2Composition qualitative et quantitative
Chaque comprimé contient 200 mg d'acide carglumique. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Comprimé dispersible Les comprimés sont blancs en forme de bâtonnet avec trois barres de sécabilité et gravés sur un côté. Les comprimés peuvent être divisés en deux doses égales.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Carbaglu est indiqué dans le traitement de :
- L’hyperammoniémie secondaire au déficit primaire en N-acétylglutamate synthase.
- L’hyperammoniémie secondaire à une acidémie isovalérique
- L’hyperammoniémie secondaire à une acidémie méthylmalonique
- L’hyperammoniémie secondaire à une acidémie propionique
4.2Posologie et mode d'administration
Le traitement par Carbaglu doit être mis en place par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies métaboliques.
Posologie
- Déficit en N-acétylglutamate synthase :
Au vu de l'expérience clinique, le traitement peut être commencé dès le premier jour de vie. La dose journalière initiale doit être de 100 mg/kg et peut être augmentée, si nécessaire, jusqu’à 250 mg/kg. La dose doit être ensuite ajustée individuellement de façon à maintenir une ammoniémie normale (cf rubrique 4.4). Au long cours, il peut ne pas être nécessaire d’augmenter la dose en fonction du poids corporel, aussi longtemps qu’un contrôle métabolique correct peut être obtenu ; les doses journalières varient de 10 mg/kg à 100 mg/kg.
Test de réponse à l’acide carglumique Avant d’entreprendre la mise en route d’un traitement au long cours, il est recommandé d’évaluer la réponse individuelle du patient par un test thérapeutique à l’acide carglumique. A titre indicatif :
- Chez un enfant comateux, démarrer avec une dose de 100 à 250 mg/kg/jour et mesurer l’ammoniémie au moins avant chaque administration ; celle-ci doit se normaliser en quelques heures après la prise de Carbaglu.
- Chez un patient présentant une hyperammoniémie modérée, administrer une dose test de 100 à 200 mg/kg/jour pendant 3 jours tout en maintenant un apport protidique constant et répéter plusieurs fois le dosage de l’ammoniémie (avant et 1 heure après chaque repas) ; ajuster la dose afin de maintenir l’ammoniémie dans des valeurs normales.
- Acidémie isovalérique, acidémie méthylmalonique, acidémie propionique :
Le traitement doit être débuté en fonction de l’hyperammoniémie chez les patients atteints d’acidémies organiques. La dose journalière initiale doit être de 100 mg/kg et peut être augmentée, si nécessaire, jusqu’à 250 mg/kg. La dose doit être ensuite ajustée individuellement de façon à maintenir une ammoniémie normale (cf rubrique 4.4).
Insuffisance rénale : La prudence est recommandée lors de l’administration de Carbaglu à des patients présentant une insuffisance rénale. Un ajustement posologique est nécessaire en fonction du DFG.
- Patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFG 30–59 ml/min) o La dose initiale recommandée est de 50 mg/kg/jour à 125 mg/kg/jour pour les patients présentant une hyperammoniémie due à un déficit en NAGS ou à une acidémie organique. o Dans le cadre d’une utilisation à long terme, la dose journalière sera comprise entre 5 mg/kg/jour et 50 mg/kg/jour et devra être ajustée individuellement de façon à maintenir une ammoniémie normale.
- Patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG ≤ 29 ml/min) o La dose initiale recommandée est de 15 mg/kg/jour à 40 mg/kg/jour pour les patients présentant une hyperammoniémie due à un déficit en NAGS ou à une acidémie organique. o Dans le cadre d’une utilisation à long terme, la dose journalière sera comprise entre 2 mg/kg/jour et 20 mg/kg/jour et devra être ajustée individuellement de façon à maintenir une ammoniémie normale.
Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de Carbaglu dans le traitement des patients pédiatriques (de la naissance à 17 ans) présentant une hyperammoniémie aiguë ou chronique due à un déficit en NAGS et une hyperammoniémie aiguë due à une AIV, à une AP ou à une AMM ont été établies et, sur la base de ces données, des ajustements posologiques ne sont pas jugés nécessaires chez les nouveau-nés.
Mode d’administration:
Ce médicament est EXCLUSIVEMENT destiné à la voie orale (ingestion ou par sonde nasogastrique à l’aide d’une seringue, si nécessaire).
Au vu des données de pharmacocinétique et de l’expérience clinique, il est recommandé de diviser la dose totale journalière en deux à quatre doses qui seront dispensées avant les repas ou tétées. La sécabilité des comprimés en deux permet la plupart des ajustements de posologie demandés. Occasionnellement, l’utilisation des quarts de comprimés peut aussi s’avérer utile afin d’ajuster la posologie prescrite par le médecin. Les comprimés doivent être dispersés dans un minimum de 5 à 10 ml d’eau et la préparation obtenue doit être ingérée immédiatement ou administrée en bolus à l’aide d’une seringue par sonde nasogastrique.
La suspension possède un goût légèrement acide.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. L’allaitement pendant le traitement par l’acide carglumique est contre-indiqué (voir rubriques 4.6 et 5.3).
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Suivi thérapeutique L’ammoniémie et les concentrations plasmatiques en acides aminés doivent être maintenues dans les limites normales. Comme on dispose de très peu de données sur la sécurité d’emploi de l’acide carglumique, une surveillance systématique des fonctions hépatique, rénale, cardiaque, ainsi que des paramètres hématologiques, est recommandée.
Suivi nutritionnel Une restriction protidique et une supplémentation en arginine peuvent être indiquées en cas de tolérance faible aux protéines.
Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale La dose de Carbaglu doit être diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).
4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Aucune étude d’interaction spécifique n’a été réalisée.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse Pour l’acide carglumique, il n’existe pas de données sur l’utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont révélé une faible toxicité sur le développement (voir rubrique 5.3). Carbaglu ne sera prescrit qu’avec prudence chez la femme enceinte.
Allaitement On ne sait pas si l’acide carglumique est excrété dans le lait maternel chez la femme, mais il a été détecté dans le lait de rattes allaitantes (voir rubrique 5.3). En conséquence, l’allaitement pendant le traitement par l’acide carglumique est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
4.8Effets indésirables
Les effets indésirables signalés sont énumérés ci-après, par classe de systèmes d’organe et par fréquence. Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
- Effets indésirables dans le déficit en N-acétylglutamate synthase
Investigations Peu fréquent : élévation des transaminases
Affections de la peau et du tissu Fréquent : hyperhidrose sous-cutané Fréquence indéterminée : rash
- Effets indésirables dans les acidémies organiques
Affections cardiaques Peu fréquent : bradycardie
Affections gastro-intestinales Peu fréquent: diarrhées, vomissements
Troubles généraux et anomalies au Peu fréquent : fièvre site d'administration
Affections de la peau et du tissu Fréquence indéterminée : rash sous-cutané
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Chez un patient traité par l’acide carglumique, chez qui la dose a été augmentée jusqu'à 750 mg/kg/jour, des symptômes d’intoxication à type de réaction sympathomimétique ont été rapportés : tachycardie, sueurs profuses, augmentation des sécrétions bronchiques, fièvre et agitation. Ces symptômes ont disparu après réduction de la dose.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Acides aminés et dérivés ; Code ATC: A16A A05
Mécanisme d’action L’acide carglumique est un analogue structural du N-acétylglutamate, qui est l’activateur naturel de la carbamoyl phosphate synthétase, première enzyme du cycle de l’urée.
L’acide carglumique stimule in vitro la carbamoyl phosphate synthétase hépatocytaire. Bien que la carbamoyl phosphate synthétase soit dotée d’une plus faible affinité pour l’acide carglumique que pour le N-acétylglutamate, il a été démontré in vivo que l’acide carglumique stimulait la carbamoyl phosphate synthétase et constituait une protection des rats soumis à une intoxication ammoniacale bien plus efficace que le N-acétylglutamate. Ceci peut être expliqué par les observations suivantes :
- une perméabilité plus importante de la membrane mitochondriale à l’acide carglumique qu’au N-acétylglutamate,
ii) une résistance plus grande de l’acide carglumique que du N-acétylglutamate à l’hydrolyse par l’aminoacylase cytosolique.
Effets pharmacodynamiques D’autres études ont été conduites chez le rat dans différentes conditions provoquant une libération accrue d’ammoniaque (jeûne, régimes sans protéine ou à teneur élevée en protéines). L’acide carglumique s’est avéré entraîner une diminution de l’ammoniémie, une augmentation de l’urémie et de la concentration urinaire en urée, en même temps qu’un accroissement significatif du contenu hépatique en activateurs de la carbamoyl phosphate synthétase.
Efficacité et sécurité cliniques Chez les patients atteints d’un déficit en N-acétylglutamate synthase, il a été montré que l’acide carglumique induisait une normalisation rapide de l’ammoniémie, le plus souvent dans les 24 heures. Lorsque le traitement a été instauré avant la survenue de lésions cérébrales irréversibles, les patients ont présenté une croissance et un développement psychomoteur normaux.
Chez les patients atteints d’acidémie organique (nouveaux nés ou non), le traitement par acide carglumique a induit une diminution rapide de l’ammoniémie, réduisant ainsi le risque de complications neurologiques.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique de l’acide carglumique a été étudiée chez des volontaires sains de sexe masculin avec le produit radio-marqué et non marqué.
Absorption Après administration d’une dose orale unique de 100 mg/kg, le pourcentage d’acide carglumique absorbé est estimé à 30 % environ. A ce niveau de dose, chez 12 volontaires ayant reçu des comprimés de Carbaglu, la concentration plasmatique maximale a été de 2,6 g/ml (médiane ; extrêmes 1,8-4,8) après 3 heures (médiane ; extrêmes 2-4).
Distribution La courbe d’élimination plasmatique de l’acide carglumique est biphasique, avec une phase rapide pendant les 12 premières heures après l’administration, suivie d’une phase lente (demi-vie terminale pouvant aller jusqu’à 28 heures). Il n’y a pas de diffusion dans les érythrocytes. La liaison aux protéines n’a pas été déterminée.
Biotransformation Une partie de l’acide carglumique est métabolisée. On pense qu’en fonction de son activité, la flore bactérienne intestinale pourrait contribuer au déclenchement du processus de dégradation, avec pour résultat un degré de métabolisation variable de la molécule. Un métabolite identifié dans les fèces est l’acide glutamique. Les métabolites sont détectables dans le plasma avec un pic à 36-48 heures et une diminution très lente (demi-vie de 100 heures environ). Le produit final du métabolisme de l’acide carglumique est le dioxyde de carbone, qui est éliminé par les poumons.
Élimination Après administration d’une dose orale unique de 100 mg/kg, 9 % de la dose sont excrétés sous forme inchangé dans l’urine et jusqu’à 60 % dans les fèces.
Les concentrations plasmatiques d’acide carglumique ont été déterminées chez des patients de tous âges, depuis le nouveau-né jusqu’à l’adolescent, et traités avec des doses journalières variées (7- 122 mg/kg/jour). L’intervalle de ces concentrations était cohérent avec celui des concentrations mesurées chez les volontaires sains, même chez les nouveaux nés. Quelle que soit la dose journalière, les concentrations diminuaient lentement sur une période de 15 heures jusqu’à environ 100 ng/ml.
Populations particulières Patients présentant une insuffisance rénale La pharmacocinétique de l’acide carglumique chez les sujets présentant une insuffisance rénale a été comparée à celle des sujets présentant une fonction rénale normale après l’administration orale d’une dose unique de Carbaglu à raison de 40 mg/kg ou de 80 mg/kg. La Cmax et l’ASC0-T de l’acide carglumique sont récapitulées dans le tableau ci-dessous. Le rapport de la moyenne géométrique (IC à 90 %) de l’ASC0-T chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère par rapport à celui des sujets témoins appariés présentant une fonction rénale normale était d’environ 1,8 (1,34, 2,47), 2,8 (2,17, 3,65) et 6,9 (4,79, 9,96), respectivement. La clairance rénale chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère est de 79 %, 53 % et 15 % (les diminutions sont de 21 %, 47 % et 85 %), respectivement, par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale. On considère que les modifications pharmacocinétiques de l’acide carglumique en cas d’altération de la fonction rénale sont cliniquement pertinentes et qu’un ajustement posologique serait justifié chez les insuffisants rénaux modérés et sévères (voir Posologie et mode d’administration [4.2]). Cmax et ASC0-T moyennes (± ET) de l’acide carglumique après administration d’une dose orale unique de Carbaglu à raison de 80 mg/kg ou de 40 mg/kg chez des sujets présentant une insuffisance rénale et des sujets témoins appariés présentant une fonction rénale normale Fonction
Fonction Insuffisance Insuffisance Insuffisance normale
Paramètres normale (1a) légère modérée sévère (1b)
pharmacocinétiques N = 8 N=7 N=6 N=6 N=8
80 mg/kg 40 mg/kg
2 982,9 5 056,1 6 018,8 1 890,4 8 841,8
Cmax (ng/ml)
(552,1) (2 074,7) (2 041,0) (900,6) (4 307,3)
28 312,7 53 559,3 80 543,3 20 212,0 144 924,6
ASC0-T (ng*h/ml)
(6 204,1) (20 267,2) (22 587,6) (6 185,7) (65 576,0)
5.3Données de sécurité préclinique
Les études de pharmacologie de sécurité ont montré que Carbaglu administré oralement à des doses de 250, 500 et 1000 mg/kg n’avait pas d’effet statistiquement significatif sur la respiration, le système nerveux central et le système cardiovasculaire. Dans une série de tests de génotoxicité in vitro (test d'Ames, analyse des métaphases de lymphocytes humains) et in vivo (test du micronoyau chez le rat), Carbaglu n’a montré aucune activité mutagène significative.
Des doses uniques d’acide carglumique allant jusqu'à 2800 mg/kg par voie orale et 239 mg/kg par voie intraveineuse n’ont entraîné aucune mortalité ni anomalie clinique chez le rat adulte. Chez le rat nouveau-né recevant chaque jour de l’acide carglumique par gavage pendant 18 jours ainsi que chez le jeune rat recevant journalièrement de l’acide carglumique pendant 26 semaines, la dose sans effet (NOEL) a été établie à 500 mg/kg/jour et la dose sans effet toxique (NOAEL) à 1000 mg/kg/jour.
Il n’a pas été observé d’effets indésirables sur la fertilité des mâles ou des femelles. Chez le rat et le lapin, les études n’ont pas mis en évidence d’embryotoxicité, de foetotoxicité ou de tératogénicité jusqu’à des doses maternotoxiques représentant une exposition cinquante fois supérieure à l’exposition humaine chez le rat et sept fois chez le lapin. L’acide carglumique est excrété dans le lait des rattes allaitantes ; bien que les paramètres de développement n’aient pas été affectés, il a été observé certains effets sur le poids et le gain de poids des nouveau-nés allaités par des mères traitées avec 500 mg/kg/jour et une mortalité supérieure des nouveau-nés de mères traitées avec 2 000 mg/kg/jour, dose ayant entraîné une maternotoxicité. Les expositions systémiques maternelles après 500 et 2 000 mg/kg/jour représentaient vingt-cinq fois et soixante-dix fois respectivement l’exposition humaine attendue.
Il n’a pas été conduit avec l’acide carglumique d’étude de carcinogénicité.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Cellulose microcristalline Laurilsulfate de sodium Hypromellose Croscarmellose sodique Silice colloïdale anhydre Stéaryl fumarate de sodium
6.4Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Après première ouverture du pilulier : Ne pas mettre au réfrigérateur. Conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Conserver le conditionnement primaire soigneusement fermé pour tenir à l’abri de l’humidité.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Piluliers de 5, 15 ou de 60 comprimés en polyéthylène haute densité fermés par un bouchon en polypropylène de sécurité enfant avec agent dessicant.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52 avenue du Général de Gaulle 92800 Puteaux France
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
EU/1/02/246/001 (15 comprimés dispersibles) EU/1/02/246/002 (60 comprimés dispersibles) EU/1/02/246/003 (5 comprimés dispersibles)
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 24 janvier 2003 Date de renouvellement : 20 mai 2008
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.emea.europa.eu