2Composition qualitative et quantitative
Bézafibrate200 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4Données cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Befizal est indiqué en complément d’un régime alimentaire adapté et d'autres mesures non pharmacologiques (tels que exercice, perte de poids) dans les cas suivants:
- Traitement d’une hypertriglycéridémie sévère associée ou non à un faible taux de HDL-cholestérol.
- Hyperlipidémie mixte lorsqu’une statine est contre-indiquée ou non tolérée.
4.2Posologie et mode d'administration
En association avec le régime, ce médicament constitue un traitement symptomatique à long terme dont l'efficacité doit être surveillée périodiquement.
La posologie est en moyenne de 3 comprimés par jour, pris de préférence au cours des repas.
En cas d'insuffisance rénale (voir rubrique 5.2), la posologie doit être adaptée en fonction de la créatininémie et de la clairance de la créatinine *selon le schéma posologique ci-dessous :
|
Clairance de la créatinine*(ml/min) |
Créatinine sérique (µmol/l) |
Dose quotidienne |
|
> 60 |
< 135 (15 mg/l) |
3 cps à 200 mg/j |
|
60 à 40 |
136 à 225 (16 à 25 mg/l) |
2 cps à 200 mg/j |
|
40 à 15 |
226 à 530 (25 à 60 mg/l) |
1 cp à 200 mg/j ou tous les 2 jours |
|
< 15 |
>530 (60 mg/l) |
Contre-indiqué |
*Réelle ou si besoin estimée par la formule de Cockroft : valeur de la créatininémie ajustée sur l'âge, le poids et le sexe : Clcr = (140 - âge) X poids/0,814 X créatininémie avec l'âge exprimé en années, le poids en kilos, la créatininémie en micromol/l.
Cette formule est valable pour les sujets âgés, de sexe masculin, et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.
Chez les patients dialysés, la posologie doit être réduite à 200 mg tous les 3 jours, le bézafibrate n'étant pas dialysable
4.3Contre-indications
Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les situations suivantes :
- Insuffisance hépatique
- hypersensibilité au bézafibrate, à un de ses composants mentionnés en 6.2.ou aux autres fibrates,
- réactions de photosensibilité ou de photoallergie connues aux fibrates,
- en association avec les autres fibrates (voir rubrique 4.5),
- insuffisance rénale sévère avec créatininémie > 60 mg/l (> 530 µmol/l) ou clairance de la créatinine <15 ml/mn.
- Affection de la vésicule biliaire avec ou sans cholélithiase (car une atteinte hépatique ne peut être exclue),
Ce médicament est généralement déconseillé pendant l'allaitement (voir rubrique 4.6).
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde spéciales
Des atteintes musculaires,( myalgie, faiblesse et crampes musculaires) souvent accompagnées d’une élévation importante de la CPK (créatine phosphokinase) peuvent se produire. Dans des cas isolés des dommages musculaires graves (rhabdomyolyse) ont été rapportés.
Dans la plupart des cas, ces atteintes résultent d’un surdosage en bézafibrate ou de l’utilisation inappropriée de bézafibrate à libération prolongée, le plus souvent en présence d’une insuffisance rénale ou d'une hypoalbuminémie.
Une atteinte musculaire doit être évoquée chez tout patient présentant des myalgies diffuses, une sensibilité musculaire douloureuse et/ou une élévation importante de la CPK d'origine musculaire (supérieure à 5 fois la normale); dans ces conditions, le traitement doit être arrêté.
En outre, le risque d'atteinte musculaire peut être majoré en cas d'association avec un autre fibrate ou avec un inhibiteur de l'HMG CoA réductase (voir rubrique 4.3 et 4.5).
L'association à un inhibiteur de l'HMG CoA réductase ne doit pas être utilisée chez les patients ayant des facteurs prédisposants de myopathies (insuffisance rénale, infection sévère, traumatismes, chirurgie, troubles hormonaux ou électrolytiques) (voir rubrique 4.3).
Précautions d'emploi
Chez les patients présentant une hypoalbuminémie par exemple lors d’un syndrome néphrotique, et chez les patients ayant une fonction rénale diminuée, la forme BEFIZAL comprimé à libération prolongée doit être remplacée par la forme à libération immédiate à une posologie plus faible et la fonction rénale doit être surveillée régulièrement. Chez les patients souffrant d’une atteinte rénale, une insuffisance rénale aiguë peut se développer si les recommandations posologiques en fonction de la créatininémie et de la clairance de la créatinine ne sont pas strictement respectées.
Pour les patients hyperlipidémiques sous œstrogènes ou sous contraceptifs contenant des œstrogènes, il convient de s'assurer si l'hyperlipidémie est de nature primaire ou secondaire (augmentation possible des taux de lipides provoquée par l'administration orale d'œstrogènes).
Chez l'enfant, l'innocuité à long terme n'étant pas démontrée et les effets propres sur le développement d'un organisme en croissance n'étant pas connus, l'utilisation ne doit s'envisager que devant des troubles lipidiques sévères et sensibles au traitement. Aucune recommandation posologique bien définie ne peut être donnée chez l’enfant. Si après une période d'administration de quelques mois (3 à 6 mois), une réduction satisfaisante des concentrations sériques de lipides n'est pas obtenue, des moyens thérapeutiques complémentaires ou différents doivent être envisagés.
Des augmentations des transaminases ont été observées de manière généralement transitoire chez certains malades. Dans l'état actuel des connaissances, elles paraissent justifier :
- un contrôle systématique des transaminases tous les 3 mois pendant les 12 premiers mois de traitement,
- un arrêt de traitement en cas d'augmentation des ASAT et des ALAT à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale.
Le bézafibrate altère la composition de la bile. Des cas isolés de lithiases biliaires ont été observés. De ce fait, une surveillance appropriée doit être envisagée en cas d'apparition de signes cliniques.
En cas de traitement conjoint par les antivitamine K, ceux-ci doivent être donnés à des doses réduites ajustées en fonction de l’INR (voir rubrique 4.5).
En cas d'insuffisance rénale, la posologie est adaptée à la fonction rénale (voir rubrique 4.2)
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Associations contre-indiquées
+ Autres fibrates
Risque majoré d'effets indésirables à type de rhabdomyolyse et d'antagonisme pharmacodynamique entre les deux molécules.
Associations déconseillées
+ Inhibiteurs de l'HMG CoA réductase
Risque d'addition d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Anticoagulant oraux
Augmentation de l'effet de l’antivitamine K et du risque hémorragique Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation de la posologie de l’antivitamine K pendant le traitement par bézafibrate et 8 jours après son arrêt.
+ Colchicine
Risque de majoration des effets indésirables musculaires de ces substances, et notamment de rhabdomyolyse. Surveillance clinique et biologique, particulièrement au début de l’association.
Associations à prendre en compte
L’action des sulfonylurées et de l’insuline peut être potentialisée par le bézafibrate. Cela est dû à une amélioration de l’utilisation du glucose avec simultanément une réduction du besoin en insuline.
Des cas isolés de détérioration marquée, quoique réversible, de la fonction rénale (accompagnée d’une augmentation correspondante du taux de créatinine sérique) ont été rapportés lors de transplantation d’organe chez des patients recevant à la fois une thérapie immunosuppressive et du bézafibrate. En conséquence, la fonction rénale chez ces patients doit être étroitement surveillée et dans le cas d’une variation significative des constantes biologiques le bézafibrate doit être, si nécessaire, arrêté.
Lorsque le bézafibrate est donné en association avec des résines échangeuses d’ions (par exemple cholestyramine), il faut espacer la prise des deux médicaments d'au moins deux heures car l'absorption du bézafibrate peut être affectée par la résine.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les résultats des études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène.
En clinique, aucun effet malformatif ou fœtotoxique n'est apparu à ce jour. Toutefois, le suivi des grossesses exposées au bézafibrate est insuffisant pour exclure tout risque.
Il n'y a pas d'indication à la prescription des fibrates au cours de la grossesse, à l'exception des hypertriglycéridémies majeures (> 10 g/l) insuffisamment corrigées par la diététique et qui exposent au risque maternel de pancréatite aiguë
Allaitement
Il n'existe pas d'informations sur le passage du bézafibrate dans le lait maternel. La prescription est en conséquence déconseillée.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients doivent être avertis que le bézafibrate peut réduire la capacité de réaction et l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cela est dû à des effets secondaires possibles tels que vertiges, fatigue et faiblesse musculaire (voir rubrique 4.8).
4.8Effets indésirables
Le profil d’innocuité global du bézafibrate est fondé à la fois sur les données cliniques et sur l’expérience acquise depuis la mise sur le marché.
La fréquence des effets indésirables selon la classification MedDRA est définie en utilisant la convention suivante : fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, <1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rare : leucopénie, thrombocytopénie ;
Rare : anémie, pancytopénie.
Affections du système immunitaire
Peu fréquent : réactions d’hypersensibilité y compris réactions anaphylactiques.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent : diminution de l’appétit.
Troubles psychiatriques
Rare : dépression, insomnie.
Affections du système nerveux
Peu fréquent : vertiges, maux de tête ;
Rare : neuropathie périphérique, paresthésie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rare : pneumopathie interstitielle.
Affections gastro-intestinales
Fréquent : troubles gastro-intestinaux ;
Peu fréquent : distension abdominale, douleur abdominale, constipation, diarrhée, dyspepsie, nausée ;
Rare : pancréatite.
Troubles hépatobiliaires
Peu fréquent : cholestase, cholélithiase.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent : prurit, urticaire, alopécie, éruption cutanée ;
Rare : réaction de photosensibilité ;
Très rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Peu fréquent : faiblesse musculaire, myalgie, crampe musculaire ;
Très rare : rhabdomyolyse (notamment chez les patients ayant des problèmes rénaux).
Affections du rein et des voies urinaires
Rare : insuffisance rénale aiguë.
Affections de l’appareil reproducteur et du sein
Peu fréquent : impuissance.
Investigations
Peu fréquent : élévation du taux sanguin de la créatinine phosphokinase, élévation du taux sanguin de la créatinine, élévation du taux de la phosphatase alcaline, diminution du taux sanguin de la phosphatase alcaline, diminution de la gamma-glutamyl transférase ;
Très rare : diminution de l’hémoglobine, élévation de la gamma-glutamyl transférase, élévation des transaminases (ASAT, ALAT).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
4.9Surdosage
Le tableau clinique spécifique de l’intoxication avec le bézafibrate n’est pas connu à l’exception de la rhabdomyolyse. Par conséquent, un traitement symptomatique approprié est nécessaire en cas de surdosage. Il n’y a pas d’antidote spécifique.
Dans les cas de rhabdomyolyse, (principalement chez les patients insuffisants rénaux), l’administration de bézafibrate doit être arrêtée et la fonction rénale doit être attentivement surveillée.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : HYPOLIPIDEMIANT / HYPOCHOLESTEROLEMIANT ET HYPOTRIGLYCERIDEMIANT / FIBRATE, code ATC : C10AB02 : Système cardiovasculaire.
Le bézafibrate inhibe la biosynthèse du cholestérol et des acides gras (triglycérides).
Chez l'homme, en présence d'hyperlipidémie, on observe une baisse du cholestérol et des triglycérides liés aux lipoprotéines de faible densité (VLDL et LDL).
Chez le sujet hyperlipidémique comme chez le sujet sain, on note une augmentation du cholestérol lié aux lipoprotéines de forte densité (HDL).
Il a été mis en évidence que le traitement par les fibrates peut réduire la survenue d’évènements coronaires. Cependant, les fibrates n'ont pas montré de diminution de la mortalité toutes causes en prévention primaire et secondaire des maladies cardio-vasculaires.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
La biodisponibilité des comprimés est de l'ordre de 90%. Dans le sang, le bézafibrate est fortement lié (95%) aux protéines plasmatiques d'élimination. La demi-vie plasmatique est d'environ 2 heures. Le bézafibrate est presque entièrement éliminé par voie urinaire, sous forme inchangée ou sous forme de glycuronide. L'élimination du bézafibrate étant réduite en cas d'insuffisance rénale, la posologie doit être adaptée à la fonction rénale (voir rubrique 4.2).
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Amidon de maïs, amidon de maïs prégélatinisé, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, carboxyméthylamidon sodique, stéarate de magnésium.
Pelliculage : Opadry blanc II 85F18422 : alcool polyvinylique, dioxyde de titane, macrogol 3350, talc.
6.4Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas +30°C.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
42, 84, 90, 100, 250, 270 ou 500 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d'élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
ARROW GENERIQUES
26 AVENUE TONY GARNIER
69007 LYON
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
- 34009 325 627 2 5 : 42 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
- 34009 326 217 2 9 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
- 34009 371 770 9 2 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
- 34009 554 117 2 7 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
- 34009 554 123 2 8 : 250 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
- 34009 371 771 5 3 : 252 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)
- 34009 371 772 1 4 : 270 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)
- 34009 554 124 9 6 : 500 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
9Date de première autorisation/de renouvellement de l'autorisation
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
12Instructions pour la préparation des radiopharmaceutiques
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II