Javlor 25 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

Un mL de solution à diluer contient 25 mg de vinflunine (sous forme de ditartrate).

Un flacon de 2 mL contient 50 mg de vinflunine (sous forme de ditartrate). Un flacon de 4 mL contient 100 mg de vinflunine (sous forme de ditartrate). Un flacon de 10 mL contient 250 mg de vinflunine (sous forme de ditartrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Solution à diluer pour perfusion (solution stérile à diluer). Solution limpide, incolore à jaune pale.

Javlor est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints de carcinome urothélial à cellules transitionnelles avancé ou métastatique après échec d'un traitement préalable à base de platine.

L'efficacité et la tolérance de vinflunine n'ont pas été étudiées chez les patients avec un performance status (PS) ≥ 2.

Le traitement par vinflunine doit être instauré sous la responsabilité d'un médecin qualifié dans l'utilisation de la chimiothérapie anticancéreuse et est réservé aux unités spécialisées dans l'administration d'une chimiothérapie cytotoxique.

La neutropénie, la thrombocytopénie et l’anémie étant des effets indésirables fréquents de vinflunine, il convient, avant chaque cycle, de surveiller de manière appropriée la numération formule sanguine afin de vérifier le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN), le nombre de plaquettes et le taux d’hémoglobine.

Posologie La dose recommandée est de 320 mg/m² de vinflunine administrée toutes les 3 semaines en perfusion intraveineuse de 20 minutes.

En cas de PS 1 (OMS/ECOG), ou de PS 0 avec antécédent d’irradiation pelvienne, le traitement doit être initié à la dose de 280 mg/m². Après le premier cycle, en l'absence de toute toxicité hématologique ayant entraîné un report de traitement ou une réduction de dose, la posologie sera augmentée à 320 mg/m² toutes les 3 semaines pour les cycles suivants.

Traitements concomitants recommandés Afin de prévenir la constipation, la prise de laxatifs et la mise en place de mesures diététiques, dont une hydratation orale, sont recommandées du jour 1 au jour 5 ou 7 de chaque cycle d’administration de vinflunine (voir rubrique 4.4).

Report ou arrêt de traitement en cas de toxicité Table 1: Report de traitement en cas de toxicité pour les cycles suivants

Toxicité 1er jour de l’administration

• Retarder l'administration jusqu'à récupération

Neutropénie (PNN < 1 000 /mm3) (PNN ≥ 1 000/mm3 et plaquettes ≥ 100 000/mm3), et adapter ou la dose si nécessaire (voir tableau 2). Thrombocytopénie (plaquettes

• Arrêt définitif du traitement en l'absence de récupération

< 100 000/mm3) dans un délai de 2 semaines.

• Retarder l'administration jusqu'à récupération (toxicité légère, absence de toxicité ou retour à l’état initial), et

Toxicité d’organe : modérée, sévère ou adapter la dose si nécessaire (voir tableau 2). menaçant le pronostic vital

• Arrêt définitif du traitement en l'absence de récupération dans un délai de 2 semaines.

Ischémie cardiaque chez les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde - Arrêt définitif du traitement. ou d’angor

Adaptations de doses en cas de toxicité Tableau 2 : Adaptations de doses en cas de toxicité

       Toxicité                                         Adaptation de doses
                         Dose initiale de vinflunine : 320 mg/m²         Dose initiale de vinflunine :

280 mg/m²

 (NCI CTC v 2.0)*        Premier     2e événement 3e événement         Premier           2e événement
                        événement      consécutif      consécutif    événement             consécutif

Neutropénie Grade 4 (PNN < 500/mm3) > 7 jours Neutropénie fébrile (PNN < 1 000/mm3 et fièvre ≥ 38,5 °C) Mucite ou

  constipation                                          Arrêt définitif                   Arrêt définitif du
  Grade 2 ≥ 5 jours ou 280 mg/m² 250 mg/m²               du traitement

250 mg/m² traitement Grade ≥ 3 quelle que soit la durée1 Toute autre toxicité Grade ≥ 3 (sévère ou menaçant le pronostic vital) (sauf vomissements ou nausées Grade 32) *National Cancer Institute, critères communs de toxicité Version 2.0 (NCI-CTC v 2.0) 1 Selon le NCI CTC, la constipation de Grade 2 est définie comme nécessitant l’utilisation de laxatifs, la constipation de Grade 3 est définie comme nécessitant une évacuation manuelle ou un lavement, la constipation de Grade 4 est caractérisée par une occlusion sévère ou un mégacôlon toxique. La mucite de Grade 2 est définie comme “modérée”, la mucite de Grade 3 est définie comme “sévère”, la mucite de Grade 4 est définie comme “menaçant le pronostic vital”. 2 Selon le NCI CTC, la nausée de Grade 3 est caractérisée par une alimentation insuffisante, nécessitant une perfusion. Les vomissements de Grade 3 sont caractérisés par au moins 6 épisodes en 24 heures suite à la prise du traitement ; ou par la nécessité d’une perfusion.

Populations particulières

Patients ayant une insuffisance hépatique Une étude de phase I évaluant la pharmacocinétique et la tolérance de vinflunine a été menée chez les patients présentant une fonction hépatique altérée. La pharmacocinétique de vinflunine n’a pas été modifiée chez ces patients (voir rubrique 5.2) ; toutefois, suite aux modifications des paramètres biologiques hépatiques observées après administration de vinflunine (élévation de gamma glutamyl transférases (GGT), transaminases, bilirubine), les recommandations posologiques sont les suivantes :

• Aucun ajustement de posologie n’est nécessaire chez les patients :
• ayant un temps de prothrombine > 70%VN (Valeur Normale) et présentant au moins un des critères suivants : [LSN (Limite Supérieure à la Normale) < bilirubine ≤ 1,5xLSN et/ou 1,5xLSN < transaminases ≤ 2,5xLSN et/ou LSN < GGT ≤ 5xLSN].
• ayant des transaminases ≤ 2,5xLSN (< 5xLSN seulement en cas de métastases hépatiques).

• La dose recommandée de vinflunine est de 250 mg/m² toutes les trois semaines chez les patients avec

une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh grade A) ou chez les patients avec un temps de prothrombine ≥ 60%VN et 1,5xLSN < bilirubine ≤ 3xLSN et présentant au moins un des critères suivants : [transaminases > LSN et/ou GGT > 5xLSN].

• La dose recommandée de vinflunine est de 200 mg/m² toutes les trois semaines chez les patients avec

une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh grade B) ou chez les patients avec un temps de prothrombine ≥ 50%VN et bilirubine > 3xLSN et transaminases > LSN et GGT > LSN.

Vinflunine n'a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child- Pugh grade C), ou chez les patients présentant un temps de prothrombine < 50% VN ou un taux de bilirubine > 5 x LSN ou présentant une augmentation isolée des transaminases > 2,5xLSN (≥5xLSN seulement en cas de métastases hépatiques) ou un taux de GGT> 15 x LSN.

Patients ayant une insuffisance rénale Dans les études cliniques, les patients dont la clairance de la créatinine (ClCr) était > 60 mL/min ont été inclus et traités à la dose recommandée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (40 mL/min ≤ ClCr ≤ 60 mL/min), la dose recommandée est de 280 mg/m² toutes les 3 semaines. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (20 mL/min ≤ ClCr < 40 mL/min), la dose recommandée est de 250 mg/m² toutes les 3semaines (voir rubrique 5.2).

Pour les cycles suivants, en cas de toxicité, la dose doit être ajustée selon le tableau 3 ci-dessous.

Patients âgés (≥ 75 ans) Aucune adaptation de dose reliée à l’âge n’est nécessaire chez les patients de moins de 75 ans (voir rubrique 5.2). Chez les patients âgés d’au moins 75 ans, les recommandations posologiques sont les suivantes :

• chez les patients d’au moins 75 ans et d’âge strictement inférieur à 80 ans, la dose recommandée est de 280 mg/m² toutes les 3 semaines.
• chez les patients de 80 ans ou plus, la dose recommandée est de 250 mg/m² toutes les 3 semaines.

Pour les cycles suivants, en cas de toxicité, la dose doit être ajustée selon le tableau 3 ci-dessous :

Tableau 3 : Adaptations de dose en fonction de la toxicité chez les patients insuffisants rénaux ou les patients âgés

               Toxicité                                          Adaptation de doses
           (NCI CTC v 2.0)*                   Dose initiale de vinflunine   Dose initiale de vinflunine
                                                      280 mg/m²                     250 mg/m²
                                                              Deuxième                      Deuxième
                                               Premier                       Premier
                                                              événement                     événement
                                              événement                     événement
                                                              consécutif                    consécutif

Neutropénie Grade 4 (PNN < 500/mm3) > 7 jours Neutropénie fébrile (PNN < 1 000/mm3 et fièvre ≥ 38,5 °C) 250 mg/m² Arrêt définitif 225 mg/m² Arrêt définitif Mucite ou constipation

du traitement du traitement Grade 2 ≥ 5 jours ou Grade ≥ 3 quelle que soit la durée1 Toute autre toxicité Grade ≥ 3 (sévère ou menaçant le pronostic vital) (sauf vomissements ou nausées Grade 32) *National Cancer Institute, critères communs de toxicité Version 2.0 (NCI-CTC v 2.0) 1 Selon le NCI CTC, la constipation de Grade 2 est définie comme nécessitant l’utilisation de laxatifs, la constipation de Grade 3 est définie comme nécessitant une évacuation manuelle ou un lavement, la constipation de Grade 4 est caractérisée par une occlusion sévère ou un mégacôlon toxique. La mucite de Grade 2 est définie comme “modérée”, la mucite de Grade 3 est définie comme “sévère”, la mucite de Grade 4 est définie comme “menaçant le pronostic vital”. 2 Selon le NCI CTC, la nausée de Grade 3 est caractérisée par une alimentation insuffisante, nécessitant une perfusion. Les vomissements de Grade 3 sont caractérisés par au moins 6 épisodes en 24 heures suite à la prise du traitement ; ou par la nécessité d’une perfusion.

Population pédiatrique Utilisation chez l’enfant - il n’y a pas d’indication spécifique pour l’utilisation de Javlor chez les enfants.

Mode d’administration

Précaution à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament Javlor doit être dilué avant administration. Javlor est à usage unique. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Javlor doit être administré UNIQUEMENT par voie intraveineuse. Javlor doit être administré en perfusion intraveineuse de 20 minutes et NON en bolus intraveineux rapide.

Des voies d’abord périphériques ou un cathéter central peuvent être utilisés pour l'administration de vinflunine. Perfusée dans une veine périphérique, vinflunine peut induire une irritation veineuse (voir rubrique 4.4). En cas de petites veines ou de veines sclérosées, de lymphœdème ou de ponction veineuse récente dans la même veine, l'utilisation d'un cathéter central doit être privilégiée. Afin d'éviter les extravasations, il est important de s’assurer que l'aiguille est correctement introduite avant de commencer la perfusion.

Afin de rincer la veine, l'administration de Javlor solution diluée doit toujours être suivie de l'administration d'un volume au moins égal de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou de glucose à 50 mg/mL (5%). Pour les instructions détaillées concernant l’administration, voir la rubrique 6.6.

Hypersensibilité connue à la substance active ou à d’autres vinca-alcaloïdes. Infection sévère actuelle ou récente (dans les 2 semaines). Nombre de polynucléaires neutrophiles initial < 1 500/mm3 avant la première administration, < 1 000/mm3 pour les administrations suivantes (voir rubrique 4.4). Nombre de plaquettes < 100 000/mm3 (voir rubrique 4.4). Allaitement (voir rubrique 4.6).

Toxicité hématologique La neutropénie, la leucopénie, l’anémie et la thrombocytopénie sont des effets indésirables fréquents de vinflunine. La numération formule sanguine doit faire l’objet d’une surveillance appropriée afin de vérifier le nombre de PNN, le nombre de plaquettes et le taux d’hémoglobine avant chaque administration de vinflunine (voir rubrique 4.3). L’initiation du traitement est contre-indiquée chez les patients présentant un nombre de PNN < 1 500/mm3 ou de plaquettes < 100 000/mm3. Pour les cycles suivants, vinflunine est contre-indiquée chez les patients présentant un nombre de PNN < 1 000/mm3 ou de plaquettes < 100 000/mm3. La dose recommandée doit être réduite chez les patients qui développent une toxicité hématologique (voir rubrique 4.2).

Affections gastro-intestinales Une constipation de Grade ≥ 3 a été observée chez 15,3% des patients traités. La constipation de Grade 4 est caractérisée par une occlusion sévère ou un mégacôlon toxique, la constipation de Grade 3 est définie comme nécessitant une évacuation manuelle ou un lavement. La constipation est réversible et peut être prévenue par la mise en place de mesures diététiques spécifiques telles que l'hydratation orale et la prise de fibres alimentaires, et par l’administration de laxatifs stimulants ou émollients du jour 1 au jour 5 ou 7 de chaque cycle. Les patients à haut risque de constipation (traitement concomitant par opiacés, carcinome péritonéal, masse abdominale, antécédent de chirurgie abdominale lourde) doivent recevoir un laxatif osmotique du jour 1 au jour 7 de chaque cycle, à raison d'une prise par jour le matin avant le petit déjeuner. En cas de constipation de grade 2, définie comme nécessitant la prise de laxatifs, pendant 5 jours ou plus ou de grade ≥ 3 quelle que soit la durée, la dose de vinflunine doit être adaptée (voir rubrique 4.2).

En cas de toxicité gastro-intestinale de grade ≥ 3 (sauf vomissements ou nausées) ou de mucite (de grade 2 pendant 5 jours ou plus ou de grade ≥ 3 quelle que soit la durée), une adaptation posologique est requise (voir Tableau 2 en rubrique 4.2). La mucite et la toxicité gastro-intestinale de Grade 2 sont définies comme "modérées", de Grade 3 comme "sévères" et de Grade 4 comme "menaçant le pronostic vital".

Affections cardiaques Quelques épisodes d'allongement de l'intervalle QT ont été observés après l'administration de vinflunine. Cet effet pourrait conduire à un risque accru d'arythmies ventriculaires bien qu’aucune arythmie ventriculaire n'ait été observée avec la vinflunine. Néanmoins la vinflunine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un risque élevé d’arythmie cardiaque (par exemple, insuffisance cardiaque congestive, antécédent connu d'allongement de l'intervalle QT, hypokaliémie) (voir rubrique 4.8). L'utilisation concomitante d'au moins deux médicaments allongeant l'intervalle QT/QTc n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Une attention particulière est recommandée en cas d’administration de vinflunine chez des patients ayant un antécédent connu d'infarctus du myocarde, d’ischémie myocardique ou d'angor (voir rubrique 4.8). Des événements cardiaques ischémiques peuvent survenir, notamment chez les patients souffrant d'une maladie cardiaque sous-jacente. Les patients traités par vinflunine doivent donc faire l'objet d'une surveillance médicale attentive à la recherche de troubles cardiaques. Une prudence accrue est requise chez les patients présentant un antécédent cardiaque et le rapport bénéfice/risque devra être

régulièrement et rigoureusement évalué. L'arrêt de la vinflunine doit être envisagé chez les patients développant une ischémie cardiaque.

Syndrome d’Encéphalopathie Postérieure Reversible (SEPR) Des cas de SEPR ont été observés après l’administration de vinflunine. Les symptômes cliniques caractéristiques sont, à degrés variables : neurologiques (maux de tête, confusion, crise d’épilepsie, troubles visuels), systémiques (hypertension), et gastro-intestinaux (nausées, vomissements). Les signes radiologiques sont des anomalies de la substance blanche dans les régions postérieures du cerveau. La pression artérielle doit être contrôlée chez les patients présentant des symptômes de SEPR. Pour confirmer le diagnostic, une imagerie cérébrale est recommandée. Les signes cliniques et radiologiques sont généralement rapidement reversibles et sans sequelle après arrêt du traitement. L’arrêt de vinflunine doit être envisagé chez les patients présentant des signes neurologiques de SEPR (voir rubrique 4.8).

Hyponatrémie Des cas d’hyponatrémie sévère, dont certains dus au Syndrome de Sécrétion Inappropriée d'Hormone Antidiurétique (SIADH), ont été observés avec l’utilisation de vinflunine (voir rubrique 4.8). Par conséquent, une surveillance régulière du taux de sodium sérique est recommandée pendant le traitement par vinflunine.

Insuffisance hépatique La dose recommandée doit être réduite chez les patients présentant une fonction hépatique altérée (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale La dose recommandée doit être réduite chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubrique 4.2).

Patients âgés (≥ 75 ans) La dose recommandée doit être réduite chez les patients âgés de 75 ans ou plus (voir rubrique 4.2).

Interactions L'utilisation concomitante de vinflunine avec des inhibiteurs ou avec des inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Administration L'administration intrathécale de Javlor pourrait être fatale. Lorsqu'elle est perfusée dans une veine périphérique, la vinflunine peut induire une irritation veineuse de grade 1 (22% des patients, 14,1% des cycles), de grade 2 (11,0% des patients, 6,8% des cycles) ou de grade 3 (0,8% des patients, 0,2% des cycles). Tous les cas ont été résolus rapidement sans arrêt du traitement. Il convient de se conformer aux instructions concernant l'administration décrites à la rubrique 6.6.

Contraception Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace au cours du traitement et respectivement jusqu'à 4 à 7 mois après la dernière administration de vinflunine (voir rubrique 4.6).

Résumé du profil de sécurité Dans le cadre de deux études de phase II et une étude de phase III menées chez des patients atteints de carcinome urothélial à cellules transitionnelles (450 patients traités par vinflunine), les effets indésirables imputables au traitement les plus fréquemment rapportés consistaient en des affections hématologiques, principalement à type de neutropénie et anémie ; des affections gastro-intestinales, en particulier constipation, anorexie, nausées, stomatites/mucites, vomissements, douleurs abdominales et diarrhées, et des troubles généraux tels que asthénie/fatigue.

Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables sont listés ci-après par système classe-organe, fréquence et grade de sévérité (NCI CTC version 2.0). La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention ci-après : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 4 : Effets indésirables observés chez les patients atteints de carcinome urothélial à cellules transitionnelles traités par vinflunine

 Système classe-       Fréquence                    Effets indésirables                   Grade NCI le
     organe                                                                                 plus sévère

par patient (%) Tous Grade grades 3-4

Infections et         Fréquent     Infection                                                2,4     2,4
infestations                       neutropénique
                                   Infection (virale, bactérienne, fongique)                7,6      3,6
                      Peu fréquent Neutropénie septique                                     0,2      0,2
Tumeurs               Peu fréquent Douleur tumorale

bénignes,

0,2 0,2 malignes et non précisées

Affections du         Très          Neutropénie                                             79,6     54,6
système               fréquent      Leucopénie                                              84,5     45,2
hématologique                       Anémie                                                  92,8     17,3
et lymphatique                      Thrombocytopénie                                        53,5     4,9

                  Fréquent     Neutropénie fébrile                            6,7     6,7
Affections du     Fréquent     Hypersensibilité                               1,3     0,2

système immunitaire

Affections        Peu fréquent Syndrome de Sécrétion Inappropriée d'Hormone
                                                                              0.4 b   0.4 b
endocriniennes                 Antidiurétique (SIADH)a
Troubles du       Très         Hyponatrémie                                   39,8    11,7
métabolisme et    fréquent     Diminution de l’appétit                        34,2    2,7
de la nutrition   Fréquent     Déshydratation                                 4,4     2,0
Affections        Fréquent     Insomnie                                       5,1     0,2

psychiatriques

Affections du     Très         Neuropathie périphérique sensitive             11,3    0,9
système nerveux   fréquent

                  Fréquent     Syncope                                        1,1     1,1
                               Céphalée                                       6,2     0,7
                               Sensation vertigineuse                         5,3     0,4
                               Névralgie                                      4,4     0,4
                               Dysgueusie                                     3,3      0
                               Neuropathie                                    1,3      0
                  Peu fréquent Neuropathie motrice                            0,4      0

périphérique

                  Rare         Syndrome d’Encéphalopathie Postérieure
                                                                              0.03b   0.03b

Réversiblea

Affections Peu fréquent Troubles visuels 0,4 0 oculaires

Affections de     Fréquent     Douleur auriculaire                            1,1      0
l'oreille et du   Peu fréquent Vertige                                        0,9     0,4
labyrinthe                     Acouphène                                      0,9      0
Affections        Fréquent     Tachycardie                                    1,8     0,2
cardiaques        Peu fréquent Ischémie myocardique                           0,7     0,7
                               Infarctus du myocarde                          0,2     0,2
Affections        Fréquent     Hypertension                                   3,1     1,6
vasculaires                    Thrombose veineusec                            3,6     0,4
                               Phlébite                                       2,4      0
                               Hypotension                                    1,1     0,2
Affections        Fréquent     Dyspnée                                        4,2     0,4
respiratoires,                 Toux                                           2,2      0
thoraciques et    Peu fréquent Syndrome de détresse respiratoire aiguë        0,2     0,2
médiastinales                  Douleur pharyngo-laryngée                      0,9      0
Affections        Très         Constipation                                   54,9    15,1
gastro-           fréquent     Douleur abdominale                             21,6    4,7
intestinales                   Vomissement                                    27,3    2,9
                               Nausée                                         40,9    2,9
                               Stomatite                                      27,1    2,7
                               Diarrhée                                       12,9    0,9
                  Fréquent     Iléus                                          2,7     2,2
                               Dysphagie                                      2,0     0,4
                               Affection buccale                              4,0     0,2
                               Dyspepsie                                      5,1     0,2
                  Peu fréquent Odynophagie                                    0,4     0,2
                               Troubles gastriques                            0.8      0
                               Œsophagite                                     0,4     0,2
                               Troubles gingivaux                             0,7      0

 Affections de la   Très           Alopécie                                              28,9     NA
 peau et des        fréquent
 tissus sous-       Fréquent     Eruption cutanée                                        1,8        0
 cutanés                         Urticaire                                               1,1        0
                                 Prurit                                                  1,1        0
                                 Hyperhidrose                                            1,1        0
                    Peu fréquent Sécheresse cutanée                                      0,9        0
                                 Erythème                                                0,4        0
 Affections         Très         Myalgie                                                 16,7      3,1
 musculo-           fréquent
 squelettiques et   Fréquent     Faiblesse musculaire                                     1,8      0,7
 systémiques                     Arthralgie                                               7,1      0,4
                                 Dorsalgie                                                4,9      0,4
                                 Douleur de la mâchoire                                   5,6      0,0
                                 Extrémités douloureuses                                  2,4       0
                                 Douleur osseuse                                          2,9       0
                                 Douleur musculo-squelettique                             2,7      0,2
 Affections         Peu fréquent Insuffisance rénale                                      0,2      0,2

rénales et des voies urinaires

 Troubles         Très               Asthénie/Fatigue                                      55.3     15,8
 généraux et      fréquent           Réaction au site d’injection                          26,4     0,4
 anomalies au                        Pyrexie                                               11,7     0,4
 site             Fréquent           Douleur thoracique                                     4,7     0,9
 d'administration                    Frisson                                                2,2     0,2
                                     Douleur                                                3,1     0,2
                                     Œdème                                                  1,1      0
                       Peu fréquent Extravasation                                           0,7      0
  Investigations       Très          Perte de poids                                        24,0     0,4

fréquent

                       Peu fréquent Transaminases augmentées                                0,4      0
                                     Prise de poids                                         0,2      0

a effets indésirables issus de l’expérience post-commercialisation b fréquence calculée sur la base d’essais cliniques hors carcinome urothélial à cellules transitionnelles c comprend: phlébite (2,4 %), thrombose veineuse profonde (0,4 %), phlébite superficielle (0,2 %), thrombophlébite (0,2 %) et thrombophlébite superficielle (0,2 %)

Effets indésirables dans toutes les indications Les effets indésirables potentiellement sévères survenus chez des patients atteints de carcinome urothélial à cellules transitionnelles et chez les patients atteints d'un cancer différent de celui de l'indication, ainsi que les effets indésirables connus comme effets de classe des vinca-alcaloïdes sont présentés ci-dessous :

Affections du système hématologique et lymphatique Une neutropénie de grade 3/4 a été observée chez 43,8% des patients. Les anémies sévères et les thrombocytopénies sévères ont été moins fréquentes (respectivement 8,8% et 3,1%). Une neutropénie fébrile définie par un nombre de PNN < 1 000/mm3 et une fièvre ≥ 38,5 °C d’origine inconnue sans infection clinique documentée microbiologiquement (NCI CTC version 2.0) a été observée chez 5,2% des patients. Une infection associée à une neutropénie de grade 3/4 a été observée chez 2,8% des patients. Au total, 8 patients (0,6% de la population traitée) présentant une neutropénie sont décédés suite à une complication infectieuse.

Affections gastro-intestinales La constipation est un effet de classe des vinca-alcaloïdes : 11,8% des patients ont présenté une constipation sévère au cours du traitement par vinflunine. Un iléus de grade 3/4 a été observé chez 1,9%

des patients et a été réversible sous traitement médical. La constipation nécessite une prise en charge médicale (voir rubrique 4.4).

Affections du système nerveux La neuropathie périphérique sensitive est un effet de classe des vinca-alcaloïdes. 0,6% des patients ont présenté un événement de grade 3. Tous se sont résolus au cours de l'étude. De rares cas de Syndrome d’Encéphalopathie Réversible Postérieure ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Affections cardiovasculaires Les effets cardiaques font partie des effets de classe connus des vinca-alcaloïdes. Des ischémies myocardiques ou des infarctus du myocarde sont survenus chez 0,5% des patients dont la plupart présentait une maladie cardiovasculaire préexistante ou des facteurs de risque. Un patient est décédé dans les suites d’un infarctus du myocarde et un autre d'un arrêt cardiopulmonaire. Peu d'épisodes d'allongement de l'intervalle QT ont été observés après l'administration de vinflunine.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Des épisodes de dyspnée, rarement sévères (grade 3/4: 1,2%), ont été observés chez 3,2% des patients. Un bronchospasme a été rapporté chez un patient traité par vinflunine dans un contexte différent de celui de l'indication.

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Eau pour préparations injectables.

La substance active contenue dans Javlor est vinflunine, appartenant à un groupe de médicaments anticancéreux appelés vinca-alcaloïdes. Ces médicaments affectent la croissance des cellules cancéreuses en arrêtant la division cellulaire, ce qui aboutit à la mort des cellules (cytotoxicité).

Javlor est utilisé pour traiter le cancer avancé ou métastatique de la vessie et des voies urinaires lorsqu'un traitement préalable à base de platine a échoué.

N’utilisez jamais Javlor :

• si vous êtes allergique à la substance active (vinflunine) ou à d’autres vinca-alcaloïdes (vinblastine, vincristine, vindésine, vinorelbine),
• si vous avez eu (au cours des 2 dernières semaines) ou si vous avez actuellement une infection sévère,
• si le nombre de vos globules blancs et/ou de vos plaquettes est trop bas,
• si vous allaitez.

Avertissements et précautions Prévenez votre médecin :

• si vous avez des problèmes hépatiques, rénaux ou cardiaques,
• si vous présentez des symptômes neurologiques qui pourraient être le signe d’un « syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible » (gonflement du cerveau avec effets généralement temporaires) tels que des maux de tête, une modification de l’état mental pouvant entrainer une confusion et un coma, des convulsions, des problèmes de vue, une pression artérielle trop haute, des nausées et vomissements car vous devrez peut-être arrêter de prendre ce médicament,
• si vous présentez des symptômes d’hyponatrémie (taux bas de sodium dans le sang) ou d’un « syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique » tels que maux de tête, fatigue, convulsions ou coma. Une surveillance de votre taux de sodium dans le sang est recommandée pendant le traitement par Javlor.
• si vous prenez d'autres médicaments mentionnés dans “ Autres médicaments et Javlor”,

• si vous souffrez de constipation ou si vous êtes traité par des médicaments contre la douleur (opiacés) ou si vous avez un cancer de l'abdomen ou si vous avez déjà subi une opération de chirurgie abdominale. La constipation est un effet secondaire très courant de Javlor. Pour prévenir la constipation, des laxatifs peuvent vous être prescrits.
• si vous souhaitez avoir un enfant (voir ci-dessous les recommandations importantes pour les hommes et les femmes dans “Grossesse, allaitement et fertilité”).

Le nombre de vos cellules sanguines sera contrôlé régulièrement avant et pendant le traitement car un faible nombre de cellules sanguines est un effet indésirable très fréquent de Javlor. L’administration intrathécale de Javlor peut être fatale. Javlor ne doit pas vous être administré par voie intrathécale (dans la colonne vertébrale).

Enfants et adolescents Javlor ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l’adolescent.

Autres médicaments et Javlor Informez votre médecin si vous prenez ou avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

En particulier, vous devez notamment prévenir votre médecin si vous prenez des médicaments contenant l'une des substances actives ci-après :

• kétoconazole ou itraconazole, utilisés pour traiter les infections fongiques,
• opioïdes, utilisés pour traiter la douleur,
• ritonavir, utilisé pour traiter l'infection par le VIH,
• doxorubicine, doxorubicine liposomale pégylée, paclitaxel et docétaxel utilisés pour traiter certains types de cancer,
• rifampicine, utilisée pour traiter la tuberculose ou la méningite,
• préparations à base de plantes contenant de l'Hypericum perforatum (millepertuis), utilisées pour traiter la dépression mineure à modérée.

Ou si vous prenez des médicaments connus pour entrainer des modifications de l'électrocardiogramme (ECG), en particulier des médicaments connus pour provoquer un « allongement de l'intervalle QT ».

Javlor avec des aliments et boissons Vous devez prévenir votre médecin si vous buvez du jus de pamplemousse car cela peut entrainer une augmentation de l’effet de Javlor. Vous devez aussi boire de l'eau et avoir une alimentation riche en fibre.

Grossesse, allaitement et fertilité Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, prévenez votre médecin avant de prendre ce médicament.

Si vous êtes une femme ou un homme en âge de procréer, vous devez utiliser une méthode de contraception appropriée et efficace au cours du traitement et pendant 4 mois si vous êtes un homme, ou 7 mois si vous êtes une femme, après la dernière administration de Javlor.

Grossesse Javlor ne doit pas vous être administré si vous êtes enceinte, à moins d'une nécessité absolue. Si vous tombez enceinte pendant le traitement, vous devez être informée du risque pour l’enfant à naître et être surveillée attentivement.

Allaitement Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Javlor.

Fertilité Si vous êtes un homme et que vous souhaitez avoir un enfant, demandez conseil à votre médecin. Vous pouvez demander des conseils sur la conservation de sperme avant le début du traitement en raison de la possibilité d’infertilité irréversible due au traitement par la vinflunine.

Conduite de véhicules et utilisation de machines Javlor peut entrainer des effets indésirables comme de la fatigue, des étourdissements, des vertiges, des troubles visuels et un évanouissement. Ne conduisez pas et n’utilisez pas de machines sans l’avis de votre médecin.

Dose La dose recommandée chez l'adulte est de 320 mg/m² de surface corporelle (celle-ci sera calculée par le médecin sur la base de votre poids et de votre taille). Le traitement sera répété toutes les 3 semaines.

Un ajustement posologique en fonction de l’âge n’est pas nécessaire chez les patients de moins de 75 ans. Votre médecin ajustera votre dose si vous avez 75 ans ou plus.

Votre médecin adaptera également la dose de départ de Javlor en fonction de votre condition physique et dans les situations spécifiques suivantes :

• si vous avez eu une radiothérapie antérieure du bassin,
• si vous souffrez de problèmes rénaux modérés ou sévères,
• si vous souffrez de problèmes hépatiques.

Pendant le traitement, votre médecin peut diminuer la dose de Javlor, retarder ou interrompre le traitement si vous présentez certains effets indésirables.

Mode d’administration Javlor DOIT UNIQUEMENT être administré par voie intraveineuse. Javlor vous sera administré par un professionnel de santé (qualifié dans l’utilisation de traitement du cancer dans les unités de soins spécialisés) sous forme d’une perfusion intraveineuse (goutte-à-goutte dans une veine) pendant 20 minutes. Javlor est une solution à diluer pour perfusion qui doit être reconstituée avant administration.

Si on vous administre plus de Javlor que vous n’auriez dû en recevoir Ce médicament vous sera administré par votre médecin ou votre infirmière. Dans le cas où vous en recevriez trop (un surdosage), votre médecin vérifiera si vous avez des effets secondaires.

Si vous oubliez d'utiliser Javlor Il est très important que vous ne manquiez pas une dose de ce médicament. Si vous manquez un rendez- vous, appelez immédiatement votre médecin pour reprogrammer celui-ci.

Si vous arrêtez d'utiliser Javlor Votre médecin décidera quand vous devrez arrêter votre traitement. Si vous souhaitez arrêter prématurément le traitement, vous devrez discuter avec votre médecin des autres options de traitement qui s'offrent à vous.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez à votre médecin.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Prévenez immédiatement votre médecin si vous ressentez l’un des effets indésirables graves suivants au cours de votre traitement par Javlor :

• fièvre et / ou frissons qui peuvent être signes d’infection,
• douleur thoracique qui peut signifier une crise cardiaque,
• constipation résistant aux traitements laxatifs,
• symptômes neurologiques qui pourraient être le signe d’un « syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible » : gonflement du cerveau avec effets généralement temporaires tels que des maux de tête, un changement de l’état mental pouvant conduire à une confusion et un coma, des convulsions, un problème de vue, une pression artérielle trop haute, des nausées et vomissements (voir rubrique 2 « avertissements et précautions »).

Les autres effets indésirables peuvent inclure :

Effets indésirables très fréquents (survenant chez plus de 1 personne sur 10)

• douleur abdominale, nausée, vomissement,
• constipation, diarrhée,
• inflammation de la muqueuse buccale (stomatite),
• fatigue (asthénie), douleur musculaire (myalgie),
• perte du sens du toucher en raison d’une atteinte des nerfs (neuropathie sensorielle périphérique), perte de poids, diminution de l’appétit,
• chute de cheveux (alopécie),
• réactions au site d’injection (douleurs, rougeurs, gonflements),
• fièvre,
• diminution du nombre de globules blancs, de globules rouges et/ou de plaquettes (mise en évidence par des tests sanguins),
• diminution du taux de sodium dans le sang (hyponatrémie) visible sur les résultats d’une prise de sang.

Effets indésirables fréquents (survenant chez 1 à 10 personnes sur 100)

• infection (infection neutropénique, neutropénie fébrile, infection virale, bactérienne, fongique) accompagnée de symptômes tels qu’une forte fièvre et une détérioration de l’état de santé général,
• frissons, transpiration excessive (hyperhidrose), douleur,
• allergie (hypersensibilité), déshydratation, maux de tête, éruption cutanée, démangeaisons (prurit), urticaire,
• absence de contraction des muscles de l’intestin (iléus), problème digestif (dyspepsie), difficulté à avaler (dysphagie), affections buccales (douleur au niveau de la bouche, de la langue, des dents), altération du goût,
• faiblesse musculaire, douleur au niveau de la mâchoire, douleur au niveau des extrémités, douleur dorsale, douleur articulaire, douleur musculosquelettique, douleur osseuse, douleur au niveau de l’oreille,
• sensation vertigineuse, insomnie, évanouissement (syncope),
• difficulté dans les mouvements du corps en raison d’une atteinte des nerfs (neuropathie) et de douleurs au niveau des nerfs (névralgie),
• rythme cardiaque rapide (tachycardie), élévation de la pression artérielle, baisse de la pression artérielle,
• difficulté à respirer (dyspnée), toux, douleurs thoraciques,
• gonflement de vos bras, mains, pieds, chevilles, jambes ou d’autres parties de votre corps (oedème),
• inflammation des veines (phlébite) et formation de caillots sanguins dans les veines (thrombose veineuse).

Effets indésirables peu fréquents (survenant chez 1 à 10 personnes sur 1 000)

• infection du sang avec de faibles taux de globules blancs (sepsis neutropénique),
• troubles visuels,
• sécheresse cutanée, rougeurs de la peau (érythème),
• atteinte des nerfs provoquant des troubles de la contraction musculaire (neuropathie motrice périphérique),
• inflammation du tube qui mène à l’estomac (œsophagite), douleurs à la déglutition (odynophagie), douleurs au niveau de la gorge (douleur pharyngolaryngée), affections des gencives,
• prise de poids,
• problèmes urinaires qui pourraient être le signe d’une incapacité des reins à fonctionner correctement (insuffisance rénale),
• bourdonnement des oreilles (acouphènes),
• augmentation des enzymes du foie (transaminases) mise en évidence par des tests sanguins,
• «syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique », état provoquant de faibles taux de sodium dans le sang,
• douleur tumorale,
• sensation que tout tourne (vertige),
• crise cardiaque (infarctus du myocarde), diminution de l’apport sanguin (ischémie myocardique),
• difficultés respiratoires, qui peuvent être le symptôme d’une affection connue sous le nom de syndrome de détresse respiratoire aiguë ; pouvant être graves et mettre la vie en danger,
• extravasation (lorsqu’un médicament normalement injecté dans une veine fuit ou est accidentellement injecté dans les tissus entourant la veine, où il peut provoquer des lésions graves).

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Il est peu probable qu’on vous demande de garder ce médicament chez vous. Les conditions de stockage sont détaillées dans la section destinée aux professionnels de santé.

Flacon non ouvert A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). A conserver dans l’emballage extérieur d’origine afin de le protéger de la lumière.

Solution diluée La solution diluée doit être utilisée immédiatement.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient Javlor

• La substance active est vinflunine. Chaque mL de solution à diluer contient 25 mg de vinflunine (sous forme de ditartrate). Un flacon de 2 mL contient 50 mg de vinflunine (sous forme de ditartrate). Un flacon de 4 mL contient 100 mg de vinflunine (sous forme de ditartrate). Un flacon de 10 mL contient 250 mg de vinflunine (sous forme de ditartrate).

• L’autre composant est : eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que Javlor et contenu de l’emballage extérieur Javlor est une solution limpide, incolore à jaune pâle. Elle est disponible sous forme de flacons en verre incolore fermés par un bouchon en caoutchouc recouvert d’une capsule amovible en aluminium, avec un capuchon jaune pour le flacon de 2 mL, rose pour le flacon de 4 mL ou orange pour le flacon de 10 mL de solution concentrée. Chaque boîte contient 1 ou 10 flacons. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché

PIERRE FABRE MEDICAMENT Les Cauquillous 81500 Lavaur France

Fabricant

FAREVA PAU FAREVA PAU 1 Avenue du Béarn 64320 Idron France

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.

Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

Cette notice est disponible dans toutes les langues de l’UE/EEE sur le site de l’Agence Européenne des Médicaments.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé : INSTRUCTIONS D'UTILISATION

Précautions générales pour la préparation et l'administration. Vinflunine est un médicament anticancéreux cytotoxique et, comme avec d’autres molécules potentiellement toxiques, la prudence est requise lors de la manipulation de Javlor. La procédure concernant la manipulation et l’élimination correctes des médicaments anticancéreux doit être appliquée. Toutes les procédures de transfert doivent respecter strictement des techniques aseptiques, de préférence en utilisant une hotte à flux laminaire vertical. Javlor solution pour perfusion doit être préparé et administré uniquement par un personnel formé de manière appropriée à la manipulation des agents

cytotoxiques. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler Javlor. L'utilisation de gants, de lunettes de sécurité et de vêtements protecteurs est recommandée. En cas de contact avec la peau, celle-ci devra être lavée immédiatement et abondamment avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec les muqueuses, celles-ci devront être abondamment rincées à l'eau.

Reconstitution de la solution à diluer pour perfusion Le volume de Javlor (solution à diluer pour perfusion) correspondant à la dose de vinflunine calculée doit être mélangé dans une poche de 100 mL de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%). Une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/mL (5%) peut également être utilisée. La solution diluée doit rester à l’abri de la lumière jusqu’à l’administration.

Mode d’administration Voie intraveineuse UNIQUEMENT. Javlor est à usage unique. Après reconstitution de Javlor, solution à diluer pour perfusion, la solution doit être administrée comme suit :

• Un abord veineux doit être mis en place pour une poche de 500 mL de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou de glucose à 50 mg/mL (5%). Sur une large veine de préférence sur la partie supérieure de l'avant-bras ou en utilisant un cathéter veineux central. Les veines du dos de la main et celles proches des articulations doivent être évitées
• La perfusion intraveineuse doit être débutée avec la moitié de la poche de 500 mL de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou de glucose à 50 mg/mL (5%), c'est- à-dire 250 mL, à un débit libre afin de rincer la veine.
• Javlor solution pour perfusion doit être placé en dérivation sur le port d'injection latéral le plus proche de la poche de 500 mL afin de continuer à diluer Javlor pendant l'administration.
• Javlor solution pour perfusion doit être perfusé en 20 minutes.
• La perméabilité doit être évaluée fréquemment et les précautions pour éviter les extravasations doivent être maintenues pendant toute la durée de la perfusion.
• Après la fin de la perfusion, les 250 mL restants de la poche de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou de glucose à 50 mg/mL (5%) doivent être passés à un débit de 300 mL/h. Afin de rincer la veine, l'administration de Javlor solution pour perfusion doit toujours être suivie de l'administration d'un volume au moins égal de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou de glucose à 50 mg/mL (5%).

Elimination Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur pour les médicaments cytotoxiques.

Conditions de conservation Flacon non ouvert A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de la lumière.

Solution diluée La stabilité physico-chimique a été démontrée pour le médicament dilué dans les conditions suivantes :

• à l'abri de la lumière dans des poches de perfusion en polyéthylène ou chlorure de

polyvinyle : jusqu’à 6 jours au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) ou jusqu’à 24 heures à 25 °C

• en cas d'exposition à la lumière dans la tubulure de perfusion en polyéthylène ou chlorure de

polyvinyle : jusqu’à 1 heure à 25 °C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après dilution. Si l’utilisation n’est pas immédiate, les conditions et la durée de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur, et ne devraient normalement pas excéder 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.