2Composition qualitative et quantitative
Chaque sachet contient 4 g d’acide para-aminosalicylique.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. é
3Forme pharmaceutique
ris
Granulés gastro-résistants to au Les granulés sont petits, d’environ 1,5 mm de diamètre, et de couleur blanc cassé/ marron clair.
4Données cliniques
4.1Indications thérapeutiques
us pl GRANUPAS est indiqué en association avec d’autres médicaments dans le traitement de la tuberculose multi-résistante chez les adultes et la population pédiatrique âgée de 28 jours et plus, lorsque l’utilisation st d’un autre schéma thérapeutique efficace est impossible pour des raisons de résistance ou d’intolérance (voir rubrique 4.4). 'e Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des
antibactériens. tn
4.2Posologie et mode d'administration
Posologie m Adultes en 4 g (un sachet) 3 fois par jour. ica La posologie recommandée est de 4 g toutes les 8 heures. GRANUPAS peut être pris avec l’alimentation. La posologie quotidienne maximale est 12 g. La durée habituelle du traitement est de 24 mois.
Désensibilisation éd La désensibilisation peut être obtenue en commençant par administrer une dose de 10 mg d'acide para-amino salicylique (PAS) en une fois. Puis cette dose est doublée tous les 2 jours jusqu'à atteindre 1 gramme, la m posologie étant ensuite fractionnée selon le schéma habituel d'administration. En cas d’apparition d’une légère augmentation de température ou d’une éruption cutanée, il convient de revenir à la dose précédente ou de suspendre pendant une période l’augmentation progressive des doses. Ce Ce type de réactions est rare au-delà d’une dose totale de 1,5 g.
Population pédiatrique La posologie optimale chez l’enfant est incertaine. Les données pharmacocinétiques, limitées, suggèrent qu’il n’existe pas de différence significative entre adultes et enfants. Chez les nourrissons, les enfants et les adolescents, la posologie doit être adaptée au poids du patient : 150 mg/kg par jour, répartis en 2 prises. Une cuillère-mesure est fournie afin de mesurer de faibles doses, inférieures à 4 g, pour le jeune enfant.
La sécurité et l’efficacité de GRANUPAS chez le nouveau-né n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie orale.
Le contenu d’un sachet peut être mélangé à un verre de jus d’orange ou de jus de tomate. Les granulés ne vont pas se dissoudre, mais en remuant le jus dans le verre cela aidera à les remettre en suspension s’ils tombent au fond du verre. Le verre doit être bu en une fois, en s’assurant que des granulés ne restent pas au fond du verre. Tout granulé resté au fond du verre doit être avalé immédiatement en rajoutant une petite quantité de jus. é ris Les petites doses chez l’enfant peuvent être mesurées à l’aide de la cuillère-mesure fournie et administrées en saupoudrant les granulés sur de la compote de pomme ou un yaourt.
to Le médicament doit être avalé immédiatement après mélange avec du jus d’orange ou de tomate, de la compote de pommes ou un yaourt, tant que les granulés sont intacts. au Les granulés ne doivent être ni croqués, ni mâchés afin de préserver l’enrobage gastro-résistant.
4.3Contre-indications
us Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. pl Insuffisance rénale sévère. Les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère ne doivent pas prendre l’acide para-aminosalicylique. Les patients atteints d’une pathologie rénale sévère risquent d’accumuler le st métabolite acétylé, inactif de l'acide para-aminosalicylique.
4.4'e
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Insuffisance rénale légère à modérée tn Les métabolites de l’acide para-aminosalicylique étant en majorité excrétés par filtration glomérulaire, la
m prudence s'impose chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (voir aussi rubrique 4.3).
Ulcère gastrique en L'acide para-aminosalicylique doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’ulcère gastro-
duodénal. ica Insuffisance hépatique éd L'acide para-aminosalicylique doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique. m Toxicité hépatique
Ce L'acide para-aminosalicylique peut entraîner une hépatite. Les premiers symptômes apparaissent généralement dans les trois mois suivant le début du traitement, le plus fréquent étant un rash, suivi de fièvre, et beaucoup plus rarement, de troubles gastro-intestinaux tels qu’anorexie, nausées ou diarrhée. Si de tels symptômes apparaissent, il convient d’interrompre immédiatement le traitement.
Hypersensibilité
Il convient de surveiller avec attention le patient pendant les trois premiers mois de traitement, et d’interrompre immédiatement ce dernier dès les premiers signes de rash, de fièvre ou d'autres signes précurseurs d'intolérance. Voir rubrique 4.2 pour les ajustements de dose dans le cadre de la désensibilisation.
Hypothyroïdie chez les patients co-infectés par le VIH
L'acide para-aminosalicylique peut être associé à un risque accru d'hypothyroïdie chez les patients co- infectés par le VIH. La fonction thyroïdienne doit être surveillée chez les patients co-infectés par le VIH avant de commencer le traitement et régulièrement pendant le traitement, en particulier lorsque l'acide para- aminosalicylique est co-administré avec éthionamide / prothionamide.
Les patients doivent être informés que l’enveloppe des granulés peut se retrouver dans les selles.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
é Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. ris
Les données ci-dessous sont issues de la littérature. to Vitamine B12 au
L’absorption de la vitamine B12 peut être réduite par la prise d’acide para-aminosalicylique. Si elle devient cliniquement patente, la carence en vitamine B12 se manifeste par des anomalies érythrocytaires. Le taux de us vitamine B12 doit être suivi chez les patients traités depuis plus d’un mois.
Digoxine pl L’acide para-aminosalicylique peut entraîner une diminution de l’absorption gastro-intestinale de digoxine, st en inhibant la fonction d’absorption des cellules intestinales. Les taux plasmatiques de digoxine doivent être surveillés chez les patients recevant un traitement concomitant.
Ethionamide 'e tn L’administration concomitante d’acide para-aminosalicylique et d’éthionamide peut intensifier les effets indésirables survenant avec l’acide para-aminosalicylique, et notamment les effets gastro-intestinaux tels que
m ictère, hépatite, nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales ou anorexie. Le traitement par éthionamide doit être arrêté si ces effets sont importants.
Diphénylhydramine en ica Ce médicament diminue l’absorption gastro-intestinale de l’acide para-aminosalicylique et ne doit pas être administré de façon concomitante.
Antirétroviraux éd Dans une étude d’interaction médicamenteuse avec une formulation d'acide para-aminosalicylique de m calcium (PAS-Ca) chez des sujets sains, l’exposition au tenofovir a quasiment été divisé par trois lors de l’administration concomitante avec de multiples doses de 4000 mg de PAS-Ca comparé à une administration de tenofovir seul. Le mécanisme d’action de cette interaction est inconnu. Aucune donnée clinique Ce d’interaction n’est disponible pour déterminer la pertinence de celle-ci avec la formulation de PAS actuelle, il faut cependant prêter attention au risque potentiel d’une baisse d’efficacité du tenofovir lors d’une co- administration avec l’acide para-aminosalicylique.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l’acide para-aminosalicylique chez la femme enceinte. Des études menées chez l’animal ont montré une embryotoxicité (voir rubrique 5.3).
GRANUPAS n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
Les données rapportées dans la littérature relatives à l’utilisation de l’acide para-aminosalicylique chez la femme enceinte concernent toujours un ensemble de produits co-administrés. En l’absence d’études adéquates et correctement menées avec l’acide para-aminosalicylique chez l’Homme, l’acide para- aminosalicylique ne doit être administré chez les femmes enceintes qu’en cas de réelle nécessité.
Allaitement é L’acide para-aminosalicylique est excrêtés dans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets de l’acide para-aminosalicylique chez les nouveaux-nés/nourrissons. GRANUPAS ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement. ris
Fertilité to au Il n’y a pas de données disponibles concernant l’effet de l’acide para-aminosalicylique sur la fertilité.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
us L’acide para-aminosalicylique a un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
pl
Résumé du profil de sécurité st 'e Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont gastro-intestinaux. Les réactions cutanées d’hypersensibilité sont également fréquentes, ainsi que les effets indésirables liés au système nerveux.
Tableau des effets indésirables tn m Les effets indésirables sont répertoriés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d’organes et par fréquence. La fréquence est définie comme : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 to <1/10), peu fréquent en (≥1/1 000 to <1/100), rare (≥1/10 000 to <1/1 000), très rare (<1/10 000) et indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. ica
Classe de systèmes d’organes Fréquence Effets indésirables Affections hématologiques et du Thrombocytopénie, purpura, leucopénie, anémie,
Très rare éd système lymphatique
Troubles du métabolisme et de la Rare méthémoglobinémie, agranulocytose Hypothyroïdie*
nutrition Très rare Hypoglycémie m Affections du système nerveux Très rare Douleurs tendineuses, céphalées, anomalies visuelles, neuropathies périphériques, étourdissements
Fréquent Vertiges, syndrome vestibulaire
Ce Fréquent
Douleurs abdominales, vomissements, nausées, ballonnements, diarrhée, selles molles
Affections gastro-intestinales Peu fréquent Anorexie Syndrome de malabsorption*, ulcère gastro-duodénal, Rare saignements gastro-intestinaux, ictère, goût métallique Fréquence
Affections hépatobiliaires Hépatite indéterminée
Affections de la peau et du tissu Fréquent Réactions cutanées d’hypersensibilité, rash cutané
sous-cutané Rare Urticaire
Affections du rein et des voies
Très rare Cristallurie urinaires Diminution des taux plasmatiques de prothrombine, hépatocytolyse. Augmentation des taux plasmatiques de
Investigations Très rare phosphatases alcalines et de transaminases. Perte de poids. *voir la description des effets indésirables sélectionnés ci-dessous
Description des effets indésirables sélectionnés
Hypothyroïdie é ris L'hypothyroïdie chez les patients co-infectés par le VIH est un effet indésirable très fréquent et se produit chez ≥1 / 10 sujets, en particulier lorsque le PAS est administré avec éthionamide / prothionamide.
Syndrome de malabsorption to au Un syndrome de malabsorption peut se développer chez les patients traités par l’acide para-aminosalicylique, mais il est généralement partiel. Le tableau clinique complet comprend une stéatorrhée, un aspect anormal à us la radiologie de l’intestin grêle, une atrophie des villosités, un taux de cholestérol bas, une absorption réduite du D-xylose et du fer. L’absorption des triglycérides reste normale.
Population pédiatrique pl Les mêmes niveaux de fréquence, de type et de sévérité des effets indésirables observés chez l’adulte sont st attendus chez l’enfant.
Déclaration des effets indésirables suspectés 'e tn La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent
m tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
en Aucun cas de surdosage chez l’Homme n’a été rapporté. En cas de surdosage, il est recommandé de ica surveiller l’apparition de signes ou de symptômes d’un quelconque effet indésirable et de mettre immédiatement en place un traitement symptomatique approprié.
5. éd PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1m
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Antimycobactériens, Antituberculeux Ce Code ATC: J04AA01
Mécanisme d’action
L’acide aminosalicylique est un agent bactériostatique actif sur Mycobacterium tuberculosis. Il inhibe la résistance bactérienne induite par la streptomycine et l’isoniazide. Le mécanisme d'action de l'acide para-aminosalicylique est semblable à celui des sulfamides, étant en compétition avec l'acide paraminobenzoïque (PABA) pour la dihydroptéroate synthétase (DHP), une enzyme clé dans la biosynthèse des folates. Cependant, l’acide para-aminosalicylique apparaît comme un faible inhibiteur de la DHP in vitro, suggérant une éventuelle autre cible.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
GRANUPAS est une formulation gastro-résistante et, par conséquent, l’enrobage gastro-résistant des granulés constitue une protection contre la dégradation dans l'estomac, empêchant ainsi la formation de méta-aminophénol (un toxique hépatique bien connu). Les petits granulés sont conçus pour ne pas être bloqués comme les grosses particules lors de la vidange gastrique. Dans des conditions de pH neutre, telles que dans l'intestin grêle ou mélangé à des denrées alimentaires neutres, l’enrobage gastro-résistant est dissous dans la minute. é Il faut veiller, lors de l'administration de ces granulés, à protéger leur enrobage gastro-résistant en les
maintenant dans un aliment acide lors de la prise. ris En raison de l’enrobage gastro-résistant des granulés, l’absorption ne débute que lorsque ceux-ci quittent to l'estomac. L’enveloppe molle des granulés persiste et peut se retrouver dans les selles.
au Dans une étude pharmacocinétique en dose unique (4 g) chez des volontaires sains adultes (N = 11), le temps pour obtenir un taux sérique de 2 µg/mL d'acide aminosalicylique était de 2 heures avec un intervalle de 45 minutes à 24 heures ; le temps médian pour atteindre le pic des concentrations sériques était de 6 heures avec un intervalle allant de 1,5 à 24 heures ; le pic moyen était de 20 µg/mL avec un intervalle de 9 à 35 μg/mL. us Une concentration plasmatique de 2 μg/mL a été maintenue en moyenne 8 heures avec un intervalle de 5 à 9,5 h, et une concentration plasmatique de 1 µg/mL a été maintenue en moyenne 8,8 heures avec un
intervalle de 6 à 11,5 heures. pl Distribution st L'acide para-aminosalicylique est distribué dans divers tissus et liquides de l’organisme, y compris les 'e poumons, les reins, le foie et le liquide péritonéal. Les concentrations dans le liquide pleural ou synovial sont proches de celle du plasma. Le médicament ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique sauf en cas de tn méningite, et dans ces conditions la concentration de l’acide para-aminosalicylique dans le liquide céphalorachidien atteint environ 10 à 50% de celle du plasma. On ignore si l'acide para-aminosalicylique traverse la barrière placentaire. De petites quantités se retrouvent dans le lait et la bile.
m La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 50 à 60%, la demi-vie de distribution est de 0,94 heures et le volume de distribution de 1,001 L/kg.
Biotransformation en ica L’acide para-aminosalicylique est acétylé dans le foie et transformé en métabolite inactif, l’acide N-acétyl- para-aminosalicylique, qui est dépourvu d'activité bactériostatique. La demi-vie plasmatique de cet agent est d’environ 1 heure, la concentration n’étant pas significativement modifiée en cas de dysfonctionnement éd hépatique. La concentration de ce métabolite est en revanche augmentée en cas d’insuffisance rénale.
Les principaux métabolites du PAS sont produits par conjugaison à la glycine dans le cas de l'acide para- m aminosalicylurique (PASU) pour un maximum de 25% de la dose, et au N-acétyl dans le cas de l’acide N- acétyl-para-aminosalicylique (Ac-PAS) pour un maximum de 70 % de la dose. Ensemble, ils représentent plus de 90% des métabolites du PAS retrouvés dans les urines. Ce Élimination
Dans une étude pharmacocinétique en dose unique, la demi-vie plasmatique de l’acide para-aminosalicylique administré sous forme de GRANUPAS était de 1,62±0,85 h. L’acide para-aminosalicylique et ses métabolites sont excrétés par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire. L’excrétion cumulative de l’acide para-aminosalicylique après 24 heures est de 84% pour une dose orale de 4 g, 21% sous forme d’acide para-aminosalicylique et 63% sous forme acétylée. Contrairement à l’isoniazide le processus d’acétylation n’est pas génétiquement déterminé.
5.3Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicologie en administration répétée n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.
Les données d'une étude de développement embryo-foetal, dans laquelle il a été administré de l’aminosalicylate de sodium (3,85 à 385 mg / kg) chez le rat sont limitées. Des anomalies osseuses ont été observées uniquement à 77 mg / kg, et une augmentation du poids du fœtus a été notée avec les autres doses. D'autres malformations dont la nature est inconnue ont été observées. L'absence d'une relation dose-réponse suggère que les résultats ne sont pas cliniquement pertinents, mais il est à noter que ces résultats ont été observés à des doses inférieures à celles proposées en clinique. Chez le lapin, l’aminosalicylate de sodium é n'a eu aucun effet sur le développement embryo-foetal, mais les doses évaluées étaient inférieures à celles
proposées en clinique. ris L’aminosalicylate de sodium n'était pas mutagène dans le test d’Ames souche TA 100. Dans les cultures de to lymphocytes humains des effets clastogènes in vitro de cassures achromatiques, isochromatiques ou de chromatides, ou des translocations de chromatides n'ont pas été observés à 153 ou 600 µg/mL, cependant à au 1500 et à 3000 µg/mL il a été observé une augmentation dose-dépendante des aberrations de chromatides. Une étude de génotoxicité in vivo (test de micronoyaux) a été réalisée avec l’acide para-aminosalicylique. Les résultats indiquent que l'acide para-aminosalicylique est considéré comme n’ayant pas d’effet clastogène chez les souris traitées à des doses non toxiques (24 heures après 2 administrations quotidiennes de 312,5 à
1250 mg / kg). us
6.1Liste des excipients st
Silice colloïdale hydratée Sebacate de dibutyle 'e tn Dispersion à 30 pour cent de copolymère d’acide méthacrylique et d’acrylate d’éthyle (1:1) Hypromellose Cellulose microcristalline Talc m
6.2Incompatibilités en
Sans objet
6.3 ica Durée de conservation
2 ans. éd Les sachets peuvent être conservés à une température inférieure à 25°C jusqu’à 24 heures après la première
ouverture. m
6.4Précautions particulières de conservation
Ce A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Pour les conditions de conservation du médicament première ouverture, voir la rubrique 6.3.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Sachets constitués de papier / polyéthylène basse densité / feuille d'aluminium / vernis / polyéthylène basse densité.
Boîte de 30 sachets. Une cuillère-mesure est fournie.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Les granulés ne doivent être ni croqués ni mâchés. Ne pas utiliser si le sachet est gonflé ou si les granulés ont perdu leur couleur marron clair et sont devenus brun foncé ou violet. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
é Eurocept International BV Trapgans 5 ris 1244 RL Ankeveen
les Pays-Bas to
9pl
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation: 07 avril 2014.
Date du dernier renouvellement: 18 décembre 2018. st 'e
10DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE tn
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne m des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
en ica éd m Ce
é ris to au us pl