Zerbaxa 1 g/0,5 g poudre pour solution à diluer pour perfusion

Chaque flacon contient du sulfate de ceftolozane équivalent à 1 g de ceftolozane et du tazobactam sodique équivalent à 0,5 g de tazobactam.

Après reconstitution avec 10 mL de solvant, le volume total de solution dans le flacon est de 11,4 mL, contenant 88 mg/mL de ceftolozane et 44 mg/ml de tazobactam.

Excipient à effet notoire

Chaque flacon contient 10 mmol (230 mg) de sodium.

Lorsque la poudre est reconstituée avec 10 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), le flacon contient 11,5 mmol (265 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Poudre pour solution à diluer pour perfusion (poudre pour solution à diluer).

Poudre de couleur blanche à jaunâtre.

Zerbaxa est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez les patients adultes et pédiatriques (voir rubriques 4.2 et 5.1) :

• Infections intra-abdominales compliquées (voir rubrique 4.4) ;
• Pyélonéphrites aiguës ;
• Infections urinaires compliquées (voir rubrique 4.4).

Zerbaxa est également indiqué dans le traitement des infections suivantes chez les patients adultes (18 ans ou plus) (voir rubrique 5.1) :

• Pneumonies nosocomiales (PN), dont les pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des agents antibactériens.

Posologie

La dose recommandée en administration intraveineuse pour des patients adultes présentant une clairance de la créatinine > 50 mL/min est présentée par type d'infection dans le tableau 1.

Tableau 1 : Dose pour administration intraveineuse de Zerbaxa en fonction du type d’infection chez les patients adultes (18 ans ou plus) ayant une clairance de la créatinine* > 50 mL/min

Type d’infection Dose Fréquence Durée de Durée de d’administration perfusion traitement

Infection intra-abdominale             1g                  Toutes les           1 heure         4-
compliquée**                           ceftolozane/0,5 g 8 heures                               14 jours

tazobactam

Infection urinaire compliquée          1g                  Toutes les           1 heure         7 jours
Pyélonéphrite aiguë                    ceftolozane/0,5 g 8 heures

tazobactam

Pneumonies nosocomiales, dont          2 g ceftolozane/    Toutes les           1 heure         8-
pneumonies acquises sous               1 g tazobactam      8 heures                             14 jours

ventilation mécanique*** *Clairance de la créatinine estimée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault. **A utiliser en association avec le métronidazole si des bactéries anaérobies sont suspectées. ***A utiliser en association avec un antibiotique actif sur les bactéries à Gram positif si elles sont connues ou suspectées d’être impliquées dans l’infection.

La dose recommandée en administration intraveineuse pour des patients pédiatriques présentant un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) > 50 mL/min/1,73 m2 est présentée par type d'infection dans le tableau 2.

Tableau 2 : Dose pour administration intraveineuse de Zerbaxa en fonction du type d’infection chez les patients pédiatriques (de la naissance* à moins de 18 ans) ayant un DFGe** > 50 mL/min/1,73 m2

Type d’infection Dose Fréquence Durée de Durée de d’administration perfusion traitement

Infection intra-abdominale            20 mg/kg          Toutes les           1 heure     5-
compliquée***                         ceftolozane/      8 heures                         14 jours*****

10 mg/kg tazobactam jusqu'à une dose maximale de 1 g ceftolozane/ 0,5 g tazobactam****

Infection urinaire compliquée         20 mg/kg          Toutes les           1 heure     7–
Pyélonéphrite aiguë                   ceftolozane/      8 heures                         14 jours*****

10 mg/kg tazobactam jusqu'à une dose maximale de 1 g ceftolozane/ 0,5 g tazobactam**** *Défini comme > 32 semaines d'âge gestationnel et ≥ 7 jours après la naissance. ** DFGe estimé à l'aide de la formule de Bedside Schwartz. ***À utiliser en association avec le métronidazole si des bactéries anaérobies sont suspectées. ****Les enfants pesant > 50 kg ne doivent pas dépasser la dose maximale de 1 g de ceftolozane / 0,5 g de tazobactam. *****La durée totale du traitement indiquée peut inclure Zerbaxa en administration intraveineuse suivi d'un traitement oral approprié.

Populations particulières

Sujet âgé (≥ 65 ans) Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les sujets âgés en fonction de l'âge seul (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine estimée > 50 mL/min), aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère et chez les patients adultes atteints d’insuffisance rénale terminale sous hémodialyse, la posologie doit être adaptée comme indiqué dans le tableau 3 (voir rubriques 5.1 et 6.6).

Tableau 3 : Schémas posologiques recommandés pour l’administration intraveineuse de Zerbaxa chez les patients adultes (18 ans ou plus) ayant une clairance de la créatinine* ≤ 50 mL/min

Clairance                                                   Pneumonies nosocomiales, dont
de la          Infections intra-abdominales                 pneumonies acquises sous ventilation
créatinine    compliquées, infections urinaires             mécanique**
estimée       compliquées, et pyélonéphrites aiguës**

(mL/min)*

500 mg ceftolozane/250 mg tazobactam 1 g ceftolozane/0,5 g tazobactam par voie 30 à 50

              par voie intraveineuse toutes les 8 heures    intraveineuse toutes les 8 heures
              250 mg ceftolozane/125 mg tazobactam          500 mg ceftolozane/250 mg tazobactam

15 à 29

              par voie intraveineuse toutes les 8 heures    par voie intraveineuse toutes les 8 heures
              Dose de charge unique de 500 mg               Dose de charge unique de 1,5 g
              ceftolozane/250 mg tazobactam suivie          ceftolozane/0,75 g tazobactam suivie
Insuffisance 8 heures plus tard d’une dose d’entretien      8 heures plus tard d’une dose d’entretien
rénale        de 100 mg ceftolozane/50 mg tazobactam        de 300 mg ceftolozane/150 mg
terminale,    administrée toutes les 8 heures pour le       tazobactam administrée toutes les 8 heures
sous          reste du traitement (les jours                pour le reste du traitement (les jours
hémodialyse d’hémodialyse, la dose doit être                d’hémodialyse, la dose doit être

administrée le plus tôt possible après la fin administrée le plus tôt possible après la fin

de l’hémodialyse) de l’hémodialyse) * Clairance de la créatinine estimée selon la formule de Cockcroft-Gault. ** Toutes les doses de Zerbaxa sont administrées par voie intraveineuse en perfusion d’une heure et sont recommandées pour toutes les indications. La durée du traitement doit suivre les recommandations du tableau 1.

Il n’y a pas suffisamment d’informations pour recommander un schéma posologique pour les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (DFGe ≤ 50 mL/min/1,73 m2) ou une insuffisance rénale terminale (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Insuffisance hépatique Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité du ceftolozane/tazobactam chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies pour le traitement des pneumonies nosocomiales (PN), dont les pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM).

Mode d’administration

Zerbaxa doit être administré en perfusion intraveineuse d’une heure pour toutes les doses.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du produit Voir la rubrique 6.2 pour les incompatibilités.

Voir la rubrique 6.6 pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration.

• Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;
• Hypersensibilité à un agent antibactérien de la classe des céphalosporines ;
• Réaction d’hypersensibilité sévère (par exemple, réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre type d’agent antibactérien de la classe des bêta-lactamines (par exemple, pénicillines ou carbapénèmes).

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité (réactions anaphylactiques) graves et parfois fatales peuvent survenir (voir rubriques 4.3 et 4.8). Si une réaction allergique sévère se produit pendant le traitement par ceftolozane/tazobactam, le médicament doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être prises.

Les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité aux céphalosporines, aux pénicillines ou à d’autres agents antibactériens de la classe des bêta-lactamines peuvent également être hypersensibles au ceftolozane/tazobactam.

Le ceftolozane/tazobactam est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité au ceftolozane, au tazobactam ou aux céphalosporines (voir rubrique 4.3).

Le ceftolozane/tazobactam est aussi contre indiqué chez les patients présentant une réaction d’hypersensibilité sévère (par exemple, réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre type d’agent antibactérien de la classe des bêta-lactamines (par exemple, pénicillines ou carbapénèmes) (voir rubrique 4.3).

Le ceftolozane/tazobactam doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de tout autre type de réaction d’hypersensibilité aux pénicillines ou à d’autres agents antibactériens de la classe des bêta-lactamines.

Effet sur la fonction rénale

Une altération de la fonction rénale a été observée chez les patients adultes recevant du ceftolozane/tazobactam.

Insuffisance rénale

La dose de ceftolozane/tazobactam doit être ajustée selon la fonction rénale (voir rubrique 4.2, tableau 3).

Dans les essais cliniques menés dans les infections intra-abdominales compliquées et les infections urinaires compliquées, dont les pyélonéphrites, l'efficacité de ceftolozane/tazobactam était plus faible chez les patients adultes ayant initialement une insuffisance rénale modérée par rapport à ceux présentant une fonction rénale normale ou légèrement altérée.

Les patients initialement atteints d'insuffisance rénale doivent être fréquemment surveillés au cours du traitement pour détecter toutes modifications de la fonction rénale et la dose de ceftolozane/tazobactam doit être ajustée si nécessaire.

Limites des données cliniques

Les patients immunodéprimés, les patients présentant une neutropénie sévère, et les patients présentant une insuffisance rénale terminale sous hémodialyse ont été exclus des études cliniques.

Infections intra-abdominales compliquées Dans un essai, chez les patients adultes atteints d’infections intra-abdominale compliquées, le diagnostic le plus fréquent était une perforation appendiculaire ou un abcès péri-appendiculaire (420/970 [43,3 %] patients), dont 137/420 (32,6 %) avaient initialement une péritonite diffuse. Environ 82 % de tous les patients dans l’essai avaient un score APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) <10 et 2,3 % avaient initialement une bactériémie. Chez les patients cliniquement évaluables (CE), les taux de guérison clinique pour ceftolozane/tazobactam étaient de 95,9 % chez 293 patients âgés de moins de 65 ans et de 87,8 % chez 82 patients âgés de 65 ans ou plus.

Infections urinaires compliquées Les données d'efficacité clinique chez les patients adultes atteints d'une infection compliquée des voies urinaires basses sont limitées. Dans un essai randomisé et contrôlé contre substance active, 18,2 % (126/693) des patients microbiologiquement évaluables (ME) avaient une infection compliquée des voies urinaires basses, parmi lesquels 60/126 patients ont été traités par ceftolozane/tazobactam. Un de ces 60 patients avait initialement une bactériémie.

Diarrhée associée à Clostridioides difficile

Des colites et des colites pseudomembraneuses associées aux antibiotiques ont été rapportées avec le ceftolozane/tazobactam (voir rubrique 4.8). La sévérité de ces types d’infections peut varier d’infections bénignes à des infections engageant le pronostic vital. Il est donc important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée pendant ou après l’administration de ceftolozane/tazobactam. Dans de tels cas, l’arrêt du traitement par le ceftolozane/tazobactam et l’utilisation de traitements symptomatiques en même temps que l’administration d’un traitement spécifique contre Clostridioides difficile doivent être envisagés.

Micro-organismes non sensibles

L'utilisation de ceftolozane/tazobactam peut favoriser la prolifération de micro-organismes non sensibles. En cas de surinfection au cours ou après le traitement, des mesures appropriées doivent être prises.

Le ceftolozane/tazobactam n’est pas actif contre les bactéries produisant des enzymes bêta-lactamases qui sont capables à la fois de dégrader le ceftolozane et qui ne sont pas inhibées par le composant tazobactam (voir rubrique 5.1).

Séroconversion du test direct à l’antiglobuline (test de Coombs) et risque potentiel d’anémie hémolytique

Le test direct à l’antiglobuline (TDA) peut devenir positif pendant le traitement avec le ceftolozane/tazobactam (voir rubrique 4.8). Dans les études cliniques, aucun signe d'hémolyse n’avait été observé chez les patients qui ont développé un TDA positif sous traitement.

Teneur en sodium

Le ceftolozane/tazobactam contient 230 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 11,5 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte. Le flacon reconstitué avec 10 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (sérum physiologique) contient 265 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 13,3 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Résumé du profil de sécurité

Zerbaxa a été évalué dans des études cliniques de phase III contrôlées contre comparateur menées dans les infections intra-abdominales compliquées et les infections urinaires compliquées (dont les pyélonéphrites) chez les patients adultes.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 3 % dans les essais de phase III groupés menés dans les infections intra-abdominales compliquées et les infections urinaires compliquées, dont les pyélonéphrites) survenus chez les patients recevant Zerbaxa ont été les suivants : nausées, céphalées, constipation, diarrhée, et fièvre et ont été généralement de sévérité légère ou modérée.

Zerbaxa a été évalué dans une étude clinique de phase III contrôlée contre comparateur chez des patients adultes atteints de pneumonies nosocomiales, dont les pneumonies acquises sous ventilation mécanique.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 5 % dans un essai de phase III mené dans les pneumonies nosocomiales, dont les pneumonies acquises sous ventilation mécanique) survenus chez les patients recevant Zerbaxa ont été des diarrhées, des élévations de l’alanine aminotransférase, et des élévations de l’aspartate aminotransférase, ces effets étant généralement d’intensité légère ou modérée.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été identifiés au cours des études cliniques chez l’adulte menées avec Zerbaxa. Les effets indésirables sont présentés par classe de système d’organe MedDRA et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) (voir tableau 4).

Tableau 4 : Effets indésirables identifiés au cours des essais cliniques chez l’adulte avec ceftolozane/tazobactam

Classe de système     Fréquent                                      Peu fréquent
d’organe              (≥ 1/100 à < 1/10)                            (≥ 1/1 000 à < 1/100)

Candidose y compris oropharyngée et vulvo vaginale1,

Infections et                                           2
                      Colite à Clostridioides difficile             colite à Clostridioides difficile1,

infestations infection urinaire fongique1, infection à Clostridioides difficile 2

Affections hématologiques et

Thrombocytose1 Anémie1 du système lymphatique

Troubles du Hyperglycémie1, 1

métabolisme et de     Hypokaliémie                                  hypomagnésémie1,
la nutrition                                                        hypophosphatémie1

Affections Insomnie1, anxiété1 psychiatriques

Affections du Accident vasculaire cérébral Céphalées1, vertiges1

système nerveux                                                     ischémique1
Affections                                                          Fibrillation auriculaire1,
cardiaques                                                          tachychardie1, angine de poitrine1

Affections

Hypotension1 Phlébite1, thrombose veineuse1 vasculaires Affections respiratoires, Dyspnée1 thoraciques et médiastinales Gastrite1, distension abdominale1,

Affections gastro- Nausée1, diarrhée3, constipation1, dyspepsie1, flatulences1, iléus

intestinales vomissements3, douleur abdominale1 paralytique1 Affections de la

peau et du tissu Rash1 Urticaire1 sous cutané Affections du rein Atteinte de la fonction rénale1, et des voies insuffisance rénale1 urinaires Troubles généraux et anomalies au site Fièvre1, réactions au site de perfusion1 d’administration Elévation de l’alanine aminotransférase3, Test de Coombs positif3, élévation de l’aspartate aminotransférase3, augmentation des gamma- élévation des transaminases2, test anormal glutamyl transpeptidases (GGT)

Investigations de la fonction hépatique2, augmentation sériques1, augmentation des des phosphatases alcalines dans le sang2, phosphatases alcalines sériques1, augmentation des gamma- test positif à Clostridioides 2 glutamyltransférases 2 1 Spécifique aux infections intra-abdominales compliquées, pyélonéphrites aiguës et infections urinaires compliquées, traitées par Zerbaxa (1 g/0,5 g par voie intraveineuse toutes les 8 heures) pour une durée allant jusqu’à 14 jours. 2 Spécifique aux pneumonies nosocomiales, dont les pneumonies acquises sous ventilation mécanique, traitées par Zerbaxa (2 g/1 g par voie intraveineuse toutes les 8 heures) pour une durée allant jusqu’à 14 jours.

Applicable à toutes les indications : infections intra-abdominales compliquées, pyélonéphrites aiguës, infections urinaires compliquées et pneumonies nosocomiales, dont les pneumonies acquises sous ventilation mécanique.

Population pédiatrique

L’évaluation de la sécurité chez les patients pédiatriques, de la naissance à moins de 18 ans, est basée sur les données de sécurité de deux essais dans lesquels 70 patients atteints d’infections intra- abdominales compliquées et 100 patients atteints d'infections urinaires compliquées (y compris pyélonéphrite aiguë) ont reçu Zerbaxa. Le profil de sécurité chez ces 170 patients pédiatriques était généralement similaire à celui observé dans la population adulte avec des infections intra-abdominales compliquées et des infections urinaires compliquées (y compris la pyélonéphrite aiguë). Trois effets indésirables supplémentaires ont été observés dans la population pédiatrique : neutropénie, appétit augmenté et dysgueusie (tous classés comme fréquent). Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 2 % dans les essais pédiatriques de phase 2 groupés) survenus chez les patients recevant Zerbaxa étaient la diarrhée, l’augmentation de l’alanine aminotransférase et l’augmentation de l’aspartate aminotransférase. Les données de sécurité chez les patients âgés de moins de 3 mois, atteints d’infections intra‑abdominales compliquées sont limitées.

Description des effets indésirables sélectionnés

Tests de laboratoire Le test de Coombs direct peut devenir positif pendant le traitement par Zerbaxa. L'incidence de la séroconversion en un test de Coombs direct positif était de 0,2 % chez les patients recevant Zerbaxa et de 0 % chez les patients adultes recevant le comparateur dans les essais cliniques menés dans les infections intra-abdominales compliquées et les infections urinaires compliquées. L'incidence de la séroconversion en un test de Coombs direct positif était de 31,2 % chez les patients recevant Zerbaxa et de 3,6 % chez les patients adultes recevant du méropénème dans l’essai clinique mené dans les pneumonies nosocomiales, dont les pneumonies acquises sous ventilation mécanique. L’incidence de la séroconversion en un test de Coombs direct positif était de 45,3 % chez les patients recevant Zerbaxa et de 33,3 % chez les patients recevant du méropénème dans l’essai clinique pédiatrique mené dans les infections intra-abdominales compliquées. L’incidence de la séroconversion en un test de Coombs direct positif était de 29,7 % chez les patients recevant Zerbaxa et de 8,7 % chez les patients recevant du méropénème dans l’essai clinique pédiatrique mené sur les infections urinaires compliquées. Dans les études cliniques, aucun signe d’hémolyse n’a été observé chez les patients ayant présenté un test de Coombs direct positif quel que soit le groupe de traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Chlorure de sodium Arginine

Acide citrique, anhydre

Zerbaxa est un médicament utilisé pour traiter diverses infections bactériennes. Il contient deux substances actives :

• Le ceftolozane, un antibiotique qui appartient au groupe des "céphalosporines" et qui peut tuer certaines bactéries pouvant causer une infection ;
• Le tazobactam, qui bloque l'action de certaines enzymes appelées bêta-lactamases. Ces enzymes rendent les bactéries résistantes au ceftolozane en dégradant l'antibiotique avant qu’il puisse agir. En bloquant leur action, le tazobactam rend le ceftolozane plus efficace pour tuer les bactéries.

Zerbaxa est utilisé dans tous les groupes d’âge pour traiter les infections compliquées de l’abdomen et des reins et du système urinaire.

Zerbaxa est également utilisé chez les adultes pour traiter une infection des poumons appelée « pneumonie ».

Ne prenez jamais Zerbaxa

• si vous êtes allergique au ceftolozane, au tazobactam ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
• si vous présentez une allergie à des médicaments appelés « céphalosporines ».
• si vous avez eu une réaction allergique sévère (par exemple, une importante desquamation de la peau ; un gonflement du visage, des mains, des pieds, des lèvres, de la langue ou de la gorge ; ou une difficulté à avaler ou à respirer) à certains autres antibiotiques (par exemple, les pénicillines ou les carbapénèmes).

Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Zerbaxa si vous savez que vous êtes, ou avez été antérieurement, allergique aux céphalosporines, aux pénicillines ou à d’autres antibiotiques.

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien si une diarrhée survient en prenant Zerbaxa.

Des infections causées par des bactéries qui ne sont pas sensibles à Zerbaxa ou causées par des champignons peuvent survenir pendant ou après un traitement par Zerbaxa. Informez votre médecin si vous pensez que vous pouvez avoir une autre infection.

Le traitement par Zerbaxa entraîne parfois la production d'anticorps qui réagissent avec vos globules rouges. Si vous êtes informé du résultat anormal d’un test sanguin (appelé test de Coombs), indiquez à votre médecin que vous prenez ou avez pris récemment Zerbaxa.

Enfants et adolescents Ce médicament ne doit pas être administré aux enfants de moins de 18 ans pour traiter une pneumonie en raison du manque de données sur l’utilisation dans ce groupe d’âge pour le traitement de cette infection.

Autres médicaments et Zerbaxa Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Certains médicaments peuvent interagir avec le ceftolozane et le tazobactam. Cela inclut :

• le probénécide (un médicament contre la goutte). Il peut augmenter le temps nécessaire pour que le tazobactam soit éliminé de votre organisme.

Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Votre médecin vous conseillera si vous devez recevoir Zerbaxa pendant la grossesse.

Si vous allaitez, votre médecin vous conseillera si vous devez arrêter l'allaitement ou arrêter ou éviter le traitement par Zerbaxa, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour vous.

Conduite de véhicules et utilisation de machines Zerbaxa peut causer des vertiges, ce qui peut affecter votre aptitude à conduire et à utiliser des machines.

Zerbaxa contient du sodium Ce médicament contient 230 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/sel de table) dans chaque flacon. Cela équivaut à 11,5 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte. Le flacon reconstitué avec 10 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (sérum physiologique) contient 265 mg de sodium dans chaque flacon. Cela équivaut à 13,3 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

Votre médecin ou un autre professionnel de santé vous administrera ce médicament dans une de vos veines en perfusion (goutte à goutte) d’une heure. La dose de médicament administrée dépend de la présence ou non de problèmes rénaux.

La dose dépend du type d’infection que vous avez, de la localisation de l’infection dans votre corps et de la sévérité de l’infection. Votre médecin décidera la dose dont vous avez besoin.

Utilisation chez les adultes La dose recommandée de Zerbaxa est 1 g de ceftolozane et 0,5 g de tazobactam ou 2 g de ceftolozane et 1 g de tazobactam toutes les 8 heures, administrée dans une de vos veines (directement dans la circulation sanguine).

La durée du traitement par Zerbaxa est généralement comprise entre 4 et 14 jours, en fonction de la sévérité et de la localisation de l’infection et de la façon dont votre organisme répond au traitement.

Utilisation chez les enfants et les adolescents La dose recommandée de Zerbaxa est de 20 mg/kg de ceftolozane et 10 mg/kg de tazobactam toutes les 8 heures, qui est administrée dans une de vos veines (directement dans la circulation sanguine). La dose ne doit pas dépasser 1 g de ceftolozane et 0,5 g de tazobactam.

La durée de traitement par Zerbaxa est généralement comprise entre 5 et 14 jours, en fonction de la sévérité et de la localisation de l’infection et de la façon dont votre organisme répond au traitement.

Patients ayant des problèmes rénaux Votre médecin peut avoir besoin de diminuer la dose de Zerbaxa ou décider de la fréquence à laquelle Zerbaxa vous sera administré. Votre médecin pourra également demander une analyse de sang afin de s’assurer que vous recevez la dose appropriée, en particulier si vous devez prendre ce médicament pendant une période prolongée.

Si vous avez pris plus de Zerbaxa que vous n’auriez dû Ce médicament étant donné par un médecin ou un autre professionnel de santé, il est très improbable que vous receviez trop de Zerbaxa. Toutefois, si vous avez des préoccupations, vous devriez informer votre médecin, infirmière ou pharmacien immédiatement.

Si vous arrêtez de prendre Zerbaxa Si vous pensez que vous n’avez pas reçu une dose de Zerbaxa, informez immédiatement votre médecin ou un autre professionnel de santé.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Informez immédiatement votre médecin si vous présentez ces symptômes car vous pourriez avoir besoin d’un traitement médical urgent :

• Un gonflement soudain des lèvres, du visage, de la gorge ou de la langue; une éruption cutanée sévère; et des problèmes de déglutition ou respiratoires. Ceux-ci peuvent être des signes d'une réaction allergique sévère (anaphylaxie) et peuvent mettre en jeu le pronostic vital
• Une diarrhée qui devient sévère ou qui ne disparaît pas ou des selles contenant du sang ou du mucus pendant ou après le traitement avec Zerbaxa. Dans cette situation, vous ne devriez pas prendre de médicaments qui arrêtent ou ralentissent le transit intestinal

Adultes traités pour des infections compliquées de l’abdomen, des reins et des voies urinaires Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : Maux de tête, maux de ventre, constipation, diarrhée, nausées, vomissements, augmentation des enzymes hépatiques (détectée par des tests sanguins), éruption cutanée, fièvre (température élevée), diminution de la pression artérielle, diminution du potassium (détectée par des tests sanguins), augmentation du nombre de certains types de cellules sanguines appelées plaquettes, vertiges, anxiété, trouble du sommeil, réactions au site d’injection

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : Inflammation du gros intestin causée par la bactérie C. difficile, inflammation de l'estomac, ballonnement, indigestion, excès de gaz dans l'estomac ou l'intestin, occlusion intestinale, mycose buccale (muguet), mycose (infection par une levure) des organes génitaux féminins, infection urinaire fongique, augmentation du niveau de sucre (glucose) (détectée par des tests sanguins), diminution des taux de magnésium (détectée par des tests sanguins), diminution des taux de phosphate (détectée par des tests sanguins), accident vasculaire cérébral ischémique (AVC causé par une diminution du débit sanguin dans le cerveau), irritation ou inflammation d’une veine au site d’injection, thrombose veineuse (caillot de sang dans une veine), taux faible de globules rouges dans le sang, fibrillation auriculaire (rythme cardiaque rapide ou irrégulier), rythme cardiaque rapide, angine de poitrine (douleur thoracique ou sensation d'oppression, de pression ou de lourdeur dans la poitrine), éruption cutanée avec démangeaisons ou gonflements de la peau, urticaire, test de Coombs positif (un test sanguin qui vise à détecter certains anticorps pouvant agir contre vos globules rouges), problèmes rénaux, maladies rénales, essoufflement

Effets indésirables supplémentaires observés chez les enfants et les adolescents traités pour des infections compliquées de l’abdomen et des reins et du système urinaire Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) : Appétit augmenté, diminution du nombre de globules blancs, altération du goût

Adultes traités pour une infection des poumons appelée «pneumonie» Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) : Inflammation du gros intestin due à la bactérie C. difficile, diarrhée, vomissements, augmentation des enzymes hépatiques (d’après des tests sanguins)

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) : Infection due à la bactérie C. difficile, test positif pour C. difficile (d'après un test sur les selles), test de Coombs positif (un test sanguin qui vise à détecter certains anticorps pouvant agir contre vos globules rouges)

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Flacons non ouverts : à conserver au réfrigérateur (2 °C - 8 °C).

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient Zerbaxa

• Les substances actives sont le ceftolozane et le tazobactam.
• Chaque flacon contient du sulfate de ceftolozane équivalent à 1 g de ceftolozane et du tazobactam sodique équivalent à 0,5 g de tazobactam. Pour des doses supérieures à 1 g de ceftolozane et 0,5 g de tazobactam, deux flacons sont utilisés.
• Les autres excipients sont le chlorure de sodium, l’arginine et l’acide citrique anhydre.

Qu’est-ce que Zerbaxa et contenu de l’emballage extérieur Zerbaxa est une poudre pour solution à diluer pour perfusion (poudre pour solution à diluer) de couleur blanche à légèrement jaune contenue dans un flacon.

Zerbaxa est présenté en boîtes contenant des flacons de 20 mL en verre transparent de type I avec bouchon (en caoutchouc bromobutyle) et opercule détachable.

Boîte de 10 flacons.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Pays-Bas

Fabricant FAREVA Mirabel Route de Marsat Riom 63963, Clermont-Ferrand Cedex 9 France

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien                                  Lietuva
MSD Belgium                                              UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211                                  Tel. +370 5 2780 247
dpoc_belux@msd.com                                       dpoc_lithuania@msd.com

България                                                 Luxembourg/Luxemburg
Мерк Шарп и Доум България ЕООД                           MSD Belgium
Тел.: +359 2 819 3737                                    Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com                                     dpoc_belux@msd.com

Česká republika                                          Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.                               MSD Pharma Hungary Kft.
Tel: +420 233 010 111                                    Tel.: +36 1 888 5300
dpoc_czechslovak@merck.com                               hungary_msd@merck.com

Danmark                                                  Malta
MSD Danmark ApS                                          Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf.: +45 4482 4000                                      Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@msd.com                                           malta_info@merck.com

Deutschland                                       Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH                            Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel.: +49 (0) 89 20 300 4500                      Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medinfo@msd.de                                    medicalinfo.nl@merck.com

Eesti                                             Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ                            MSD (Norge) AS
Tel: +372 614 4200                                Tlf: +47 32 20 73 00
dpoc.estonia@msd.com                              medinfo.norway@msd.com

Ελλάδα                                            Österreich
MSD Α.Φ.Ε.Ε.                                      Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Τηλ: +30 210 98 97 300                            Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com                             dpoc_austria@merck.com

España                                            Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.               MSD Polska Sp.z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00                             Tel: +48 22 549 51 00
msd_info@msd.com                                  msdpolska@merck.com

France                                            Portugal
MSD France                                        Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40                       Tel: +351 21 4465700

inform_pt@merck.com

Hrvatska                                          România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.                        Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333                             Tel: +40 21 529 29 00
croatia_info@merck.com                            msdromania@merck.com

Ireland                                           Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)        Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Limited                                           Tel: +386 1 520 4201
Tel: +353 (0)1 2998700                            msd.slovenia@merck.com

medinfo_ireland@msd.com

Ísland                                            Slovenská republika
Vistor ehf.                                       Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: +354 535 7000                               Tel.: +421 2 58282010

dpoc_czechslovak@merck.com

Ιtalia                                            Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.                                 MSD Finland Oy
Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911)                 Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
dpoc.italy@msd.com                                info@msd.fi

Κύπρος                                            Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited                Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700)                  Tel: +46 77 5700488
cyprus_info@merck.com                             medicinskinfo@msd.com

Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: +371 67025300 dpoc.latvia@msd.com

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {mois AAAA}.

Autres sources d’informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :

Préparation des solutions

Chaque flacon est à usage unique.

Une technique aseptique doit être suivie pour préparer la solution pour perfusion.

Préparation des doses

La poudre pour solution à diluer pour perfusion de chaque flacon est reconstituée avec 10 mL d’eau pour préparations injectables ou de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) par flacon ; après reconstitution, le flacon doit être agité doucement pour dissoudre la poudre. Le volume final est d’environ 11,4 mL par flacon. La concentration obtenue est d’environ 132 mg/mL (88 mg/mL de ceftolozane et 44 mg/ml de tazobactam) par flacon.

ATTENTION : LA SOLUTION RECONSTITUÉE NE DOIT PAS ÊTRE INJECTÉE DIRECTEMENT.

La solution pour perfusion de Zerbaxa est limpide et incolore à légèrement jaune.

Les variations de couleur dans cette gamme n’affectent pas l’activité du produit.

Après reconstitution et dilution, la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante ou 4 jours entre 2 et 8 °C. Le médicament est photosensible et doit être protégé de la lumière lorsqu'il n’est pas conservé dans le carton d'origine.

Voir la rubrique 4.2 du Résumé des Caractéristiques du Produit pour les schémas posologiques recommandés pour Zerbaxa en fonction de l'indication et de la fonction rénale. La préparation de chaque dose est présentée ci-dessous.

Instructions pour la préparation des doses adultes dans une POCHE POUR PERFUSION :

Pour préparer la dose de 2 g ceftolozane/1 g tazobactam : prélever avec une seringue la totalité des solutions reconstituées préparées à partir de deux flacons (environ 11,4 mL par flacon), et transférer les dans une poche pour perfusion contenant 100 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (sérum physiologique) ou de glucose à 5 %.

Pour préparer la dose de 1,5 g ceftolozane/0,75 g tazobactam : prélever avec une seringue la totalité de la solution reconstituée préparée à partir d'un flacon (environ 11,4 mL par flacon) et 5,7 mL de solution reconstituée préparée à partir d'un second flacon, et transférer les dans une poche pour perfusion contenant 100 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (sérum physiologique) ou de glucose à 5 %.

Pour préparer la dose de 1 g ceftolozane/0,5 g tazobactam : prélever avec une seringue la totalité de la solution reconstituée préparée à partir d’un flacon (environ 11,4 mL), et transférer la dans une poche pour perfusion contenant 100 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (sérum physiologique) ou de glucose à 5 %.

Pour préparer la dose de 500 mg ceftolozane/250 mg tazobactam : prélever 5,7 mL de solution reconstituée préparée à partir d’un flacon, et transférer les dans une poche pour perfusion contenant 100 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (sérum physiologique) ou de glucose à 5 %.

Pour préparer la dose de 300 mg ceftolozane/150 mg tazobactam : prélever 3,5 mL de solution reconstituée préparée à partir d’un flacon, et transférer les dans une poche pour perfusion contenant 100 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (sérum physiologique) ou de glucose à 5 %.

Pour préparer la dose de 250 mg ceftolozane/125 mg tazobactam : prélever 2,9 mL de solution reconstituée préparée à partir d’un flacon, et transférer les dans une poche pour perfusion contenant 100 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (sérum physiologique) ou de glucose à 5 %.

Pour préparer la dose de 100 mg ceftolozane/50 mg tazobactam : prélever 1,2 mL de solution reconstituée préparée à partir d’un flacon, et transférer les dans une poche pour perfusion contenant 100 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (sérum physiologique) ou de glucose à 5 %.

Instructions pour la préparation des doses pédiatriques dans une POCHE POUR PERFUSION ou une SERINGUE POUR PERFUSION :

REMARQUE : La procédure suivante décrit les étapes pour préparer 100 mL de solution mère avec une concentration finale de 10 mg/mL de ceftolozane / 5 mg/mL de tazobactam. Le volume de cette solution mère à administrer au patient pédiatrique sera basé sur le calcul de la dose appropriée en fonction du poids du patient (voir rubrique 4.2 du Résumé des Caractéristiques du Produit). Des étapes et des calculs détaillés sont fournis.

1. Préparation de la solution mère (100 mL de ceftolozane à 10 mg/mL / tazobactam à 5 mg/mL) : Prélever la totalité du contenu (environ 11,4 mL) du flacon reconstitué à l’aide d’une seringue et l’ajouter à une poche de perfusion contenant 89 ml de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection (solution saline normale) ou de glucose à 5 % pour injection.

2. Préparation du volume requis de solution mère pour perfusion : a. Calculez la quantité appropriée de Zerbaxa (en mg) pour délivrer la dose requise au patient pédiatrique. Sur la base de cette dose en mg, calculer le volume approprié de la solution mère de ceftolozane 10 mg/mL / tazobactam 5 mg/mL à administrer. Reportez- vous au tableau 1 ci-dessous pour confirmer les calculs. Notez que le tableau n’inclut PAS toutes les doses calculées possibles, mais peut être utilisé pour estimer le volume approximatif afin de vérifier le calcul. b. Transférer un volume correctement calculé de solution mère dans une poche de perfusion ou une seringue de perfusion de taille adéquate. Les valeurs indiquées dans le tableau 1 sont approximatives et il peut être nécessaire d’arrondir à la marque de graduation la plus proche d’une seringue de taille appropriée pour des plus petits volumes.

Tableau 1 : Préparation de Zerbaxa pour les patients pédiatriques (de la naissance* jusqu'à moins de 18 ans) à partir de la solution mère de 100 mL de 10 mg/mL de ceftolozane / 5 mg/mL de tazobactam

Volume de

                                                 Quantité             Quantité
Dose de Zerbaxa                                                                          solution mère à
                          Poids (kg)            calculée de          calculée de
    (mg/kg)                                                                              administrer au
                                             ceftolozane (mg)     tazobactam (mg)

patient (mL)

                           50 et plus              1 000                  500                  100
                               40                   800                   400                   80
                               30                   600                   300                   60

20 mg/kg

20 400 200 40 ceftolozane /

15 300 150 30 10 mg/kg

10 200 100 20 tazobactam**

                               5                    100                   50                    10
                               3                    60                    30                     6
                              1,5                   30                    15            3

*Défini comme > 32 semaines d’âge gestationnel et ≥ 7 jours après la naissance. **Les enfants pesant > 50 kg et avec un DFGe > 50 mL/min/1,73 m2 ne doivent pas dépasser la dose maximale de 1 g de ceftolozane / 0,5 g de tazobactam.

Du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement après reconstitution. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation après reconstitution/dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 °C, sauf si la reconstitution/dilution a été effectuée en conditions aseptiques contrôlées et validées.

Une des substances actives, le ceftolozane, peut avoir des effets nocifs s’il atteint le milieu aquatique. Ne jetez aucun médicament non utilisé ou déchet avec les eaux usées. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Ces mesures aideront à protéger l’environnement.