Le talazoparib est un substrat des transporteurs de médicaments P-gp et protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et il est éliminé principalement par clairance rénale sous forme inchangée.

Agents pouvant affecter la concentration plasmatique de talazoparib

Inhibiteurs de la P-gp

Effet de l’enzalutamide La co-administration de 160 mg d’enzalutamide augmente d’environ 2 fois l’exposition au talazoparib. L’administration de talazoparib 0,5 mg par jour en association avec l’enzalutamide permet d’obtenir approximativement la même concentration résiduelle (Crésid) à l’état d’équilibre que celle rapportée pour le talazoparib 1 mg par jour (voir rubrique 5.2). Lorsque Talzenna est co-administré avec l’enzalutamide, la dose initiale de Talzenna est de 0,5 mg (voir rubrique 4.2). L’effet d’interaction sur le talazoparib d’autres dosages que 160 mg d’enzalutamide n’a pas été quantifié.

L’effet de la co-administration d’autres inhibiteurs de la P-gp sur l’exposition au talazoparib lorsque celui-ci est administré en association avec l’enzalutamide n’a pas été étudié. Si la co-administration d’inhibiteurs de la P-gp ne peut être évitée, lorsque Talzenna est administré avec l’enzalutamide, le patient doit être surveillé afin de déceler tout effet indésirable accru potentiel.

Effet d’autres inhibiteurs de la P-gp Les données provenant d’une étude sur les interactions médicamenteuses chez des patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé ont indiqué que l’administration concomitante de plusieurs doses quotidiennes d’un inhibiteur de la P-gp, l’itraconazole, à raison de 100 mg deux fois par jour avec une dose unique de 0,5 mg de talazoparib a augmenté l’exposition totale (AUCinf) et la concentration maximale (Cmax) du talazoparib de respectivement 56 % et 40 % environ, comparativement à une dose unique de 0,5 mg de talazoparib administrée seule. Une analyse de pharmacocinétique (PK) de population a par ailleurs montré que l’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants de la P-gp augmentait l’exposition au talazoparib de 45 %, par rapport au talazoparib seul.

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants de la P-gp (incluant mais ne se limitant pas à amiodarone, carvédilol, clarithromycine, cobicistat, darunavir, dronédarone, érythromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lapatinib, lopinavir, propafénone, quinidine, ranolazine, ritonavir, saquinavir, télaprévir, tipranavir et vérapamil) doit être évitée. Si l’administration concomitante avec un inhibiteur puissant de la P-gp est inévitable, la dose de Talzenna doit être réduite (voir rubrique 4.2).

Inducteurs de la P-gp Les données provenant d’une étude sur les interactions médicamenteuses chez des patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé ont indiqué que l’administration concomitante d’une dose unique de

1 mg de talazoparib et de plusieurs doses quotidiennes d’un inducteur de la P-gp, la rifampicine à 600 mg, administrée 30 minutes avant la prise du talazoparib le jour même, a augmenté la Cmax du talazoparib de 37 % environ alors que l’AUCinf n’a pas été affectée, comparativement à une dose unique de 1 mg de talazoparib administrée seule. C’est probablement l’effet net de l’induction et de l’inhibition de la P-gp par la rifampicine dans les conditions de test de l’étude sur les interactions médicamenteuses. Aucune adaptation posologique du talazoparib n’est nécessaire lorsqu’il est co-administré avec la rifampicine. Toutefois, l’effet d’autres inducteurs de la P-gp sur l’exposition au talazoparib n’a pas été étudié. D’autres inducteurs de la P-gp (incluant mais ne se limitant pas à la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis) peuvent diminuer l’exposition au talazoparib.

Inhibiteurs de la BCRP L’effet des inhibiteurs de la BCRP sur la PK du talazoparib n’a pas été étudié in vivo. L’administration concomitante du talazoparib avec des inhibiteurs de la BCRP peut augmenter l’exposition au talazoparib. L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants de la BCRP (incluant mais ne se limitant pas à curcumine et ciclosporine) doit être évitée. Si l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants de la BCRP ne peut être évitée, le patient doit être surveillé afin de déceler tout effet indésirable accru potentiel.

Effet des antiacides Une analyse de PK de population indique que l’administration concomitante d’antiacides incluant les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs à l’histamine de type 2 (H2RA) ou d’autres antiacides n’a pas d’impact significatif sur l’absorption du talazoparib.

Contraception hormonale systémique Des études sur les interactions médicamenteuses entre le talazoparib et les contraceptifs n’ont pas été menées.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas démarrer une grossesse pendant le traitement par Talzenna et ne doivent pas être enceintes au début du traitement. Toutes les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant le traitement (voir rubrique 4.4).

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces (voir rubrique 4.4) avant le début du traitement par talazoparib, pendant le traitement et pendant les 7 mois suivant l’arrêt du traitement par talazoparib. Etant donné que la contraception hormonale n’est pas recommandée chez les patientes atteintes d’un cancer du sein, deux méthodes de contraception non hormonales et complémentaires doivent être utilisées. Il doit être recommandé aux patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer ou des partenaires enceintes d’utiliser une méthode de contraception efficace (même après une vasectomie) pendant le traitement par Talzenna et pendant au moins 4 mois après la dernière dose (voir rubrique 4.4).

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de Talzenna chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité embryofœtale (voir rubrique 5.3). Talzenna est susceptible d’avoir des effets délétères pour le fœtus en cas d’utilisation chez une femme enceinte. Talzenna n’est pas recommandé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception (voir rubrique 4.4).

Allaitement

On ne sait pas si le talazoparib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les enfants nourris au lait maternel ne peut être exclu. Par conséquent, l’allaitement est contre-indiqué (voir rubrique 4.3) pendant le traitement par Talzenna et pendant au moins 1 mois après la dernière dose.

Fertilité

Aucune information concernant la fertilité chez les patients n’est disponible. Au vu des effets non cliniques observés sur les testicules (partiellement réversibles) et les ovaires (réversibles), la fertilité masculine pourrait être compromise par le traitement par Talzenna (voir rubrique 5.3).

Talzenna a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L’administration du talazoparib peut entraîner une fatigue/asthénie ou des sensations vertigineuses.

Lorsque Talzenna est administré en association avec l’enzalutamide, consulter le résumé des caractéristiques du produit de l’enzalutamide pour connaître les effets de l’enzalutamide sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Il existe peu de cas de surdosage par le talazoparib. Aucun effet indésirable n’a été rapporté chez un patient s’étant autoadministré accidentellement trente gélules de 1 mg de talazoparib au Jour 1 et immédiatement traité par décontamination gastrique. Les symptômes de surdosage ne sont pas établis. En cas de surdosage, le traitement par talazoparib doit être arrêté et les médecins doivent envisager une décontamination gastrique, mettre en œuvre des soins de soutien généraux et traiter les symptômes.

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, autres antinéoplasiques, Code ATC : L01XK04

Mécanisme d’action

Le talazoparib est un inhibiteur des enzymes PARP, PARP1 (CI50 = 0,7 nM) et PARP2 (CI50 = 0,3 nM). Les enzymes PARP sont impliquées dans les voies de signalisation de réponse aux lésions de l’ADN cellulaire, comme la réparation de l’ADN, la transcription génétique et la mort cellulaire. Les inhibiteurs de PARP (PARPi) exercent des effets cytotoxiques sur les cellules cancéreuses grâce à 2 mécanismes : l’inhibition de l’activité catalytique de PARP et le piégeage de PARP, par lequel la protéine PARP liée à un PARPi ne se dissocie pas facilement d’une lésion de l’ADN, ce qui empêche la réparation, la réplication et la transcription de l’ADN entrainant ainsi l’apoptose et/ou la mort cellulaire. Le traitement de lignées de cellules cancéreuses présentant des anomalies de gènes de réparation de l’ADN par le talazoparib en monothérapie entraîne une augmentation du taux de γH2AX, marqueur de cassures de l’ADN double brin et provoque une diminution de la prolifération cellulaire et une augmentation de l’apoptose. L’activité anti-tumorale du talazoparib a aussi été observée dans un modèle de xénogreffe du cancer du sein avec BRCA muté dérivée de patient (PDX) dans lequel le patient avait précédemment reçu un traitement à base de platine, ainsi que dans un modèle de xénogreffe du cancer de la prostate à récepteur aux androgènes (RA) positif. Dans ces modèles PDX, le talazoparib a réduit la croissance tumorale et a augmenté le taux de γH2AX et l’apoptose dans les tumeurs.

Les effets anti-tumoraux de l’inhibition combinée de l’activité PARP et RA reposent sur les mécanismes suivants : l’inhibition de la signalisation du RA supprime l’expression des gènes de réparation par recombinaison homologue (RRH), notamment BRCA1, ce qui entraîne une sensibilité à l’inhibition de PARP. Il a été démontré que l’activité de PARP1 était nécessaire à la fonction optimale du RA et que l’inhibition de PARP pouvait donc réduire la signalisation du RA et augmenter la sensibilité aux inhibiteurs de la signalisation du RA. La résistance clinique au blocage du RA est parfois associée à la codélétion de RB1 et BRCA2, qui est à son tour associée à la sensibilité à l’inhibition de PARP.

Électrophysiologie cardiaque

L’effet du talazoparib sur la repolarisation cardiaque a été évalué à l’aide d’électrocardiogrammes (ECG) appariés dans le temps pour évaluer la relation entre la modification de l’intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (QTc) par rapport à l’inclusion, et les concentrations plasmatiques correspondantes de talazoparib chez 37 patients présentant des tumeurs solides à un stade avancé. Le talazoparib n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur l’allongement de l’intervalle QTc à la dose cliniquement recommandée maximale en monothérapie de 1 mg une fois par jour.

Efficacité et sécurité cliniques

Cancer du sein localement avancé ou métastatique HER2 négatif avec mutations germinales BRCA (gBRCAm)

Étude EMBRACA

L’étude EMBRACA était une étude ouverte, randomisée, parallèle, à 2 bras, multicentrique comparant Talzenna à une chimiothérapie (capécitabine, éribuline, gemcitabine, vinorelbine) chez des patients atteints d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique HER2 négatif avec mutations germinales BRCA, ayant reçu au maximum 3 protocoles de chimiothérapie cytotoxique antérieurs pour le traitement de leur cancer métastatique ou localement avancé. Les patients devaient avoir reçu une anthracycline et/ou un taxane (sauf contre-indication) dans le cadre d’un traitement néoadjuvant, adjuvant et/ou d’une maladie métastatique. Les patients ayant déjà reçu un traitement à base de platine

contre un cancer avancé ne devaient présenter aucun signe de progression de la maladie pendant le traitement à base de platine. Aucun traitement antérieur par PARPi n’était autorisé.

Sur les 431 patients randomisés dans l’étude EMBRACA, 408 (95 %) ont reçu la confirmation par évaluation centrale d’une gBRCAm délétère ou soupçonnée d’être délétère à l’aide d’un test de l’étude clinique. Parmi ces patients, 354 (82 %) ont reçu la confirmation à l’aide du BRACAnalysis CDx. Le statut mutationnel du gène BRCA (cancer positif pour le gène de prédisposition au cancer du sein 1 [BRCA1] ou pour le gène de prédisposition au cancer du sein 2 [BRCA2]) était similaire dans les deux bras de traitement.

Au total, 431 patients ont été randomisés suivant un ratio de 2/1 pour recevoir Talzenna 1 mg, gélule, une fois par jour ou une chimiothérapie à des doses standard jusqu’à progression ou toxicité inacceptable. Sur les 431 patients randomisés dans l’étude EMBRACA, 287 ont été randomisés dans le bras Talzenna et 144 dans le bras chimiothérapie. La randomisation a été stratifiée selon le nombre de lignes antérieures de chimiothérapie pour le cancer métastatique (0 versus 1, 2 ou 3), selon le statut triple négatif du cancer (cancer du sein triple négatif [CSTN] versus non-[CSTN]) et selon les antécédents de métastases du système nerveux central (oui versus non).

Les données démographiques et caractéristiques médicales des patients à l’inclusion étaient généralement similaires entre les bras de traitement de l’étude (voir tableau 5).

Tableau 5. Données démographiques et caractéristiques médicales des patients à l’inclusion — Étude EMBRACA

                                                           Talazoparib      Chimiothérapie
                                                             (N = 287)          (N = 144)
  Âge médian (ans [intervalle])                          45,0 (27,0 ; 84,0) 50,0 (24,0 ; 88,0)

Catégorie d’âge (ans), n (%)

    < 50                                                   182 (63,4 %)        67 (46,5 %)
    50 à < 65                                               78 (27,2 %)        67 (46,5 %)
    ≥ 65                                                    27 (9,4 %)         10 (6,9 %)

Sexe, n (%)

    Femmes                                                 283 (98,6 %)       141 (97,9 %)
    Hommes                                                   4 (1,4 %)          3 (2,1 %)

Ethnie, n (%)

    Asiatiques                                              31 (10,8 %)        16 (11,1 %)
    Noirs ou Afro-américains                                12 (4,2 %)          1 (0,7 %)
    Blancs                                                 192 (66,9 %)       108 (75,0 %)
    Autre                                                    5 (1,7 %)          1 (0,7 %)
    Non rapporté                                            47 (16,4 %)        18 (12,5 %)

Indice de performance ECOG, n (%)

    0                                                      153 (53,3 %)        84 (58,3 %)
    1                                                      127 (44,3 %)        57 (39,6 %)
    2                                                        6 (2,1 %)          2 (1,4 %)
    Données manquantes                                       1 (0,3 %)          1 (0,7 %)

Statut d’expression des récepteurs hormonaux, n (%)

    HER2 positif                                             0 (0,0 %)          0 (0,0 %)
    Triple-négatif                                         130 (45,3 %)        60 (41,7 %)
    Positif pour les récepteurs hormonaux (ER positif ou   157 (54,7 %)        84 (58,3 %)

PgR positif)

Statut du BRCA selon l’évaluation en laboratoire 287 (100,0 %) 144 (100,0 %) central ou local, n (%)

    Positif pour la mutation BRCA1                         133 (46,3 %)        63 (43,8 %)
    Positif pour la mutation BRCA2                         154 (53,7 %)        81 (56,3 %)

Tableau 5. Données démographiques et caractéristiques médicales des patients à l’inclusion — Étude EMBRACA

                                                                  Talazoparib         Chimiothérapie
                                                                    (N = 287)             (N = 144)

Délai entre le diagnostic initial de cancer du sein et le diagnostic de cancer du sein avancé (années)

    n                                                                  286                   144
    Médiane                                                            1,9                   2,7
    Minimum, maximum                                                  0 ; 22                0 ; 24

Catégories de délai entre le diagnostic initial de cancer du sein et le diagnostic de cancer du sein avancé

    < 12 mois                                                     108 (37,6 %)           42 (29,2 %)
    ≥ 12 mois                                                     178 (62,0 %)          102 (70,8 %)

Nombre de protocoles cytotoxiques antérieurs pour une maladie localement avancée ou métastatique

    Moyenne (écart type)                                            0,9 (1,01)            0,9 (0,89)
    Médiane                                                              1                     1
    Minimum, maximum                                                   0;4                   0;3

Nombre de patients ayant déjà reçu un protocole cytotoxique pour une maladie localement avancée ou métastatique, n (%)

    0                                                             111 (38,7 %)           54 (37,5 %)
    1                                                             107 (37,3 %)           54 (37,5 %)
    2                                                              57 (19,9 %)           28 (19,4 %)
    3                                                              11 (3,8 %)             8 (5,6 %)
    ≥4                                                              1 (0,3 %)             0 (0,0 %)

Nombre de patients ayant reçu les traitements antérieurs suivants, n (%)

    Taxane                                                        262 (91,3 %)          130 (90,3 %)
    Anthracycline                                                 243 (84,7 %)          115 (79,9 %)
    Platine                                                        46 (16,0 %)           30 (20,8 %)

Abréviations : BRCA = gène de prédisposition au cancer du sein ; ER = récepteur aux œstrogènes ; HER2 = récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 ; N = nombre de patients ; n = nombre de patients dans la catégorie ; PgR = récepteur à la progestérone.

Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la survie sans progression (SSP) évaluée selon les critères d’évaluation de la réponse des tumeurs solides (RECIST), version 1.1, par une revue centralisée indépendante en aveugle (blinded independent central review, BICR). Les objectifs secondaires étaient le taux de réponse objective (TRO), la survie globale (SG), la tolérance et la PK.

L’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP, le critère d’évaluation principal, avec Talzenna par rapport à la chimiothérapie. Il n’y a pas eu d’effet statistiquement significatif sur la SG au moment de l’analyse finale de la SG. Les données d’efficacité de l’étude EMBRACA sont résumées dans le tableau 6. Les courbes de Kaplan-Meier pour la SSP et la SG sont présentées à la figure 1 et à la figure 3, respectivement.

Tableau 6. Résumé des résultats d’efficacité — Étude EMBRACA*

                                                   Talazoparib                 Chimiothérapie
  SSP par BICR                                        N = 287                      N = 144
   Événements, nombre (%)                           186 (65 %)                    83 (58 %)
   Médiane (IC à 95 %), mois                       8,6 (7,2 ; 9,3)              5,6 (4,2 ; 6,7)

a

   Rapport de risque (IC à 95 %)                                0,54 (0,41 ; 0,71)
   Valeur de p bilatéraleb                                         p < 0,0001
  SG (analyse finale)c                                N = 287                      N = 144
   Événements, nombre (%)                          216 (75,3 %)                  108 (75 %)
   Médiane (IC à 95 %), mois                     19,3 (16,6 ; 22,5)           19,5 (17,4 ; 22,4)
   Rapport de risque a (IC à 95 %)                             0,85 (0,67 ; 1,07)c

b

Valeur de p bilatérale p = 0,1693 d,e

  Réponse objective d’après l’investigateur           N = 219                      N = 114
   TRO, % (IC à 95 %)                            62,6 (55,8 ; 69,0)           27,2 (19,3 ; 36,3)
   Odds ratio (IC à 95 %)                                       4,99 (2,93 ; 8,83)

f

   Valeur de p bilatérale                                          p < 0,0001
  Durée de réponse d’après l’investigateurd           N = 137                      N = 31
   Médiane (IIQ), mois                            5,4 (2,8 ; 11,2)              3,1 (2,4 ; 6,7)

Abréviations : BICR = examen central indépendant en aveugle ; CMH = Cochran-Mantel-Haenszel ; IC = intervalle de confiance ; IIQ = intervalle interquartile ; ITT = intention de traiter ; N = nombre de patients ; PARP = poly(adénosine diphosphate-ribose) polymérase ; RC = réponse complète ; RECIST 1.1 = critères d’évaluation de la réponse des tumeurs solides version 1.1 ; RP = réponse partielle ; SG = survie globale ; SSP = survie sans progression ; TRO = taux de réponse objective. * La SSP, le TRO et la durée de réponse sont basés sur la date de gel des données du 15 septembre 2017 et un suivi médian pour la SSP de 13,0 mois (IC à 95 % : 11,1 ; 18,4) dans le bras talazoparib et de 7,2 mois (IC à 95 % : 4,6 ; 11,1) dans le bras chimiothérapie. La SG est basée sur la date de gel des données du 30 septembre 2019 et un suivi médian de 44,9 mois (IC à 95 % : 37,9 ; 47,0) dans le bras talazoparib et de 36,8 mois (IC à 95 % : 34,3 ; 43,0) dans le bras chimiothérapie. a. Le rapport de risque était basé sur un modèle de régression de Cox stratifié, le traitement étant la seule covariable (facteurs de stratification : nombre de chimiothérapies cytotoxiques antérieures, statut triple négatif, antécédents de métastases au niveau du système nerveux central) et était relatif à la chimiothérapie globale, une valeur < 1 indiquant un résultat en faveur du talazoparib. b. Test du log-rank stratifié. c. Au moment de l’analyse finale de la SG, 46,3 % versus 41,7 % des patients randomisés dans les bras talazoparib et chimiothérapie, respectivement, ont reçu par la suite un traitement à base de platine, et 4,5 % versus 32,6 % ont reçu par la suite un traitement par inhibiteur de PARP. d. Menée dans la population ITT avec maladie mesurable et réponse objective. Le taux de réponse complète a été de 5,5 % dans le bras talazoparib contre 0 % dans le bras chimiothérapie. e. Selon les critères RECIST 1.1, confirmation de la RC/RP non nécessaire. f. Test de CMH stratifié.

Figure 1. Courbes de Kaplan-Meier de la SSP — Étude EMBRACA

Probabilité de Survie sans Probability Progression(%) (%)

100 Talazoparib Talazoparib Médiane Median SSP=8,6 PFS=8.6 mois months 90

Progression-Free Survival 95%

                                                                                                                IC à   CI (7.2,
                                                                                                                     95%   (7,2 ;9.3)

9,3) 80 Chemotherapy Chimiothérapie Median SSP=5,6

Médiane PFS=5.6 mois months

                                                           70                                                   IC95%  CI (4.2,
                                                                                                                   à 95%   (4,2 ;6.7)

6,7) Hazard de

Rapport Ratio=0.54 risque =0,54

60 95% CI (0.41, 0.71) ICp<0.0001 à 95% (0,41 ; 0,71)

50 p<0,0001

40

30

20

10

0

                                                                 0   3     6     9    12     15    18     21      24      27     30     33    36      39
   Nombre de patients à risque                                                               Temps (en mois)

Time (Month) Number of patients at risk

Talazoparib 287 229 148 91 55 42 29 23 16 12 5 3 1 Chimiothérapie 144

Chemotherapy 68 34 22 9 8 4 2 2 1

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; SSP = survie sans progression.

Une série d’analyses de la SSP ont été effectuées dans des sous-groupes prédéfinis en fonction de facteurs pronostiques et de caractéristiques à l’inclusion afin d’évaluer la cohérence interne de l’effet du traitement. Conformément aux résultats globaux, une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur du bras talazoparib a été observée dans tous les sous-groupes de patients individuels (figure 2).

Figure 2. Graphique en forêt des analyses de la SSP pour les sous-groupes principaux — Étude EMBRACA

ITT et Sous-groupe Nombre de patients Rapport de risque (IC à 95%) n (%) Tous les patients randomisés (ITT) Statut des récepteurs hormonaux CSTN d’après la biopsie la plus récente RH+ d’après la biopsie la plus récente Antécédents de métastases au niveau du SNC Oui Non Traitement antérieur à base de platine Oui Non Chimiothérapies cytotoxiques antérieures pour le CSa 0 1 ≥2

 En faveur de talazoparib   En faveur du PCT 

Abréviations : CSa = cancer du sein de stade avancé ; CSTN = cancer du sein triple négatif ; IC = intervalle de confiance ; ITT : intention de traiter ; PCT = traitement de choix du médecin (chimiothérapie) ; RH+ = positif pour les récepteurs hormonaux ; SNC = système nerveux central ; SSP = survie sans progression.

Figure 3. Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale — Étude EMBRACA

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; SG = survie globale. La valeur de p de l’analyse principale était basée sur un test du log-rank stratifié.

Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm)

Étude TALAPRO-2 L’étude TALAPRO-2 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, au cours de laquelle des patients (N = 805) atteints de CPRCm ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir Talzenna 0,5 mg une fois par jour en association avec l’enzalutamide 160 mg une fois par jour, versus un bras comparateur recevant un placebo en association avec l’enzalutamide 160 mg une fois par jour. Tous les patients avaient reçu un analogue de l’hormone de libération de la gonadotrophine (GnRH) ou avaient subi une orchidectomie bilatérale antérieure et ils devaient avoir progressé lors d'un traitement antérieur par déprivation androgénique. Un traitement antérieur par abiratérone ou chimiothérapie à base de taxane pour un cancer de la prostate métastatique sensible à la castration (CPSCm) était autorisé.

La randomisation a été stratifiée en fonction (1) du traitement antérieur par abiratérone ou chimiothérapie à base de taxane versus l’absence d’un tel traitement antérieur ; et (2) du statut d’altération des gènes de RRH qui a été testé prospectivement par séquençage de nouvelle génération du tissu tumoral à l'aide du FoundationOne CDx ou de l'ADN tumoral circulant (ADNtc) à l'aide du FoundationOne Liquid CDx ; les patients présentant des altérations des gènes de RRH (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 ou RAD51C) versus les patients ne présentant pas d’altérations des gènes de RRH ou dont le statut n’était pas connu.

L’âge médian était de 71 ans (intervalle de 36 à 91 ans) dans les deux bras ; 62 % des patients étaient blancs, 31 % asiatiques et 2 % noirs. La plupart des patients (66 %) dans les deux bras avaient un statut de performance ECOG de 0. Chez les patients traités par Talzenna la proportion de patients présentant une maladie mesurable à l’inclusion selon les critères RECIST 1.1, par revue centralisée indépendante en aveugle (blinded independent central review, BICR), était de 30 %. Vingt-huit pour cent (28 %) des patients avaient reçu un traitement antérieur par abiratérone ou une chimiothérapie à base de taxane. Vingt pour cent (20 %) avaient des tumeurs présentant des altérations des gènes de RRH et 80 % des tumeurs ne présentant pas d’altération des gènes de RRH ou avaient un statut inconnu.

Le critère d’efficacité principal était la survie sans progression radiographique (SSPr) évaluée selon les critères RECIST version 1.1 et Prostate Cancer Clinical Trials Working Group Criteria 3 (PCWG3) (os), tels qu’évalués par BICR. La SG était un critère d’évaluation secondaire avec contrôle du risque alpha.

Une amélioration statistiquement significative de la SSPr évaluée par une revue centralisée indépendante en aveugle (BICR) et de la SG a été démontrée pour Talzenna en association avec l’enzalutamide par rapport au placebo en association avec l’enzalutamide. Une analyse de sensibilité de la SSPr évaluée par l’investigateur a été cohérente avec les résultats de la SSPr évaluée par la revue centralisée indépendante en aveugle (BICR).

Les résultats d’efficacité de l’étude TALAPRO-2 sont présentés dans les tableaux 7 et 8 et aux figures 4, 5, 6 et 7.

Tableau 7. Résumé des résultats d’efficacité — TALAPRO-2 (CPRCm)*

                                                Talazoparib +           Placebo + enzalutamide
                                                enzalutamide                     N = 403

N = 402 SSPr par BICR

  Événements, nombre (%)                          151 (37,6)                   191 (47,4)
  Médiane en mois (IC à 95 %)                   NA (27,5 ; NA)             21,9 (16,6 ; 25,1)

a

  Rapport de risque (IC à 95 %)                             0,627 (0,506 ; 0,777)
  Valeur de pb                                                    p < 0,0001

SG

  Événements, nombre (%)                          211 (52,5)                   243 (60,3)
  Médiane en mois (IC à 95 %)                  45,8 (39,4 ; 50,8)            37 (34,1 ; 40,4)
  Rapport de risque (IC à 95 %)a                            0,796 (0,661 ; 0,958)
  Valeur de pb                                                    p = 0,0155

Abréviations : BICR = revue centralisée indépendante en aveugle ; IC = intervalle de confiance ; CPSC = cancer de la prostate sensible à la castration ; RRH = réparation par recombinaison homologue ; CPRCm = cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ; N = nombre de patients ; NHT = hormonothérapie de nouvelle génération ; NA = non atteint ; SG = survie globale ; SSPr = survie sans progression radiographique. * La SSPr est basée sur la date de gel des données du 16 août 2022 et un suivi médian pour la SSPr de 24,9 mois (IC à 95 % : 24,7 ; 25,3) dans le bras talazoparib plus enzalutamide et de 24,6 mois (IC à 95 % : 22,1 ; 24,9) dans le bras placebo plus enzalutamide. La SG est basée sur la date de gel des données du 3 septembre 2024 et un suivi médian pour la SG de 52,5 mois (IC à 95 % : 49,9 ; 53,4) dans le bras talazoparib plus enzalutamide et de 53,0 mois (IC à 95 % : 50,6 ; 54,0) dans le bras placebo plus enzalutamide. a Rapport de risque basé sur le modèle des risques proportionnels de Cox, stratifié en fonction du traitement antérieur par NHT (abiratérone) ou chimiothérapie à base de taxane pour le CPSC (oui versus non) et en fonction du statut mutationnel RRH (déficit versus aucun déficit/non connu), une valeur < 1 indiquant un résultat en faveur du talazoparib. b. Valeurs de p (bilatérales) du test du log-rank stratifié en fonction du traitement antérieur par NHT (abiratérone) ou par chimiothérapie à base de taxane pour le CPSC et en fonction du statut mutationnel RRH.

Au moment de l’analyse finale de la SG, la SSPr médiane était de 33,1 mois (IC à 95 % : 27,4 ; 39,0) pour les patients ayant reçu Talzenna en association avec l’enzalutamide et de 19,5 mois (IC à 95 % : 16,6 ; 24,7) pour les patients ayant reçu le placebo en association avec l’enzalutamide (rapport de risque = 0,667 ; IC à 95 % : 0,551 ; 0,807).

Tableau 8. Résumé des résultats d’efficacité pour l’analyse en sous-groupes— Étude TALAPRO-2 (CPRCm)*

                                                 Talazoparib +                   Placebo +
                                                  enzalutamide                 enzalutamide

Analyses de sous-groupes RRHma

RRHm N = 85 N = 82 SSPr par BICR

             Événements, nombre (%)                  37 (43,5)                   49 (59,7)
             Médiane en mois (IC à 95 %)        27,9 (16,8 ; NA)             13,8 (10,9 ; 19,5)

b

Rapport de risque (IC à 95 %) 0,424 (0,275 ; 0,653) SG

                Événements, nombre (%)                        41 (48,2)                    55 (67,1)
                Médiane en mois (IC à 95 %)                45,8 (36,4 ; NA)            30,1 (25,6 ; 38,2)
                Rapport de risque (IC à 95 %)b                         0,524 (0,348 ; 0,787)
Non RRHm                                                       N = 207                     N = 219

SSPr par BICR

           Événements, nombre (%)                 73 (35,3)                   95 (43,4)
           Médiane en mois (IC à 95 %)        NA (25,8 ; NA)              22,4 (16,6 ; NA)

b

Rapport de risque (IC à 95 %) 0,695 (0,511 ; 0,944) SG

           Événements, nombre (%)                112 (54,1)                   133 (60,7)
           Médiane en mois (IC à 95 %)        45 (34,7 ; 53,3)            37,4 (31,8 ; 41,4)
           Rapport de risque (IC à 95 %)b                 0,817 (0,635 ; 1,053)

Analyses de sous-groupes BRCAma

BRCAm N = 27 N = 32 SSPr par BICR

           Événements, nombre (%)                  8 (29,6)                    22 (68,7)
           Médiane en mois (IC à 95 %)        NA (16.8 ; NA)                11 (7,4 ; 24,6)

b

Rapport de risque (IC à 95 %) 0.232 (0.101 ; 0.529) SG

           Événements, nombre (%)                 14 (51,9)                    23 (71,9)
           Médiane en mois (IC à 95 %)        36,9 (24,9 ; NA)            26,1 (15,2 ; 35,4)

b

Rapport de risque (IC à 95 %) 0,556 (0,285 ; 1,085) Abréviations : BICR = examen central indépendant en aveugle ; BRCAm = gène du cancer du sein muté (BReast Cancer, BRCA) ; IC = intervalle de confiance ; CPSC = cancer de la prostate sensible à la castration ; ADNtc = ADN tumoral circulant ; RRHm = gène de réparation par recombinaison homologue muté ; CPRCm = cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ; N = nombre de patients ; NHT = hormonothérapie de nouvelle génération ; NA = non atteint ; SG = survie globale ; SSPr = survie sans progression radiographique. * Sur la base de la date de gel des données du 16 août 2022 et d’un suivi médian de la SSPr de 24,9 mois (IC à 95 % : 24,7 ; 25,3) dans le bras talazoparib plus enzalutamide et de 24,6 mois (IC à 95 % : 22,1 ; 24,9) dans le bras placebo plus enzalutamide. La SG est basée sur la date de gel des données du 3 septembre 2024 et sur un suivi médian pour la SG de 52,5 mois (IC à 95 % : 49,9 ; 53,4) dans le bras talazoparib plus enzalutamide et de 53,0 mois (IC à 95 % : 50,6 ; 54,0) dans le bras placebo plus enzalutamide. a. Calculées sur la base des résultats prospectifs des tissus tumoraux (résultats connus avant la randomisation) et des résultats prospectifs de l’ADNtc dans le sang (résultats connus avant la randomisation). b Rapport de risque basé sur le modèle des risques proportionnels de Cox, stratifié en fonction du traitement antérieur par NHT (abiratérone) ou chimiothérapie à base de taxane pour le CPSC (oui versus non), une valeur < 1 indiquant un résultat en faveur du talazoparib.

Au moment de l’analyse finale de la SG, la SSPr médiane dans le sous-groupe RRHm était de 27,7 mois (IC à 95 % : 19,3 ; 38,4) pour les patients ayant reçu Talzenna en association avec l’enzalutamide et de 13,8 mois (IC à 95 % : 10,8 ; 19,3) pour les patients ayant reçu le placebo en association avec l’enzalutamide (rapport de risque = 0,454 ; IC à 95 % : 0,305 ; 0,674) ; la SSPr médiane dans le sous-groupe non RRHm était de 33,2 mois (IC à 95 % : 25,9 ; 44,2) pour les patients ayant reçu Talzenna en association avec l’enzalutamide et de 22,1 mois (IC à 95 % : 16,6 ; 30,4) pour les patients ayant reçu le placebo en association avec l’enzalutamide (rapport de risque = 0,740 ; IC à 95 % : 0,565 ; 0,969) ; la SSPr médiane dans le sous-groupe BRCAm n’a pas été atteinte (IC à 95 % : 16,8 ; non atteinte) pour les patients ayant reçu Talzenna en association avec l’enzalutamide et de 11 mois (IC à 95 % : 5,9 ; 13,8) pour les patients ayant reçu le placebo en association avec l’enzalutamide (rapport de risque = 0,259 ; IC à 95 % : 0,120 ; 0,558).

Figure 4. Courbes de Kaplan-Meier de la SSPr par BICR — Étude TALAPRO-2 (CPRCm) Talazoparib + enzalutamide SSPr médiane = non atteinte IC à 95 % (27,5 ; non atteinte) 100 Placebo + enzalutamide SSP médiane = 21,9 mois IC à 95 % (16,6 ; 25,1)

80 Rapport de risque = 0,63 IC à 95 % (0,51 ; 0,78) p < 0,0001

60

40

20

0

Abréviations : BICR = revue centralisée indépendante en aveugle ; IC = intervalle de confiance ; CPRCm = cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ; SSP = survie sans progression ; SSPr = survie sans progression radiographique.

Figure 5. Diagramme en forêt des analyses de SSPr pour les principaux sous-groupes prédéfinis — Étude TALAPRO-2 (CPRCm) TALAZOPARIB+ENZA/PLACEBO+ENZA

Rapport de risque (IC à Valeur de p

 Analyse de sensibilité                                                                      N (E)              Médiane (mo)                                                                 95 %)            bilatérale
  Tous les patients                                                                       402 (151)/403 (191)     NE/21,9                                                             0,627 (0,506 ; 0,777)   < 0,0001

Score de Gleason : < 8 117 (34)/113 (49) NE/24,6 0,601 (0,388 ; 0,932) 0,0214

Score de Gleason : >= 8 281 (115)/283 (137) 33,1/19,4 0,667 (0,520 ; 0,855) 0,0013

Stade au moment du diagnostic : M0 172 (64)/185 (92) NE/21,9 0,607 (0,441 ; 0,836) 0,0020

Stade au moment du diagnostic : M1 226 (86)/215 (98) NE/21,9 0,687 (0,514 ; 0,919) 0,0109

Type de progression à l’EE : APS uniquement 193 (70)/206 (90) NE/24,9 0,673 (0,492 ; 0,921) 0,0129 Type de progression à l’EE : progression radiographique avec ou sans progression

150 (64)/138 (69) 30,4/19,3 0,671 (0,477 ; 0,945) 0,0213 de l’APS

Site des métastases à l’EE : os uniquement 169 (52)/154 (63) NE/26,0 0,594 (0,411 ; 0,858) 0,0050

Site des métastases à l’EE : tissus mous uniquement 48 (15)/57 (29) NE/19,5 0,569 (0,304 ; 1,067) 0,0748

Site des métastases à l’EE : os et tissus mous 180 (82)/188 (98) 22,3/16,6 0,705 (0,525 ; 0,946) 0,0192

Statut de RRH : mRRH 85 (37)/82 (49) 27,9/13,8 0,444 (0,289 ; 0,682) 0,0001

Statut de RRH : non mRRH 207 (73)/219 (95) NE/22,4 0,693 (0,511 ; 0,941) 0,0182

Taxane ou NHT antérieurs par l’IWRS : OUI 109 (42)/110 (58) NE/16,6 0,560 (0,376 ; 0,834) 0,0038

  Taxane ou NHT antérieurs par l’IWRS : NON                                                293(109)/293(133)      NE/23,3                                                             0,684 (0,530 ; 0,881)   0,0031
                                                                                                                               0,25   0,50     0,75     1,00      1,25

<-En faveur de TALA+ENZA En faveur de PBO+ENZA->

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; ADNtc = ADN tumoral circulant ; E = nombre d’événements ; ENZA = enzalutamide ; RRH = réparation par recombinaison homologue ; RRHm = gène de réparation par recombinaison homologue muté ; IWRS = Interactive Web Response System (système de réponse Web interactif) ; CPRCm = cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ; N = nombre de patients ; NE = non évaluable/non atteint ; NHT = hormonothérapie de nouvelle génération ; PBO = placebo ;

APS = antigène prostatique spécifique ; SSPr = survie sans progression radiographique ; EE = entrée dans l’étude ; TALA = talazoparib. Le rapport de risque pour tous les patients était basé sur un modèle de Cox stratifié par les facteurs de stratification de randomisation. Pour tous les sous-groupes, le rapport de risque était basé sur un modèle de Cox non stratifié avec le traitement comme seule covariable. Un rapport de risque < 1 favorise le talazoparib. Le statut RRH est dérivé sur la base de résultats prospectifs basés sur les tissus tumoraux et de résultats prospectifs d'ADNc sanguins.

Figure 6. Courbes de Kaplan-Meier de la SG — Étude TALAPRO-2 (CPRCm)

Talazoparib + enzalutamide SG médiane = 45,8 mois IC à 95 % (39,4 ; 50,8) Placebo + enzalutamide SG médiane = 37 mois IC à 95 % (34,1 ; 40,4)

Probabilité de survie globale (%) Rapport de risque = 0,796 IC à 95 % (0,661 ; 0,958) p = 0,0155

Durée de survie globale (mois) Nombre de patients à risque

Talazoparib + enzalutamide

Placebo + enzalutamide

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; CPRCm = cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ; SG = survie globale.

Figure 7. Diagramme en forêt des analyses de SG pour les principaux sous- groupes — Étude TALAPRO-2 (CPRCm)

TALAZOPARIB+ENZA / PLACEBO+ENZA

                                                                                                                                                                         Rapport de risque (IC à   Valeur de p
   Analyse de sensibilité                                                                           N(E)            Médiane (mo)                                                 95 %)              bilatérale
      Tous les patients                                                                     402 (211) / 403 (243)    45,8 / 37,0                                          0,796 (0,661 ; 0,958)      0,0155

Score de Gleason : < 8 117 (56) / 113 (60) 49,0 / 40,7 0,895 (0,622 ; 1,289) 0,5522

Score de Gleason : ≥ 8 281 (153) / 283 (177) 45,0 / 35,7 0,769 (0,619 ; 0,955) 0,0174

Stade au moment du diagnostic : M0 172 (91) / 185 (111) 45,1 / 38,8 0,828 (0,627 ; 1,093) 0,1820

Stade au moment du diagnostic : M1 226 (118) / 215 (129) 46,6 / 35,0 0,781 (0,609 ; 1,003) 0,0525

Type de progression à l’EE : APS uniquement 193 (89) / 206 (119) 50,8 / 38,8 0,716 (0,543 ; 0,942) 0,0167

Type de progression à l’EE : progression radiographique avec ou sans progression de

150 (93) / 138 (94) 37,2 / 32,2 0,817 (0,613 ; 1,089) 0,1683 l’APS.

Site des métastases à l’EE : os uniquement 168 (81) / 155 (95) 50,8 / 35,7 0,676 (0,502 ; 0,910) 0,0093

Site des métastases à l’EE : tissus mous uniquement 48 (19) / 57 (25) NE / 57,4 0,900 (0,495 ; 1,636) 0,7299

Site des métastases à l’EE : os et tissus mous 181 (109) / 187 (121) 34,0 / 33,7 0,868 (0,670 ; 1,125) 0,2839

Statut de RRH : mRRH 85 (40) / 84 (56) 45,8 / 30,8 0,542 (0,361 ; 0,814) 0,0027

Statut de RRH : non mRRH 317 (171) / 319 (187) 45,5 / 38,3 0,874 (0,711 ; 1,076) 0,2046

Taxane ou NHT antérieurs par l’IWRS : OUI 109 (55) / 110 (74) 45,0 / 33,9 0,663 (0,467 ; 0,940) 0,0201

Taxane ou NHT antérieurs par l’IWRS : NON 293 (156) / 293 (169) 46,6 / 38,7 0,853 (0,686 ; 1,060) 0,1512

<-En faveur du TALA–ENZA En faveur du P...

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; E = nombre d’événements ; ENZA = enzalutamide ; RRH = réparation par recombinaison homologue ; RRHm = gène de réparation par recombinaison homologue muté ; IWRS = Interactive Web Response System (système de réponse Web interactif) ; CPRCm = cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ; N = nombre de patients ; NHT = hormonothérapie de nouvelle génération ; SG = survie globale ; APS = antigène prostatique spécifique ; EE = entrée dans l’étude ; TALA = talazoparib. Le rapport de risque pour tous les patients était basé sur un modèle de Cox stratifié par les facteurs de stratification de randomisation. Pour tous les sous-groupes, le rapport de risque était basé sur un modèle de Cox non stratifié avec le traitement comme seule covariable. Les pourcentages étaient calculés sur la base de N, le nombre de patients de la population d’analyse globale dans chaque groupe de traitement.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le talazoparib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans l’indication du cancer du sein et du cancer de la prostate (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

L’exposition au talazoparib a augmenté proportionnellement à la dose pour des doses comprises entre 0,025 mg et 2 mg après administration quotidienne de doses répétées. Après administrations quotidiennes répétées de 1 mg de talazoparib en monothérapie aux patients atteints d’un cancer du sein, la moyenne géométrique (coefficient de variation en % [CV %]) de l’aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) et la concentration plasmatique maximale observée (Cmax) du talazoparib à l’état d’équilibre étaient incluses entre 126 (107) ng•h/ml et 208 (37) ng•h/ml et entre 11 (90) ng/ml et 19 (27) ng/ml, respectivement. Après administration orale de 0,5 mg de talazoparib une fois par jour en association avec l’enzalutamide chez des patients atteints de CPRCm, la moyenne géométrique (CV %) de la Crésiduelle à l’état d’équilibre au cours des visites était comprise entre 3,29 et 3,68 ng/ml (45 à 48 %), ce qui était similaire aux valeurs observées de 3,53 ng/ml (61 %) lorsque le talazoparib en monothérapie était administré à la dose de 1 mg une fois par jour chez des patients atteints d’un cancer du sein. Après administrations quotidiennes répétées, les concentrations plasmatiques de talazoparib ont atteint l’état d’équilibre en 2 à 3 semaines en cas d’administration en monothérapie, et en 9 semaines environ en cas de co-administration avec

l’enzalutamide. Le rapport d’accumulation médian de talazoparib après administrations par voie orale répétées de 1 mg en monothérapie une fois par jour était compris entre 2,3 et 5,2. Le talazoparib est un substrat des transporteurs de la P-gp et de la BCRP.

Absorption

Après administration orale de talazoparib, le temps médian jusqu’à la Cmax (Tmax) a été généralement compris entre 1 et 2 heures. L’étude de biodisponibilité absolue n’a pas été menée chez l’Homme. Cependant, d’après les données sur l’excrétion urinaire, la biodisponibilité absolue est d’au moins 41 %, avec une fraction absorbée d’au moins 69 % (voir Élimination). On ne s’attend pas à ce que les antiacides aient un effet significatif sur l’exposition au talazoparib, étant donné que la solubilité du talazoparib est suffisante à tous les pH entre 1 et 6,8. Vingt-huit pour cent (28 %) des patients de l’étude pivot prenaient des antiacides, principalement des inhibiteurs de la pompe à protons.

Effet de la nourriture La prise de nourriture réduit la vitesse mais pas l’ampleur de l’absorption du talazoparib. Après une seule dose par voie orale de talazoparib prise avec un repas à forte teneur en lipides et en calories (environ 827 calories, 57 % de lipides), la Cmax moyenne du talazoparib a diminué d’environ 46 %, le Tmax médian a été allongé de 1 à 4 heures, tandis que l’AUCinf n’a pas été affectée. Compte tenu de ces résultats, Talzenna peut être administré avec ou sans nourriture (voir rubrique 4.2).

Distribution

Le volume de distribution apparent moyen (Vss/F) du talazoparib dans la population était de 420 l. In vitro, la liaison du talazoparib aux protéines plasmatiques est d’environ 74 % et elle est indépendante de la concentration sur l’intervalle de concentration de 0,01 μM à 1 μM. L’insuffisance rénale ou hépatique ne semble pas avoir d’impact sur la liaison du talazoparib aux protéines, car aucune tendance évidente n’a pu être observée au niveau de la fraction moyenne non liée du talazoparib (fu) dans le plasma humain in vivo en cas de détérioration de la fonction rénale ou de la fonction hépatique.

Biotransformation

Le talazoparib subit un métabolisme hépatique minime chez l’Homme. Après administration orale d’une dose unique de 1 mg de talazoparib marqué au carbone 14 chez l’Homme, aucun métabolite circulant majeur n’a été identifié dans le plasma, et le talazoparib a été la seule entité dérivée du médicament identifiée dans la circulation. Aucun métabolite représentant individuellement plus de 10 % de la dose administrée n’a été récupéré dans l’urine ni dans les fèces.

In vitro, le talazoparib n’est pas un inhibiteur du cytochrome (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4/5 ni un inducteur de CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 aux concentrations cliniquement pertinentes.

In vitro, le talazoparib n’a inhibé aucun des principaux transporteurs membranaires intestinaux, hépatiques ou rénaux (P-gp, BCRP, polypeptide de transport d’anions organiques [OATP]1B1, OATP1B3, transporteur de cations organiques [OCT]1, OCT2, transporteur d’anions organiques [OAT]1, OAT3, pompe d’exportation des sels biliaires [BSEP], extrusion de multiples médicaments et toxines [MATE]1 et MATE2-K) aux concentrations cliniquement pertinentes.

In vitro, le talazoparib n’a inhibé aucune des principales isoformes de l’uridine-diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 et 2B15) aux concentrations cliniquement pertinentes.

Élimination

L’élimination rénale du médicament inchangé (filtration passive et sécrétion active) constitue la principale voie d’élimination du talazoparib. La P-gp est probablement impliquée dans la sécrétion rénale active du talazoparib. La demi-vie plasmatique terminale moyenne (± écart type) du talazoparib

a été de 90 (± 58) heures et la clairance (CL/F) apparente moyenne de la population (variabilité interindividuelle) par voie orale de 6,5 (31 %) l/h chez les patients atteints de cancer. Chez 6 femmes ayant reçu une dose orale unique de talazoparib marqué au carbone 14, en moyenne 69 % (± 8,6 %) et 20 % (± 5,5 %) de la dose radioactive totale administrée a été récupérée dans l’urine et les fèces, respectivement. L’excrétion du talazoparib inchangé dans l’urine était la voie d’élimination principale, représentant 55 % de la dose administrée ; 14 % du talazoparib a été retrouvé dans les fèces sous forme inchangée.

Populations particulières

Âge, sexe et poids corporel Une analyse de PK de population a été réalisée en utilisant les données de 490 patients atteints de cancer ayant reçu 1 mg de talazoparib par jour en monothérapie, afin d’évaluer l’impact de l’âge (de 18 à 88 ans), du sexe (53 hommes et 437 femmes) et du poids corporel (allant de 35,7 kg à 162 kg) sur la PK du talazoparib. Les résultats ont montré que l’âge, le sexe et le poids corporel n’avaient aucun effet clinique pertinent sur la PK du talazoparib.

Origine ethnique D’après une analyse de PK de population portant sur 490 patients ayant reçu 1 mg de talazoparib par jour en monothérapie, dont 41 étaient asiatiques et 449 non asiatiques (361 Blancs, 16 Noirs, 9 autres et 63 non rapportés), la CL/F du talazoparib était plus élevée chez les patients asiatiques que chez les patients non asiatiques, entrainant une exposition (AUC) inférieure de 19 % chez les patients asiatiques.

Population pédiatrique La pharmacocinétique du talazoparib n’a pas été évaluée chez les patients âgés de moins de 18 ans.

Insuffisants rénaux

Talazoparib en monothérapie Les données issues d’une étude PK menée chez des patients atteints d’un cancer avancé et présentant divers degrés d’insuffisance rénale ont indiqué que l’exposition totale (AUC0-24) au talazoparib après l’administration de plusieurs doses quotidiennes de talazoparib a augmenté de 92 % et de 169 % chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (DFGe 30 – < 60 ml/min) et sévère (DFGe < 30 ml/min), respectivement, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (DFGe ≥ 90 ml/min). La Cmax du talazoparib a augmenté de 90 % et 107 % chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée et sévère, respectivement, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. L’exposition au talazoparib a été similaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (DFGe 60 – < 90 ml/min) et chez ceux ayant une fonction rénale normale. En outre, d’après une analyse de PK de population incluant 490 patients, dont 132 patients atteints d’insuffisance rénale légère (60 ml/min ≤ ClCr < 90 ml/min), 33 patients atteints d’une insuffisance rénale modérée (30 ml/min ≤ ClCr < 60 ml/min), et 1 patient atteint d’une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min), la CL/F du talazoparib a diminué de 14 % et de 37 % chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère et modérée, correspondant à une augmentation de 17 % et de 59 % de l’AUC, respectivement, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥ 90 ml/min). La PK du talazoparib n’a pas été étudiée chez les patients nécessitant une hémodialyse (voir rubrique 4.2).

Talazoparib co-administré avec l’enzalutamide D’après une analyse PK de population incluant 412 patients atteints de CPRCm ayant reçu du talazoparib co-administré avec l’enzalutamide, dont 152 patients atteints d’une insuffisance rénale légère (60 ml/min ≤ ClCr < 90 ml/min), 72 patients atteints d’une insuffisance rénale modérée (30 ml/min ≤ ClCr < 60 ml/min), et 2 patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min), la CL/F du talazoparib a diminué de 8% et 27 %, correspondant à une augmentation de 9 % et 37 % de l’AUC, chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère à modérée, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. La PK du talazoparib n’a pas été étudiée chez les patients nécessitant une hémodialyse (voir rubrique 4.2).

Insuffisants hépatiques

Talazoparib en monothérapie D’après une analyse PK de population incluant 490 patients ayant reçu 1 mg de talazoparib par jour en monothérapie, dont 118 patients atteints d’insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ 1,0 × LSN et ASAT > LSN, ou bilirubine totale > 1,0 à 1,5 × LSN et quelle que soit la valeur d’ASAT), l’insuffisance hépatique légère n’a pas eu d’effet sur la PK du talazoparib. La PK du talazoparib chez les patients présentant une fonction hépatique normale, une insuffisance hépatique légère, une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3,0 × LSN et quelle que soit la valeur d’ASAT) ou une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3,0 × LSN et quelle que soit la valeur d’ASAT) a été étudiée dans une étude de PK. Une analyse de population réalisée à partir des données de cette étude PK a indiqué que l’insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère n’avait pas d’impact significatif sur la PK du talazoparib (voir rubrique 4.2).

Talazoparib co-administré avec l’enzalutamide La PK du talazoparib en association avec l’enzalutamide n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

Cancérogenèse

Aucune étude de cancérogenèse n’a été menée avec le talazoparib.

Génotoxicité

Le talazoparib ne s’est pas révélé mutagène dans un test de mutation inverse sur bactéries (test d’Ames). Le talazoparib s’est avéré clastogène dans un test d’aberrations chromosomiques in vitro sur lymphocytes du sang périphérique humain et dans un test des micronoyaux in vivo chez le rat, à des expositions similaires à celles obtenues avec des doses cliniquement pertinentes. Cette clastogénicité est cohérente avec l’instabilité génomique résultant de la pharmacologie primaire du talazoparib et indique un risque potentiel de génotoxicité chez l’Homme.

Toxicité en administration répétée

Dans des études de toxicité en administration répétée chez le rat et le chien, les principaux résultats à des expositions subthérapeutiques ont inclus une hypocellularité de la moelle osseuse avec une diminution dose-dépendante des cellules hématopoïétiques, une déplétion du tissu lymphoïde dans plusieurs organes et une atrophie et/ou des modifications dégénératives des testicules, de l’épididyme et des tubules séminifères. Les observations supplémentaires à des expositions supérieures ont inclus une augmentation dose-dépendante de l’apoptose/nécrose dans le tractus gastro-intestinal (GI), le foie et les ovaires. La plupart des observations histopathologiques étaient généralement réversibles et les observations au niveau des testicules étaient partiellement réversibles après 4 semaines sans traitement. Ces résultats de toxicité sont en accord avec la pharmacologie du talazoparib et avec sa distribution tissulaire.

Toxicologie du développement

Dans une étude du développement embryo-fœtal menée chez des rats, le talazoparib a entraîné des décès embryo-fœtaux, des malformations fœtales (enfoncement des yeux, microphtalmie, sternèbres fendues, arc vertébral cervical fusionné) et des variations structurelles osseuses à une exposition maternelle systémique AUC24 correspondant à environ 0,09 fois l’exposition correspondante chez l’Homme à la dose recommandée.

Sans objet.

4 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Talzenna 0,1 mg, gélules

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d’un bouchon en polypropylène (PP) à revêtement pour scellage par induction thermique. Conditionnement : boîtes de 30 gélules contenues dans un flacon en PEHD.

Talzenna 0,25 mg, gélules

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d’un bouchon en polypropylène (PP) à revêtement pour scellage par induction thermique. Conditionnement : boîtes de 30 gélules contenues dans un flacon en PEHD.

Plaquette prédécoupée pour délivrance à l’unité en polychlorure de vinyle/polychlorure de vinylidène (PVC/PVdC) avec opercule en aluminium. Présentations : boîtes de 30 × 1 gélule, 60 × 1 gélule ou 90 × 1 gélule sous plaquettes prédécoupées pour délivrance à l’unité.

Talzenna 0,35 mg, gélules

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d’un bouchon en polypropylène (PP) à revêtement pour scellage par induction thermique. Conditionnement : boîtes de 30 gélules contenues dans un flacon en PEHD.

Talzenna 0,5 mg, gélules

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d’un bouchon en polypropylène (PP) à revêtement pour scellage par induction thermique. Conditionnement : boîtes de 30 gélules contenues dans un flacon en PEHD.

Talzenna 1 mg, gélule

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d’un bouchon en polypropylène (PP) à revêtement pour scellage par induction thermique. Présentation : boîtes de 30 gélules contenues dans un flacon en PEHD.

Plaquette prédécoupée pour délivrance à l’unité en polychlorure de vinyle/polychlorure de vinylidène (PVC/PVdC) avec opercule en aluminium. Présentation : boîtes de 30 × 1 gélule sous plaquettes prédécoupées pour délivrance à l’unité.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

Talzenna 0,1 mg, gélules

EU/1/19/1377/007

Talzenna 0,25 mg, gélules

EU/1/19/1377/001 EU/1/19/1377/002 EU/1/19/1377/003 EU/1/19/1377/004

Talzenna 0,35 mg, gélules

EU/1/19/1377/008

Talzenna 0,5 mg, gélules

EU/1/19/1377/009

Talzenna 1 mg, gélules

EU/1/19/1377/005 EU/1/19/1377/006

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 20 juin 2019 Date du dernier renouvellement : 15 avril 2024

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.