2Composition qualitative et quantitative
Chaque gélule contient 150 mg de cystéamine (sous forme de bitartrate de mercaptamine).
Excipients Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Gélule. Gélules blanches opaques, portant les inscriptions CYSTAGON 150 sur le corps et RECORDATI RARE DISEASES sur le capuchon.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
CYSTAGON est destiné au traitement de la cystinose néphropathique confirmée. La cystéamine réduit l’accumulation de cystine dans certaines cellules (leucocytes, myocytes et hépatocytes) des patients atteints de cystinose néphropathique et, si le traitement est commencé tôt, elle retarde l’apparition d’une insuffisance rénale.
4.2Posologie et mode d'administration
Le traitement par CYSTAGON doit être instauré sous le contrôle d’un médecin ayant l’expérience du traitement de la cystinose.
Le but du traitement est de maintenir un taux de cystine intra-leucocytaire inférieur à 1 nmol hémicystine/mg de protéine. Le taux de cystine intra-leucocytaire doit donc être contrôlé pour permettre l’ajustement de la posologie. Il doit être mesuré 5 à 6 heures après la prise et contrôlé fréquemment en début de traitement (par exemple tous les mois), puis tous les 3 – 4 mois une fois la posologie stabilisée.
- Chez les enfants jusqu’à l’âge de 12 ans, la dose de CYSTAGON doit être établie en fonction de la surface corporelle (g/m2/jour). La dose recommandée est de 1,30 g/m²/jour, exprimée en base libre, répartie en quatre prises.
- Chez les patients de plus de 12 ans et d’un poids supérieur à 50 kg, la dose de CYSTAGON recommandée est de 2 g/jour, répartie en quatre prises.
La dose de départ doit être de 1/4 à 1/6 de la dose d’entretien prévue, et être augmentée progressivement sur une période de 4-6 semaines afin d’éviter tout phénomène d’intolérance. La dose ne devra être augmentée que si la tolérance est correcte et que le taux de cystine intra-leucocytaire reste > 1 nmol hémicystine/mg de protéine. La dose maximale de CYSTAGON utilisée dans les essais cliniques a été de 1,95 g/m²/jour. L’utilisation de doses supérieures à 1,95 g/m²/jour n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
La tolérance digestive de la cystéamine est améliorée lorsque le médicament est pris juste après ou lors de la prise de nourriture.
Chez les enfants jusqu’à l’âge de 6 ans environ, chez qui il existe un risque de fausse route, les gélules doivent être ouvertes et leur contenu mélangé à la nourriture. Quelques informations préliminaires montrent que la poudre peut être mélangée parfaitement aux aliments tels que le lait, les pommes de terre et d’autres produits à base d’amidon. Il convient cependant d’éviter les boissons acides telles que le jus d’orange avec lesquelles la poudre se mélange mal et peut précipiter.
Patients sous dialyse ou après transplantation : Une expérience limitée nous a appris que certaines formes de cystéamine sont moins bien tolérées (c’est-à-dire entraînent davantage d’effets secondaires) par les patients sous dialyse. Une surveillance plus étroite du taux de cystine intra-leucocytaire est recommandée chez ces patients.
Patients atteints d’insuffisance hépatique : Aucun ajustement de la posologie n’est généralement nécessaire, mais il convient de surveiller le taux de cystine intra-leucocytaire.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. CYSTAGON est contre-indiqué en cas d’allaitement. CYSTAGON étant tératogène chez l’animal, il ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre, à moins d’une nécessité absolue (voir rubriques 4.6 et 5.3).
CYSTAGON est contre-indiqué chez les patients qui ont développé une hypersensibilité à la pénicillamine.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le traitement par CYSTAGON doit être commencé rapidement après la confirmation du diagnostic de cystinose néphropathique, afin d’en obtenir un bénéfice maximal.
Le diagnostic de cystinose néphropathique repose sur des signes cliniques et des examens biochimiques (détermination du taux de cystine intra-leucocytaire).
Des cas de syndrome de type Ehlers-Danlos et des lésions vasculaires au niveau des coudes ont été rapportés chez des enfants traités par de fortes doses de différentes formulations de cystéamine (chlorhydrate de cystéamine ou cystamine ou bitartrate de cystéamine), le plus souvent supérieures à la dose maximale de 1,95 g/m2/jour. Ces lésions cutanées étaient associées à une prolifération vasculaire, des vergetures et des lésions osseuses. Il est donc recommandé de surveiller régulièrement la peau et d’envisager des radiographies osseuses, le cas échéant. L’auto-examen de la peau par le patient ou ses parents doit également être conseillé. Si des lésions cutanées similaires ou des anomalies osseuses apparaissent, il est recommandé de diminuer la dose de CYSTAGON. L’utilisation de doses supérieures à 1,95 g/m2/jour n’est pas recommandée (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Il est recommandé de contrôler régulièrement la numération - formule sanguine.
La cystéamine orale ne prévient pas les dépôts oculaires de cristaux de cystine ; il convient donc de poursuivre l’usage de toute solution ophtalmique de cystéamine prescrite dans cette indication.
A la différence de la phosphocystéamine, CYSTAGON ne contient pas de phosphore. La plupart des patients reçoivent déjà un complément de phosphore, dont la dose devra éventuellement être modifiée lors du remplacement de la phosphocystéamine par CYSTAGON.
Les gélules de CYSTAGON ne doivent pas être administrées telles quelles aux enfants de moins de 6 ans environ en raison du risque d’étouffement (voir rubrique 4.2).
Ne pas ingérer la capsule dessiccante présente à l’intérieur du flacon.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Les interactions avec d’autres médicaments n’ont pas été étudiées. CYSTAGON peut être administré simultanément aux électrolytes et minéraux de substitution nécessaires au traitement du syndrome de Fanconi, ainsi qu’à la vitamine D et aux hormones thyroïdiennes. L’indométacine et CYSTAGON ont été utilisés conjointement chez certains patients. Chez des patients ayant subi une transplantation rénale, des traitements immunosuppresseurs ont été utilisés en association avec la cystéamine.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation du bitartrate de cystéamine chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, dont la tératogenèse (voir rubrique 5.3.). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. On ignore également les effets sur la grossesse de la cystinose non traitée. C’est pourquoi CYSTAGON ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre, à moins d'une nécessité absolue. Si une grossesse est diagnostiquée ou prévue, il faut prudemment reconsidérer le traitement et informer le patient du risque tératogène potentiel de la cystéamine.
Allaitement On ne sait rien chez l’Homme de l’excrétion de CYSTAGON dans le lait maternel. Cependant, en raison des résultats des études précliniques chez les mères qui allaitent et leurs nouveau-nés (voir rubrique 5.3.), l’allaitement maternel est contre-indiqué chez les femmes prenant CYSTAGON.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
CYSTAGON a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. CYSTAGON peut induire une somnolence. En début de traitement, les patients doivent donc éviter les activités potentiellement dangereuses jusqu’à ce que les effets de ce médicament sur chaque individu soient connus.
4.8Effets indésirables
Des effets indésirables peuvent survenir chez environ 35 % des patients. Ceux-ci concernent essentiellement l’appareil digestif et le système nerveux central. Si ces effets apparaissent au début du traitement par la cystéamine, il est possible d’améliorer la tolérance en interrompant transitoirement le traitement et en le réintroduisant très progressivement.
Les effets indésirables rapportés ont été listés ci-dessous par appareil et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Investigations Fréquent : Anomalies des tests de la fonction hépatique Affections du système sanguin Peu fréquent: Leucopénie
lymphatique
Affections du système nerveux Fréquent: Céphalées, encéphalopathie Peu fréquent: Somnolence, convulsions
Affections gastro-intestinales Très fréquent: Vomissements, nausées, diarrhée Fréquent: Douleurs abdominales, mauvaise odeur de l’haleine, dyspepsie, gastro-entérite Peu fréquent: Ulcère gastroduodénal
Affections du rein et des voies urinaires Peu fréquent: Syndrome néphrotique Affections de la peau et du tissu sous- Fréquent: Odeur de peau anormale, éruptions cutanées
cutané Peu fréquent: Changement de coloration des cheveux, vergetures, fragilité cutanée (pseudotumeur molluscoïdeau niveau des coudes)
Affections musculo-squelettiques et Peu fréquent: hyperlaxité articulaire, jambes systémiques douloureuses, genu valgum, ostéopénie, fracture par
tassement, scoliose
Affections du métabolisme et de la Très fréquent: Anorexie nutrition
Troubles généraux et anomalies au site Très fréquent: Léthargie, pyrexie d’administration Fréquent: Asthénie Affections du système immunitaire Peu fréquent: Réaction anaphylactique Affections psychiatriques Peu fréquent: Nervosité, hallucinations
Des cas de syndrome néphrotique ont été rapportés dans les 6 mois qui ont suivi le début du traitement, avec récupération progressive à l’arrêt du traitement. Dans certains cas, l’examen histologique a conclu à une glomérulonéphrite membraneuse de l’allogreffe rénale ou à une néphrite interstitielle d’origine immunoallergique.
Des cas de syndrome de type Ehlers-Danlos et des lésions vasculaires au niveau des coudes ont été rapportés chez des enfants recevant un traitement chronique de fortes doses de différentes formulations de cystéamine (chlorhydrate de cystéamine ou cystamine ou bitartrate de cystéamine), le plus souvent supérieures à la dose maximale de 1,95 g/m2/jour. Dans certains cas, ces lésions cutanées étaient associées à une prolifération vasculaire, des vergetures et des lésions osseuses découvertes lors d’un examen radiologique. Les affections osseuses rapportées étaient genu valgum, jambes douloureuses et hyperlaxité articulaire, ostéopénie, fractures par tassement et scoliose. Dans les cas où un examen histopathologique de la peau a été réalisé, les résultats laissaient supposer l’existence d’une angioendothéliomatose. Un patient est décédé par la suite d’une ischémie cérébrale aiguë associée à une vasculopathie prononcée. Chez certains patients, les lésions cutanées au niveau des coudes ont régressé après une diminution de la dose de CYSTAGON. Il est suggéré que la cystéamine puisse agir en interférant sur les liaisons de réticulation des fibres de collagène (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Un surdosage en cystéamine peut provoquer une léthargie progressive.
En cas de surdosage, il convient d’assurer une assistance cardio-vasculaire et respiratoire appropriée. On ne connaît pas d’antidote spécifique. On ignore si la cystéamine est éliminée par l’hémodialyse.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : produit à visée digestive et métabolique, Code ATC : A16AA04.
Les sujets sains et les hétérozygotes pour le gène de la cystinose ont respectivement des taux de cystine intra-leucocytaire < 0,2 et habituellement < 1 nmol hémicystine/mg de protéine. Les sujets
atteints de cystinose néphropathique présentent une augmentation de la cystine intra-leucocytaire supérieure à 2 nmol hémicystine/mg de protéine.
La cystéamine réagit avec la cystine pour former un mélange de disulfures de cystéamine et de cystéine, ainsi que de la cystéine. Le mélange comportant les disulfures est ensuite transporté hors des lysosomes par le système intact de transport de la lysine. La diminution du taux de cystine intra- leucocytaire est corrélée à la concentration plasmatique en cystéamine au cours des 6 heures suivant l'administration de CYSTAGON. Le taux de cystine intra-leucocytaire atteint son minimum (valeur moyenne ± écart-type : 1,8 ± 0,8 heures) avec un léger décalage par rapport au pic de concentration plasmatique de la cystéamine (valeur moyenne ± écart-type : 1,4 ± 0,4 heures) et retourne à son taux basal à la suite de la baisse de la concentration plasmatique de la cystéamine, 6 heures après l’administration.
Dans une étude clinique, le taux basal de cystine intra-leucocytaire était de 3,73 nmol hémicystine/mg de protéine (valeurs extrêmes 0,13 - 19,8) et s’est maintenu approximativement à 1 nmol hémicystine/mg de protéine avec une dose de cystéamine de l’ordre de 1,3-1,95 g/m²/jour.
Dans une étude plus ancienne, 94 enfants atteints de cystinose néphropathique ont été traités avec des doses croissantes de cystéamine de façon à obtenir une concentration intra-leucocytaire de cystine inférieure à 2nmol hémicystine/mg de protéine, 5-6 heures après la prise, et l’évolution de ces enfants a été comparée à celle d’un groupe de contrôle historique de 17 enfants recevant un placebo. Les principaux critères d’efficacité étaient la créatininémie, la clairance de la créatinine et la croissance (taille). La concentration moyenne de cystine intra-leucocytaire a atteint en cours de traitement la valeur de 1,7 ± 0,2 nmol hémicystine/mg de protéine. Chez les patients recevant la cystéamine, la fonction glomérulaire est restée inchangée au cours du temps. En revanche, les patients recevant le placebo ont présenté une élévation progressive de la créatininémie. Par rapport aux patients non traités, ceux recevant le produit actif ont continué à grandir, mais leur vitesse de croissance n’a pas été suffisante pour rejoindre les valeurs normales pour l’âge. La fonction tubulaire rénale n’a pas été modifiée par le traitement. Des résultats identiques ont été obtenus dans deux autres études.
Dans toutes les études, la réponse a été meilleure lorsque l’instauration du traitement chez des sujets jeunes, à la fonction rénale encore intacte, a été faite.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Après administration par voie orale chez le volontaire sain d'une dose unique de bitartrate de cystéamine équivalente à 1,05 g de cystéamine exprimée en base libre, les valeurs moyennes (± écart- type) correspondant au temps d’apparition du pic plasmatique et à la concentration à ce pic sont respectivement de 1,4 (± 0,5) heures et de 4,0 (± 1,0) µg/ml. Chez les patients à l’état d’équilibre, ces mêmes valeurs sont respectivement de 1,4 (± 0,4) heures et de 2,6 (± 0,9) µg/ml après l’administration de doses comprises entre 225 et 550 mg. Le bitartrate de cystéamine (CYSTAGON) est bioéquivalent au chlorhydrate de cystéamine et à la phosphocystéamine.
In vitro, la fixation aux protéines plasmatiques de la cystéamine, qui se fait majoritairement à l'albumine, est indépendante de la concentration plasmatique du médicament dans la gamme des concentrations thérapeutiques avec une liaison moyenne (± écart-type) de 54,1 % (± 1,5). Chez les patients à l'état d'équilibre, la fixation aux protéines plasmatiques est du même ordre : 53,1 % (± 3,6) et 51,1 % (± 4,5) respectivement 1,5 et 6 heures après l’administration.
Au cours d’une étude réalisée chez 24 volontaires sains sur 24 heures, la valeur moyenne estimée (± écart-type) de la demi-vie d’élimination terminale a été de 4,8 (± 1,8) heures.
Il a été montré chez quatre patients que l’élimination urinaire de la cystéamine sous forme inchangée variait entre 0,3 % et 1,7 % de la dose totale journalière ; la majeure partie de la cystéamine est excrétée sous forme de sulfate.
Des données très limitées semblent indiquer que les paramètres pharmacocinétiques de la cystéamine pourraient ne pas être significativement modifiés chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère à modérée. Aucune information n'est disponible pour les patients insuffisants rénaux sévères.
5.3Données de sécurité préclinique
Des études de génotoxicité ont été réalisées: bien qu’il ait été rapporté, dans des publications sur la cystéamine, l’induction d’aberrations chromosomiques dans des cultures de lignées cellulaires eucaryotes, des études spécifiques réalisées avec le bitartrate de cystéamine n’ont pas mis en évidence d’effet mutagène dans le test d’Ames ni d’effet clastogène chez la souris dans le test du micronoyau.
Les études de la reproduction ont mis en évidence des effets embryo-fœtotoxiques (résorptions et avortements) chez des rates recevant une dose de cystéamine de 100 mg/kg/jour et chez des lapines recevant 50 mg/kg/jour. Des effets tératogènes ont été décrits chez le rat lorsque la cystéamine est administrée durant la période d’organogenèse à la dose de 100 mg/kg/jour. Cette dose qui équivaut chez le rat à 0,6 g/m²/jour, correspond à moins de la moitié de la dose d’entretien recommandée en clinique qui est de 1,30 g/m²/jour. On a observé une diminution de la fertilité chez des rats à la dose de 375 mg/kg/jour, dose à laquelle la prise de poids a été retardée. A cette dose, un retard de la prise de poids et une diminution de la survie de la progéniture pendant la période d’allaitement ont également été notés. La cystéamine à fortes doses perturbe l’allaitement des nouveau-nés par leur mère. Des doses uniques du médicament inhibent la sécrétion de prolactine chez l’animal. L’administration de cystéamine à des rats nouveau-nés a entraîné l’apparition de cataractes.
Des doses élevées de cystéamine, administrées par voie orale ou parentérale, provoquent des ulcères duodénaux chez le rat et la souris, mais pas chez le singe. L’administration expérimentale de ce médicament entraîne une déplétion en somatostatine dans plusieurs espèces. Le retentissement de ce phénomène sur l’utilisation clinique du médicament est inconnu.
Aucune étude du potentiel carcinogène de CYSTAGON n’a été réalisée.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Contenu de la gélule : cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium/lauryl sulfate de sodium, silice colloïdale anhydre, croscarmellose sodique, Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane,
encre noire sur les gélules contenant E172.
6.4Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver le conditionnement primaire soigneusement fermé et à l’abri de la lumière et de l’humidité.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons en polyéthylène haute densité, contenant 100 ou 500 gélules. Le flacon contient également un agent dessiccant composé de charbon noir activé et de granules de gel de silice. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52, Avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux France
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
EU/1/97/039/003 (flacons de 100 gélules), EU/1/97/039/004 (flacons de 500 gélules).
9Date de première autorisation/de renouvellement de l'autorisation
Date de première autorisation : 23 juin 1997 Date du dernier renouvellement : 23 juin 2007
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.