2Composition qualitative et quantitative
Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg de géfitinib.
Excipient à effet notoire : Chaque comprimé pelliculé contient 161 mg de lactose (sous forme monohydratée). é Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. ris
3Forme pharmaceutique
to Comprimé pelliculé (comprimé). au Comprimés pelliculés biconvexes, ronds et de couleur marron, d’une dimension d’environ us 11,1 mm × 5,6 mm, avec un côté portant la mention « 250 » et un côté vierge.
4.1Indications thérapeutiques st
'e Géfitinib Mylan est indiqué en monothérapie chez les adultes dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices de
l’EGFR-TK (voir rubrique 4.4). tn
4.2Posologie et mode d'administration
en Le traitement par Géfitinib Mylan doit être initié et suivi par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux.
Posologie ca m La posologie recommandée de Géfitinib Mylan est d’un comprimé de 250 mg une fois par jour. Si une dose a été oubliée, elle doit être prise aussitôt que le patient s’en souvient. S’il reste moins de 12 heures avant la prise de la prochaine dose, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Les éd patients ne doivent pas prendre une double dose (deux doses en même temps) pour compenser une
dose oubliée. i m CYP2D6 métaboliseurs lents Aucun ajustement spécifique de dose n’est recommandé chez les patients avec un génotype CYP2D6 métaboliseurs lents connus, mais une surveillance étroite des effets indésirables chez ces patients doit Ce être effectuée (voir rubrique 5.2).
Ajustement de la dose en fonction de la toxicité Les patients présentant une diarrhée mal tolérée ou des réactions cutanées indésirables peuvent être pris en charge efficacement par une courte interruption du traitement (jusqu’à 14 jours) suivie de sa reprise à la dose de 250 mg (voir rubrique 4.8). Pour les patients ne supportant pas le traitement après une interruption de la thérapie, le géfitinib doit être arrêté et un traitement alternatif doit être envisagé.
Populations particulières
Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de Géfitinib Mylan chez les enfants et chez les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Il n’existe pas d’utilisation justifiée du géfitinib dans la population pédiatrique dans l’indication du CBNPC.
Insuffisance hépatique Les patients avec une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C) suite à une cirrhose présentent une augmentation des concentrations plasmatiques du géfitinib. Une surveillance é étroite des effets indésirables chez ces patients doit être effectuée. Les concentrations plasmatiques ne ris sont pas augmentées chez les patients qui ont une élévation de l’aspartate aminotransférase (ASAT), des phosphatases alcalines ou de la bilirubine liées à des métastases hépatiques (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale to Aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale avec une au clairance de la créatinine > 20 mL/min. Des données limitées sont disponibles chez les patients avec une clairance de la créatinine ≤ 20 mL/min et une attention est requise chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Patients âgés us Aucun ajustement de dose n’est nécessaire en fonction de l’âge des patients (voir rubrique 5.2).
Mode d’administration pl Gefitinib Mylan est par voie orale. Le comprimé peut être pris avec ou sans aliment, chaque jour,
approximativement à la même heure. st Le comprimé peut être entièrement avalé avec un peu d’eau ou si l’administration des comprimés 'e entiers n’est pas possible, les comprimés peuvent être administrés après dispersion dans l’eau (non pétillante). Aucune autre boisson ne doit être utilisée. tn Sans l’écraser, le comprimé doit être mis dans un demi-verre d’eau. Le verre doit être remué de temps en temps jusqu’à dissolution du comprimé (cela peut prendre jusqu’à 20 minutes). La dispersion doit être bue immédiatement après dissolution totale (c’est-à-dire avant 60 minutes). Le verre doit être en rincé en le remplissant à moitié d’eau qui doit aussi être bue. La dispersion peut être également administrée par sonde nasogastrique ou par sonde de gastrostomie.
4.3 ca Contre-indications
m Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Allaitement (voir rubrique 4.6).
4.4éd
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi i Lorsque l’utilisation de Géfitinib Mylan est envisagée en tant que traitement du CBNPC localement m avancé ou métastatique, il est important que la mutation de l’EGFR à partir du tissu tumoral soit recherchée pour tous les patients. Si un échantillon de la tumeur n’est pas analysable, de l’ADN tumoral circulant (ADNct) obtenu à partir d’un échantillon de sang (plasma) peut alors être utilisé. Ce Seul(s) un/des test(s) robuste(s), fiable(s) et sensible(s), ayant démontré son/leur habilité à déterminer le statut de la mutation de l’EGFR au sein de la tumeur ou de l’ADNct, doi(ven)t être utilisé(s) pour éviter les déterminations de faux négatifs ou de faux positifs (voir rubrique 5.1).
Affections pulmonaires interstitielles (API) Des affections pulmonaires interstitielles (API), qui peuvent être aiguës dès le début, ont été observées chez 1,3 % des patients traités par géfitinib, certains cas ont eu une évolution fatale (voir rubrique 4.8). Si les patients présentent une aggravation des symptômes respiratoires, tels que dyspnée, toux et fièvre, le traitement par Géfitinib Mylan doit être interrompu et le patient doit être examiné
rapidement. En cas de confirmation d’une API, le traitement par Géfitinib Mylan doit être arrêté et le patient pris en charge de manière appropriée. Dans une étude pharmaco-épidémiologique japonaise de cas-témoins portant sur 3 159 patients ayant un CBNPC, sous géfitinib ou chimiothérapie, et suivis jusqu’à douze semaines, les facteurs de risque de survenue d’une API suivants (indépendamment du fait que le patient ait reçu du géfitinib ou une chimiothérapie) ont été identifiés : tabagisme, indice de performance faible (PS ≥ 2), des preuves scannographiques de la diminution de la surface pulmonaire saine (≤ 50 %), diagnostic récent de CBNPC (< 6 mois), pneumopathie interstitielle pré-existante, âge (≥ 55 ans) et pathologie cardiaque associée. Une augmentation du risque d’API sous géfitinib par rapport à la chimiothérapie a été principalement observée durant les 4 premières semaines de traitement (OR ajusté 3,8 ; IC à 95 % é compris entre 1,9 à 7,7) ; au-delà le risque relatif était plus faible (OR ajusté 2,5 ; IC à 95 % compris ris entre 1,1 à 5,8). Sous géfitinib ou chimiothérapie, le risque de mortalité chez les patients ayant développé une API est plus élevé chez ceux qui présentent les facteurs de risque suivants : tabagisme, preuves scannographiques de la diminution de la surface pulmonaire saine (≤ 50 %), API pré- to existante, âge (≥ 65 ans), et des zones étendues adhérentes à la plèvre (≥ 50 %).
Hépatotoxicité et insuffisance hépatique au Des anomalies du bilan hépatique (incluant des augmentations de l’alanine aminotransférase, de l’aspartate aminotransférase, de la bilirubine) ont été observées, se présentant peu fréquemment sous forme d’hépatite (voir rubrique 4.8). us Il y a eu des cas isolés d’insuffisance hépatique qui ont, dans certains cas, conduit à une issue fatale. En conséquence, une surveillance régulière du bilan hépatique est recommandée. Le géfitinib devra pl être utilisé avec prudence en présence de modifications légères à modérées de la fonction hépatique. L’arrêt du traitement devra être envisagé en cas de modifications sévères.
st Il a été observé qu’une insuffisance hépatique liée à une cirrhose entraînait une augmentation des concentrations plasmatiques de géfitinib (voir rubrique 5.2).
Interactions avec d’autres médicaments 'e tn Les inducteurs du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme du géfitinib et réduire les concentrations plasmatiques du géfitinib. Par conséquent, la prise concomitante d’inducteurs du CYP3A4 (par ex. phénytoïne, carbamazépine, en rifampicine, barbituriques ou préparations à base de plantes contenant du millepertuis/Hypericum perforatum) peut diminuer l’efficacité du traitement et doit être évitée (voir rubrique 4.5).
ca Chez les patients avec un génotype CYP2D6 métaboliseur lent, un traitement avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du géfitinib. Au m début d’un traitement par un inhibiteur du CYP3A4, la survenue d’effets indésirables chez ces patients doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.5). éd Une élévation de l’INR (International Normalised Ratio) et/ou des épisodes hémorragiques ont été i rapportés chez certains patients traités par la warfarine en association avec le géfitinib (voir rubrique 4.5). Chez les patients traités simultanément par la warfarine et le géfitinib, le temps de m prothrombine (TP) ou l’INR doivent être régulièrement contrôlés.
Les médicaments qui entraînent une augmentation significative et durable du pH gastrique tels que les Ce inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2 peuvent réduire la biodisponibilité et les concentrations plasmatiques du géfitinib et, par conséquent, en diminuer l’efficacité. Les anti-acides pris régulièrement dans un intervalle de temps rapproché avec l’administration de géfitinib peuvent avoir un effet similaire (voir rubriques 4.5 et 5.2).
Les données des études cliniques de phase II, avec utilisation concomitante du géfitinib et de vinorelbine, montrent que le géfitinib pourrait augmenter l’effet neutropéniant de la vinorelbine.
Lactose Géfitinib Mylan contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Précautions d’emploi complémentaires é Il faut recommander aux patients de demander immédiatement un avis médical s’ils développent une ris diarrhée sévère ou persistante, des nausées, des vomissements ou une anorexie qui pourraient indirectement entraîner une déshydratation. Ces symptômes doivent être pris en charge selon l’état clinique (voir rubrique 4.8). to Les patients présentant des signes et symptômes aigus ou d’aggravation suggestifs d’une kératite tels au que : inflammation de l’œil, larmoiement, sensibilité à la lumière, vision trouble, douleur oculaire et/ou un œil rouge doivent être immédiatement adressés à un ophtalmologiste.
Si un diagnostic de kératite ulcérative est confirmé, le traitement par le géfitinib doit être interrompu, us et si les symptômes ne se résolvent pas ou si les symptômes réapparaissent à la réintroduction du géfitinib, un arrêt définitif devra être envisagé. pl Dans une études de phase I/II évaluant l’utilisation du géfitinib et de la radiothérapie dans une population pédiatrique, avec des patients nouvellement diagnostiqués avec une tumeur gliale cérébrale st ou une tumeur gliale supratentorielle incomplètement réséquée, 4 cas (1 fatal) d’hémorragie du Système Nerveux Central (SNC) ont été rapportés parmi 45 enfants inclus. Dans le cadre d’une étude 'e clinique avec géfitinib en monothérapie, un autre cas d’hémorragie du SNC a été observé chez un enfant souffrant d’un épendymome. Une augmentation du risque d’hémorragie cérébrale chez les tn patients adultes présentant un CBNPC et recevant du géfitinib n’a pas été établie.
Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées chez des patients prenant du géfitinib. Dans la en plupart des cas, elles étaient associées à d’autres facteurs de risque connus, incluant l’administration concomitante de médicaments tels que des stéroïdes ou des AINS, des antécédents d’ulcères gastro- intestinaux, l’âge, le tabagisme ou des métastases intestinales au niveau de la perforation.
4.5ca
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions m Le métabolisme du géfitinib se fait via l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (principalement) et via le CYP2D6. éd i Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiques du géfitinib Les études in vitro ont montré que le géfitinib est un substrat de la p-glycoprotéine (P-gp). Les m données disponibles ne suggèrent pas d’impact clinique de ce résultat in vitro.
Les substances qui inhibent le CYP3A4 peuvent diminuer la clairance du géfitinib. L’administration Ce concomitante avec des inhibiteurs puissants de l’activité du CYP3A4 (ex : kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de protéase, clarithromycine, télithromycine) peut augmenter les concentrations plasmatiques du géfitinib. L’augmentation peut avoir un effet clinique significatif puisque les effets indésirables sont liés à la dose et à la durée d’exposition. L’augmentation peut être plus élevée chez les patients avec un génotype métaboliseur lent du CYP2D6. Un traitement préalable avec l’itraconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4) entraîne une augmentation de 80 % de l’aire sous la courbe moyenne du géfitinib chez les volontaires sains. Dans les situations d’un traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, le patient doit être surveillé étroitement pour les effets indésirables du géfétinib.
Il n’existe aucune donnée concernant un traitement concomitant avec un inhibiteur du CYP2D6, mais les inhibiteurs puissants de cette enzyme peuvent entraîner une augmentation d’environ 2 fois des concentrations plasmatiques du géfitinib chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6 (voir rubrique 5.2). Si un traitement concomitant avec un inhibiteur puissant du CYP2D6 est initié, le patient doit être surveillé étroitement pour les effets indésirables.
Substances actives pouvant diminuer les concentrations plasmatiques du géfitinib Les substances qui ont une activité inductrice du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme et diminuer les concentrations plasmatiques du géfitinib et, par conséquent, diminuer l’efficacité du géfitinib. Un traitement concomitant inducteur du CYP3A4 (ex : phénytoïne, carbamazépine, é rifampicine, barbituriques ou millepertuis / Hypericum perforatum) doit être évité. Un traitement ris préalable avec la rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4) a entraîné une réduction de 83 % de l’aire sous la courbe moyenne chez les volontaires sains (voir rubrique 4.4).
to Les substances qui entraînent une augmentation significative et durable du pH gastrique peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du géfitinib et, par conséquent, diminuer l’efficacité du au géfitinib. De fortes doses d’anti-acides à courte durée d’action pourraient entraîner le même effet en cas de prise régulière dans un intervalle de temps rapproché avec l’administration de géfitinib. L’administration concomitante du géfitinib avec la ranitidine à une dose provoquant une élévation du pH gastrique ≥ 5 a entraîné une diminution de l’aire sous la courbe moyenne de 47 % du géfitinib chez
les volontaires sains (voir rubriques 4.4 et 5.2). us pl Substances actives pouvant avoir leurs concentrations plasmatiques altérées par le géfitinib Les études in vitro ont montré que le géfitinib a un potentiel limité à inhiber le CYP2D6. Lors d’une étude clinique réalisée chez des patients, le géfitinib a été co-administré avec le métoprolol (substrat st du CYP2D6). Cela a résulté en une augmentation de 35 % de l’exposition au métoprolol. Une telle augmentation pourrait potentiellement être significative pour les substrats du CYP2D6 avec un index 'e thérapeutique étroit. Lorsque l’utilisation des substrats du CYP2D6 est envisagée en association avec le géfitinib, une modification de la dose du substrat du CYP2D6 doit être envisagée en particulier pour tn les produits présentant une fenêtre thérapeutique étroite.
In vitro, le géfitinib inhibe la protéine de transport BCRP, mais la signification clinique de ce résultat
est inconnue. en Autres interactions potentielles ca Une augmentation de l’INR et/ou des épisodes hémorragiques ont été décrits chez certains patients prenant de façon concomitante de la warfarine (voir rubrique 4.4).
4.6m
Fertilité, grossesse et allaitement éd Femmes en âge de procréer i Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à ne pas être enceintes pendant le traitement.
Grossesse m Il n’existe pas de données relatives à l’utilisation du géfitinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le Ce risque potentiel chez l’être humain est inconnu. Géfitinib Mylan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si indispensable.
Allaitement Le passage de géfitinib dans le lait maternel est inconnu. Le géfitinib et ses métabolites s’accumulent dans le lait maternel chez la rate allaitante (voir rubrique 5.3). Le géfitinib est contre-indiqué en cas d’allaitement. De ce fait, l’allaitement doit être arrêté pendant le traitement par le géfitinib (voir rubrique 4.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Des cas d’asthénie ont été rapportés au cours du traitement avec le géfitinib. Par conséquent, les patients présentant ce symptôme devront être prudents lors de la conduite des véhicules et l’utilisation des machines.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi Dans les données poolées des études cliniques de phase III ISEL, INTEREST et IPASS (2 462 patients é traités par géfitinib), les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés, survenant chez plus ris de 20 % des patients, sont une diarrhée et des réactions cutanées (incluant éruption cutanée, acné, sécheresse cutanée et prurit). Les effets indésirables se manifestent habituellement au cours du premier mois de traitement et sont généralement réversibles. to Environ 8 % des patients ont développé un effet indésirable sévère (Common Toxicity Criteria (CTC), grade 3 ou 4). au Environ 3 % des patients ont arrêté le traitement suite à un effet indésirable.
Des affections pulmonaires interstitielles (API), souvent sévères (CTC grade 3 ou 4), sont survenues chez 1,3 % des patients. Des cas avec évolution fatale ont été rapportés.
Liste tabulée des effets indésirables us pl Le profil de tolérance présenté dans le tableau 1 est issu du programme de développement clinique du géfitinib et de l’expérience après commercialisation. Les effets indésirables ont été classés par catégorie de fréquence dans le tableau 1 dans la mesure du possible sur la base de l’incidence d’effets st indésirables comparables rapportés dans la base de données regroupant les études cliniques de phase III ISEL, INTEREST et IPASS (2 462 patients traités par géfitinib). 'e Les fréquences d’apparition des effets indésirables sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; tn fréquent (de ≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (de ≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (de ≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). en Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. ca Tableau 1 – Réactions indésirables m Effets indésirables par systèmes d’organes et fréquence Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent Anorexie légère ou modérée (CTC grade 1 ou 2). éd
Affections oculaires Fréquent Conjonctivite, blépharite et sécheresse oculaire*,
i Peu fréquent
généralement d’intensité légère (CTC grade 1). Érosion de la cornée, réversible et parfois en
m association avec une croissance aberrante des cils. Kératite (0,12 %)
Affections vasculaires Fréquent Hémorragie, telle qu’épistaxis ou hématurie. Ce Affections respiratoires, thoraciques et
Fréquent Affections pulmonaires interstitielles (1,3 %), parfois grave (CTC grade 3 ou 4). Des cas avec
médiastinales évolution fatale ont été rapportés.
Affections gastro- Très fréquent Diarrhée, principalement légère ou modérée (CTC intestinales grade 1 ou 2).
Vomissements, généralement d’intensité légère (CTC grade 1 ou 2). Nausées, généralement d’intensité légère (CTC grade 1). Stomatite, essentiellement d’intensité légère (CTC grade 1).
Fréquent Déshydratation secondaire à la diarrhée, aux nausées, aux vomissements ou à l’anorexie. é Bouche sèche*, essentiellement d’intensité légère
Peu fréquent (CTC grade 1). Pancréatite ris Perforation gastro-intestinale
Affections hépatobiliaires Très fréquent to Augmentations de l’alanine aminotransférase (ALAT), essentiellement légères à modérées.
Fréquent au Augmentations de l’aspartate aminotransférase (ASAT), essentiellement légères à modérées. Augmentations de la bilirubine totale,
Peu fréquent us essentiellement légère à modérée. Hépatite**
Affections de la peau et du Très fréquent Réactions cutanées, principalement légères ou tissu sous-cutané pl modérées (CTC grade 1 ou 2), éruption pustuleuse, parfois associées à des démangeaisons et une sécheresse cutanée, des fissures cutanées ou une st base érythémateuse.
Fréquent Affections unguéales 'e Alopécie
tn Peu fréquents Réactions allergiques (1,1 %), dont l’angioedème et l’urticaire. Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire en
Rare Eruptions bulleuses incluant nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens Johnson et l’érythème polymorphe.
ca
Affections du rein et des Fréquent Vasculite cutanée Augmentation asymptomatique de la créatininémie voies urinaires
m Protéinurie Cystite
éd Rare Cystite hémorragique i Troubles généraux et anomalies au site
Très fréquent Asthénie, principalement légère (CTC grade 1).
m d’administration
Fréquent Fièvre La fréquence des réactions indésirables à un médicament concernant des anomalies biologiques Ce correspond à des patients ayant connu une modification supérieure à 2 grades CTC pour un paramètre donné. * Cet effet indésirable peut se produire en association à d’autres types de sécheresses (principalement des réactions cutanées) observées sous géfétinib. ** Cela inclut des cas isolés d’insuffisance hépatique qui ont, dans certains cas, conduit à une issue fatale.
Affections pulmonaires interstitielles (API) Dans l’étude INTEREST, l’incidence rapportée des événements de type API était de 1,4 % (10 patients) dans le groupe géfitinib versus 1,1 % (8 patients) dans le groupe docétaxel. Un événement de type API a eu une issue fatale chez un patient ayant reçu du géfitinib.
Dans l’étude ISEL l’incidence des événements de type API dans la population globale de l’étude était approximativement de 1 % dans les deux bras de traitement. La majorité des événements de type API a été rapportée chez des patients d’origine asiatique et l’incidence des API chez ces patients recevant du géfitinib ou le placebo était d’environ 3 % et 4 % respectivement. Un événement de type affection pulmonaire interstitielle d’évolution fatale est survenu chez un patient sous placebo.
Dans une étude japonaise de surveillance post-commercialisation (3 350 patients), le taux rapporté des événements de type affection pulmonaire interstitielle était de 5,8 % chez des patients recevant du géfitinib. La proportion des événements de type API avec issue fatale était de 38,6 %. é ris Dans une étude clinique de phase III en ouvert (IPASS) chez 1 217 patients, comparant le géfitinib à une double chimiothérapie par carboplatine/paclitaxel en première ligne de traitement chez des patients avec un cancer bronchique avancé non à petites cellules en Asie, l’incidence des événements to de type API était de 2,6 % dans le bras traité par géfitinib contre 1,4 % dans le bras carboplatine/paclitaxel.
Déclaration des effets indésirables suspectés au La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de us santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage pl
Il n’existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage du géfitinib. Toutefois, lors d’études st cliniques de phase I, un nombre limité de patients a reçu des doses journalières pouvant atteindre 1 000 mg. Une augmentation de la fréquence et de la sévérité de certains effets indésirables a été 'e observée, essentiellement diarrhée et éruption cutanée. Les effets indésirables associés à un surdosage devront être traités symptomatiquement, en particulier la diarrhée sévère sera prise en charge en tn fonction des signes cliniques. Dans une étude, un nombre limité de patients ont été traités hebdomadairement avec des doses de 1 500 mg à 3 500 mg. Dans cette étude, l’exposition au géfitinib n’a pas augmenté avec l’augmentation de la dose, les événements indésirables étaient pour la plupart en d’intensité légère à modérée et en accord avec le profil de sécurité connu du géfitinib.
5. ca PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 m Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC :
L01EB01 éd i Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques m Le facteur de croissance épidermique (EGF) et son récepteur (EGFR [HER1 ; ErbB1]) ont été identifiés comme des facteurs importants dans le processus de croissance cellulaire et de prolifération des cellules normales et cancéreuses. La mutation activatrice de l’EGFR dans une cellule cancéreuse Ce est un facteur important dans la croissance de la cellule tumorale en bloquant l’apoptose, en augmentant la production de facteurs angiogéniques et en facilitant le développement de métastases.
Le géfitinib est une petite molécule inhibitrice sélective de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique et est un traitement efficace pour les patients ayant une tumeur avec mutations activatrices de la tyrosine kinase de l’EGFR, quelle que soit la ligne de traitement. Aucune activité clinique significative n’a été montrée chez les patients ayant une tumeur sans mutation de l’EGFR.
Les mutations activatrices de l’EGFR les plus fréquentes (délétions dans l’exon 19 ; L858R) confèrent des données de réponses robustes étayant la sensibilité au géfitinib ; par exemple un HR de survie sans
progression (IC à 95 %) de 0,489 (0,336 ; 0,710) pour le géfitinib par rapport à une double chimiothérapie [WJTOG3405]. Les données de réponse du géfitinib sont plus rares chez les patients dont les tumeurs présentent les mutations les moins fréquentes. Les données disponibles indiquent que les mutations G719X, L861Q et S7681 ont un effet sensibilisant, et que la mutation T790M seule ou des insertions dans l’exon 20 seules sont des mécanismes de résistance.
Résistance Dans le CBNPC, la plupart des tumeurs qui présentent des mutations EGFR kinase activatrices vont développer une résistance au traitement par géfitinib, avec un temps médian jusqu’à progression de la maladie d’une durée d’un an. Dans environ 60 % des cas, la résistance est associée à l’apparition d’une é mutation secondaire : T790M pour laquelle un traitement par les ITK EGFR ciblant cette mutation ris peut être envisagé comme possibilité de ligne de traitement suivante. Les autres mécanismes potentiels de résistance qui ont été rapportés après le traitement par des inhibiteurs de tyrosine kinases de l’EGFR incluent : contournement du signal, tel que les amplifications de gène HER2 et MET et les to mutations PIK3CA. Un changement phénotypique en cancer du poumon à petites cellules a aussi été rapporté dans 5 à 10 % des cas.
ADN tumoral circulant (ADNct) au Dans l’étude IFUM, le statut de la mutation a été évalué sur des échantillons de tumeur et d’ADNct obtenus à partir du plasma, en utilisant le kit TheraScreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Des échantillons us provenant à la fois d’ADNct et de tumeur ont été analysables pour 652 patients sur les 1 060 sélectionnés. Le taux de réponse objective (RO) de ces patients porteurs d’une tumeur et positifs pl à la mutation ctDNA était de 77 % (IC à 95 % : 66 % à 86 %) et chez ceux dont seule la tumeur était positive à la mutation, ce taux était de 60 % (IC à 95 % : 44 % à 74 %).
st Tableau 2 – Résumé du statut de mutation initial pour la tumeur et échantillons ctDNA pour tous les patients étudiés, dont les deux échantillons étaient évaluables.
Mesure 'e
Définition Taux IFUM
% (IC) IFUM N
Sensibilité tn Proportion des tumeurs M+ étant M+ par ctDNA
65,7 (55,8 ; 74,7) 105
Spécificité Proportion des tumeurs M étant M 99,8 (99,0 ; 100,0) 547 en par ctDNA)
Ces données sont cohérentes avec l’analyse exploratoire prévue dans les sous-groupes de patients ca Japonais dans l’étude IPASS (Goto 2012). Dans cette étude, l’ADNct obtenu à partir du sérum, et non à partir du plasma, a été utilisé pour l’analyse de la mutation de l’EGFR à l’aide du kit EGFR Mutation m Test (DxS) (N = 86). Dans cette étude, la sensibilité était de 43,1 %, et la spécificité de 100 %.
éd Efficacité et sécurité cliniques Première ligne de traitement i L’étude clinique randomisée IPASS de phase III en première ligne a été réalisée en Asie1 chez des patients présentant un CBNPC avancé (stade IIIB ou IV), avec une histologie de type adénocarcinome, m anciens fumeurs légers (arrêt ≥ 15 ans et ≤ 10 paquets-années) ou n’ayant jamais fumé (voir tableau 3). 1 Chine, Hong Kong, Indonésie, Japon, Malaisie, Philippines, Singapour, Taïwan et Thaïlande.
Tableau 3 – Résultats de l’efficacité de l’étude IPASS comparant géfitinib et carboplatine/paclitaxel
Population N Taux de réponse Critère principal, Survie globalea,b
objective et IC à 95 % survie sans
pour la différence progression (SSP)a,b
entre les traitementsa
Total 1 217 43,0 % vs 32,2 % HR 0,74 HR 0,90
[5,3 %, 16,1 %] [0,65 ; 0,85] [0,79 ; 1,02]
5,7 m vs 5,8 m 18,8 m vs 17,4 m
p < 0,0001 p = 0,1087
é
EGFR 261 71,2 % vs 47,3 % HR 0,48 HR 1,00 Mutation positive [12,0 %, 34,9 %] [0,36 ; 0,64]
9,5 m vs 6,3 m ris[0,76 ; 1,33] 21,6 m vs 21,9 m p < 0,0001 EGFR Mutation négative
176 1,1 % vs 23,5 % [-32,5 %, -13,3 %] HR 2,85 to [2,05 ; 3,98] HR 1,18 [0,86 ; 1,63] au 1,5 m vs 5,5 m p < 0,0001 11,2 m vs 12,7 m
EGFR 780 43,3 % vs 29,2 % HR 0,68 HR 0,82
Mutation inconnue [7,3 %, 20,6 %] [0,58 à 0,81] [0,70 à 0,96]
us6,6 m vs 5,8 m 18,9 m vs. 17,2 m
p < 0,0001 a b pl Les données fournies comparent géfitinib à carboplatine/paclitaxel. « m » correspond à la médiane en mois. Les nombres entre crochets correspondent à l’intervalle de confiance à 95 % . N HR
Nombre de patients randomisés. st « Hazard ratio » (« hazard ratio » < 1 en faveur de géfitinib) 'e Les résultats de qualité de vie diffèrent selon le statut de la mutation de l’EGFR. Chez les patients avec tn mutation de l’EGFR, les patients traités par géfitinib ont une amélioration significative de la qualité de vie et des symptômes du cancer pulmonaire versus carboplatine/paclitaxel (voir tableau 4).
en Tableau 4 – Résultats de qualité de vie de l’étude IPASS comparant géfitinib et carboplatine/paclitaxel
Population N Taux d’amélioration de la Taux d’amélioration des
ca QdV FACT La
% symptômes LCSa %
Total m 1 151 (48,0 % vs 40,8 %) p = 0,0148 (51,5 % vs 48,5 %) p = 0,3037 EGFRéd Mutation positive
259 (70,2 % vs 44,5 %) p < 0,0001 (75,6 % vs 53,9 %) p = 0,0003
EGFR i Mutation négative
169 (14,6 % vs 36,3 %) p = 0,0021 (20,2 % vs 47,5 %) p = 0,0002 m Les résultats de l’indice des résultats de l’étude confortent les résultats FACT L et LCS.
a Les valeurs présentées correspondent à la comparaison entre géfitinib et carboplatine/paclitaxel. NCe QdV Nombre de patients évaluables pour les analyses sur la qualité de vie. Qualité de vie
FACT L Évaluation fonctionnelle du traitement du cancer du poumon (Functional assessment of cancer therapy lung).
LSC Sous-échelle du cancer du poumon (Lung cancer subscale).
Dans l’étude IPASS, le géfitinib a démontré une supériorité sur la SSP, le taux de RO, la QdV et le soulagement symptomatique sans différence significative pour la survie globale par rapport au carboplatine/paclitaxel chez des patients non préalablement traités, présentant un CBNPC localement avancé ou métastatique, dont les tumeurs présentaient des mutations activatrices de la tyrosine kinase de l’EGFR.
Patients préalablement traités L’étude clinique randomisée de phase III INTEREST a été conduite chez des patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique et ayant reçu préalablement une chimiothérapie à base de sels de platine. Dans la population totale, aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre le géfitinib et le docétaxel (75 mg/m²) pour la survie globale, la survie sans progression et le taux de réponse objective (voir tableau 5).
Tableau 5 – Résultats de l’efficacité de l’étude INTEREST comparant géfitinib et docétaxel
Population N Taux de réponse Survie sans Critère
objective et IC à 95 % progressiona,b
é principal, survie pour la différence entre les traitements a
ris globalea,b
Total 1 466 9,1 % vs 7,6 % HR 1,04 HR 1,020
[1,5 % ; 4,5 %] to
[0,93 ; 1,18] 2,2 m vs 2,7 m [0,905 ; 1,150] 7,6 m vs 8,0 m
EGFR 44 42,1 % vs 21,1 % au p = 0,4658 HR 0,16 p = 0,7332 HR 0,83
Mutation [-8,2 %, 46,0 %] [0,05 ; 0,49] [0,41 ; 1,67]
positive 7,0 m vs 4,1 m 14,2 m vs 16,6 m
EGFR 253 6,6 % vs 9,8 % us p = 0,0012 HR 1,24 p = 0,6043 HR 1,02 Mutation négative
[-10,5 %, 4,4 %] pl [0,94 ; 1,64] 1,7 m vs 2,6 m [0,78 ; 1,33] 6,4 m vs 6,0 m
p = 0,1353 p = 0,9131 Asiatiquesc 323 19,7 % vs 8,7 %st
[3,1 %, 19,2 %] HR 0,83 [0,64 ; 1,08] HR 1,04 [0,80 ; 1,35]
'e 2,9 m vs 2,8 m p = 0,1746 10,4 m vs 12,2 m p = 0,7711
Non asiatiques 1 143 tn 6,2 % vs 7,3 % [4,3 % ; 2,0 %] HR 1,12 [0,98 ; 1,28] HR 1,01 [0,89 ; 1,14]
2,0 m vs 2,7 m 6,9 m vs 6,9 m
a en Les données fournies comparent géfitinib à docétaxel.
p = 0,1041 p = 0,9259
b « m » correspond à la médiane en mois. Les nombres entre crochets correspondent à un ca intervalle de confiance à 96 % pour le HR de la survie globale pour la population générale, ou un intervalle de confiance à 95 % pour le HR. c N m Intervalle de confiance entièrement inférieur à la marge de non infériorité de 1,154 Nombre de patients répartis aléatoirement. HR éd « Hazard ratio » (« hazard ratio » < 1 en faveur du géfitinib)
i m
Figures 1 et 2 – Résultats d’efficacité du sous-groupe de patients non asiatiques dans l’étude INTEREST (N de patients = Nombre de patients randomisés)
Survie globale
N de patients
1 143 Total
27 Mutation EGFR + é
222 Mutation EGFR - ris 133 Non-fumeur
1 010 Fumeur to 600 Adénocarcinome au 543 Non adénocarcinome
369 Femme
us I
774 Homme pl
0,5 st 1,0 1,5 2,0
'e « Hazard ratio » (Géfitinib versus Focétaxel) et IC à 95 %
Analyse non ajustée tn Population PP pour les facteurs cliniques Population ITT pour les facteurs de biomarqueurs
en ca m éd i m
Survie sans progression
Taux de RO
N de Géfitinib vs docétaxel patients - 1 143 6,2 vs 7,3 Total
27 42,9 vs 20,0 Mutation EGFR +
222 5,5 vs 9,1 Mutation EGFR - é
133 23,7 vs 13,3 Non-fumeur ris
1 010 3,9 vs 6,5 Fumeur toI • I
600 9,4 vs 9,4 Adénocarcinome au
543 2,8 vs 5,0 Non adénocarcinome
369 9,8 vs 13,1 Femme us
774 4,4 vs 4,6 Homme pl
0 0,5 1,0 1,5 2,0
st « Hazard ratio » (géfitinib versus docétaxel) et IC à 95 % 'e
Analyse non ajustée Population EFR tn L’étude clinique randomisée de phase III ISEL a été réalisée chez des patients ayant un CBNPC à un en stade avancé qui avaient reçu préalablement une ou plusieurs lignes de chimiothérapie et étaient réfractaires ou intolérants à leur dernier traitement. Géfitinib plus traitement symptomatique optimal (Best Supportive Care) a été comparé au placebo plus traitement symptomatique optimal. Le géfitinib
ca n’a pas prolongé la survie dans la population globale. Les résultats de survie diffèrent suivant le statut fumeur et l’origine ethnique (voir tableau 6). m Tableau 6 – Résultats d’efficacité pour le géfitinib et versus placebo dans l’étude ISEL
Population N Taux de réponse Délai de Critère
éd objective et IC à survenue de la d’évaluation
i 95 % pour la
différence entre les
rechutea,b principal, survie globalea,b,c
Total
m 1 692 traitements a
8,0 % vs 1,3 % HR 0,82 HR 0,89
[4,7 %, 8,8 %] [0,73 ; 0,92] [0,77 ; 1,02]
Ce 3,0 m vs 2,6 m
p = 0,0006 5,6 m vs 5,1 m p = 0,0871
Mutation EGFR positive 26 37,5 % vs 0 % HR 0,79 HR NC
[-15,1 %, 61,4 %] [0,20 ; 3,12]
10,8 m vs 3,8 m NA vs 4,3 m
p = 0,7382
Mutation EGFR négative 189 2,6 % vs 0 % HR 1,10 HR 1,16
[5,6 % ; 7,3 %] [0,78 ; 1,56] [0,79 ; 1,72]
2,0 m vs 2,6 m 3,7 m vs 5,9 m
p = 0,5771 p = 0,4449
Jamais fumeur 375 18,1 % vs 0 % HR 0,55 HR 0,67
[12,3 %, 24,0 %] [0,42 ; 0,72] [0,49 ; 0,92]
5,6 m vs 2,8 m 8,9 m vs 6,1 m
p < 0,0001 p = 0,0124
Fumeur 1 317 5,3 % vs 1,6 % HR 0,89 HR 0,92
[1,4 %, 5,7 %] [0,78 ; 1,01] [0,79 ; 1,06]
2,7 m vs 2,6 m 5,0 m vs 4,9 m
p = 0,0707 p = 0,2420
Asiatiquesd 342 12,4 % vs 2,1 % HR 0,69 HR 0,66
[4,0 %, 15,8 %] [0,52 ; 0,91] [0,48 ; 0,91]
é
4,4 m vs 2,2 m 9,5 m vs 5,5 m
Non asiatiques 1 350 6,8 % vs 1,0 % p = 0,0084 HR 0,86 ris p = 0,0100 HR 0,92
[3,5 %, 7,9 %] [0,76 ; 0,98] [0,80 ; 1,07] to 2,9 m vs 2,7 m p = 0,0197 5,2 m vs 5,1 m p = 0,2942 a b
Les données fournies comparent géfitinib au placebo. au « m » correspond à la médiane en mois. Les nombres entre crochets correspondent à l’intervalle de confiance à 95 % .
c Test de log rank stratifié global, sinon modèle à risque proportionnel de Cox. d us
L’origine asiatique exclut les patients d’origine indienne et se base sur l’origine ethnique d’un groupe de patients et pas nécessairement au lieu de naissance. N NC
Nombre de patients randomisés. pl Non calculé pour le HR de la survie globale, car le nombre d’événements est trop faible.
NA Non atteint HR st
« Hazard ratio » (« hazard ratio » < 1 en faveur de géfitinib).
'e L’étude IFUM était une étude à bras unique, multicentrique, menée chez des patients caucasiens (n = 106) présentant un CBNPC avec mutations activatrices de l’EGFR, ayant pour but de confirmer tn que l’activité du géfitinib est similaire dans les populations caucasiennes et asiatiques. Le taux de RO, basé sur l’évaluation de l’investigateur, était de 70 % et la médiane de survie sans progression était de 9,7 mois. Ces résultats sont semblables à ceux rapportés dans l’étude IPASS. en Statut de la mutation de l’EGFR et caractéristiques cliniques Les caractéristiques cliniques du patient telles que le statut Non-fumeur, une histologie de type ca adénocarcinome et le sexe féminin, sont des facteurs prédictifs indépendants de la présence d’une mutation de l’EGFR dans une analyse multivariée chez 786 patients caucasiens à partir des études m réalisées avec le géfitinib* (voir tableau 7). Les patients asiatiques ont également une incidence plus élevée de tumeurs ayant une mutation de l’EGFR. éd i m
Tableau 7 – Résumé de l’analyse de régression logistique multivariée pour identifier les facteurs de prédiction indépendants de la présence de mutations de l’EGFR chez 786 patients caucasiens*
Facteurs de Valeur de Risques de Valeur de prédiction positive (9,5 % de prédiction de la p mutation de la population globale est positive à la présence de la l’EGFR mutation de l’EGFR [M+])
mutation de l’EGFR
Tabagisme < 0,0001 6,5 fois plus élevés 28/70 (40 %) des sujets n’ayant jamais
chez les sujets fumé sont M+. é
n’ayant jamais fumé 47/716 (7 %) des sujets fumeurs sont M+.
Histologie < 0,0001 que chez les fumeurs 4,4 fois plus élevés ris 63/396 (16 %) des patients ayant une
pour histologie d’adénocarcinome sont M+. l’adénocarcinome que pour les autres to 12/390 (3 %) des patients ayant une histologie hors adénocarcinome sont M+.
Sexe 0,0397 tumeurs 1,7 fois plus élevés au 40/235 (17 %) des femmes sont M+.
chez les femmes que 35/551 (6 %) des hommes sont M+. chez les hommes. us *Provenant des études suivantes : INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE
5.2Propriétés pharmacocinétiques pl
Absorption st Après administration orale du géfitinib, l’absorption est modérément lente et le pic des concentrations plasmatiques de géfitinib est généralement atteint en 3 à 7 heures. La biodisponibilité absolue 'e moyenne est de 59 % chez les patients cancéreux. La prise de nourriture est sans effet significatif sur l’exposition au géfitinib. Dans une étude réalisé auprès de volontaires sains dont le pH gastrique a été tn maintenu au-dessus de 5, l’exposition au géfitinib a été réduite de 47 %, vraisemblablement liée à une solubilité réduite du géfitinib dans l’estomac (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Distribution en Le géfitinib présente un volume de distribution moyen à l’équilibre de 1 400 L, témoignant d’une diffusion tissulaire importante. La fixation aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 90 %. Le ca géfitinib se lie à l’albumine sérique et à l’α1-glycoprotéine acide.
m Les données in vitro montrent que le géfitinib est un substrat de la protéine de transport membranaire Pg-p. éd Biotransformation i Les données in vitro montrent que le CYP3A4 et le CYP2D6 sont les principaux iso-enzymes du cytochrome P450 impliqué dans le métabolisme oxydatif du géfitinib. m Les études in vitro ont montré que le géfitinib a un potentiel limité d’inhibition du CYP2D6. Le géfitinib n’a montré chez l’animal aucun effet d’induction enzymatique et aucune inhibition Ce significative de toute autre enzyme du cytochrome P450 (in vitro).
Chez l’homme, le géfitinib est fortement métabolisé. Cinq métabolites ont été complètement identifiés dans les excrétions et 8 métabolites dans le plasma. Le métabolite principal identifié est l’O-desméthyl géfitinib dont le pouvoir inhibiteur de la prolifération cellulaire stimulée par l’EGFR s’avère 14 fois moins puissant que celui du géfitinib. En outre, il n’a pas d’effet inhibiteur sur la croissance de la cellule tumorale chez la souris. Par conséquent, sa contribution à l’activité clinique du géfitinib est donc peu probable.
Il a été montré in vitro que l’O-desméthyl géfitinib est produit via le CYP2D6. Le rôle du CYP2D6 dans la clairance métabolique du géfitinib a été évalué dans une étude clinique chez des volontaires
sains génotypés pour le statut CYP2D6. Chez les métaboliseurs lents, il n’a pas été observé de production mesurable d’O-desméthyl géfitinib. Les spectres d’exposition du géfitinib obtenus à la fois chez les métaboliseurs lents et rapides étaient larges et se chevauchaient, mais la moyenne de l’exposition du géfitinib est 2 fois plus élevée dans le groupe des métaboliseurs lents. Les moyennes les plus hautes des expositions susceptibles d’être atteintes chez les patients sans activité du CYP2D6 pourraient être cliniquement significatives, sachant que les effets indésirables dépendent de la dose et de l’exposition.
Élimination Le géfitinib est principalement excrété sous forme de métabolites dans les fèces, avec une élimination é rénale du géfitinib et de ses métabolites qui représente moins de 4 % de la dose administrée. ris La clairance plasmatique totale du géfitinib est de l’ordre de 500 mL/min et la demi-vie terminale moyenne est de 41 heures chez les patients cancéreux. L’administration de géfitinib une fois par jour to se traduit par une accumulation d’un facteur de 2 à 8 avec un état d’équilibre atteint après 7 à 10 doses. À l’état d’équilibre, les concentrations dans le plasma circulant se maintiennent dans les limites d’un au facteur de 2 à 3 sur l’intervalle de 24 heures entre deux administrations.
Populations particulières D’après les analyses de pharmacocinétique de données de population réalisées chez des patients us cancéreux, aucune relation n’a été identifiée entre la concentration prévisible à l’équilibre et l’âge des patients, le poids, le sexe, l’origine ethnique ou la clairance de la créatinine des patients (au-dessus de
20 mL/min). pl Insuffisance hépatique st Dans une étude clinique ouverte de phase I à la dose unique de 250 mg de géfitinib, chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère liée à une cirrhose (suivant la 'e classification de Child-Pugh), il y a eu une augmentation de l’exposition dans tous ces groupes par rapport au sujet sain. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère, une tn augmentation moyenne de 3,1 fois de l’exposition au géfitinib a été observée. Aucun de ces patients n’avait un cancer, tous avaient une cirrhose et quelques-uns avaient une hépatite. Cette augmentation pourrait être cliniquement significative sachant que les effets indésirables dépendent de la dose et de
l’exposition au géfitinib. en Le géfitinib a été évalué dans une étude clinique chez 41 patients présentant une tumeur solide, avec ca une fonction hépatique normale ou une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classée selon le grade CTC à l’inclusion pour l’ASAT, les phosphatases alcalines et la bilirubine) due à des métastases m hépatiques. Suite à une administration quotidienne de 250 mg de géfitinib, le temps d’atteinte à l’état d’équilibre, la clairance plasmatique totale (CmaxSS) et l’exposition à l’équilibre (ASC24SS) ont été similaires dans les groupes présentant une insuffisance hépatique modérée et une fonction hépatique éd normale. Les données de 4 patients avec une insuffisance hépatique sévère liée à la présence de i métastases hépatiques suggèrent que les expositions à l’état d’équilibre sont également similaires à celles des patients à fonction hépatique normale.
5.3 m Données de sécurité préclinique
Ce Les effets indésirables non observés dans les études cliniques, mais observés chez l’animal à des doses équivalentes à celles d’une exposition clinique et avec un impact possible au niveau clinique sont les suivantes :
- Atrophie de l’épithélium de la cornée et translucidité cornéale
- Nécrose papillaire rénale
- Nécrose hépatocellulaire et infiltration des sinusoïdes par des macrophages à coloration éosinophile.
Les données non cliniques (in vitro) indiquent que le géfitinib a un potentiel d’inhibition du processus de repolarisation du potentiel d’action cardiaque (par exemple l’intervalle QT). L’expérience clinique n’a pas montré de relation causale entre la prolongation du QT et le géfitinib.
Une diminution de la fertilité chez la rate a été observée à la dose de 20 mg/kg/jour.
Des études publiées ont montré que, chez les souris génétiquement modifiées, une absence d’expression de l’EGFR entraîne une anomalie du développement liée à une immaturité épithéliale sur une variété d’organes dont la peau, le tractus gastro-intestinal et les poumons. Lors de l’administration du géfitinib au cours de l’organogénèse, il n’y a eu aucun effet sur le développement embryo-foetal chez le rat à la plus haute dose (30 mg/kg/jour). Cependant chez le lapin, il y a eu une diminution des poids des fœtus à la dose de 20 mg/kg/jour et au-delà. Aucune malformation induite par le géfitinib n’a été rapportée chez les espèces étudiées. Lors de l’administration chez la rate au cours de la gestation et é de la mise bas, il y a eu une diminution de la survie de la portée à la dose de 20 mg/kg/ jour. ris Après administration orale du géfitinib marqué au C14 à des rates allaitantes 14 jours post-partum, les concentrations de la radioactivité dans le lait étaient 11 à 19 fois plus élevées que dans le sang.
Le géfitinib n’a montré aucun potentiel génotoxique. to au Une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat a montré une petite, mais significative, augmentation de l’incidence des adénomes hépatocellulaires chez le rat mâle et femelle, et des hémangiosarcomes des ganglions lymphatiques mésentériques chez la rate à la plus haute dose (10 mg/kg/jour) seulement. us Les adénomes hépatocellulaires ont été également observés dans une étude de carcinogénécité de 2 ans chez la souris. Cette étude a montré une petite augmentation de l’incidence de ce résultat chez la souris pl mâle à la demi-dose, et à la fois chez la souris mâle et femelle à la dose la plus élevée. Ces effets ont atteint le seuil de significativité chez la souris femelle mais non chez le mâle. Les doses sans effet utilisées chez la souris et le rat ne correspondaient pas aux doses utilisées en st clinique. La signification clinique de ces observations est inconnue.
'e Les résultats d’une étude in vitro de phototoxicité ont montré que le géfitinib peut avoir un potentiel phototoxique. tn
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
en Noyau du comprimé
Lactose monohydraté ca m Cellulose microcristalline (101) Crospovidone (type A) Povidone (K30) éd Laurylsulfate de sodium i Stéarate de magnésium
m Pelliculage du comprimé Alcool polyvinylique (E1203) Macrogol 4000 (E1521) Ce Talc (E553b) Dioxyde de titane (E171) Oxyde de fer rouge (E172) Oxyde de fer jaune (E172)
6.4Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquette thermoformée en PVC/PVDC/aluminium en boîte de 30 comprimés pelliculés. é ris Plaquette thermoformée en PVC/PVDC/aluminium prédécoupée pour délivrance à l’unité en boîte de 30 ×1 comprimés pelliculés.
to Les plaquettes thermoformées peuvent être emballées dans des pochettes en aluminium.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. au
6.6Précautions particulières d'élimination
us Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. pl TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Mylan Pharmaceuticals Limited Damastown Industrial Park, st Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN 'e
Irlande tn
8en
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1321/001
EU/1/18/1321/002 ca 9. m DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE éd L’AUTORISATION
i Date de première autorisation: 27 septembre 2018 Date du dernier renouvellement :
10. m DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE Ce Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
é ris to au us pl