Les informations ci-dessous sont issues des données concernant le posaconazole en suspension buvable ou le début de la formulation du comprimé. Toutes les interactions médicamenteuses avec le posaconazole en suspension buvable, à l’exception de celles ayant un effet sur l’absorption du posaconazole (par modification du pH et de la motilité gastriques) sont considérées comme pertinentes également pour le posaconazole en solution à diluer pour perfusion.

Effets des autres médicaments sur le posaconazole Le posaconazole est métabolisé par UDP glucuronidation (enzymes de phase 2) et est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp) à l’origine de l’efflux in vitro. Par conséquent, les inhibiteurs (par exemple, vérapamil, ciclosporine, quinidine, clarithromycine, érythromycine, etc.) ou les inducteurs (par exemple, rifampicine, rifabutine, certains anticonvulsivants, etc.) de ces voies d’élimination peuvent respectivement augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques de posaconazole.

Flucloxacilline La flucloxacilline (un inducteur du CYP450) peut diminuer les concentrations plasmatiques de posaconazole. L’utilisation concomitante de posaconazole et de flucloxacilline doit être évitée, sauf si le bénéfice pour le patient l’emporte sur le risque (voir rubrique 4.4).

Rifabutine La rifabutine (300 mg une fois par jour) a diminué la Cmax (concentration plasmatique maximale) et l’ASC (aire sous la courbe) du posaconazole jusqu’à 57 % et 51 % respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de la rifabutine et d’inducteurs similaires (par exemple, rifampicine) doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru. Voir également ci-dessous le paragraphe sur l’effet du posaconazole sur les concentrations plasmatiques de la rifabutine.

Efavirenz L’éfavirenz (400 mg une fois par jour) a diminué la Cmax et l’ASC du posaconazole de 45 % et 50 %, respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de l’éfavirenz doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.

Fosamprénavir L'association de fosamprénavir et de posaconazole peut conduire à une diminution des concentrations plasmatiques de posaconazole. Si une administration concomitante est nécessaire, il est recommandé de surveiller étroitement la réapparition d'infections fongiques. L'administration en doses répétées de fosamprénavir (700 mg 2 fois par jour x 10 jours) a diminué la Cmax et l'ASC de la suspension buvable de posaconazole (200 mg 1 fois par jour le 1er jour, 200 mg 2 fois par jour le 2ème jour puis 400 mg 2 fois par jour x 8 jours) de 21 % et 23 % respectivement. L'effet du posaconazole sur les concentrations de fosamprénavir quand le fosamprénavir est administré avec le ritonavir est inconnu.

Phénytoïne La phénytoïne (200 mg une fois par jour) a diminué la Cmax et l’ASC du posaconazole de 41 % et 50 % respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de la phénytoïne et d’inducteurs similaires (par exemple, carbamazépine, phénobarbital, primidone) doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.

Effets du posaconazole sur d’autres médicaments Le posaconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4. L’administration concomitante du posaconazole avec les substrats du CYP3A4 peut induire une importante augmentation d’exposition aux substrats du CYP3A4 comme expliqué ci-dessous par les effets du tacrolimus, du sirolimus, de l’atazanavir et du midazolam. La prudence est recommandée pendant l’administration concomitante du posaconazole et des substrats du CYP3A4 par voie intraveineuse, et la posologie du substrat du CYP3A4 peut nécessiter d’être réduite. Si le posaconazole est utilisé simultanément avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale, et pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques peut être associée à des effets indésirables inacceptables, les concentrations plasmatiques

du substrat du CYP3A4 et/ou les effets indésirables doivent être surveillés étroitement et la posologie ajustée si nécessaire.

Terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine et quinidine (substrats du CYP3A4) L’administration concomitante du posaconazole et de la terfénadine, de l’astémizole, du cisapride, du pimozide, de l’halofantrine ou de la quinidine est contre-indiquée. L’administration concomitante peut induire une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, entraînant un allongement du QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubrique 4.3).

Alcaloïdes de l’ergot de seigle Le posaconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), pouvant entraîner de l’ergotisme. L’administration concomitante de posaconazole et des alcaloïdes de l’ergot de seigle est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs de HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, simvastatine, lovastatine, et atorvastatine) Le posaconazole peut considérablement augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4. Le traitement avec ces inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase doit être interrompu pendant le traitement avec le posaconazole car des taux plasmatiques élevés de ces inhibiteurs ont été associés à une rhabdomyolyse (voir rubrique 4.3).

Vénétoclax Par rapport au vénétoclax 400 mg administré seul, l’administration concomitante de 300 mg de posaconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, avec du vénétoclax 50 mg et 100 mg pendant 7 jours chez 12 patients, a augmenté la Cmax du vénétoclax de 1,6 fois et 1,9 fois, ainsi que l’ASC de 1,9 fois et 2,4 fois, respectivement (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Midazolam et autres benzodiazépines métabolisés par le CYP3A4 Dans une étude chez les volontaires sains, la suspension buvable de posaconazole (200 mg une fois par jour pendant 10 jours) a augmenté l’exposition (ASC) du midazolam par voie intraveineuse (0,05 mg/kg) de 83 %. Dans une autre étude chez les volontaires sains, l’administration de doses répétées de suspension buvable de posaconazole (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a augmenté la Cmax et l’ASC du midazolam par voie intraveineuse (0,4 mg en dose unique) d’une moyenne de 1,3 fois et 4,6 fois (allant de 1,7 à 6,4 fois), respectivement ; la suspension buvable de posaconazole 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a augmenté la Cmax et l’ASC du midazolam par voie intraveineuse de 1,6 fois et 6,2 fois (allant de 1,6 à 7,6 fois), respectivement. Les deux doses de posaconazole ont augmenté la Cmax et l’ASC du midazolam oral (2 mg en dose orale unique) de 2,2 fois et 4,5 fois, respectivement. En outre, la suspension buvable de posaconazole (200 mg ou 400 mg) a prolongé la valeur moyenne de la demi-vie terminale du midazolam passant de 3-4 heures à 8-10 heures approximativement pendant la co-administration. En raison du risque de sédation prolongée, il est recommandé d’envisager des ajustements de dose des benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (par exemple midazolam, triazolam, alprazolam) lorsque le posaconazole est administré simultanément (voir rubrique 4.4) et de se référer également au RCP des benzodiazépines correspondantes métabolisées par le CYP3A4.

Vinca-alcaloïdes La plupart des vinca-alcaloïdes (par exemple vincristine et vinblastine) sont des substrats du CYP3A4. L’administration concomitante d’antifongiques azolés, dont le posaconazole, avec la vincristine a été associée à des effets indésirables graves (voir rubrique 4.4). Le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques des vinca-alcaloïdes, ce qui peut entrainer une neurotoxicité et d’autres effets indésirables graves. Par conséquent, réservez les antifongiques azolés, dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un vinca-alcaloïde, dont la vincristine, et qui n’ont pas d’options thérapeutiques antifongiques alternatives.

Rifabutine Suite à une administration par voie orale, le posaconazole a augmenté la Cmax et l’ASC de la rifabutine de 31 % et de 72 % respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de la rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir également ci-dessus le paragraphe sur l’effet de la rifabutine sur les concentrations plasmatiques de posaconazole). Si ces médicaments sont administrés simultanément, une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets indésirables liés à l’élévation des concentrations de rifabutine (par exemple, uvéite) est recommandée.

Sirolimus L’administration de doses répétées de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour pendant 16 jours) a augmenté la Cmax et l’ASC du sirolimus (2 mg dose unique) en moyenne de 6,7 fois et 8,9 fois (allant de 3,1 à 17,5 fois), respectivement, chez les sujets sains. L’effet du posaconazole sur le sirolimus chez les patients est inconnu, mais peut varier du fait d’une exposition au posaconazole variable selon les patients. L’administration concomitante du posaconazole avec le sirolimus n’est pas recommandée et doit être évitée autant que possible. Si la coadministration est inévitable, alors il est recommandé que la dose de sirolimus soit considérablement réduite au moment de l’initiation du traitement par le posaconazole avec une surveillance très fréquente des concentrations minimales sanguines de sirolimus. Les concentrations de sirolimus doivent être mesurées à l’initiation, pendant la coadministration, et à l’arrêt du traitement par le posaconazole, avec des doses de sirolimus ajustées en conséquence. Il convient de noter que le rapport entre la concentration minimale de sirolimus et l’ASC est modifié lors de l’administration concomitante avec le posaconazole. Par conséquent, les concentrations minimales de sirolimus, qui sont comprises dans la marge thérapeutique habituelle peuvent diminuer, en-dessous des taux thérapeutiques. Aussi, les concentrations minimales qui se situent dans la partie supérieure de la marge thérapeutique habituelle doivent être ciblées et une attention particulière doit être portée aux signes et symptômes cliniques, aux paramètres de laboratoire et aux biopsies des tissus.

Ciclosporine Chez des transplantés cardiaques aux doses stables de ciclosporine, la suspension buvable de posaconazole, à 200 mg une fois par jour, a augmenté les concentrations de ciclosporine nécessitant des réductions de doses. Lors d’essais cliniques d’efficacité, des taux de ciclosporine élevés ayant conduit à des effets indésirables graves dont une néphrotoxicité et un cas mortel de leucoencéphalopathie, ont été rapportés. A l’initiation d’un traitement par posaconazole chez des patients déjà traités par ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être réduite (pour exemple, administrer environ trois quarts de la dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de ciclosporine doivent être surveillées étroitement pendant la coadministration jusqu’à l’arrêt du traitement par le posaconazole, et la dose de ciclosporine doit être ajustée si nécessaire.

Tacrolimus Le posaconazole a augmenté la Cmax et l’ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg/kg de poids corporel) de 121 % et 358 % respectivement. Des interactions cliniquement significatives entraînant l’hospitalisation et/ou l’arrêt du posaconazole ont été rapportés lors des essais cliniques d’efficacité. A l’initiation d’un traitement par posaconazole chez des patients recevant préalablement du tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être diminuée (pour exemple, administrer environ un tiers de la dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées étroitement pendant la co-administration jusqu’à l’arrêt du traitement par le posaconazole, et la dose de tacrolimus doit être ajustée si nécessaire.

Inhibiteurs de la protéase du VIH Comme les inhibiteurs de la protéase du VIH sont des substrats du CYP3A4, le posaconazole devrait augmenter les concentrations plasmatiques de ces agents antirétroviraux. Après l’administration concomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour) avec l’atazanavir (300 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la Cmax et l’ASC de l’atazanavir ont augmenté en moyenne de 2,6 fois et 3,7 fois (allant de 1,2 à 26 fois) respectivement. Après l’administration concomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour) avec l’atazanavir et le ritonavir (300/100 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la

Cmax et l’ASC de l’atazanavir ont augmenté en moyenne de 1,5 fois et 2,5 fois (allant de 0,9 à 4,1 fois), respectivement. L’ajout du posaconazole au traitement avec l’atazanavir ou avec l’atazanavir plus le ritonavir a été associé à des augmentations des concentrations de bilirubine plasmatique. Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux agents antirétroviraux, qui sont des substrats du CYP3A4, est recommandée pendant l’administration concomitante avec le posaconazole.

Inhibiteurs de canaux calciques métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, diltiazem, vérapamil, nifédipine, nisoldipine) Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux inhibiteurs de canaux calciques est recommandée pendant l’administration concomitante avec le posaconazole. Une adaptation posologique des inhibiteurs de canaux calciques peut être nécessaire.

Digoxine L’administration d’autres azolés a été associée à une élévation des concentrations de digoxine. Par conséquent, le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de digoxine et les concentrations de celle-ci doivent être surveillées au début et à l’arrêt du traitement par le posaconazole.

Sulfonylurées Les concentrations de glucose ont diminué chez quelques volontaires sains lors de l’administration concomitante du glipizide avec le posaconazole. La surveillance de la glycémie est recommandée chez les patients diabétiques.

Acide tout-trans rétinoïque (ATRA) ou trétinoïne L’ATRA étant métabolisé par les enzymes hépatiques CYP450, notamment le CYP3A4, l’administration concomitante avec le posaconazole, qui est un inhibiteur puissant du CYP3A4, peut conduire à une augmentation de l’exposition à la trétinoïne entraînant une augmentation de la toxicité (en particulier une hypercalcémie). Les taux sériques de calcium doivent être surveillés et, si besoin, des ajustements appropriés de la dose de trétinoïne doivent être considérés durant le traitement avec le posaconazole et pendant les jours qui suivent le traitement.

Population pédiatrique Les études d'interaction n’ont été réalisées que chez l'adulte.

Grossesse Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation du posaconazole chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace au cours du traitement. Le posaconazole ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice attendu pour la mère est clairement supérieur au risque potentiel encouru pour le fœtus.

Allaitement Le posaconazole est excrété dans le lait des rates en lactation (voir rubrique 5.3). L’excrétion du posaconazole dans le lait maternel n’a pas été étudiée. L’allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par le posaconazole.

Fertilité Le posaconazole n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles à des doses allant jusqu’à 180 mg/kg (2,8 fois l’exposition obtenue avec une dose de 300 mg par voie intraveineuse chez l’homme) ou des rats femelles jusqu’à la dose de 45 mg/kg (3,4 fois l’exposition obtenue avec une dose de 300 mg par voie intraveineuse chez les patients). Il n’existe pas d’expérience clinique évaluant l’impact du posaconazole sur la fertilité chez l’homme.

Etant donné que certains effets indésirables (par exemple vertige, somnolence, etc.) ont été rapportés avec l’utilisation du posaconazole et pourraient affecter les conducteurs/utilisateurs des machines, des précautions doivent être prises.

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté avec posaconazole en solution à diluer pour perfusion.

Pendant les études cliniques, les patients qui ont reçu des doses de posaconazole en suspension buvable jusqu’à 1 600 mg/jour n’ont pas présenté des effets indésirables différents de ceux rapportés chez les patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été observé chez un patient ayant pris 1 200 mg de posaconazole en suspension buvable deux fois par jour pendant 3 jours. Aucun effet indésirable n’a été noté par l’investigateur.

Le posaconazole n’est pas éliminé par hémodialyse. Il n’existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage au posaconazole. Un traitement symptomatique peut être proposé.

Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivés triazolés, code ATC : J02AC04.

Mécanisme d’action Le posaconazole inhibe l’enzyme lanostérol 14α-déméthylase (CYP51), qui catalyse une étape essentielle de la biosynthèse de l’ergostérol.

Microbiologie Le posaconazole est actif in vitro contre les micro-organismes suivants : les espèces Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), les espèces Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, et les espèces Fusarium, Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus. Les données microbiologiques suggèrent que le posaconazole est actif contre Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus, néanmoins, les données cliniques sont actuellement trop limitées pour évaluer l’efficacité du posaconazole sur ces agents pathogènes.

Les données in vitro suivantes sont disponibles mais leur significativité clinique est inconnue. Dans une étude de surveillance de >3 000 isolats cliniques de moisissures de 2010 à 2018, 90 % des champignons non-Aspergillus ont montré les concentrations minimales inhibitrices in vitro (CMI) suivantes : Mucorales spp (n = 81) de 2 mg/L; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65) de 2 mg/L; Exophiala dermatiditis (n = 15) de 0,5 mg/L et Purpureocillium lilacinum (n = 21) de 1 mg/L.

Résistance

Des isolats cliniques de sensibilité diminuée au posaconazole ont été identifiés. Le mécanisme principal de résistance est l’acquisition de substitutions au niveau de la protéine cible, CYP51.

Evaluation de l’électrocardiogramme Des ECG multiples collectés sur une période de 12 heures à des intervalles pré-définis ont été réalisés avant et pendant l’administration de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour avec des repas riches en graisse) chez 173 volontaires sains, hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans. Aucun changement clinique significatif de l’intervalle moyen QTc (Fridericia) n’a été observé par rapport à la visite initiale.

Concentrations critiques Les concentrations critiques ou seuils de concentrations minimales inhibitrices (CMI) à partir desquels est interprétée la sensibilité de la souche bactérienne, sont établies par le European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pour le posaconazole et sont les suivantes : https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx

Efficacité et sécurité cliniques

Etude 5520 (étude de transition menée sur le posaconazole en solution à diluer pour perfusion) L'étude était une étude multicentrique non comparative visant à évaluer les propriétés pharmacocinétiques, la sécurité et la tolérance du posaconazole en solution à diluer pour perfusion.

L’étude 5520 a été menée chez 279 patients au total, dont 268 ont reçu au moins une dose de posaconazole en solution à diluer pour perfusion. La cohorte 0 visait à évaluer la tolérabilité d’une dose unique de posaconazole en solution à diluer pour perfusion administrée par un cathéter central. La population des cohortes 1 et 2 incluait des patients présentant une LAM ou un SMD ayant reçu récemment une chimiothérapie et ayant développé ou étant susceptibles de développer une neutropénie significative. Deux posologies différentes ont été évaluées dans les cohortes 1 et 2 : 200 mg deux fois par jour le jour 1, puis 200 mg une fois par jour (cohorte 1) et 300 mg deux fois par jour le jour 1, puis 300 mg une fois par jour (cohorte 2).

La population de patients de la cohorte 3 comprenait : 1) des patients présentant une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) ayant récemment reçu une chimiothérapie et ayant développé ou étant susceptibles de développer une neutropénie significative, ou 2) des patients receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sous traitement immunosuppresseur dans le cadre de la prévention ou du traitement de la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD). Une population de patients de type similaire a été étudiée précédemment dans une étude contrôlée pivot avec le posaconazole en suspension buvable. Sur la base des résultats de pharmacocinétique et de sécurité des cohortes 1 et 2, tous les patients de la cohorte 3 ont reçu 300 mg deux fois par jour le premier jour, puis 300 mg une fois par jour les jours suivants.

L'âge moyen dans la population totale était de 51 ans (intervalle : 18–82 ans), 95 % des patients étaient caucasiens, les patients étaient en majorité non hispaniques ou non latinos (92 %) et 55 % étaient des hommes. Les pathologies primaires lors de l’inclusion dans l’étude étaient une LAM ou un SMD chez 155 patients (65 %) et une GCSH chez 82 patients (35 %). Les séries d'échantillons pour les études pharmacocinétiques ont été prélevées le premier jour et à l'état d'équilibre le 14ème jour pour tous les sujets des cohortes 1 et 2, et le 10ème jour pour un sous-groupe de patients de la cohorte 3. Cette analyse pharmacocinétique en série a montré que 94 % des sujets traités à une dose journalière de 300 mg ont atteint une concentration moyenne à l'état d'équilibre Cmoy entre 500 et 2 500 ng/mL Cmoy était la concentration moyenne de posaconazole à l’état d’équilibre, calculée ainsi : ASC/intervalle posologique (24 heures) . Cette exposition a été choisie sur la base d’études pharmacocinétiques/pharmacodynamiques avec le posaconazole en suspension buvable. Une valeur moyenne de la Cmoy à l’état d’équilibre de 1 500 ng/mL a été atteinte chez les patients ayant reçu la dose de 300 mg une fois par jour.

Etude PN069 (traitement de l’aspergillose invasive primaire) La sécurité d’emploi et l’efficacité du posaconazole par voie intraveineuse ou orale (comprimé) pour le traitement de patients avec une aspergillose invasive ont été évaluées dans une étude randomisée, contrôlée par voriconazole, en double-aveugle (étude PN069) chez 575 patients avec des infections fongiques invasives prouvées, probables ou possibles selon les critères EORTC/MSG.

Les patients ont été traités avec le posaconazole (n = 288) solution à diluer pour perfusion ou comprimés administré à une dose de 300 mg par jour (deux fois par jour le Jour 1). Les patients recevant le comparateur étaient traités par voriconazole (n =287) administré par voie intraveineuse à une dose de 6 mg/kg deux fois par jour le Jour 1 suivi de 4 mg/kg de voriconazole (par voie intraveineuse) deux fois par jour, ou par voie orale à une dose de 300 mg deux fois par jour le Jour 1 suivi de 200 mg deux fois par jour. La durée médiane de traitement était de 67 jours (posaconazole) et de 64 jours (voriconazole).

Dans la population en intention de traiter (ITT) (tous les sujets qui ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude), 288 patients ont reçu le posaconazole et 287 patients ont reçu le voriconazole. L’analyse sur l'ensemble des données disponibles (full analysis set (FAS)) prend en compte le sous- groupe de tous les sujets en intention de traiter (ITT) qui ont été classés par un arbitrage indépendant comme ayant des aspergilloses invasives prouvées ou probables et : 163 sujets pour le posaconazole et 171 sujets pour le voriconazole. La mortalité toutes causes confondues et la réponse clinique globale de ces deux populations sont respectivement présentées dans les Tableaux 3 et 4.

Tableau 3. Etude 1 du posaconazole dans le traitement de l’aspergillose invasive : mortalité toutes causes confondues aux Jour 42 et Jour 84, dans la population en intention de traiter (ITT) et la population FAS

                              Posaconazole                    Voriconazole
Population               N             n (%)             N             n (%)            Différence* (IC 95 %)

Mortalité dans la

288 44 (15,3) 287 59 (20,6) -5,3 % (-11,6 – 1,0) population ITT à J 42 Mortalité dans la

288 81 (28,1) 287 88 (30,7) -2,5 % (-9,9 – 4,9) population ITT à J 84 Mortalité dans la

population FAS à 163 31 (19,0) 171 32 (18,7) 0,3 % (-8,2 – 8,8) J 42 Mortalité dans la

population FAS à 163 56 (34,4) 171 53 (31,0) 3,1 % (-6,9 – 13,1) J 84 * Différence de traitement ajustée basée sur la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par facteur de randomisation (risque de mortalité/réponse faible), utilisant la méthode de pondération de Cochran-Mantel-Haenszel.

Tableau 4. Etude 1 du posaconazole dans le traitement de l’aspergillose invasive : réponse clinique globale à la Semaine 6 et à la Semaine 12 dans la population FAS

                                Posaconazole                  Voriconazole
Population                 N         Succès (%)          N          Succès (%)         Différence* (IC 95 %)

Réponse clinique globale dans la

163 73 (44,8) 171 78 (45,6) -0,6 % (-11,2 – 10,1) population FAS à la semaine 6 Réponse clinique globale dans la

163 69 (42,3) 171 79 (46,2) -3,4 % (-13,9 – 7,1) population FAS à la semaine 12 * La réponse clinique globale positive était définie comme la survie avec réponse partielle ou totale Différence de traitement ajustée basée sur la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par facteur randomisation (risque de mortalité/réponse faible), utilisant la méthode de pondération de Cochran-Mantel-Haenszel

Résumé des études menées sur la suspension buvable de posaconazole

Aspergillose invasive La suspension buvable de posaconazole, à la dose de 800 mg/jour en doses fractionnées, a été évaluée pour le traitement des aspergilloses invasives chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B (formulations liposomales comprises) ou à l’itraconazole ou chez les patients intolérants à ces traitements traités en dernière ligne dans le cadre d’une étude non-comparative. Les résultats cliniques ont été comparés avec ceux d’un groupe contrôle externe issu d’une revue rétrospective de dossiers médicaux. Le groupe contrôle externe a inclus 86 patients traités avec les molécules disponibles (comme ci-dessus) principalement en même temps et sur les mêmes sites que les patients traités par le posaconazole. La plupart des cas d’aspergilloses ont été considérés comme réfractaires au traitement antérieur, à la fois dans le groupe posaconazole (88 %) et dans le groupe contrôle externe (79 %).

Comme indiqué dans le Tableau 5, une réponse positive (résolution complète ou partielle) a été observée à la fin du traitement chez 42 % des patients traités par posaconazole comparé à 26 % dans le groupe externe. Cependant, il ne s’agissait pas d’une étude prospective, randomisée, contrôlée et donc toute comparaison avec le groupe contrôle externe doit être considérée avec prudence.

Tableau 5. Efficacité globale de la suspension buvable de posaconazole à la fin du traitement pour l’aspergillose invasive en comparaison avec le groupe contrôle externe

                                                    Suspension buvable de            Groupe contrôle
                                                        posaconazole                      externe
               Réponse globale                          45/107 (42 %)                  22/86 (26 %)

Succès par espèce Toutes espèces confirmées

mycologiquement 34/76 (45 %) 19/74 (26 %) Espèces d’Aspergillus3

  A. fumigatus                               12/29               (41 %)             12/34 (35 %)
  A. flavus                                  10/19               (53 %)             3/16      (19 %)
  A. terreus                                 4/14                (29 %)             2/13      (15 %)
  A. niger                                   3/5                 (60 %)             2/7       (29 %)

Espèces de Fusarium Onze patients sur 24 avec une fusariose documentée ou probable ont été traités avec succès par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 124 jours (médiane) et jusqu’à 212 jours. Parmi les dix-huit patients réfractaires ou intolérants à l’amphotéricine B ou à l’itraconazole, sept patients ont été classés comme répondeurs.

Chromoblastomycose/Mycétome Neuf patients sur 11 ont été traités avec succès par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 268 jours (médiane) et jusqu’à 377 jours. Cinq de ces patients présentaient une chromoblastomycose due à Fonsecaea pedrosoi et 4 un mycétome, principalement dû aux espèces de Madurella.

Coccidioïdomycose Onze patients sur 16 ont été traités avec succès (résolution partielle ou complète à la fin du traitement, des signes et symptômes présents à la visite initiale) par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 296 jours (médiane) et jusqu’à 460 jours.

Etudes C/I98-316 et P01899 (prophylaxie des infections fongiques invasives, IFIs) Deux études randomisées contrôlées en prophylaxie ont été conduites chez des patients à haut risque de développer des infections fongiques invasives.

L’étude 316 était randomisée, en double-aveugle, avec le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) versus des gélules de fluconazole (400 mg une fois par jour) chez les

3 Comprend des espèces moins fréquentes ou des espèces non connues

receveurs allogéniques de greffe de cellules souches hématopoïétiques avec la maladie du greffon contre l’hôte (GVH). Le critère principal d’efficacité était l’incidence d’IFIs prouvées/probables à 16 semaines après randomisation, incidence évaluée en aveugle par un panel d’experts externes indépendants. Un critère secondaire important d’efficacité était l’incidence d’IFIs prouvées/probables pendant la période de traitement (de la première à la dernière prise du médicament étudié + 7 jours). La majorité (377/600, [63 %]) des patients inclus a présenté, au début de l’étude une GVH aiguë de stade 2 ou 3 ou une GVH chronique (195/600, [32,5 %]). La durée moyenne du traitement était de 80 jours pour le posaconazole et de 77 jours pour le fluconazole.

L’étude 1899 était randomisée, avec investigateur en aveugle, avec le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) versus la suspension buvable de fluconazole (400 mg une fois par jour) ou la solution buvable d’itraconazole (200 mg deux fois par jour) chez les patients neutropéniques qui recevaient une chimiothérapie cytotoxique pour la leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou les syndromes myélodysplasiques. Le critère principal d’efficacité était l’incidence d’IFIs prouvées/probables pendant la période de traitement, incidence évaluée en aveugle, par un panel d’experts externes indépendants. Un critère secondaire important d’efficacité était l’incidence d’IFIs prouvées/probables à J 100 après randomisation. La pathologie sous-jacente la plus fréquente (435/602, [72 %]) était la LMA dont le diagnostic était porté pour la première fois. La durée moyenne du traitement était de 29 jours pour le posaconazole et de 25 jours pour le fluconazole/l’itraconazole.

Dans les deux études, l’aspergillose était l’infection survenue sous prophylaxie la plus fréquente. Voir les Tableaux 6 et 7 pour les résultats des deux études. Il y a eu peu d’infections à Aspergillus survenues sous prophylaxie chez les patients recevant le posaconazole en prophylaxie par rapport aux patients du groupe contrôle.

Tableau 6. Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives

Etude Suspension buvable de posaconazole Contrôlea Valeur du p Proportion (%) de patients avec IFIs prouvées/probables Pendant la période de traitementb d

1899                                 7/304 (2)                       25/298 (8)           0,0009
316e                                 7/291 (2)                       22/288 (8)           0,0038

Période d’évaluation prédéterminéec

1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031 d

316 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740 FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole. a : FLU/ITZ (étude 1899) ; FLU (étude 316). b : Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu’à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours ; dans l’étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu’à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours. c : Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu’à J 100 après la randomisation ; dans l’étude 316, ceci concerne la période depuis la visite initiale jusqu’à J 111. d : Tous les patients randomisés e : Tous les patients traités

Tableau 7. Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives.

Etude Suspension buvable de posaconazole Contrôlea Proportion (%) de patients avec aspergillose prouvée/probable Pendant la période de traitementb d

1899                                          2/304 (1)                         20/298 (7)
316e                                          3/291 (1)                         17/288 (6)

c Période d’évaluation prédéterminée

1899d                                         4/304 (1)                         26/298 (9)
316d                                          7/301 (2)                         21/299 (7)

FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole. a : FLU/ITZ (étude 1899) ; FLU (étude 316). b : Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu’à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours ; dans l’étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu’à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours.

c: Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu’à J 100 après la randomisation ; dans l’étude 316, ceci concerne la période depuis la visite initiale jusqu’à J 111. d : Tous les patients randomisés e : Tous les patients traités

Dans l’étude 1899, une diminution significative de la mortalité toutes causes confondues a été observée en faveur du posaconazole [POS 49/304 (16 %) versus FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048]. Basé sur la méthode de Kaplan-Meier, la probabilité de survie à J 100 après randomisation, était significativement supérieure pour les patients traités par le posaconazole ; ce bénéfice de survie a été démontré en prenant en compte dans l’analyse toutes les causes du décès (p = 0,0354) ou les décès liés aux IFIs (p = 0,0209).

Dans l’étude 316, la mortalité globale était similaire (POS, 25 % ; FLU, 28 %) ; cependant, la proportion des décès liés à l’IFI était significativement inférieure dans le groupe POS (4/301) comparée au groupe FLU (12/299 ; p = 0,0413).

Population pédiatrique

La pharmacocinétique et la sécurité du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en poudre gastro-résistante et solvant pour solution buvable ont été évaluées chez 115 patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans dans une étude non randomisée, multicentrique, ouverte, séquentielle à doses progressives (étude 097). Les sujets pédiatriques immunodéprimés avec une neutropénie connue ou attendue ont été exposés au posaconazole à 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg ou 6,0 mg/kg par jour (deux fois par jour le Jour 1). Les 115 patients ont reçu initialement du posaconazole en solution à diluer pour perfusion pendant au moins 7 jours, et 63 patients sont passés à la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable. La durée moyenne globale du traitement (posaconazole solution à diluer pour perfusion et poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable) pour l’ensemble des patients traités était de 20,6 jours (voir rubrique 5.2)

L’étude PN104 était une étude ouverte dans laquelle 31 patients pédiatriques atteints d’aspergillose invasive possible, probable ou prouvée (selon les critères de l’EORTC/MSG) ont été recrutés, dont 9 présentaient une AI probable ou prouvée. Les participants ont été répartis en deux groupes d’âge ; l’âge médian pour la cohorte d’âge 1 (n = 14) était de 8,0 ans (2 à 11 ans) et celui de la cohorte d’âge 2 (n = 17) était de 14,0 ans (12 à 17 ans).

Tous les participants ont reçu initialement la formulation IV à 6 mg/kg deux fois par jour le premier jour, puis une fois par jour. Après 7 jours de traitement continu à raison d’une fois par jour, les participants pouvaient passer au comprimé (si poids corporel > 40 kg, 300 mg une fois par jour) ou à la poudre pour suspension buvable (posologie en fonction du poids pour les patients pesant ≤ 40 kg) pour une durée de traitement pouvant aller jusqu’à 12 semaines. Douze patients sont passés aux comprimés de posaconazole et 10 patients sont passés à la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable de posaconazole. La durée médiane globale du traitement (intervalle) était de 49 jours (2 à 88 jours).

Les critères d’efficacité secondaires étaient la réponse clinique globale (réponse partielle ou complète) jusqu’à la semaine 6 et la semaine 12 (ensemble d’analyse complet, n = 31) et la rechute de l’aspergillose invasive dans les 28 jours suivant le traitement (population répondante, n = 25). Le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse clinique globale favorable jusqu’à la semaine 6 et jusqu’à la semaine 12 était respectivement de 67,7 %, IC à 95 % [48,6 ; 83,3] et 77,4 %, IC à 95 % [58,9 ; 90,4]. Aucune rechute n’a été observée chez les répondeurs pendant les 28 jours suivant le traitement.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Noxafil 300 mg solution à diluer pour perfusion dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement et la prévention des infections fongiques invasives. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique.

Distribution Après administration de 300 mg de posaconazole en solution à diluer pour perfusion pendant 90 minutes, la concentration plasmatique maximale moyenne en fin de perfusion était de 3 280 ng/mL (74 % CV [coefficient de variation]). Les paramètres pharmacocinétiques du posaconazole varient proportionnellement à la dose, en dose unique ou en doses répétées dans la fourchette des doses thérapeutiques (200-300 mg). Le posaconazole a un volume de distribution de 261 L, indiquant une distribution extravasculaire.

Le posaconazole est fortement lié aux protéines (> 98 %), principalement à l’albumine sérique.

Biotransformation Le posaconazole n’a aucun métabolite principal circulant. Parmi les métabolites circulants du posaconazole, la majorité est glycurono-conjugués avec seulement des quantités minimes de métabolites oxydés (CYP450 médiés). La quantité des métabolites excrétés dans les urines et les fèces représente approximativement 17 % de la dose de posaconazole en suspension buvable radiomarquée administrée.

Elimination Le posaconazole, après administration de 300 mg de posaconazole en solution à diluer pour perfusion, est lentement éliminé avec une demi-vie moyenne (t½) de 27 heures et une clairance moyenne de 7,3 L/h. Après administration de 14C-posaconazole sous forme de suspension buvable, la radioactivité a été principalement retrouvée dans les fèces (77 % de la dose radiomarquée), le principal composant étant la molécule mère (66 % de la dose radiomarquée). La clairance rénale est une voie d’élimination mineure, avec 14 % de la dose radiomarquée excrétée dans les urines (< 0,2 % de la dose radiomarquée correspond à la molécule mère). Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes au 6ème jour à la dose de 300 mg (1 fois par jour, après deux fois par jour en dose de charge au jour 1).

Après administration d’une dose unique de posaconazole en solution à diluer pour perfusion, les concentrations plasmatiques ont augmenté de manière plus que dose-proportionnelle dans l’éventail de doses 50-200 mg ; par comparaison, des élévations dose-dépendantes ont été observées dans un éventail de doses 200-300 mg.

Pharmacocinétique dans les populations spécifiques Basé sur un modèle pharmacocinétique de population évaluant la pharmacocinétique du posaconazole, les concentrations du posaconazole à l’état d’équilibre ont été prédites chez les patients recevant du posaconazole en solution à diluer pour perfusion ou en comprimé à 300 mg une fois par jour après une dose administrée deux fois par jour le Jour 1 pour le traitement de l’aspergillose invasive et la prophylaxie des infections fongiques invasives.

Tableau 8. Médiane de prédiction de la population (10ème percentile, 90ème percentile) des concentrations plasmatiques du posaconazole à l’état d’équilibre chez des patients après administration de posaconazole en solution à diluer pour perfusion ou comprimés à 300 mg par jour (deux fois par jour le Jour 1)

 Traitement          Population       Cmoy (ng/mL)          Cmin (ng/mL)
                     Prophylaxie      1 550                 1 330
                                      (874; 2 690)          (667; 2 400)

Comprimé (à Traitement de jeun)

                     l’aspergillose   1 780                 1 490
                     invasive         (879; 3 540)          (663; 3 230)
                     Prophylaxie      1 890                 1 500
 Solution à                           (1 100; 3 150)        (745; 2 660)
 diluer pour         Traitement de
 perfusion           l’aspergillose   2 240                 1 780
                     invasive         (1 230; 4 160)        (874; 3 620)

L’analyse pharmacocinétique de population du posaconazole chez les patients suggère que l’origine ethnique, le sexe, l’insuffisance rénale et la pathologie (prophylaxie ou traitement) n’ont pas d’effet clinique significatif sur la pharmacocinétique du posaconazole.

Genre La pharmacocinétique du posaconazole en solution à diluer pour perfusion est comparable chez les hommes et les femmes.

Personnes âgées Globalement aucune différence de sécurité d’emploi n’a été observée chez les patients jeunes et les patients âgés.

Le modèle pharmacocinétique de population du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en comprimé indique que la clairance du posaconazole est liée à l’âge. La Cmoy en posaconazole est généralement comparable entre les patients jeunes et âgés ( 65 ans) ; cependant, la Cmoy est augmentée de 11 % chez les personnes très âgées ( 80 ans). Par conséquent, il est suggéré de surveiller de près les patients très âgés ( 80 ans) pour la survenue d’effets indésirables.

La pharmacocinétique de la solution à diluer pour perfusion de posaconazole est comparable chez les sujets jeunes et âgés ( 65 ans).

Les différences pharmacocinétiques basées sur l’âge ne sont pas considérées cliniquement significatives ; par conséquent, aucune adaptation de la dose n’est requise.

Origine ethnique Les données relatives de posaconazole en solution à diluer pour perfusion en fonction des différentes origines ethniques sont insuffisantes.

Il y a une légère diminution (16 %) de l’ASC et de la Cmax de la suspension buvable de posaconazole chez les sujets noirs comparativement aux sujets caucasiens. Cependant, le profil de sécurité d’emploi du posaconazole entre sujets noirs et caucasiens était similaire.

Poids Le modèle pharmacocinétique de population du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en comprimé indique que la clairance du posaconazole est liée au poids. Chez les patients pesant > 120 kg, la Cmoy est diminuée de 25 % et chez les patients pesant < 50kg, la Cmoy est augmentée de 19 %. Il est donc suggéré de surveiller étroitement le développement d’une infection fongique chez les patients pesant plus de 120 kg.

Insuffisance rénale Après administration d’une dose unique de suspension buvable de posaconazole, une insuffisance rénale faible ou modérée (n=18, Cl cr ≥ 20 mL/min/1,73 m2) n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique du posaconazole ; par conséquent, aucune adaptation posologique n’est requise. Chez les sujets avec une insuffisance rénale sévère (n=6, Cl cr < 20 mL/min/1,73 m2), l’ASC du posaconazole est fortement variable [> 96 % CV (coefficient de variation)] comparée à d’autres groupes d’insuffisance rénale [< 40 % CV]. Cependant, comme la principale voie d’élimination du posaconazole n’est pas rénale, il n’est pas attendu que l’insuffisance rénale sévère ait d’effet sur la pharmacocinétique du posaconazole et aucune adaptation posologique n’est recommandée. Le posaconazole n’est pas éliminé par hémodialyse. Du fait de la variabilité de l’exposition, le développement d’infections fongiques doit être surveillé étroitement chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).

Les mêmes recommandations s’appliquent au posaconazole en solution à diluer pour perfusion ; cependant aucune étude spécifique n’a été menée avec le posaconazole en solution à diluer pour perfusion.

Insuffisance hépatique Après une dose orale unique de 400 mg de suspension buvable de posaconazole chez des patients atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh), modérée (classe B de la classification de Child-Pugh), ou sévère (classe C de la classification de Child-Pugh) (6 par groupe), l’ASC moyenne était de 1,3 à 1,6 fois supérieure à l’ASC des sujets du groupe contrôle qui avaient une fonction hépatique normale. Les concentrations de posaconazole libre n’ont pas été déterminées et il ne peut pas être exclu qu’il y ait une plus grande augmentation de l’exposition au posaconazole libre que les 60 % d’augmentation observés dans l’ASC totale. La demi-vie d’élimination (t½) a été prolongée d’environ 27 heures à 43 heures dans les groupes respectifs. Aucune dose d’ajustement n’est recommandée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère à sévère mais il convient d’être prudent en raison du risque d’exposition plasmatique accrue.

Les mêmes recommandations s’appliquent au posaconazole en solution à diluer pour perfusion ; cependant aucune étude spécifique n’a été menée avec le posaconazole en solution à diluer pour perfusion.

Population pédiatrique

Dans l’étude 097, les paramètres pharmacocinétiques moyens après administration de doses multiples de posaconazole en solution à diluer pour perfusion et de posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable chez des patients pédiatriques neutropéniques âgés de 2 ans à moins de 18 ans ont été déterminés et sont présentés dans le Tableau 9. Les patients ont été inclus dans 2 groupes d’âge et ont reçu des doses de posaconazole en solution à diluer pour perfusion et de posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable à 6 mg/kg (maximum de 300 mg) une fois par jour (deux fois par jour le Jour 1) (voir rubrique 5.1).

Tableau 9. Moyenne géométrique (% CV géométrique) des paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre

     Groupe         Type            N     ASC0-24 h        Cmoy*      Cmax      Cmin     Tmax†    CL/F‡
     d’âge     d’administration          (ng·h/mL)     (ng/mL)       (ng/mL)   (ng/mL)    (h)     (L/h)
     2à                IV           17     31 100          1 300      3 060      626      1,75     3,27
     < 7 ans                               (48,9)          (48,9)     (54,1)   (104,8)   (1,57-   (49,3)

1,83)

                      PFS           7      23 000           960       1 510      542      4,00     4,60
                                           (47,3)          (47,3)     (43,4)    (68,8)   (2,17-   (35,2)

7,92)

     7à                IV           24     44 200          1 840      3 340     1 160     1,77     4,76
     17 ans                                (41,5)          (41,5)     (39,4)    (60,4)   (1,33-   (55,7)

6,00)

                      PFS           12     25 000           1 040     1 370      713        2,78   8,39
                                           (184,3)         (184,3)   (178,5)   (300,6)     (0,00- (190,3)

4,00) IV= posaconazole solution à diluer pour perfusion ; PFS = posaconazole poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable ; ASC0-24 heures = Aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de 0 à 24 h ; * Cmoy = concentration moyenne dans le temps (c’est-à-dire ASC0- 24 heures/24 h) Cmax = concentration maximale observée ; Cmin = concentration plasmatique minimale observée ; Tmax = temps pour obtenir la concentration maximale ; CL /F = clairance corporelle totale apparente † Médiane (minimum-maximum) ‡ Clairance (CL pour IV and CL/F pour PFS)

Sur la base d’un modèle pharmacocinétique de population évaluant la pharmacocinétique du posaconazole et fournissant des prédictions d’exposition chez les patients pédiatriques, l’exposition cible à une concentration moyenne (Cmoy) de posaconazole à l’état d’équilibre d’approximativement

1 200 ng/mL et Cmoy ≥ 500 ng/mL est atteinte chez environ 90 % des patients avec la dose recommandée de posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable. Des simulations, utilisant le modèle pharmacocinétique de population, prévoient une Cmoy ≥ 500 ng/mL chez 90 % des patients pédiatriques pesant au moins 40 kg après l’administration de la dose adulte de comprimés gastro-résistants de posaconazole (300 mg deux fois par jour le Jour 1 et 300 mg une fois par jour à partir du Jour 2).

La pharmacocinétique de la suspension buvable de posaconazole a été évaluée dans la population pédiatrique. Suite à l’administration de 800 mg par jour de suspension buvable de posaconazole en dose fractionnée pour le traitement des infections fongiques invasives, les concentrations plasmatiques minimales moyennes de 12 patients âgés de 8 à 17 ans (776 ng/mL) étaient similaires aux concentrations de 194 patients âgés de 18 à 64 ans (817 ng/mL). Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible pour les patients pédiatriques âgés de moins de 8 ans. De même, dans les études en prophylaxie, la concentration moyenne de posaconazole (Cmoy) à l’état d’équilibre était comparable parmi dix adolescents (âgés de 13 à 17 ans) à la Cmoy observée chez les adultes (≥ 18 ans).

Dans l’étude 104, les paramètres moyens du modèle pharmacocinétique de population après administration de doses multiples de posaconazole en comprimés, de posaconazole en solution à diluer pour perfusion et de posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable chez des patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans recevant du posaconazole pour le traitement de l’aspergillose invasive ont été déterminés et sont présentés dans le Tableau 10. Les patients ont été répartis en 2 groupes d’âge (2 à moins de 12 ans ; 12 à moins de 18 ans). Voir rubrique 5.1.

Tableau 10 : moyenne géométrique (% CV géométrique) des paramètres pharmacocinétiques* à l’état d’équilibre.

Groupe             Type                N†     ASC0-24        Cmoy         Cmax    Cmin                 Tmax§         CL/F¶
d’âge         d’administration                  heures      (ng/m       (ng/mL) (ng/mL)                 (h)          (L/h)
                                                (ng·          L)

h/mL)

2à                     IV               9      61 900        2 580        3 630        1 710            1,50          2,56
< 12 ans                                       (49,8)        (49,8)       (30,8)       (82,2)          (1,25 ;       (47,8)
et                                                                                                      1,77)
≤ 40 kg               PFS               6      45 200        1 880        2 220        1 370            7,00          3,25
                                               (30,2)        (30,2)       (26,5)       (41,8)          (6,40 ;       (34,6)

7,20)

12 à                   IV              13      60 800        2 530        3 510        1 740            1,50          4,41
< 18 ans                                       (35,6)        (35,6)       (26,8)       (48,5)          (1,30 ;       (41,8)
et                                                                                                      1,63)
> 40 kg           Comprimé             10      47 800        1 990        2 250        1 580            7,15          6,27
                                               (52,7)        (52,7)       (48,3)       (62,6)          (6,70 ;       (52,7)

7,30) IV = posaconazole solution à diluer pour perfusion ; PFS = posaconazole poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable ; Comprimé = posaconazole comprimé gastro-résistant ; ASC0-24heures = Aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de 0 à 24 h ; Cmoy = concentration moyenne dans le temps (c’est-à-dire ASC0-24heures/24h) ; Cmax = concentration maximale observée ; Cmin = concentration plasmatique minimale observée ; Tmax = temps pour obtenir la concentration maximale ; CL/F = clairance corporelle totale apparente *estimations des paramètres rapportées uniquement pour N > 2 (à l’exclusion d’un seul patient âgé de ≥ 2 à < 12 ans recevant le comprimé et 2 patients âgés de ≥ 12 à < 18 ans recevant PFS). † Certains patients avaient deux valeurs (1 pour la posologie IV et 1 pour la posologie orale) § Médiane (minimum-maximum) ¶ Clairance (CL pour IV et CL/F pour PFS ou comprimé)

Comme observé avec d’autres agents antifongiques azolés, des effets liés à l’inhibition de la synthèse de l’hormone stéroïdienne ont été observés dans les études de toxicité à doses répétées avec le posaconazole. Des effets suppressifs surrénaux ont été observés dans des études de toxicité chez le rat

et le chien à des expositions équivalentes ou supérieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l’homme.

La phospholipidose neuronale est survenue chez les chiens traités pour une durée ≥ 3 mois avec des expositions systémiques inférieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l’homme. Ceci n’a pas été observé chez les singes traités pendant une année. Dans les études de neurotoxicité de 12 mois chez le chien et le singe, aucun effet fonctionnel n’a été observé sur le système nerveux, central ou périphérique, aux expositions systémiques supérieures à celles atteintes en thérapeutique.

Dans une étude de 2 ans chez le rat, il a été observé une phospholipidose pulmonaire entraînant une dilatation et une obstruction des alvéoles. Ces résultats ne sont pas nécessairement prédictifs d’un potentiel de modifications fonctionnelles chez l’homme.

Aucun effet sur l’électrocardiogramme, y compris sur les intervalles QT et QTc, n’a été observé dans l’étude pharmacologique de sécurité de doses chez le singe à des concentrations plasmatiques maximales 8,9 fois supérieures aux concentrations obtenues aux doses thérapeutiques chez l’homme avec une administration de 300 mg en perfusion intraveineuse. L’échocardiographie n’a montré aucun signe de décompensation cardiaque dans l’étude pharmacologique de sécurité chez le rat à une exposition systémique 2,2 fois supérieure à celle obtenue en thérapeutique. Une augmentation de la tension artérielle systolique (jusqu’à 29 mm-Hg) a été observée chez le rat et le singe à une exposition systémique de 2,2 et 8,9 fois supérieure respectivement, à celles observées aux doses thérapeutiques chez l’homme.

Un cas de thrombus/embolie pulmonaire non relié à la dose a été observé lors d’une étude de 1 mois en dose répétée chez le singe. La signification clinique de cette observation est indéterminée.

Des études de reproduction et de développement péri- et post-natal ont été conduites chez le rat. A des expositions inférieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l’homme, le posaconazole provoque des modifications et des malformations du squelette, une dystocie, une augmentation du temps de gestation, une diminution de la taille moyenne de la portée et de la viabilité postnatale. Chez le lapin, le posaconazole est embryotoxique aux expositions supérieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques. Comme observés avec d’autres agents antifongiques azolés, ces effets sur la reproduction ont été considérés comme liés à un effet du traitement sur la stéroïdogénèse.

Le posaconazole n’est pas génotoxique dans les études in vitro et in vivo. Les études de carcinogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Dans une étude préclinique avec administration intraveineuse de posaconazole chez de très jeunes chiens (traités à l’âge de 2 à 8 semaines), une augmentation de l’incidence d’hypertrophie des ventricules cérébraux a été observée chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins. Aucune différence n’a été constatée dans l’incidence d’hypertrophie des ventricules cérébraux entre les animaux traités et témoins après la période ultérieure de 5 mois sans traitement. Aucune anomalie neurologique, comportementale ou de développement n’a été observée chez les chiens ayant présenté cette manifestation, et une manifestation cérébrale similaire n’a pas été constatée ni lors de l’administration de posaconazole par voie orale chez de jeunes chiens (âgés de 4 jours à 9 mois), ni lors de l’administration intraveineuse de posaconazole chez de jeunes chiens (âgés de 10 semaines à 23 semaines). La significativité clinique de cette observation est indéterminée.

Noxafil ne doit pas être dilué avec : Solution de Ringers lactate Glucose à 5 % avec solution de Ringers lactate Bicarbonate de sodium 4,2 %.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

3 ans

D’un point de vue microbiologique, le produit une fois mélangé doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la solution peut être conservée jusqu’à 24h en condition réfrigérée de 2 °à 8 °C. Ce médicament est à usage unique.

A conserver au réfrigérateur (2°C-8°C).

Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

Flacon en verre de Type I fermé par un bouchon en caoutchouc de bromobutyle et une capsule en aluminium, contenant 16,7 mL de solution. Présentation : 1 flacon

Instructions pour l’administration de Noxafil solution à diluer pour perfusion

• Amener le flacon réfrigéré de Noxafil à température ambiante.
• Transférer en conditions aseptiques 16,7 mL de posaconazole dans une poche (ou un flacon) pour perfusion intraveineuse contenant un solvant de dilution compatible (voir la liste des solvants de dilution ci-dessous) en utilisant un volume entre 150 mL et 283 mL selon la concentration finale à atteindre (pas moins de 1 mg/mL et pas plus de 2 mg/mL).
• Administrer par voie veineuse centrale, incluant un cathéter veineux central ou un cathéter central inséré par voie périphérique en perfusion intraveineuse lente d’environ 90 minutes. Noxafil en solution à diluer pour perfusion ne doit pas être injecté en bolus.
• Si un cathéter veineux central n’est pas disponible, une perfusion unique d’un volume permettant d’atteindre une dilution de 2 mg/mL environ peut être administrée en utilisant un cathéter veineux périphérique. En cas d’administration par un cathéter veineux périphérique, la perfusion doit être administrée en 30 minutes environ. Remarque : Dans les études cliniques, des perfusions répétées par voie périphérique administrées dans la même veine ont entraîné des réactions au site d’injection (voir rubrique 4.8).
• Noxafil est à usage unique.

Les médicaments suivants peuvent être administrés en même temps que Noxafil en solution à diluer pour perfusion par la même ligne ou le même cathéter intraveineux :

Sulfate d’amikacine Caspofungine Ciprofloxacine Daptomycine Chlorhydrate de dobutamine Famotidine Filgrastim Sulfate de gentamycine Chlorhydrate d’hydromorphone Levofloxacine Lorazépam Méropénème Micafungine Sulfate de morphine Bitartrate de noradrénaline Chlorure de potassium Chlorhydrate de vancomycine

Les médicaments non mentionnés dans le tableau ci-dessus ne doivent pas être administrés en concomitance avec Noxafil en solution à diluer pour perfusion par la même ligne ou le même cathéter intraveineux (ou cannule).

Noxafil en solution à diluer pour perfusion doit être inspecté visuellement avant administration pour vérifier l’absence de particules de matière. La solution de Noxafil varie de l’incolore au jaune pâle. Une variation de couleur de cet ordre n’affecte pas la qualité du produit.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur sur le plan local.

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres produits, exceptés ceux mentionnés ci-dessous :

Solution aqueuse de glucose à 5 % Chlorure de sodium à 0,9 % Chlorure de sodium à 0,45 % Glucose à 5 % et chlorure de sodium à 0,45 % Glucose à 5 % et chlorure de sodium à 0,9 % Glucose à 5 % et KCl à 20 mEq

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Pays-Bas

EU/1/05/320/004 1 flacon

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 25 octobre 2005 Date de dernier renouvellement : 30 septembre 2010

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Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.