa-2b ou au peginterféron alfa-2b. Au sein des systèmes d’organes, les effets indésirables sont répertoriés par type de fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) et peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 4 Effets indésirables rapportés très fréquemment, fréquemment et peu fréquemment lors des études cliniques de Rebeto l en association avec l’interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents
Systèmes d’organe Effets indésirables Infections et infestations
Très fréquent : Infection virale, pharyngite Fréquent : Infection fongique, infection bactérienne, infection pulmonaire,
rhinopharyngite, pharyngite à streptocoque, otite moyenne, sinusite, abcès dentaire, grippe, herpès buccal, Herpès Simplex,
Peu fréquent : é infection du tractus urinaire, vaginite, gastroentérite Pneumonie, ascaridiase, oxyurose, zona, cellulite Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)
Fréquent : Néoplasme non spécifié ris Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent : Fréquent : Anémie, neutropénie Thrombocytopénie, lymphadénopathie to Affections endocriniennes Très fréquent : Fréquent : Hypothyroïdie Hyperthyroïdie, virilisme au Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent : Fréquent : us Anorexie, augmentation de l’appétit, diminution de l’appétit Hypertriglycéridémie, hyperuricémie Affections psychiatriques Très fréquent : pl Dépression, insomnie, instabilité émotionnelle
Fréquent : Idées suicidaires, agressivité, confusion, instabilité émotionnelle,
st troubles du comportement, agitation, somnambulisme, anxiété, altération de l’humeur, impatience, nervosité, troubles du sommeil, rêves inhabituels, apathie
Peu fréquent : 'e Comportement anormal, humeur dépressive, trouble émotionnel, peur, cauchemar Affections du système nerveux Très fréquent : tn Céphalée, étourdissements
Fréquent : Hyperkinésie, tremblements, dysphonie, paresthésie,
Peu fréquent :
en hypoesthésie, hyperesthésie, concentration altérée, somnolence, troubles de l’attention, sommeil de mauvaise qualité Névralgie, léthargie, hyperactivité psychomotrice Affections oculaires
Fréquent : ca Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, troubles des
Peu fréquent : m glandes lacrymales Hémorragie conjonctivale, prurit oculaire, kératite, vision trouble, photophobie
éd Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquent : Vertige Affections cardiaques Fréquent :
i Tachycardie, palpitations m Affections vasculaires
Fréquent : Pâleur, bouffées vasomotrices Peu fréquent : Hypotension
Ce Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent : Dyspnée, tachypnée, épistaxis, toux, congestion nasale, irritation nasale, rhinorrhée, éternuements, douleur pharyngolaryngée
Peu fréquent : Respiration sifflante, inconfort nasal
Tableau 4 Effets indésirables rapportés très fréquemment, fréquemment et peu fréquemment lors des études cliniques de Rebeto l en association avec l’interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents
Systèmes d’organe Effets indésirables Affections gastro-intestinales
Très fréquent : Douleur abdominale, douleur abdominale haute, vomissement, diarrhée, nausée
Fréquent : Ulcération buccale, stomatite ulcéreuse, stomatite, stomatite aphteuse, dyspepsie, chéilite, glossite, reflux gastro-œsophagien, trouble rectal, trouble gastro-intestinal, constipation, selles molles, douleur dentaire, affection dentaire, inconfort gastrique, douleur buccale é Peu fréquent : Affections hépatobiliaires Gingivite ris
Fréquent : Fonction hépatique anormale Peu fréquent : Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Hépatomégalie to Très fréquent : Fréquent : Alopécie, rash au Prurit, réaction de photosensibilité, rash maculopapulaire, eczéma, hyperhidrose, acné, affections cutanées, troubles de l’ongle, décoloration cutanée, peau sèche, érythème, contusion Peu fréquent : us Trouble de la pigmentation, dermatite atopique, exfoliation cutanée Affections musculo-squelettiques et systémiques Très fréquent : Fréquent : pl Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique Douleur des extrémités, douleur dorsale, contracture musculaire Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent : st Enurésie, troubles de la miction, incontinence urinaire, protéinurie Affections des organes de reproduction et du sein Fréquent : 'e Fille : aménorrhée, ménorragie, troubles menstruels, troubles
Peu fréquent : tn vaginaux. Garçon : douleur testiculaire Fille : dysménorrhée Troubles généraux et anomalies au site d’administration Très fréquent :
Fréquent :
en Fatigue, frissons, fièvre, symptômes pseudo-grippaux, asthénie, malaise, irritabilité Douleur thoracique, œdème, douleur, sensation de froid Peu fréquent : Investigations
ca Inconfort dans la poitrine, douleur du visage
Très fréquent :
Fréquent :
m Retard de croissance (diminution de la taille et/ou du poids par rapport à l’âge) Elévation de la TSH sanguine, augmentation de la thyroglobuline Peu fréquent :
éd Anticorps anti-thyroïde positifs Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Fréquent : Peu fréquent :
i Lacération cutanée Contusion
m La plupart des modifications des paramètres biologiques survenus au cours de l’étude clinique associant Rebetol et peginterféron alfa-2b étaient d’intensité légère ou modérée. La diminution de Ce l’hémoglobine, des globules blancs, des plaquettes, des neutrophiles et l’augmentation de la bilirubine peuvent nécessiter une réduction de dose ou un arrêt définitif du traitement (voir rubrique 4.2). Bien que des modifications des paramètres biologiques aient été observées chez certains patients traités par Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b pendant l’étude clinique, les valeurs sont revenues à leur niveau de base quelques semaines après la fin du traitement.
Adultes Les effets indésirables rapportés avec une incidence ≥ 10 % chez les adultes traités par Rebetol gélule en association avec interféron alfa-2b ou interféron alfa-2b pégylé pendant un an ont également été rapportés chez les enfants et adolescents. Le profil des effets indésirables était également similaire avec des incidences plus faibles.
Utilisation de la ribavirine en association avec des antiviraux à action directe (AAD) Sur la base de l'évaluation des données de sécurité issues d'études cliniques menées chez des adultes recevant des AAD en association avec la ribavirine, les effets indésirables les plus fréquents identifiés comme étant associés à ribavirine étaient l'anémie, nausée, vomissement, asthénie, fatigue, insomnie, toux, dyspnée, prurit et rash. À l'exception de l'anémie, la majorité de ces effets indésirables n'étaient pas graves et se sont résolus sans interruption du traitement.
Tableau des effets indésirables chez l’adulte
Les effets indésirables répertoriés dans le Tableau 5 sont issus des études cliniques chez des patients é adultes naïfs traités pendant 1 an ou de l’expérience acquise depuis la commercialisation. Un certain
ris nombre d’effets indésirables, généralement attribués à un traitement par interféron mais ayant été rapportés dans le cadre d’un traitement de l’hépatite C (en association avec Rebetol) sont aussi répertoriés pour information dans le Tableau 5. Aussi, se reporter aux RCP de peginterféron alfa-2b et to de l’interféron alfa-2b pour les réactions indésirables pouvant être attribuées à une monothérapie par interférons. Au sein des systèmes d’organes, les effets indésirables sont répertoriés par type de
au fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (1/1 000, <1/100) ; rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 5 us Effets indésirables rapportés lors des études cliniques ou depuis la commercialisation de Rebetol
pl avec l’interféron alfa-2b pégylé ou l’interféron alfa-2b
Systèmes d’organe Effets indésirables Infections et infestations Très fréquent : Fréquent : st Infection virale, pharyngite Infection bactérienne (y compris sepsis), infection fongique, grippe, infection du tractus respiratoire, bronchite, Herpès 'e Simplex, sinusite, otite moyenne, rhinite, infection du tractus urinaire Peu fréquent : Rare :
tn Infection du tractus respiratoire inférieur Pneumonie* Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes) Fréquent :
en Néoplasme non spécifié Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent : Anémie, neutropénie Fréquent :
ca Anémie hémolytique, leucopénie, thrombocytopénie, lymphadénopathie, lymphopénie Très rare :
Fréquence indéterminée : m Anémie aplasique* Erythroblastopénie, purpura thrombocytopénique idiopathique, purpura thrombocytopénique thrombotique éd Affections du système immunitaire Peu fréquent :
Rare : i Hypersensibilité au produit Sarcoïdose*, polyarthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée)
m
Fréquence indéterminée : Syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, lupus érythémateux systémique, vascularite, réactions d’hypersensibilité aiguë incluant urticaire, œdème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie Ce Affections endocriniennes
Fréquent : Hypothyroïdie, hyperthyroïdie Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent : Anorexie Fréquent : Hyperglycémie, hyperuricémie, hypocalcémie, déshydratation,
augmentation de l’appétit
Peu fréquent : Diabète, hypertriglycéridémie*
Tableau 5 Effets indésirables rapportés lors des études cliniques ou depuis la commercialisation de Rebetol avec l’interféron alfa-2b pégylé ou l’interféron alfa-2b
Systèmes d’organe Effets indésirables Affections psychiatriques
Très fréquent : Dépression, anxiété, instabilité émotionnelle, insomnie Fréquent : Idées suicidaires, psychoses, comportement agressif, confusion,
agitation, colère, altération de l’humeur, comportement anormal, nervosité, troubles du sommeil, baisse de la libido, apathie, rêves inhabituels, pleurs
Peu fréquent : Tentative de suicide, attaque de panique, hallucination Rare : Trouble bipolaire* Très rare : Suicide*
é Fréquence indéterminée : Affections du système nerveux ris Idées d’homicide*, manie*, altération de l’état mental
Très fréquent : Céphalée, étourdissements, bouche sèche, concentration altérée Fréquent : to
Amnésie, trouble de la mémoire, syncope, migraine, ataxie, paresthésie, dysphonie, perte du goût, hypoesthésie,
Peu fréquent : au hyperesthésie, hypertonie, somnolence, troubles de l’attention, tremblements, dysgueusie Neuropathie, neuropathie périphérique
Rare : Crises d’épilepsie (convulsions)* Très rare : us Hémorragie cérébro-vasculaire*, ischémie cérébro-vasculaire*, encéphalopathie*, polyneuropathie*
Fréquence indéterminée : Paralysie faciale, mononeuropathies Affections oculaires Fréquent : pl Troubles visuels, vision trouble, conjonctivite, irritation oculaire, douleur oculaire, vision anormale, troubles des glandes
Rare : st lacrymales, sécheresse oculaire Hémorragies rétiniennes*, rétinopathies (incluant œdème 'e maculaire)*, occlusion de l’artère rétinienne*, occlusion de la veine rétinienne*, névrite optique*, œdème de la papille*, perte
Affections de l’oreille et du labyrinthe Fréquent :
tn de l’acuité visuelle ou du champ visuel*, exsudats rétiniens
Vertiges, perte/altération de l’audition, acouphènes, otalgie Affections cardiaques Fréquent : Peu fréquent :
en Palpitation, tachycardie Infarctus du myocarde Rare : Très rare :
ca Cardiomyopathie, arythmie* Ischémie cardiaque* Fréquence indéterminée : Affections vasculaires Fréquent :
m Epanchement péricardique*, péricardite*
Hypotension, hypertension, bouffées vasomotrices Rare : Très rare :
éd Vascularite Ischémie périphérique* i Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent : Dyspnée, toux Fréquent :
m Epistaxis, trouble respiratoire, congestion du tractus respiratoire, congestion sinusale, congestion nasale, rhinorrhée, augmentation des sécrétions des voies aériennes supérieures, douleur
Ce Très rare : pharyngolaryngée, toux non productive Infiltrats pulmonaires*, pneumopathie*, pneumopathie interstitielle*
Tableau 5 Effets indésirables rapportés lors des études cliniques ou depuis la commercialisation de Rebetol avec l’interféron alfa-2b pégylé ou l’interféron alfa-2b
Systèmes d’organe Effets indésirables Affections gastro-intestinales
Très fréquent : Diarrhées, vomissements, nausées, douleur abdominale Fréquent : Stomatite ulcéreuse, stomatite, ulcération de la bouche, colite,
douleur dans la partie supérieure droite de l’abdomen, dyspepsie, reflux gastro-œsophagien*, glossite, chéilite, distension abdominale, saignement gingival, gingivite, selles moles, troubles dentaires, constipation, flatulence
Peu fréquent : Pancréatite, douleur orale Rare : Colite ischémique
é Très rare : Fréquence indéterminée :
Rectocolite hémorragique* ris Trouble parodontique, trouble dentaire, pigmentation de la langue Affections hépatobiliaires Fréquent : Très rare : to Hépatomégalie, jaunisse, hyperbilirubinémie* Hépatotoxicité (y compris fatale)* Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent : Fréquent : Alopécie, prurit, peau sèche, rash au Psoriasis, psoriasis aggravé, eczéma, réaction de photosensibilité, rash maculopapulaire, rash érythémateux, sueurs nocturnes,
us hyperhidrose, dermatite, acné, furoncle, érythème, urticaire, affections cutanées, contusion, sudation augmentée, texture anormale des cheveux, troubles de l’ongle* Rare : Très rare : pl Sarcoïdose cutanée Syndrome de Stevens Johnson*, nécrolyse épidermique toxique*, érythème multiforme* Affections musculo-squelettiques et systémiques Très fréquent : st Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique
Fréquent : 'e Arthrite, douleur dorsale, spasmes musculaires, douleur des extrémités Peu fréquent : Rare : Affections du rein et des voies urinaires
tn Douleur osseuse, faiblesse musculaire Rhabdomyolyse*, myosite*
Fréquent : Rare : Très rare :
en Mictions fréquentes, polyurie, urine anormale Troubles de la fonction rénale, insuffisance rénale* Syndrome néphrotique*
ca Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent : Femme : aménorrhée, ménorragie, troubles menstruels,
m dysménorrhée, douleur mammaire, troubles ovariens, troubles vaginaux. Homme : impuissance, prostatite, dysfonctionnement érectile.
éd Trouble sexuel (non spécifié)* Troubles généraux et anomalies au site d’ administration
Très fréquent : i Fatigue, frissons, fièvre, symptômes pseudo-grippaux, asthénie, irritabilité Fréquent :
Peu fréquent :
m Douleur thoracique, inconfort thoracique, œdème périphérique, malaise, sentiment d’état anormal, soif Œdème du visage Ce Investigations Très fréquent : Fréquent : Perte de poids Souffle cardiaque * Etant donné que Rebetol a toujours été prescrit avec un médicament à base d’interféron alpha, et que les effets indésirables répertoriés incluant ceux rapportés depuis la commercialisation ne permettent pas de quantifier précisément la fréquence, la fréquence rapportée ci-dessus est celle provenant des études cliniques utilisant Rebetol en association avec l’interféron alfa-2b (pégylé ou non pégylé).
Description de certains effets indésirables
Lors des études cliniques, une élévation des valeurs de l’acide urique et de la bilirubine indirecte associée à une hémolyse a été observée chez certains patients traités par Rebetol en association avec
interféron alfa-2b, mais les valeurs sont revenues à leur valeur initiale quatre semaines après la fin du traitement.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
é ris Lors des études cliniques avec Rebetol utilisé en association avec interféron alfa-2b, le surdosage maximum rapporté a été une dose totale de 10 g de Rebetol (50 gélules à 200 mg) et 39 MUI d’interféron alfa-2b (13 injections sous-cutanées de 3 MUI chacune) en une journée chez un patient to dans le cadre d’une tentative de suicide. Le patient a été placé en observation pendant deux jours en service de réanimation, sans qu’aucune réaction indésirable associée au surdosage n’ait été notée.
au
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques us
pl Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections par le VHC, code ATC : J05AP01.
Mécanisme d'action st 'e La ribavirine (Rebetol) est un analogue nucléosidique de synthèse qui a montré in vitro une activité à l’égard de certains virus à ADN et à ARN. Le mécanisme par lequel Rebetol en association avec le tn d’autres médicaments exerce ses effets contre le VHC est inconnu. Des formulations orales de Rebetol en monothérapie ont fait l’objet de plusieurs études dans le traitement de l’hépatite C chronique. Les résultats de ces études ont montré que Rebetol en monothérapie ne permettait pas d’éliminer la charge
en virale (ARN-VHC) ni d’améliorer l’histologie hépatique après 6 à 12 mois de traitement et 6 mois de suivi.
ca Efficacité et sécurité clinique
m Seule une description de l’utilisation de Rebetol issue du développement initial avec le (peg)interféron alfa-2b est détaillée dans le RCP actuel.
éd i m Ce
Population pédiatrique
Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b Des enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un ARN-VHC détectable ont été inclus dans une étude multicentrique et ont été traités par Rebetol 15 mg/kg par jour et interféron pégylé alfa-2b 60 µg/m2 une fois par semaine pendant 24 à 48 semaines en fonction du génotype du VHC et de leur charge virale initiale. Tous les patients devaient être suivis pendant 24 semaines à l’issue du traitement. Au total, 107 patients ont reçu le traitement dont 52 % de filles, 89 % de caucasiens, 67 % de VHC de génotype 1 et 63 % de < 12 ans. La population incluse était principalement constituée d’enfants présentant une hépatite C légère à
modérée. Du fait de l’absence de données chez les enfants ayant une progression rapide de la maladie é ris et du risque d’effets indésirables, le rapport bénéfice/risque de l’association Rebetol et interféron pégylé alfa-2b doit être considéré avec attention dans cette population (voir rubriques 4.1, 4.4 et 4.8). Les résultats de l’étude sont résumés dans le Tableau 6.
Tableau 6 to Taux de réponse virologique prolongée (na,b (%)) chez les enfants et adolescents non
au préalablement traités en fonction du génotype et de la durée de traitement – Tous sujets n = 107
24 semaines 48 semaines
Tous génotypes 26/27 (96 %) 44/80 (55 %)
Génotype 1 Génotype 2 - 14/15 (93 %)
us 38/72 (53 %) -
Génotype 3 c
12/12 (100 %) pl 2/3 (67 %)
Génotype 4 - 4/5 (80 %)
st a : la réponse au traitement était définie comme un ARN-VHC indétectable 24 semaines après l’arrêt du traitement, limite inférieure de détection = 125 UI/mL. b : n = nombre de répondeurs/nombre de sujets présentant le génotype déterminé et la durée de traitement déterminée. 'e c : les patients présentant un génotype 3 avec une faible charge virale (< 600 000 UI/mL) devaient être traités pendant 24 semaines tandis que ceux présentant un génotype 3 avec une charge virale élevée (≥ 600 000 UI/mL) devaient être traités pendant 48 semaines tn Rebetol en association avec l’interféron alfa-2b Des enfants et adolescents âgés de 3 à 16 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un en ARN-VHC détectable (évalué par un laboratoire central utilisant une méthode RT-PCR non commercialisée) ont été inclus dans deux études multicentriques et ont reçu Rebetol 15 mg/kg par jour
ca et interféron alfa-2b 3 MUI/m2 trois fois par semaine pendant 1 an, puis ont été suivis pendant une période de 6 mois après arrêt du traitement. Un total de 118 patients a été inclus : 57 % de garçons,
m 80 % de type caucasien, et 78 % de génotype 1, 64 % d’enfants 12 ans. La population sélectionnée comportait principalement des enfants avec une hépatite C légère à modérée. Dans les deux études multicentriques, les taux de réponse virologique prolongée chez les enfants et les adolescents sont éd similaires à ceux observés chez l’adulte (voir Tableau 7). Du fait du manque de données dans ces
i deux études multicentriques chez les enfants et adolescents ayant une progression rapide de la maladie et des potentiels effets indésirables, le rapport bénéfice/risque de l’association ribavi rine et interféron
m alfa-2b doit être considéré avec attention dans cette population (voir rubriques 4.1, 4.4 et 4.8). Les résultats de l’étude sont présentés dans le Tableau 7.
Ce
Tableau 7 Réponse virologique prolongée chez des enfants et adolescents naïfs au traitement
Rebetol 15 mg/kg/jour + interféron alfa-2b 3 MUI/m2 3 fois par semaine
Réponse tous génotypes confondusa (n=118) 54 (46 %)* Génotype 1 (n = 92) 33 (36 %)* Génotype 2/3/4 (n = 26) 21 (81 %)* * Nombre (%) de patients a Définie comme une valeur de l’ARN-VHC en dessous de la limite de détection par RT-PCR en fin de traitement et
durant la période de suivi.
Données d’efficacité à long terme
Rebetol en association avec le peginterféron alpha-2b Une étude observationnelle de suivi à long terme sur 5 ans, a inclus 94 patients pédiatriques présentant une hépatite C chronique ayant été traités dans une étude multicentrique. Soixante-trois d’entre eux avaient une réponse virologique prolongée à l’arrêt du traitement. L’objectif de l’étude était d’évaluer annuellement la persistance de la réponse virologique prolongée (RVP) et d’évaluer l’impact d’une négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse virologique prolongée 24 semaines après l’arrêt d’un traitement de 24 ou 48 semaines par peginterféron alfa-2b et ribavirine. A la fin des 5 ans, 85 % (80/94) des sujets inclus et 86 % (54/63) é de ceux qui avaient une réponse virologique prolongée ont terminé l’étude. Aucun patient pédiatrique ris ayant une réponse virologique prolongée n’a fait de rechute pendant ce suivi de 5 ans.
Rebetol en association avec l’interféron alpha-2b to Une étude observationnelle de suivi à long terme sur 5 ans, a inclus 97 patients pédiatriques présentant une hépatite C chronique ayant été traités dans les deux études multicentriques mentionnées au préalablement. Soixante-dix pour cent (68/97) de l’ensemble des sujets enrôlés ont terminé cette étude, parmi lesquels 75 % (42/56) étaient toujours répondeurs. L’objectif de l’étude était d’évaluer annuellement la persistance de la réponse virologique prolongée (RVP) et d’évaluer l’impact d’une négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse us virologique prolongée 24 semaines après l’arrêt d’un traitement de 48 semaines par interféron alfa-2b et ribavirine. Tous les enfants sauf un ont maintenu leur réponse virologique prolongée au cours du pl suivi à long terme après la fin du traitement par interféron alfa-2b et ribavirine. L’estimation par la méthode de Kaplan-Meier pour la réponse virologique prolongée sur 5 ans est de 98 % [IC 95 % : 95 %, 100 %] pour les enfants traités par interféron alfa-2b et ribavirine. De plus, 98 % (51/52) des st patients avec un taux d’ALAT normal à la 24ème semaine de suivi post-traitement ont conservé un taux normal d’ALAT à leur dernière visite. 'e La RVP obtenue après un traitement de l’hépatite chronique C par l’interféron alfa-2b non pégylé et tn Rebetol permet de maintenir une virémie négative à long terme ce qui conduit à une résolution de l’infection hépatique et une « guérison » clinique de l’hépatite chronique à virus C. Cependant, cela n’exclut pas la possibilité de survenue d’évènements hépatiques chez les patients présentant une en cirrhose (y compris un hépatocarcinome).
5.2Propriétés pharmacocinétiques
ca Lors d’une étude croisée de la ribavirine en dose unique chez des sujets sains, les formulations de la
m gélule et et de la solution orale se sont révélées bioéquivalentes.
Absorption éd i La ribavirine est rapidement absorbée après administration orale d’une dose unique (Tmax moyen = 1,5 heures), puis rapidement distribuée et éliminée par phases prolongées (les demi-vies m d’absorption, de distribution et d’élimination après une dose unique sont respectivement de 0,05, 3,73 et 79 heures). L’absorption est importante avec environ 10 % de la dose marquée excrétée dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d’environ 45 %-65 %, ce qui semble dû à un effet de Ce premier passage hépatique. Il existe une relation linéaire entre la dose et l’ASCtf après l’administration de doses uniques de 200-1 200 mg de ribavirine. Le volume de distribution est approximativement de 5 000 l. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.
Distribution
Le transport de la ribavirine dans les compartiments extra-plasmatiques a été plus largement étudié dans les globules rouges, et a été principalement identifié comme lié à un transporteur de nucléosides de type es. Ce type de transporteur est présent dans toutes les cellules et participe au large volume de distribution de la ribavirine. Le rapport des concentrations en ribavirine sang total/plasma est
approximativement de 60/1 ; le surplus de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de nucléotides de la ribavirine séquestrés dans les érythrocytes.
Biotransformation
La ribavirine est métabolisée selon deux voies : 1) par phosphorylation réversible ; 2) par dégradation impliquant une déribosylation et une hydrolyse de la fonction amide pour donner un métabolite carboxyacide triazolé. La ribavirine comme ses métabolites, le carboxamide triazolé et le carboxyacide triazolé, sont excrétés par les reins.
é Il a été montré que la ribavirine présente une variabilité pharmacocinétique inter- et intra-sujet élevée
ris après l’administration de doses orales uniques (variabilité intra-sujet d’environ 30 % pour l’ASC et la Cmax), qui pourrait être due à un important effet de premier passage métabolique et à un transfert à l’intérieur et à l’extérieur du compartiment sanguin.
Elimination to au Lors d’une administration réitérée, la ribavirine s’accumule largement dans le plasma avec un rapport multiplicatif de six entre les ASC 12h d’une dose multiple par rapport à une dose unique. Après une administration orale de 600 mg deux fois par jour, l’état d’équilibre est atteint après environ us quatre semaines avec des concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre d’environ 2.200 ng/mL. A l’arrêt du traitement, la demi-vie est approximativement de 298 heures, ce qui traduit probablement pl une élimination lente à partir des compartiments extra-plasmatiques.
Passage dans le liquide séminal st Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. La concentration de ribavirine dans le liquide séminal est environ deux fois supérieure à celle dans le sérum. Cependant, l'exposition 'e systémique à la ribavirine des partenaires féminines après un rapport sexuel avec un patient traité a été estimée et reste extrêmement limitée par rapport à la concentration plasmatique sous traitement par ribavirine. tn Effet de l’alimentation
en La biodisponibilité d’une dose orale unique de ribavirine a été augmentée lors de la co-administration d’un repas riche en graisses (ASCtf et Cmax ont été augmentées toutes les deux de 70 %). Il est possible que l’élévation de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de distribution de la
ca ribavirine ou à un pH modifié. La signification clinique de ces résultats issus d’une étude par administration unique est inconnue. Lors de l’étude clinique pivot d’efficacité, les patients avaient
m reçu des instructions pour prendre la ribavirine au moment des repas afin d’atteindre les concentrations plasmatiques maximales de la ribavirine.
éd Fonction rénale i D’après des données publiées, les paramètres pharmacocinétiques associés à une prise unique de ribavirine ont été modifiés (augmentation de l’ASCtf et de la Cmax) chez les patients présentant un
m dysfonctionnement rénal par rapport aux patients témoins (clairance de la créatinine > 90 mL/minute). l’ASCtf moyenne était trois fois plus élevée chez les sujets ayant une clairance de la créatinine entre 10 et 30 mL/min par rapport aux sujets témoins. Chez les sujets ayant une clairance de la créatinine entre Ce 30 et 50 mL/min, l’ASCtf était deux fois plus élevée par rapport aux sujets témoins. Cela s’avère être dû à une diminution de la clairance apparente chez ces patients. Les concentrations en ribavirine sont pratiquement inchangées par l’hémodialyse.
Fonction hépatique Les paramètres pharmacocinétiques associés à une prise unique de ribavirine sont inchangés chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger, modéré ou sévère (Classification de Child-Pugh A, B ou C) par rapport aux patients témoins.
Population pédiatrique
Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b Les propriétés pharmacocinétiques en doses multiples de Rebetol et peginterféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents présentant une hépatite C chronique ont été évaluées au cours d’une étude clinique. Chez les enfants et les adolescents recevant une dose de peginterféron alfa-2b ajustée en fonction de la surface corporelle à 60 µg/m²/semaine, la transformation logarithmique de l’estimation de l’exposition entre les prises est de 58 % (90 % IC : 141 – 177 %) supérieure à celle observée chez l’adulte recevant 1,5 µg/kg/semaine. La pharmacocinétique de Rebetol (rapportée à la dose) dans cette étude était similaire à celle rapportée dans une étude précédente avec Rebetol en association avec
l’interféron alfa-2b chez les enfants et adolescents et chez les adultes. é Rebetol en association avec l’interféron alfa-2b ris Les paramètres pharmacocinétiques après administration répétée de Rebetol en gélules et d’interféron to alfa-2b chez les enfants et adolescents de 5 à 16 ans ayant une hépatite C chronique sont résumés dans le Tableau 8. Les propriétés pharmacocinétiques de Rebetol et d’interféron alfa-2b (dose normalisée) sont similaires chez les adultes et les enfants ou les adolescents. au
Tableau 8 Moyenne (% CV) des paramètres pharmacocinétiques après administration répétée d’interféron alfa-2b et de Rebetol en gélules chez des patients pédiatriques présentant une hépatite C chronique
PARAMETRE Rebetol 15 mg/kg/jour en 2 prises
us Interféron alfa-2b 3 MUI/m2 3 fois par semaine
(n = 17) (n = 54)
Tmax (h) 1,9 (83)
pl 5,9 (36)
Cmax (ng/mL) 3 275 (25) 51 (48)
ASC* st
29 774 (26) 622 (48)
Clairance apparente L/h/kg 'e0,27 (27) * ASC12 (ng.hr/mL) pour la Rebetol ; ASC0-24 (UI.hr/mL) pour interféron alfa-2b Non effectuée
5.3Données de sécurité préclinique
tn
Ribavirine en La ribavirine est embryotoxique ou tératogène, ou les deux, à des doses bien inférieures à celles recommandées chez l’homme dans toutes les espèces animales étudiées. Des fentes palatines, des ca malformations du crâne, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont été observées. L’incidence et la sévérité de ces effets tératogènes ont augmenté
m avec la dose. Une diminution de la survie des fœtus et des nouveau-nés a été observée.
Dans une étude de toxicité chez de jeunes rats recevant de la ribavirine à 10, 25 et 50 mg/kg du 7ème au éd 63ème jours suivants leur naissance, il a été démontré un retard de la croissance globale dose-dépendant i se traduisant par de faibles diminutions du poids corporel et des longueurs cranio-caudale et osseuse. A la fin de la période de suivi, les changements au niveau du tibia et du fémur ont été minimes bien m qu’une différence statistiquement significative, par comparaison aux groupes contrôles, a été généralement observée chez les mâles quels que soient les niveaux de doses et chez les femelles ayant reçu les deux plus fortes doses. Aucun effet histopathogique sur l’os n’a été observé. Aucun effet de la Ce ribavirine sur le développement neurocomportemental ou sur la maturation de l’appareil rep roducteur n’a été observé. Les concentrations plasmatiques chez les jeunes rats étaient en dessous des concentrations plasmatiques chez l’homme à la dose thérapeutique.
Lors des études chez l’animal, les érythrocytes ont constitué la cible toxicologique p rincipale. Une anémie survient rapidement après le début de l’administration, mais est rapidement réversible à l’arrêt du traitement.
Lors des études à 3 et 6 mois chez la souris destinées à évaluer les effets induits par la ribavirine sur les testicules et le sperme, des anomalies du sperme sont apparues pour des doses de 15 mg/kg et plus. Ces doses, chez l’animal, représentent des expositions systémiques bien inférieures à celles atteintes
chez l’homme aux doses thérapeutiques. Ces effets sont réversibles en un à deux cycles de spermatogenèse à l’arrêt de la ribavirine (voir rubrique 4.6).
Les études de génotoxicité ont démontré que la ribavirine exerce une certaine activité génotoxique. La ribavirine était active sur l’essai de transformation in vitro sur cellules Balb/3T3. L’activité génotoxique a été observée lors d’une étude sur cellules de lymphome de souris et pour des doses de 20-200 mg/kg chez la souris lors du test du micronoyau. Une étude de dominant létal chez le rat s’est avérée négative, ce qui indique que si des mutations apparaissent chez le rat, elles ne se transmettent pas par le biais des gamètes mâles.
Des études conventionnelles de carcinogénicité conduites chez des rongeurs avec des taux é ris d’exposition faibles comparés aux valeurs d’exposition à dose thérapeutique chez l’homme (facteur 0,1 chez le rat, facteur 1 chez la souris) n’ont pas révélé de potentiel tumoral à la ribavirine. De plus, dans une étude de carcinogénicité de 26 semaines utilisant le modèle de souris hétérozygote to (+/-) gène p53, la ribavirine n’a pas induit le développement de tumeurs à la dose maximale tolérée de 300 mg/kg (taux d’exposition plasmatique d’environ 2,5 comparé aux valeurs d’exposition chez
au l’homme). Ces études suggèrent que le potentiel carcinogène de la ribavirine chez l’homme est peu probable.
Ribavirine plus interféron us Lorsque la ribavirine était utilisée en association avec le peginterféron alfa-2b ou l’interféron alfa-2b, elle n’engendrait pas de toxicité inattendue par rapport à la substance active seule. Le principal pl changement lié au traitement était une anémie réversible légère à modérée, dont la sévérité était plus importante que celle produite par chacune des substances actives seules.
6.1Liste des excipients
'e Citrate de sodium tn Acide citrique anhydre Benzoate de sodium (E 211) Glycérol en Saccharose
ca Sorbitol liquide (cristallisé) (E 420) Propylène glycol (E 1520) Eau purifiée m Arômes naturel et artificiel (bubble-gum) contenant de l’alcool benzylique (E 1519) et du propylène glycol éd
6.3Durée de conservation
Ce 3 ans Après ouverture : la suspension buvable doit être utilisée dans le mois suivant la première ouverture du flacon.
6.4Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Pour les conditions de conservation du médicament, après première ouverture, voir la rubrique 6.3.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Chaque flacon de verre ambré de 118 mL (verre coloré PE de type IV, Ph. Eur.) contient 100 mL de Rebetol, solution buvable. Le bouchon à fermeture de sécurité enfant comporte du polypropylène à l’intérieur et à l’extérieur.
La seringue pour une administration orale de 10 mL se compose d’un cylindre en polyéthylène naturel, avec un piston en polystyrène blanc. La seringue, dont une graduation correspond à 0,5 mL, délivre un volume de 1,5 mL à 10 mL.
6.6Précautions particulières d'élimination
é ris Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
to Merck Sharp & Dohme B.V. au Waarderweg 39 2031 BN Haarlem
Pays-Bas us
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
pl
EU/1/99/107/004 st 9. 'e DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION tn Date de première autorisation : 25 Janvier 2005
en Date de dernier renouvellement : 23 avril 2009
10. ca DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
m Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
éd i m Ce
é ris to au us