1Dénomination du médicament
BUCCOLAM 2,5 mg solution buccale BUCCOLAM 5 mg solution buccale BUCCOLAM 7,5 mg solution buccale BUCCOLAM 10 mg solution buccale
2Composition qualitative et quantitative
BUCCOLAM 2,5 mg solution buccale
Chaque seringue pour administration orale préremplie contient 2,5 mg de midazolam (sous forme de chlorhydrate) dans 0,5 ml de solution.
BUCCOLAM 5 mg solution buccale
Chaque seringue pour administration orale préremplie contient 5 mg de midazolam (sous forme de chlorhydrate) dans 1 ml de solution.
BUCCOLAM 7,5 mg solution buccale
Chaque seringue pour administration orale préremplie contient 7,5 mg de midazolam (sous forme de chlorhydrate) dans 1,5 ml de solution.
BUCCOLAM 10 mg solution buccale
Chaque seringue pour administration orale préremplie contient 10 mg de midazolam (sous forme de chlorhydrate) dans 2 ml de solution.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Solution buccale. Solution limpide, incolore à jaunâtre pH 2,9 à 3,7
4Données cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Traitement des crises convulsives aiguës prolongées chez les nourrissons (dès 3 mois), jeunes enfants, enfants, adolescents et adultes.
BUCCOLAM ne doit être utilisé par les parents/accompagnants que lorsqu’un diagnostic d’épilepsie a été fait.
Chez les nourrissons âgés de 3 à 6 mois, le traitement doit être administré en milieu hospitalier afin d’assurer une surveillance et de disposer d’un équipement de réanimation. Voir rubrique 4.2.
4.2Posologie et mode d'administration
Posologie
Les doses habituelles sont indiquées ci-dessous :
Tranche d’âge Dose Couleur de l’étiquette
3 mois à 6 mois 2,5 mg Jaune en milieu hospitalier
> 6 mois à < 1 an 2,5 mg Jaune
1 an à < 5 ans 5 mg Bleue
5 ans à < 10 ans 7,5 mg Mauve
10 ans à adultes 10 mg Orange
Les accompagnants ne doivent administrer qu’une seule dose de midazolam. Si la crise convulsive n’a pas cessé dans les 10 minutes suivant l’administration de midazolam, un service d’urgences médicales doit être appelé immédiatement et la seringue vide doit être remise au professionnel de santé afin qu’il soit informé de la dose reçue par le patient.
Une seconde dose ou une dose répétée en cas de réapparition des crises après une réponse initiale ne doit pas être administrée sans avis médical préalable (voir rubrique 5.2).
Pour les patients présentant un risque accru de dépression respiratoire due aux benzodiazépines, l'administration de BUCCOLAM sous la supervision d'un professionnel de la santé doit être envisagée avant de commencer le traitement par BUCCOLAM, afin d’évaluer le risque de dépression respiratoire sous BUCCOLAM. Cette administration peut être effectuée en l'absence de crise.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire ; cependant, BUCCOLAM doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique car l’élimination du midazolam peut être retardée et ses effets prolongés (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
L’insuffisance hépatique diminue la clairance du midazolam avec pour conséquence un allongement de la demi-vie terminale. Les effets cliniques peuvent donc être plus puissants et prolongés et de ce fait une surveillance étroite des effets cliniques et des signes vitaux est recommandée après l’administration de midazolam chez des patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).
BUCCOLAM est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du midazolam chez les enfants âgés de moins de 3 mois n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Sujets âgés
Les sujets âgés sont plus sensibles aux effets des benzodiazépines. Chez les patients à partir de 60 ans et chez les personnes âgées, BUCCOLAM doit être utilisé avec prudence.
Mode d’administration
BUCCOLAM est administré par voie buccale. La dose complète de solution doit être administrée lentement dans l’espace entre la gencive et la joue. L’insertion de la seringue dans le larynx ou la trachée doit être évitée pour prévenir une aspiration accidentelle de la solution. Si nécessaire (pour des volumes plus importants et/ou des patients plus petits), la moitié de la dose environ doit être administrée lentement d’un côté de la bouche, puis l’autre moitié de l’autre côté.
Pour les instructions détaillées concernant le mode d’administration du médicament, voir rubrique 6.6.
Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament
Ne pas fixer une aiguille, une tubulure intraveineuse ou un autre dispositif pour administration parentérale sur la seringue pour administration orale.
BUCCOLAM ne doit pas être administré par voie intraveineuse.
Avant utilisation, retirer le capuchon de la seringue pour administration orale pour éviter tout risque d’étouffement.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active, aux benzodiazépines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Myasthénie grave. Insuffisance respiratoire sévère. Syndrome d’apnée du sommeil. Insuffisance hépatique sévère.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Il convient d'être particulièrement prudent lors de l'administration de midazolam à des patients à haut risque :
- les adultes de plus de 60 ans
- les patients souffrant d'une maladie chronique ou d'une altération de l’état général, par exemple
- patients souffrant d'insuffisance respiratoire chronique
- patients souffrant d'insuffisance rénale chronique, d'insuffisance hépatique ou d'insuffisance
cardiaque
- les patients pédiatriques présentant une instabilité cardiovasculaire.
Ces patients à haut risque peuvent nécessiter des doses plus faibles.
Insuffisance respiratoire
Le midazolam doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance respiratoire chronique car il peut exacerber une dépression respiratoire.
Enfants âgés de 3 à 6 mois
Du fait du rapport métabolite/molécule mère élevé chez les jeunes enfants, le risque de dépression respiratoire différée due aux concentrations élevées du métabolite actif chez les enfants de 3 à 6 mois ne peut pas être exclu. Par conséquent, chez les enfants de 3 à 6 mois, BUCCOLAM ne doit être administré que sous la surveillance d’un professionnel de santé lorsqu’un équipement de réanimation est disponible, que la fonction respiratoire peut être surveillée et qu’un équipement d’assistance respiratoire est disponible en cas de besoin.
Diminution de l’élimination du midazolam
Le midazolam doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique, une insuffisance hépatique ou une insuffisance cardiaque. Le midazolam peut s’accumuler chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique ou une insuffisance hépatique, tandis que sa clairance peut être diminuée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque.
Utilisation concomitante avec d’autres benzodiazépines
Les patients en mauvais état général sont plus sensibles aux effets des benzodiazépines sur le système nerveux central (SNC) et des doses plus faibles peuvent donc s’avérer nécessaires.
Antécédents d’alcoolisme ou de toxicomanie
Le midazolam doit être évité chez les patients ayant des antécédents d’alcoolisme ou de toxicomanie.
Amnésie
Le midazolam peut provoquer une amnésie antérograde.
Excipients
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue orale, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le midazolam est métabolisé par le CYP3A4. Les inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4 peuvent respectivement augmenter et diminuer les concentrations plasmatiques et donc les effets du midazolam, ce qui nécessite des adaptations de la dose en conséquence. Les interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 sont plus prononcées avec le midazolam oral qu’avec les formulations buccales ou parentérales car les isoenzymes CYP34A sont également présentes dans les voies digestives hautes. Après une administration buccale, seule la clairance systémique est affectée. Après administration d’une dose unique de midazolam par voie buccale, la conséquence sur l’effet clinique maximal due à l’inhibition du CYP3A4 est mineure tandis que la durée de l’effet peut être prolongée. Par conséquent, une surveillance étroite des effets cliniques et des signes vitaux est recommandée en cas d’administration de midazolam avec un inhibiteur du CYP3A4, même après une dose unique.
Anesthésiques et antalgiques opiacés
Le fentanyl peut diminuer la clairance du midazolam.
Antiépileptiques
L’association avec le midazolam peut majorer la sédation ou la dépression respiratoire ou cardiovasculaire. Le midazolam peut interagir avec les autres médicaments métabolisés par voie hépatique, par exemple la phénytoïne, et entraîner une potentialisation des effets.
Inhibiteurs calciques
Le diltiazem et le vérapamil diminuent la clairance du midazolam et des autres benzodiazépines et peuvent potentialiser leurs actions.
Antiulcéreux
La cimétidine, la ranitidine et l’oméprazole diminuent la clairance du midazolam et des autres benzodiazépines et peuvent potentialiser leurs actions.
Xanthines
Les xanthines accélèrent le métabolisme du midazolam et des autres benzodiazépines.
Médicaments dopaminergiques
Le midazolam peut entraîner une inhibition de la lévodopa.
Myorelaxants
Par exemple baclofène. Le midazolam peut entraîner une potentialisation des myorelaxants, avec une majoration des effets dépresseurs du SNC.
Nabilone
L’association avec le midazolam peut majorer la sédation ou la dépression respiratoire et cardiovasculaire.
Médicaments inhibiteurs du CYP3A4
Après administration de midazolam par voie buccale, les interactions médicamenteuses sont probablement similaires à celles observées avec le midazolam administré par voie intraveineuse plutôt que par voie orale.
Aliments
Le jus de pamplemousse diminue l’élimination du midazolam et potentialise son action.
Antifongiques azolés
Le kétoconazole a multiplié par 5 les concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux tandis que la demi-vie terminale a été multipliée par 3 environ.
Le voriconazole a multiplié par 3 l’exposition au midazolam intraveineux tandis que la demi-vie d’élimination a été multipliée par 3 environ.
Le fluconazole et l’itraconazole ont multiplié par 2 à 3 les concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux et la demi-vie terminale a été multipliée par 2,4 pour l’itraconazole et par 1,5 pour le fluconazole.
Le posaconazole a multiplié par 2 environ les concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux.
Antibiotiques macrolides
L’érythromycine a multiplié par 1,6 à 2 environ les concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux, avec une multiplication par 1,5 à 1,8 de sa demi-vie terminale.
La clarithromycine a multiplié par 2,5 les concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux, avec une multiplication par 1,5 à 2 de sa demi-vie terminale.
Inhibiteurs de la protéase du VIH
L’association avec des inhibiteurs de la protéase (par exemple saquinavir et autres inhibiteurs de la protéase du VIH) peut entraîner une augmentation importante de la concentration de midazolam. Après administration concomitante avec le lopinavir amplifié par le ritonavir, les concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux ont été multipliées par 5,4, avec une augmentation similaire de la demi-vie terminale.
Inhibiteurs calciques
Après administration d’une dose unique de diltiazem, les concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux ont été augmentées d’environ 25 % et la demi-vie terminale a été prolongée de 43 %.
Autres médicaments
L’atorvastatine a multiplié par 1,4 des concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux a été observée par rapport au groupe témoin.
Médicaments inducteurs du CYP3A4
Rifampicine
La rifampicine administrée à la dose de 600 mg une fois par jour pendant 7 jours a diminué d’environ 60 % les concentrations plasmatiques de midazolam intraveineux. La demi-vie terminale a été réduite d’environ 50 à 60 %.
Plantes
Le millepertuis a diminué d’environ 20 à 40 % les concentrations plasmatiques de midazolam, avec une diminution de la demi-vie terminale d’environ 15 à 17 %. L’effet d’induction du CYP34 peut varier en fonction de l’extrait de millepertuis particulier.
Interactions médicamenteuses (IAM) pharmacodynamiques
La co-administration de midazolam avec d’autres médicaments sédatifs/hypnotiques et dépresseurs du SNC, incluant l’alcool, est susceptible d’augmenter la sédation et la dépression respiratoire.
Ces médicaments incluent par exemple les opiacés (utilisés sous forme d’antalgiques, d’antitussifs ou de traitements substitutifs), les neuroleptiques, les autres benzodiazépines utilisées comme anxiolytiques ou hypnotiques, les barbituriques, le propofol, la kétamine, l’étomidate, les antidépresseurs sédatifs, les antihistaminiques H1 de première génération et les antihypertenseurs centraux.
L’alcool (y compris les médicaments contenant de l’alcool) peut majorer de façon importante l’effet sédatif du midazolam. La consommation d’alcool doit être strictement évitée en cas d’administration de midazolam (voir rubrique 4.4).
Le midazolam diminue la concentration alvéolaire minimale (CAM) des anesthésiques inhalés.
L’effet des inhibiteurs du CYP3A4 peut être plus important chez les nourrissons puisqu’une partie de la dose buccale est probablement avalée et absorbée au niveau de l’appareil digestif.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation du midazolam chez la femme enceinte. Les études de toxicité sur la reproduction effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet malformatif, mais une toxicité pour le fœtus a été observée chez l’homme, comme avec les autres benzodiazépines. Il n’existe pas de données sur l’utilisation du midazolam pendant les deux premiers trimestres de la grossesse.
L’administration de doses élevées de midazolam pendant le dernier trimestre de la grossesse ou pendant le travail peut entraîner des effets indésirables maternels ou fœtaux (risque d’aspiration des liquides et du contenu de l’estomac pendant le travail chez la mère, irrégularités de la fréquence cardiaque chez le fœtus, hypotonie, difficultés de succion, hypothermie et dépression respiratoire chez le nouveau-né).
Le midazolam peut être administré pendant la grossesse en cas de nécessité absolue. Le risque pour le nouveau-né doit être pris en compte en cas d’administration de midazolam pendant le troisième trimestre de la grossesse.
Allaitement
Le midazolam est excrété en faibles quantités (0,6 %) dans le lait maternel humain. Par conséquent l’allaitement ne doit pas nécessairement être interrompu après une dose unique de midazolam.
Fertilité
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence une diminution de la fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le midazolam a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
La sédation, l’amnésie, la diminution de l’attention et l’altération de la fonction musculaire peuvent affecter l’aptitude à conduire, à rouler en bicyclette ou à utiliser des machines. Le patient doit être averti qu’il ne doit pas conduire ou utiliser une machine après l’administration de midazolam tant qu’il n’a pas complètement récupéré.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les études cliniques publiées montrent que le midazolam par voie buccale a été administré chez environ 443 enfants et 224 adultes présentant des crises convulsives. Une dépression respiratoire survient à une fréquence allant jusqu’à 5 %, c’est une complication connue des crises convulsives mais elle est également associée au midazolam. Un épisode de prurit a été jugé comme ayant une relation possible avec l’administration de midazolam par voie buccale.
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables qui ont été rapportés après l’administration de midazolam par voie buccale dans les études cliniques et après la commercialisation.
La fréquence des effets indésirables est définie comme suit :
Fréquent : ≥ 1/100, < 1/10
Peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100 Très rare : < 1/10 000
Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité :
Classe de systèmes d’organes Fréquence : effet indésirable Affections psychiatriques Très rare :
Agressivité**, agitation**, colère**, état confusionnel**, humeur euphorique**, hallucinations**, hostilité**, mouvements involontaires**, violences physiques**
Affections du système nerveux Fréquent : Sédation, somnolence, diminution du niveau de conscience Dépression respiratoire Très rare : Amnésie antérograde**, ataxie**, étourdissements**, céphalées**, réactions convulsives paradoxales**
Affections cardiaques Très rare : Bradycardie**, arrêt cardiaque**, hypotension**, vasodilatation**
Affections respiratoires, Très rare : thoraciques et médiastinales Apnée**, dyspnée**, laryngospasme**, arrêt respiratoire ** Affections gastro-intestinales Fréquent :
Nausées et vomissements Très rare : Constipation**, sécheresse buccale**
Affections de la peau et du tissu Peu fréquent : sous-cutané Prurit, éruption cutanée et urticaire
Fréquence indéterminée : Angiœdème*
Troubles généraux et anomalies au Très rare : site d’administration Fatigue**, hoquet** Affections du système Fréquence indéterminée: immunitaire Réaction anaphylactique*
** Ces effets indésirables ont été rapportés après l’administration de midazolam par voie injectable chez des enfants et/ou des adultes, ce qui peut être pertinent pour l’administration buccale. * EI rapporté après la commercialisation
Description d’effets indésirables sélectionnés
Un risque accru de chutes et de fractures a été rapporté chez des patients âgés recevant des benzodiazépines.
Des événements potentiellement fatals sont plus susceptibles de survenir chez les patients présentant une insuffisance respiratoire préexistante ou une insuffisance cardiaque, en particulier en cas d’administration de doses élevées (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Symptômes
Un surdosage de midazolam peut engager le pronostic vital si le patient présente une insuffisance respiratoire ou cardiaque préexistante ou si le médicament est associé à d’autres dépresseurs du SNC (y compris l’alcool).
Un surdosage de benzodiazépines se manifeste généralement par différents degrés de dépression du système nerveux central allant de la somnolence au coma. Dans les cas bénins, les symptômes sont la somnolence, la confusion mentale et la léthargie ; dans les cas plus graves, les symptômes peuvent être l’ataxie, l’hypotonie, l’hypotension, la dépression respiratoire, rarement le coma et très rarement le décès.
Conduite à tenir
Pour le traitement d’un surdosage de tout médicament, il convient de tenir compte du fait que le patient peut avoir pris plusieurs produits.
En cas de surdosage de midazolam oral, la conduite à tenir consiste à induire les vomissements (dans l’heure qui suit) si le patient est conscient ou à pratiquer un lavage gastrique en protégeant les voies respiratoires si le patient est inconscient. Si le lavage gastrique n’est pas efficace, du charbon activé doit être administré pour diminuer l’absorption. Les fonctions respiratoire et cardiovasculaire doivent être surveillées étroitement dans un service de soins intensifs.
L’administration de flumazénil à titre d’antidote peut être utile.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Psycholeptiques, dérivés de la benzodiazépine, Code ATC : N05CD08.
Mécanisme d’action
Le midazolam est un dérivé du groupe des imidazobenzodiazépines. La base libre est une substance lipophile faiblement soluble dans l’eau. La base azotée en position 2 du noyau imidazobenzodiazépine permet au midazolam de former le sel chlorhydrate avec les acides. Ils produisent une solution stable adaptée à l’administration buccale.
Effets pharmacodynamiques
L’action pharmacologique du midazolam est caractérisée par une durée courte en raison d’un métabolisme rapide. Le midazolam a un effet anticonvulsivant. Il exerce également des effets sédatifs et hypnotiques prononcés et des effets anxiolytiques et myorelaxants.
Efficacité et sécurité cliniques
Dans quatre études contrôlées versus diazépam administré par voie intrarectale et une étude versus diazépam intraveineux menées chez 688 enfants au total, la disparition des signes visibles de convulsions dans les 10 minutes suivant l’administration a été observée chez 65 % à 78 % des enfants recevant le midazolam par voie buccale. En outre, dans deux des études, la disparition des signes visibles de convulsions dans les 10 minutes sans récidive dans l’heure suivant l’administration a été observée chez 56 % à 70 % des enfants. La fréquence et la sévérité des effets indésirables rapportés
pour le midazolam par voie buccale dans les études cliniques publiées ont été similaires à celles des effets indésirables rapportés dans le groupe comparateur recevant le diazépam par voie intrarectale.
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec BUCCOLAM dans le sous-groupe de la population pédiatrique âgée de moins de 3 mois au motif que ce médicament n’apporte pas de bénéfice thérapeutique significatif par rapport aux traitements existants chez ces patients pédiatriques.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Les paramètres pharmacocinétiques simulés pour la posologie recommandée chez les enfants âgés de 3 mois à moins de 18 ans, basés sur une étude pharmacocinétique de population, ainsi que les paramètres pharmacocinétiques pour la posologie recommandée chez l'adulte, sur la base d'une étude de biodisponibilité chez des sujets adultes sains , sont présentés dans le tableau ci-dessous :
Dose Age Paramètre Moyenne ET
2,5 mg 3 mois < 1 an ASC0-inf (ng.h/ml) 168 98
Cmax (ng/ml) 104 46
5 mg 1 an < 5 ans ASC0-inf (ng.h/ml) 242 116
Cmax (ng/ml) 148 62
7,5 mg 5 ans < 10 ans ASC0-inf (ng.h/ml) 254 136
Cmax (ng/ml) 140 60
10 mg 10 ans < 18 ans ASC0-inf (ng.h/ml) 189 96
Cmax (ng/ml) 87 44
10 mg > 18 ans ASC0-inf (ng.h/ml) (n=22) 259 62
Cmax (ng/ml) (n=22) 71 29
Les paramètres pharmacocinétiques simulés pour la posologie recommandée chez les adultes (non âgés, non obèses), basés sur une étude pharmacocinétique, suggèrent que la dose de 10 mg chez tous les adultes conduit à une exposition similaire à celle de tous les groupes d'âge pédiatriques à leurs doses thérapeutiques correspondantes.
Absorption
Après administration buccale, le midazolam est absorbé rapidement. La concentration plasmatique maximale est atteinte en 30 minutes. La biodisponibilité absolue du midazolam administré par voie buccale est d’environ 75 % chez l’adulte. La biodisponibilité du midazolam administré par voie buccale a été estimée à 87 % chez les enfants présentant un paludisme sévère et des convulsions.
Distribution
Le midazolam est très lipophile et fortement distribué. Après administration buccale, le volume de distribution à l’état d’équilibre est estimé à 5,3 l/kg.
La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 96 à 98 %, essentiellement à l’albumine. Le passage du midazolam dans le liquide céphalo-rachidien est lent et non significatif. Chez l’être humain, le midazolam traverse lentement la barrière placentaire et pénètre dans la circulation fœtale. De faibles quantités de midazolam sont retrouvées dans le lait maternel.
Biotransformation
Le midazolam est presque totalement éliminé par biotransformation. La fraction de la dose extraite par le foie a été estimée à 30-60 %. Le midazolam est hydroxylé par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 et le principal métabolite urinaire et plasmatique est l’alpha-hydroxy-midazolam. Après administration buccale, le rapport de l’aire sous la courbe de l’alpha-hydroxy-midazolam par rapport au midazolam est de 0,46 chez les enfants et 0,28 chez les adultes.
Une étude pharmacocinétique de population a montré que les concentrations du métabolite sont plus élevées chez les jeunes enfants que chez les patients pédiatriques plus âgés et sont donc susceptibles d’avoir plus d’influence chez les enfants que chez les adultes.
Élimination
Après administration buccale, la clairance plasmatique du midazolam est de 30 ml/kg/min. chez l’enfant. Les demi-vies d’élimination initiale et terminale sont respectivement de 27 et 204 minutes. Le midazolam est éliminé essentiellement par voie rénale (60 à 80 % de la dose injectée) et récupéré sous forme d’alpha-hydroxy-midazolam glucuroconjugué. Moins de 1 % de la dose est retrouvé dans les urines sous forme inchangée.
Pharmacocinétique chez les populations particulières
Sujets âgés
L'exposition au midazolam après administration buccale chez les adultes âgés de 60 à 70 ans est similaire à celle des jeunes adultes. L'exposition chez les adultes de plus de 70 ans après administration buccale n'est pas connue mais peut augmenter car après administration intraveineuse, la demi-vie d'élimination peut être prolongée jusqu'à quatre fois.
Patients obèses
La demi-vie moyenne du midazolam après administration buccale chez les adultes dont l'IMC est compris entre 30 et 34 est similaire à celle des adultes dont l'IMC est compris entre 25 et 30 (8,4 heures versus 5,5 heures). La demi-vie chez les adultes dont l'IMC est supérieur à 34 n'est pas connue, mais elle pourrait augmenter en raison de l'administration intraveineuse. La demi-vie moyenne est plus longue chez les patients obèses que chez les patients non obèses (5,9 heures versus 2,3 heures). Cela est dû à une augmentation d’environ 50 % du volume de distribution corrigé pour le poids corporel total. La clairance n’est pas significativement différente chez les patients obèses ou non.
Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une cirrhose, la demi-vie d’élimination peut être plus longue et la clairance plus faible que celles observées chez les volontaires sains (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale
La demi-vie d’élimination est similaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique et chez les volontaires sains.
La demi-vie du midazolam est prolongée jusqu’à six fois chez les patients en état critique.
Insuffisance cardiaque
La demi-vie d’élimination est plus longue chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive que chez les volontaires sains (voir rubrique 4.4).
Exposition après une seconde dose administrée au cours du même épisode convulsif
Les données d’exposition simulée montrent que l’aire sous la courbe concentration plasmatique-temps (ASC) totale est multipliée par 2 environ lorsqu’une seconde dose est administrée 10, 30 et 60 minutes après la première dose. Une seconde dose administrée à 10 minutes entraîne une multiplication significative de la Cmax moyenne par 1,7 à 1,9. À 30 minutes et 60 minutes, une élimination significative du midazolam est déjà survenue et l’augmentation de la Cmax moyenne est donc moins prononcée : multiplication par 1,3 à 1,6 et 1,2 à 1,5 respectivement (voir rubrique 4.2).
Origine ethnique
Les études cliniques ont inclus des patients de groupes japonais et non japonais, et aucune différence au niveau du profil pharmacocinétique n’a été identifiée lors de l’exposition au BUCCOLAM.
Aucune adaptation posologique n’est justifiée.
5.3Données de sécurité préclinique
Aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été observé dans une étude de la fertilité chez le rat au cours de laquelle les animaux ont reçu jusqu’à dix fois la dose utilisée en clinique.
Il n’existe pas de données précliniques pertinentes pour le prescripteur autres que celles qui figurent déjà dans d’autres rubriques du RCP.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Chlorure de sodium Eau pour préparations injectables Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH et la transformation du midazolam en sel chlorhydrate) Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)
6.3Durée de conservation
BUCCOLAM 2,5 mg solution buccale
18 mois
BUCCOLAM 5 mg, 7,5 mg, 10 mg solution buccale
2 ans.
6.4Précautions particulières de conservation
Conserver la seringue pour administration orale dans le tube en plastique de protection. Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Seringue pour administration orale (en polypropylène) préremplie de couleur ambre sans aiguille avec piston (en polypropylène) et capuchon (en polyéthylène haute densité) emballée dans un tube en plastique de protection avec bouchon.
Dosage Volume de Volume de Tranche d’âge Couleur de
solution la seringue l’étiquette
2,5 mg 0,5 ml 1 ml 3 mois à < 1 an Jaune
5 mg 1 ml 3 ml 1 an à < 5 ans Bleue
7,5 mg 1,5 ml 3 ml 5 ans à < 10 ans Mauve
10 mg 2 ml 3 ml 10 ans à adultes Orange
BUCCOLAM est disponible sous 2 présentations :
- Boîtes de 2 seringues préremplies.
- Boîtes de 4 seringues préremplies.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Administration de BUCCOLAM
BUCCOLAM ne doit pas être administré par voie intraveineuse.
Étape 1 Tout en tenant le tube en plastique, retirer le capuchon. Sortir la seringue du tube.
Étape 2 Retirer le capuchon rouge de l’embout de la seringue et l’éliminer en toute sécurité.
Étape 3 Pincer délicatement la joue du patient entre le pouce et l’index et tirer doucement vers l’arrière. Insérer l’embout de la seringue à l’arrière de l’espace entre la joue et la gencive inférieure.
Étape 4 Appuyer lentement sur le piston de la seringue jusqu’à ce qu’il s’arrête.
La dose complète de solution doit être administrée lentement dans l’espace entre la gencive et la joue (cavité buccale).
Si nécessaire (pour des volumes plus importants et/ou des patients plus petits), la moitié de la dose environ doit être administrée lentement d’un côté de la bouche, puis l’autre moitié de l’autre côté.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Neuraxpharm Pharmaceuticals, S.L. Avda. Barcelona 69 08970 Sant Joan Despí - Barcelona Espagne
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
BUCCOLAM 2,5 mg solution buccale EU/1/11/709/005 EU/1/11/709/001
BUCCOLAM 5 mg solution buccale EU/1/11/709/006 EU/1/11/709/002
BUCCOLAM 7,5 mg solution buccale EU/1/11/709/007 EU/1/11/709/003
BUCCOLAM 10 mg solution buccale EU/1/11/709/008 EU/1/11/709/004
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 5 septembre 2011 Date de dernier renouvellement : 26 mai 2016
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.