2Composition qualitative et quantitative
Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg d’acalabrutinib (sous forme de maléate d’acalabrutinib).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé orange, d’une taille de 7,5 x 13 mm, ovale, biconvexe, portant l’inscription « ACA 100 » sur une face et lisse sur l’autre.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Calquence, en monothérapie ou en association avec l’obinutuzumab, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités.
Calquence en association avec le vénétoclax avec ou sans obinutuzumab est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités.
Calquence, en monothérapie, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’une leucémie lymphoïde chronique (LLC) ayant reçu au moins un traitement antérieur.
Calquence en association avec la bendamustine et le rituximab (BR) est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome à cellules du manteau (LCM) non précédemment traités et non éligibles à une autogreffe de cellules souches (AGCS).
Calquence, en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau (LCM) récidivant ou réfractaire non préalablement traité par un inhibiteur de BTK.
4.2Posologie et mode d'administration
Le traitement par ce médicament doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux.
Posologie
La dose recommandée de Calquence en monothérapie ou en association avec d’autres médicaments est de 100 mg d’acalabrutinib deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 200 mg).
L’intervalle entre deux prises de Calquence est d’environ 12 heures.
Pour les schémas posologiques d’association, se référer aux informations de prescription de chacun des médicaments pour connaître leurs posologies (pour plus de détails sur les schémas posologiques d’association, voir rubrique 5.1).
Calquence en monothérapie ou en association avec l'obinutuzumab
Le traitement par Calquence en monothérapie ou en association avec l'obinutuzumab doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
Calquence en association avec le vénétoclax, avec ou sans obinutuzumab
Le traitement par Calquence en association avec le vénétoclax, avec ou sans obinutuzumab, doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, la survenue d'une toxicité inacceptable ou l’achèvement de 14 cycles de traitement (chaque cycle dure 28 jours).
Calquence doit être administré le Jour 1 du Cycle 1 pour un total de 14 cycles. Le vénétoclax doit être administré le Jour 1 du Cycle 3 pour un total de 12 cycles, en commençant par 20 mg et en augmentant chaque semaine à 50 mg, 100 mg, 200 mg et finalement 400 mg.
Si Calquence est administré en association avec le vénétoclax et l'obinutuzumab, l'obinutuzumab doit être administré à 100 mg le Jour 1 du Cycle 2, suivi de 900 mg qui peuvent être administrés le Jour 1 ou 2. Administrer l'obinutuzumab à 1 000 mg les jours 8 et 15 du Cycle 2, suivi de 1 000 mg le Jour 1 des Cycles 3 à 7. L'obinutuzumab est administré pendant un total de 6 cycles.
Calquence en association avec la bendamustine et le rituximab
Calquence doit être administré le Jour 1 du Cycle 1 (chaque cycle dure 28 jours) jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable. La bendamustine doit être administrée à 90 mg/m2 les Jours 1 et 2 de chaque cycle pour un total de 6 cycles. Le rituximab doit être administré à 375 mg/m2 le Jour 1 de chaque cycle pour un total de 6 cycles. Les patients obtenant une réponse (réponse partielle [RP] ou réponse complète [RC]) après les 6 premiers cycles peuvent recevoir du rituximab en entretien à 375 mg/m2 le Jour 1 de chaque cycle sur deux pour un maximum de 12 doses supplémentaires, à partir du Cycle 8 jusqu'au Cycle 30.
Ajustements posologiques
Effets indésirables
Les modifications posologiques recommandées suite à des effets indésirables de grade ≥ 3 survenus lors de la prise de Calquence chez les patients recevant Calquence en monothérapie, Calquence en association avec l’obinutuzumab et Calquence en association avec le vénétoclax avec ou sans obinutuzumab, sont présentées dans le Tableau 1.
Les modifications posologiques recommandées suite à des effets indésirables de grade ≥ 3 survenus chez les patients recevant Calquence en association avec la bendamustine et le rituximab sont présentées dans le Tableau 2.
Tableau 1. Ajustements posologiques recommandés en cas d’effets indésirables*
Effet indésirable Modification posologique Survenue de l’effet
indésirable (Dose de départ =100 mg environ toutes les 12 heures)
.Thrombopénie de grade 3 Interrompre Calquence.
associée à des Première et Une fois la toxicité revenue au grade 1 ou au niveau
saignements deuxième fois initial, Calquence peut être repris à 100 mg environ
toutes les 12 heures. .Thrombopénie de grade 4 Interrompre Calquence.
.Neutropénie de grade 4 Troisième fois Une fois la toxicité revenue au grade 1 ou au niveau
durant plus de 7 jours initial, Calquence peut être repris à une fréquence
réduite de 100 mg une fois par jour.
.Toxicités non Arrêter Calquence. hématologiques de grade
3 ou plus Quatrième fois
* Gradation des effets indésirables établie d’après la version 5.0 de la classification NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events).
Tableau 2. Ajustements posologiques recommandés en cas d’effets indésirables de Grade ≥ 3* chez les patients recevant Calquence en association avec la bendamustine et le rituximab
Effet indésirable Modification posologique Modification posologique de Calquence de bendamustine†
Neutropénie En cas de neutropénie de Si la neutropénie de Grade 4 dure plus de 7
Grade 3 ou 4‡: jours, interrompre Calquence.
Interrompre la Une fois la toxicité revenue à un Grade ≤ 2
bendamustine. ou au niveau initial, Calquence peut être
Une fois la toxicité repris à la dose initiale (1ère apparition de
revenue à un Grade ≤ 2 ou l'effet indésirable) ou à une fréquence
au niveau initial, la réduite de 100 mg une fois par jour (2ème et
bendamustine peut être 3ème apparition de l'effet indésirable).¶
reprise à 70 mg/m2. Arrêter Calquence à la 4ème apparition de
Arrêter la bendamustine si l'effet indésirable.
une réduction supplémentaire de la dose est nécessaire.
Thrombopénie En cas de thrombopénie de En cas de thrombopénie de Grade 3 avec
Grade 3 ou 4 : saignement important ou de Grade 4,
Interrompre la interrompre Calquence.
bendamustine. Une fois la toxicité revenue à un Grade ≤ 2
Une fois la toxicité ou au niveau initial, Calquence peut être
revenue au Grade ≤ 2 ou repris à la dose initiale (1ère apparition
au niveau initial, la d'effet indésirable) ou à une fréquence
bendamustine peut être réduite de 100 mg une fois par jour (2ème et
reprise à 70 mg/m2. 3ème apparition).¶
Arrêter la bendamustine si Arrêter Calquence à la 3ème apparition
une réduction d'effet indésirable en cas de thrombopénie
Effet indésirable Modification posologique Modification posologique de Calquence de bendamustine†
supplémentaire de la dose avec saignement important.
est nécessaire. Arrêter Calquence à la 4ème apparition
d'effet indésirable.
Autre toxicité Interrompre la Interrompre Calquence.
hématologique de bendamustine. Une fois la toxicité revenue à un Grade ≤ 2
Grade 4§ ou toxicité de Une fois la toxicité ou au niveau initial, Calquence peut être
Grade 3 ingérable revenue à un Grade ≤ 2 ou repris à la dose initiale (1ère apparition
au niveau initial, la d'effet indésirable) ou à une fréquence
bendamustine peut être réduite de 100 mg une fois par jour (2ème et
reprise à 70 mg/m2. 3ème apparition).¶
Arrêter la bendamustine si Arrêter Calquence à la 4ème apparition
une réduction d'effet indésirable.
supplémentaire de la dose est nécessaire.
Toxicités non Interrompre la Interrompre Calquence.
hématologiques de bendamustine. Une fois la toxicité revenue au Grade 2 ou
Grade 3 ou plus Une fois la toxicité au niveau initial, Calquence peut être repris
revenue au Grade 1 ou au à la dose initiale (1ère apparition d'effet
niveau initial, la indésirable) ou à une fréquence réduite de
bendamustine peut être 100 mg une fois par jour (2ème apparition
reprise à 70 mg/m2. d'effet indésirable).¶
Arrêter la bendamustine si Arrêter Calquence à la 3ème apparition
une réduction d'effet indésirable.
supplémentaire de la dose est nécessaire. * Gradation des effets indésirables établie d’après la version 4.03 de la classification NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). † Pour toute toxicité non mentionnée dans ce tableau, reportez-vous aux informations de prescription locales de bendamustine. ‡ Envisager l'utilisation de facteurs de croissance myéloïdes avant d'adapter la dose de bendamustine. § Une lymphopénie de Grade 4 est un résultat attendu du traitement par bendamustine et rituximab. Une modification de la dose en raison d'une lymphopénie n'est attendue que si elle est considérée comme cliniquement importante par les investigateurs, par exemple en cas d'infections récurrentes associées. ¶ La dose peut être ré-augmentée à la discrétion du médecin si le patient tolère une dose réduite pendant ≥ 4 semaines
Référez-vous aux informations de prescription de chacun des médicaments utilisés en association avec Calquence pour obtenir des informations supplémentaires sur la gestion des toxicités.
Interactions
Les recommandations concernant l’utilisation de Calquence avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A sont présentées dans le Tableau 3 (voir rubrique 4.5).
Tableau 3. Utilisation avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A
Médicament co- Utilisation recommandée de Calquence administré Éviter l’utilisation concomitante.
Inhibiteur puissant du Si ces inhibiteurs doivent être utilisés à court terme
CYP3A (comme des anti-infectieux sur une durée maximale de
sept jours), interrompre Calquence.
Inhibiteurs Pas d’ajustement posologique. Surveiller attentivement
du CYP3A Inhibiteur modéré du les patients à la recherche d’éventuels effets indésirables
CYP3A en cas de prise d’inhibiteurs modérés du CYP3A.
Inhibiteur faible du Pas d’ajustement posologique. CYP3A
Inducteurs Inducteur puissant du Éviter l’utilisation concomitante.
du CYP3A CYP3A
Les comprimés d’acalabrutinib peuvent être co-administrés avec des médicaments diminuant l’acidité gastrique (inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2, antiacides), contrairement aux gélules d’acalabrutinib dont l’absorption est altérée lorsqu’elles sont administrées avec des médicaments diminuant l’acidité gastrique (voir rubrique 4.5).
Oubli de dose
Si l’oubli de la dose de Calquence remonte à plus de 3 heures, le patient doit être informé de prendre la dose suivante à l’heure habituelle. Le patient ne doit pas doubler la dose de Calquence pour compenser la dose oubliée.
Populations particulières
Sujets âgés
Aucun ajustement posologique n’est requis pour les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune étude clinique spécifique n’a été conduite chez des patients atteints d’insuffisance rénale. Des patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée ont été traités dans les études cliniques avec Calquence. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine supérieure à 30 mL/min). L’hydratation doit être maintenue et les taux de créatinine sériques surveillés périodiquement. Calquence ne doit être administré à des patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) que si le bénéfice l’emporte sur le risque et les patients doivent être surveillés attentivement à la recherche d’éventuels signes de toxicité. Il n’existe pas de données chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou dialysés (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh A, Child-Pugh B, ou bilirubine totale comprise entre 1,5 et 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN] avec ou sans élévation d’ASAT). Cependant, les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée doivent être surveillés attentivement à la recherche d’éventuels signes de toxicité. Il n’est pas recommandé d’utiliser Calquence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C ou bilirubine totale > 3 fois LSN avec ou sans élévation d’ASAT) (voir rubrique 5.2).
Maladie cardiaque sévère
Les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire sévère ont été exclus des études cliniques sur Calquence.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Calquence chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Calquence est destiné à être utilisé par voie orale. Les comprimés doivent être avalées entiers avec de l’eau à peu près à la même heure chaque jour, avec ou sans nourriture (voir rubrique 4.5). Les comprimés ne doivent pas être mâchés, écrasés, dissouts ou divisés.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Hémorragies
Des événements hémorragiques majeurs, y compris des hémorragies au niveau du système nerveux central et au niveau gastro-intestinal, certaines d’évolution fatale, sont survenus chez des patients atteints de cancers hématologiques et traités par Calquence en monothérapie et en association avec d’autres médicaments. Ces événements se sont produits chez des patients avec et sans thrombopénie. Dans l’ensemble, les événements hémorragiques étaient des événements moins sévères, notamment des hématomes et des pétéchies (voir rubrique 4.8).
Le mécanisme des événements hémorragiques n’est pas bien compris.
Les patients recevant des antithrombotiques peuvent présenter un risque accru d’hémorragie. Il convient de faire preuve de prudence avec les antithrombotiques et d’envisager une surveillance supplémentaire à la recherche de signes d’hémorragie si une utilisation concomitante est médicalement nécessaire. La warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K ne doivent pas être administrés en même temps que Calquence.
Évaluer le rapport bénéfice/risque d’une suspension de Calquence pendant au moins 3 jours avant et après une intervention chirurgicale.
Infections
Des infections (bactériennes, virales ou fongiques) graves, y compris des événements fatals, sont survenues chez des patients atteints de cancers hématologiques et traités par Calquence en monothérapie et en association avec d’autres médicaments. Ces infections se sont principalement produites en l’absence de neutropénie, une infection neutropénique ayant été rapportée chez 10,1 % des patients recevant une monothérapie et 26,8 % des patients recevant une thérapie combinée. Des cas d’infections dues à une réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) et du virus varicelle-zona (VZV), d’aspergillose et de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) sont survenus (voir rubrique 4.8).
Réactivation virale
Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) ont été rapportés chez des patients recevant Calquence. Le statut vis-à-vis du VHB doit être établi avant de commencer le traitement par Calquence. En cas de sérologie positive pour l’hépatite B, un hépatologue doit être consulté avant le début du traitement et le patient doit être surveillé et pris en charge conformément à la pratique médicale en vigueur afin de prévenir une réactivation de l’hépatite B.
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), y compris des cas d’évolution fatale, ont été rapportés après l’utilisation de Calquence dans le contexte d’un traitement immunosuppresseur antérieur ou concomitant. Les prescripteurs doivent envisager la LEMP comme diagnostic différentiel en cas d’apparition ou d’aggravation de signes ou de symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux. Si une LEMP est suspectée, les évaluations diagnostiques appropriées doivent être réalisées et le traitement par Calquence doit être suspendu jusqu’à l’exclusion du diagnostic de LEMP. En cas de doute, il convient d’envisager d’adresser le patient à un neurologue et de prendre les mesures diagnostiques appropriées, à savoir notamment une IRM de préférence avec administration d’un produit de contraste, une analyse du liquide céphalo-rachidien (LCR) à la recherche d’ADN du virus JC et de nouvelles évaluations neurologiques.
Envisager une prophylaxie conformément à la pratique habituelle chez les patients qui présentent un risque accru d’infections opportunistes. Surveiller les patients à la recherche de signes et de symptômes d’infection et traiter lorsque cela est médicalement approprié.
Cytopénies
Des cytopénies de Grade 3 ou 4 apparues sous traitement, y compris des cas de neutropénie, d’anémie et de thrombopénie, sont survenues chez des patients atteints de cancers hématologiques et traités par Calquence en monothérapie et en association avec d’autres médicaments. Surveiller la numération de la formule sanguine lorsque cela est médicalement indiqué (voir rubrique 4.8).
Cancers secondaires
Des cancers secondaires, y compris des cancers cutanés et non cutanés, sont survenus chez des patients atteints de cancers hématologiques et traités par Calquence en monothérapie et en association avec d’autres médicaments. Des cancers cutanés ont été fréquemment rapportés. Surveiller les patients à la recherche de cancers cutanés et leur conseiller de se protéger du soleil (voir rubrique 4.8).
Fibrillation auriculaire
Des cas de fibrillation auriculaire/flutter sont survenus chez des patients atteints de cancers hématologiques et traités par Calquence en monothérapie et en association avec d’autres médicaments. Surveiller les patients à la recherche de symptômes (p. ex. palpitations, étourdissements, syncope, douleurs thoraciques, dyspnée) de fibrillation auriculaire et de flutter et réaliser un ECG lorsque cela est médicalement indiqué (voir rubriques 4.5 et 4.2). Chez les patients qui développent une fibrillation auriculaire sous traitement par Calquence, une évaluation approfondie du risque de maladie thrombo- embolique doit être réalisée. Chez les patients qui présentent un risque élevé de maladie thrombo- embolique, un traitement étroitement contrôlé par anticoagulants et des options thérapeutiques alternatives à Calquence doivent être envisagés.
Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale (SLT) a été rapporté avec le traitement par Calquence. Les patients considérés comme présentant un risque de SLT (par exemple, présence d'une maladie volumineuse à l'inclusion) doivent être évalués en fonction du risque possible de SLT et faire l'objet d'une surveillance étroite, comme indiqué cliniquement.
Pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie inflammatoire
Des cas de pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/pneumopathie inflammatoire ont été rapportés chez des patients traités par Calquence en association avec la bendamustine et le rituximab dans le cadre d'un LCM. Surveiller les patients à la recherche de symptômes pulmonaires indiquant une PID/pneumopathie inflammatoire (par exemple, toux, dyspnée ou hypoxie) et prendre en charge la PID/pneumopathie inflammatoire selon les indications cliniques.
Autres médicaments
La co-administration d’inhibiteurs puissants du CYP3A avec Calquence peut entraîner une augmentation de l’exposition à l’acalabrutinib et donc un risque accru de toxicité. Réciproquement, la co-administration d’inducteurs du CYP3A peut entraîner une diminution de l’exposition à l’acalabrutinib et donc un risque de manque d’efficacité. L'utilisation concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée. Si ces inhibiteurs sont utilisés à court terme (comme les anti-infectieux pris pendant sept jours au maximum), le traitement par Calquence doit être interrompu. Les patients doivent être surveillés attentivement à la recherche d’éventuels signes de toxicité si un inhibiteur modéré du CYP3A est utilisé (voir rubriques 4.2 et 4.5). L'utilisation concomitante avec des inducteurs puissants de CYP3A4 doit être évitée en raison du risque de manque d'efficacité.
Calquence contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L’acalabrutinib et son métabolite actif sont principalement métabolisés par l’enzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4), et ces deux substances sont des substrats de la P-glycoprotéine (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP).
Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d’acalabrutinib
Inhibiteurs du CYP3A/de la P-gp
La co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A/de la P-gp (200 mg d’itraconazole une fois par jour pendant 5 jours) a multiplié la Cmax et l’aire sous la courbe (ASC) de l’acalabrutinib respectivement par 3,9 et 5,0 chez des sujets sains (N = 17).
L'utilisation concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A/ de la P-gp doit être évitée. Si les inhibiteurs puissants du CYP3A/de la P-gp (p. ex. kétoconazole, conivaptan, clarithromycine, indinavir, itraconazole, ritonavir, télaprévir, posaconazole, voriconazole) doivent être utilisés à court terme, le traitement avec Calquence doit être interrompu (voir rubrique 4.2).
La co-administration avec des inhibiteurs modérés du CYP3A (400 mg de fluconazole en dose unique ou 200 mg d’isavuconazole en dose répétée pendant 5 jours) chez des sujets sains a augmenté la Cmax et l'ASC de l'acalabrutinib de 1,4 fois à 2 fois tandis que la Cmax et l'ASC du métabolite actif ACP-5862 ont diminué de 0,65 fois à 0,88 fois par rapport à l'acalabrutinib lorsqu’il est administré seul. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire en cas d'association avec des inhibiteurs modérés du CYP3A. Surveiller étroitement les patients pour détecter les effets indésirables (voir rubrique 4.2).
Substances actives pouvant diminuer les concentrations plasmatiques d’acalabrutinib
Inducteurs du CYP3A
La co-administration avec un inducteur puissant du CYP3A (600 mg de rifampicine une fois par jour pendant 9 jours) a diminué la Cmax et l’ASC de l’acalabrutinib respectivement de 68 % et 77 % chez des sujets sains (N = 24).
L’utilisation concomitante avec des inducteurs puissants de l’activité du CYP3A (p. ex. phénytoïne, rifampicine, carbamazépine) doit être évitée. Un traitement concomitant avec le millepertuis qui pourrait diminuer de manière imprévisible les concentrations plasmatiques d’acalabrutinib, doit être évité.
Médicaments diminuant l’acidité gastrique
Aucune différence cliniquement significative n’a été observée dans la pharmacocinétique de l’acalabrutinib lors de la co-administration d’un comprimé de 100 mg d’acalabrutinib avec un inhibiteur de la pompe à protons (rabéprazole 20 mg deux fois par jour pendant 3 jours). Les comprimés d’acalabrutinib peuvent être co-administrés avec les médicaments diminuant l’acidité gastrique (inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2, antiacides), contrairement aux gélules d’acalabrutinib dont l’absorption est altérée lorsqu’elles sont administrées avec des médicaments diminuant l’acidité gastrique.
Substances actives dont les concentrations plasmatiques peuvent être altérées par Calquence
Substrats du CYP3A
D’après les données in vitro, il ne peut pas être exclu que l’acalabrutinib soit un inhibiteur du CYP3A4 au niveau intestinal et qu’il puisse augmenter l’exposition aux substrats du CYP3A4 sensibles au métabolisme intestinal par le CYP3A. Il convient de faire preuve de prudence en cas de co-administration
d’acalabrutinib avec des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voie orale (p. ex., ciclosporine, ergotamine, pimozide).
Effet de l’acalabrutinib sur les substrats du CYP1A2
Les études in vitro indiquent que l’acalabrutinib induit le CYP1A2. La co-administration d’acalabrutinib avec des substrats du CYP1A2 (p. ex. théophylline, caféine) peut diminuer l’exposition à ces substances.
Effets de l’acalabrutinib et de son métabolite actif, l’ACP-5862, sur les systèmes de transport médicamenteux
L’acalabrutinib peut augmenter l’exposition aux substrats de la BCRP co-administrés (p. ex. méthotrexate) par inhibition de la BCRP intestinale (voir rubrique 5.2). Pour minimiser le risque d’interaction au niveau du tractus gastro-intestinal (GI), les substrats de la BCRP administrés par voie orale et à marge thérapeutique étroite tels que le méthotrexate doivent être pris au moins 6 heures avant ou après l’acalabrutinib.
L’ACP-5862 peut augmenter l’exposition aux substrats de la MATE1 co-administrés (p. ex. metformine) par inhibition de la MATE1 (voir rubrique 5.2). Les patients prenant des médicaments concomitants dont l’élimination dépend de la MATE1 (p. ex. metformine) doivent être surveillés à la recherche de signes de modification de la tolérance en raison d’une exposition accrue au médicament concomitant pendant le traitement par Calquence.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer de ne pas tomber enceinte pendant le traitement par Calquence.
Grossesse
Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation de l'acalabrutinib chez les femmes enceintes. Selon les résultats d'études sur les animaux, il pourrait y avoir un risque pour le fœtus en cas d'exposition à l'acalabrutinib pendant la grossesse. Une dystocie (travail difficile ou prolongé) a été observée chez le rat et l'administration à des lapines gravides a été associée à une réduction de la croissance fœtale (voir section 5.3). Calquence ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l'état clinique de la femme nécessite un traitement à l'acalabrutinib.
Allaitement
On ne sait pas si l’acalabrutinib est excrété dans le lait maternel. Il n’existe pas de données sur l’effet de l’acalabrutinib sur l’enfant allaité ou sur la production de lait. L’acalabrutinib et son métabolite actif étaient présents dans le lait de rates allaitantes. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Il est conseillé aux mères de ne pas allaiter pendant le traitement par Calquence et pendant 2 jours après la dernière dose.
Fertilité
Il n’existe pas de données sur l’effet de Calquence sur la fertilité humaine. Dans une étude non clinique conduite sur l’acalabrutinib chez des rats mâles et femelles, aucun effet indésirable n’a été observé sur les paramètres de la fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Calquence n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, pendant le traitement par acalabrutinib, de la fatigue et des étourdissements ont été rapportés et il doit être conseillé aux patients qui présentent ces symptômes de ne pas conduire de véhicules et de ne pas utiliser de machines jusqu’à la disparition des symptômes.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Calquence en monothérapie
Sur les 1 478 patients traités par Calquence en monothérapie, les effets indésirables de tout grade les plus fréquents (≥ 20 %) étaient les suivants : infection, diarrhée, céphalée, douleurs musculo-squelettiques, bleus, toux, arthralgie, fatigue, nausées et rash. Les effets indésirables de Grade ≥ 3 les plus fréquemment rapportés (≥ 5 %) étaient les suivants : infection, leucopénie, neutropénie, anémie, cancer secondaire, et thrombopénie.
Calquence en association avec l’obinutuzumab
Sur les 223 patients traités par Calquence en association avec l’obinutuzumab, les effets indésirables de tout grade les plus fréquents (≥ 20 %) étaient les suivants : infection, douleurs musculo-squelettiques, diarrhée, céphalées, leucopénie, neutropénie, toux, fatigue, arthralgie, nausées, étourdissements et constipation. Les effets indésirables de Grade ≥ 3 les plus fréquemment rapportés (≥ 5 %) étaient les suivants : leucopénie, neutropénie, infection, thrombopénie et anémie.
Calquence en association avec le vénétoclax
Sur les 291 patients traités par Calquence en association avec le vénétoclax, les effets indésirables de tout grade les plus fréquents (≥ 20 %), étaient les suivants : infections, neutropénie, céphalées, bleus, diarrhée et douleurs musculo-squelettiques. L'effet indésirable de Grade ≥ 3 le plus fréquemment rapporté (≥ 5 %) était la neutropénie.
Calquence en association avec le vénétoclax et l'obinutuzumab
Sur les 284 patients traités par Calquence en association avec le vénétoclax et l'obinutuzumab, les effets indésirables de tout grade les plus fréquents (≥ 20 %), étaient les suivants : infections, neutropénie, céphalées, bleus, diarrhée, nausées et douleurs musculo-squelettiques. Les effets indésirables de Grade ≥ 3 les plus fréquemment rapportés (≥ 5 %) étaient les suivants : neutropénie et thrombopénie.
Calquence en association avec la bendamustine et le rituximab
Sur les 297 patients traités par Calquence en association avec la bendamustine et le rituximab, les effets indésirables de tout grade les plus fréquents (≥ 20 %) étaient les suivants : neutropénie, nausées, rash, diarrhée, douleurs musculo-squelettiques, céphalées, fatigue, vomissements, constipation, anémie et thrombopénie. Les effets indésirables de Grade ≥ 3 les plus fréquemment rapportés (≥ 5 %) étaient les suivants : neutropénie, rash, thrombopénie, anémie, pneumonie, cancer secondaire, hypertension et cancer secondaire sauf cancer cutané non mélanocytaire.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les tableaux ci-dessous présentent les effets indésirables (EIs) identifiés dans les études cliniques menées auprès de patients recevant Calquence en monothérapie ou en association pour des cancers hématologiques. La durée médiane du traitement par Calquence en monothérapie dans la totalité de la population incluse était de 38,2 mois. La durée médiane du traitement par Calquence chez les patients traités par Calquence en association avec la bendamustine et le rituximab était de 28,6 mois. La durée médiane du traitement par Calquence chez les patients traités par Calquence en association avec le vénétoclax avec ou sans obinutuzumab était de 12,9 mois.
Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes (SOC) MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont classés par fréquence, les effets indésirables les plus fréquents figurant en premier. De plus, la catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable est définie de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 4. Effets indésirables* des patients atteints de cancers hématologiques et traités par acalabrutinib en monothérapie (N = 1 478)
Tous Grades Grade ≥ 3*
SOC MedDRA Terme MedDRA (%) (%)
Infection des voies aériennes
Très fréquent (25,8) 1,2 supérieures
Pneumonie Très fréquent (15,8) 8,7
Sinusite Très fréquent (11,4) 0,4
Infection des voies urinaires Fréquent (9,9) 1,8
Infections et
infestations Bronchite Fréquent (9,7) 0,6
Infections à herpes virus† Fréquent (9,1) 0,9
Rhinopharyngite Fréquent (8,3) 0
Infections à Aspergillus† Peu fréquent (0,7) 0,6
Réactivation de l’hépatite B Peu fréquent (0,4) 0,3
Cancer secondaire† Très fréquent (17,6) 6,7 Tumeurs bénignes, Cancer cutané non mélanocytaire†
malignes et non Fréquent (9,9) 1,4 Cancer secondaire sauf cancer
précisées Fréquent (9,7) 5,5 cutané non mélanocytaire†
Neutropénie† Très fréquent (19,4) 17,5 Affections
hématologiques et Anémie† Très fréquent (17,1) 9,5 du système
lymphatique Thrombopénie† Très fréquent (11,5) 6,2
Lymphocytose Peu fréquent (0,5) 0,3
Troubles du
métabolisme et de Syndrome de lyse tumorale Peu fréquent (0,5) 0,4 la nutrition
Affections du Céphalées Très fréquent (36,5) 1,2 système nerveux Sensation vertigineuse Très fréquent (13,9) 0,1
Affections
Fibrillation auriculaire/flutter† Fréquent (7,4) 2,3 cardiaques
Bleus† Très fréquent (30,9) 0
Contusion Très fréquent (20,7) 0
Pétéchies Fréquent (8,9) 0
Ecchymoses Fréquent (5,7) 0
Affections
vasculaires Hémorragie/hématome† Très fréquent (16,3) 3,2
Hémorragie gastro-intestinale Peu fréquent (0,9) 0,7
Hémorragie intracrânienne Peu fréquent (0,1 %) 0,1
Hypertension† Très fréquent (11,9) 4,9
Épistaxis Fréquent (8,0) 0,3
Diarrhée Très fréquent (36,7) 2,6
Nausées Très fréquent (21,8) 0,8 Affections gastro-
Constipation Très fréquent (15,2) 0,1 intestinales
Douleurs abdominales† Très fréquent (14,5) 1,2
Vomissements Très fréquent (14,0) 0,7 Affections de la
peau et du tissu Rash† Très fréquent (20,3) 0,9 sous-cutané
Affections musculo- Douleurs musculo-squelettiques† Très fréquent (31,9) 1,8 squelettiques et du
tissu conjonctif Arthralgie Très fréquent (24,0) 0,9
Fatigue Très fréquent (23,6) 2,0
Troubles généraux
et anomalies au site Asthénie Fréquent (7,0) 0,9 d’administration
Investigations§ Hémoglobine diminuée± Très fréquent (47,4) 10,8 (Conclusions basées Numération absolue des neutrophiles Très fréquent (43,9) 24,0
sur les résultats des diminuée±
tests) Plaquettes diminuées± Très fréquent (36,9) 9,5 * D’après la version 4.03 de la classification NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). † Inclut de multiples termes d’effet indésirable. ± Représente l’incidence des anomalies biologiques, pas celle des événements indésirables rapportés. § Présenté sous forme de valeurs de grade CTCAE.
Tableau 5. Effets indésirables* des patients atteints de cancers hématologiques et traités par acalabrutinib en association (N = 1 095)
Calquence + Calquence + Calquence +
Calquence + BR vénétoclax vénétoclax + Obinutuzumab
N = 297 N = 291 obinutuzumab N = 223 N = 284
Tous Grade Tous Grade Tous Grade Tous Grade SOC MedDRA et
Grades ≥ 3* Grades ≥ 3* Grades ≥ 3* Grades ≥ 3* terme MedDRA
(%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%)
Infections et infestations
Infection des voies Très Très Fréquent Fréquent
respiratoires fréquent 1,8 fréquent 0,3 (8,2) 0,3 (6,3) 0
supérieures (31,4) (18,2)
Très Fréquent Fréquent
Fréquent
Sinusite fréquent 0,4 0 (2,7) 0 (2,5) 0 (6,4) (15,2)
Très Fréquent Fréquent Fréquent
Rhinopharyngite fréquent 0,4 0 (1,4) 0 (1,1) 0 (5,4) (13,5)
Très Très Fréquent Fréquent Infection des voies
fréquent 0,9 fréquent 1,7 (3,1) 0 (6,0) 0,4 urinaires
(13) (11,1)
Très Très Fréquent Fréquent
Pneumonie fréquent 5,4 fréquent 8,8 (3,8) 1,4 (5,3) 3,9
(10,8) (16,2)
Fréquent Fréquent Fréquent Fréquent
Bronchite 0 0,3 (2,1) 0 (2,5) 0
(9,9) (6,4)
Très Fréquent Fréquent
Infections à herpes Fréquent
1,3 fréquent 1,0 (4,8) 0 (3,5) 0,4
virus† (6,7)
(12,8)
Calquence + Calquence + Calquence +
Calquence + BR vénétoclax vénétoclax + Obinutuzumab
N = 297 N = 291 obinutuzumab N = 223 N = 284
Tous Grade Tous Grade Tous Grade Tous Grade SOC MedDRA et
Grades ≥ 3* Grades ≥ 3* Grades ≥ 3* Grades ≥ 3* terme MedDRA
(%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%)
Leucoencéphalopathi Fréquence Fréquence Fréquence Peu fréquent
e multifocale 0,4 indéterminé 0 indéterminé 0 indéterminée 0 (0,4)
progressive e e
Fréquence Fréquence
Réactivation de Peu fréquent Fréquent
0,1 0,3 indéterminé 0 indéterminée 0
l'hépatite B (0,9) (1,3)
e
Fréquence Fréquence Peu fréquent
Infection à Peu fréquent
indéterminé 0 0,3 indéterminé 0 (0,4) 0,4
Aspergillus† (0,3)
e e
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
Très Fréquent 1,7 Fréquent 1,8
Très 4,0 7,4
Cancer secondaire† fréquent (5,2) (4,2)
fréquent (17,8) (13)
Cancer cutané non Très Fréquent 0 Fréquent 0,4
Fréquent 0,4 2,0
mélanocytaire† fréquent (3,1) (1,8)
(7,6) (11,1) Cancer secondaire
Fréquent 3,6 5,4 sauf cancer cutané Fréquent Fréquent 1,7 Fréquent 1,4
(6,3)
non mélanocytaire† (9,8) (2,7) (2,5) Affections du sang et du système lymphatique
Très Très Très Très fréquent
Neutropénie† fréquent 30 fréquent 50,2 fréquent 32,3 (50,4) 46,1
(31,8) (54,9) (37,1)
Très Très Fréquent 2,1 Très fréquent 9,2
†
Thrombopénie fréquent 9 fréquent 9,8 (5,8) (12,3)
(13,9) (22,9)
Très Très Fréquent Fréquent
Anémie† fréquent 5,8 fréquent 9,4 (6,9) 3,8 (4,6) 2,1
(11,7) (24,2)
Fréquence Peu fréquent
Peu fréquent Peu fréquent
Lymphocytose 0,4 0 indéterminé 0 (0,7) 0,4
(0,4) (0,7)
e Troubles du métabolisme et de la nutrition
Syndrome de lyse Fréquent Fréquent Peu fréquent 0,3 Peu fréquent 0,4
1,3 1,3
tumorale (1,8) (1,3) (0,3) (0,4)
Calquence + Calquence + Calquence +
Calquence + BR vénétoclax vénétoclax + Obinutuzumab
N = 297 N = 291 obinutuzumab N = 223 N = 284
Tous Grade Tous Grade Tous Grade Tous Grade SOC MedDRA et
Grades ≥ 3* Grades ≥ 3* Grades ≥ 3* Grades ≥ 3* terme MedDRA
(%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%)
Affections du système nerveux
Très Très Très Très fréquent
Céphalées fréquent 0,9 fréquent 1,3 fréquent 1,4 (28,2) 0,4
(43) (30,3) (35,1)
Très Très Fréquent Fréquent
Sensation
fréquent 0 fréquent 0,7 (5,5) 0 (6,7) 0 vertigineuse
(23,8) (14,5) Affections cardiaques
Fibrillation Fréquent Fréquent Peu fréquent 0,3 Fréquent 0,7
0,9 4,0
auriculaire/flutter† (3,1) (6,7) (0,7) (2,1)
Affections vasculaires
Très Très 0 Très fréquent 0
Bleus† 0 Très 0,3
fréquent fréquent (21,8)
fréquent
(38,6) (20,6) (14,1)
Très Très 0 Très 0
Contusion 0 Très 0
fréquent fréquent fréquent
fréquent
(27,4) (14,1) (16,2) (11,1)
Très Fréquent 0 Fréquent 0
Pétéchies 0 Fréquent 0
fréquent (4,8) (5,3)
(2,0) (11,2)
Fréquent Fréquent Fréquent
Fréquent (2,7) 0 (3,9) 0 Ecchymoses 0 (3,0) 0,3
(3,1)
Très Fréquent Fréquent Hémorragie/hématom Très
1,3 fréquent 1,0 (8,9) 0,7 (8,5) 1,1 e† fréquent
(15,5) (17,5)
Peu Peu Fréquence
Hémorragie gastro- Fréquent
0,9 fréquent 0 fréquent 0,3 indétermin 0
intestinale (3,6)
(0,3) (0,7) ée
Peu
Fréquence Fréquence Fréquence
Hémorragie fréquent
0 indétermi 0 indétermin 0 indétermin 0
intracrânienne (0,9)
née ée ée
Très Très Fréquent Fréquent
Hypertension† fréquent 3,6 fréquent 5,7 (4,1) 2,7 (3,9) 2,1
(13,5) (12,5)
Calquence + Calquence + Calquence +
Calquence + BR vénétoclax vénétoclax + Obinutuzumab
N = 297 N = 291 obinutuzumab N = 223 N = 284
Tous Grade Tous Grade Tous Grade Tous Grade SOC MedDRA et
Grades ≥ 3* Grades ≥ 3* Grades ≥ 3* Grades ≥ 3* terme MedDRA
(%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%)
Fréquent Fréquent Fréquent 0 Fréquent 0
Épistaxis 0 0
(8,5) (2,7) (1,7) (4,2)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Pneumopathie Fréquent - - - -
- - 0,3
inflammatoire± (2,4) Affections gastro-intestinales
Très Très Très Très fréquent
Diarrhée fréquent 4,5 fréquent 3,0 fréquent 1,7 (36,3) 1,4
(43,9) (37,4) (32,6)
Très Très Très Très fréquent
Nausée fréquent 0 fréquent 1,3 fréquent 0 (21,8) 0,7
(26,9) (42,8) (14,8)
Très Très Fréquent Fréquent
Constipation fréquent 0 fréquent 1,0 (6,5) 0,3 (8,1) 0
(20,2) (24,6)
Très Très Fréquent Fréquent
Vomissement fréquent 0,9 fréquent 0,7 (5,5) 0 (6,7) 0
(19,3) (25,6)
Très Très Fréquent Fréquent
Douleur abdominale† fréquent 1,3 fréquent 2,0 (7,9) 1,0 (8,1) 0,7
(14,8) (12,1)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très Très Très Très fréquent
Rash† fréquent 1,8 fréquent 9,8 fréquent 0,3 (16,2) 1,1
(30,9) (39,1) (12,0)
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très Très Très Très fréquent Douleurs
† fréquent 2,2 fréquent 3,7 fréquent 0,7 (21,8) 1,1 musculosquelettiques
(44,8) (34,3) (24,1)
Très Très Très Très fréquent
Arthralgie fréquent 1,3 fréquent 0,7 fréquent 1,0 (10,9) 0,4
(26,9) (17,5) (12,7)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très Très Très Très fréquent
Fatigue fréquent 1,8 fréquent 2,7 fréquent 0,3 (14,4) 0
(30,5) (29,3) (14,8)
Très Fréquent Fréquent
Fréquent
Asthénie 0,4 fréquent 1,0 (4,1) 0 (3,2) 0 (7,6) (10,4)
Calquence + Calquence + Calquence +
Calquence + BR vénétoclax vénétoclax + Obinutuzumab
N = 297 N = 291 obinutuzumab N = 223 N = 284
Tous Grade Tous Grade Tous Grade Tous Grade SOC MedDRA et
Grades ≥ 3* Grades ≥ 3* Grades ≥ 3* Grades ≥ 3* terme MedDRA
(%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%)
Investigations¶
Numération absolue Très Très Très Très fréquent
des neutrophiles fréquent 35 fréquent 56,6 fréquent 38,1 (81,7) 53,5
diminuée§ (57,4) (76,8) (78,0)
Très Très Très Très fréquent
§
Plaquettes diminuées fréquent 10,8 fréquent 17,8 fréquent 5,2 (54,9) 13,7
(46,2) (69,4) (42,6)
Très Très Très Très fréquent
Hémoglobine
fréquent 9 fréquent 10,8 fréquent 6,5 (45,8) 3,5 diminuée§
(43,9) (79,5) (34,7) Alanine Fréquent
aminotransférase - - 4,4 - - - - (9,1) augmenté‡ Aspartate Fréquent
aminotransférase - - 3,0 - - - -
‡ (8,1)
augmenté *D’après la version 4.03 de la classification NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events). †Comprend plusieurs termes d'effets indésirables. ±Un cas d'issue fatale a été rapporté. §Représente l'incidence des anomalies biologiques, et non des événements indésirables rapportés. ¶ Présentées sous forme de valeurs de grade CTCAE. ‡ Effet indésirable uniquement pour le bras Calquence + BR dans l'étude ECHO.
Description d’effets indésirables particuliers
Infections graves lors du traitement par Calquence en association avec le vénétoclax, avec ou sans obinutuzumab
Sur les 291 patients traités par Calquence en association avec le vénétoclax, des infections sévères (Grade ≥ 3) ont été rapportées chez 12,4 % des patients (le plus fréquemment, COVID-19 ou pneumonie liée à la COVID-19). Des infections d’issue fatale sont survenues chez 3,1 % des patients (le plus fréquemment, COVID-19 ou pneumonie liée à la COVID-19).
Sur les 284 patients traités par Calquence en association avec le vénétoclax et l'obinutuzumab, des infections sévères (Grade ≥ 3) ont été rapportées chez 23,6 % des patients (le plus fréquemment, COVID- 19 ou pneumonie liée à la COVID-19). Des infections d’issue fatale sont survenues chez 5,6 % des patients (le plus fréquemment, COVID-19 ou pneumonie liée à la COVID-19).
Arrêts de traitement et réductions de dose en raison d’effets indésirables
Sur les 1 478 patients traités par Calquence en monothérapie, des arrêts de traitement en raison d’effets indésirables ont été rapportés chez 14,6 % des patients. Il s’agissait principalement de cas de pneumonie, de thrombopénie et de diarrhée. Des réductions de dose en raison d’effets indésirables ont été rapportées chez 5,9 % des patients. Il s’agissait principalement de cas de réactivation de l’hépatite B, de sepsis et de diarrhée.
Sur les 223 patients traités par Calquence en association avec l’obinutuzumab, des arrêts de traitement par Calquence en raison d’effets indésirables ont été rapportés chez 10,8 % des patients. Il s’agissait principalement de cas de pneumonie, de thrombopénie et de diarrhée. Des réductions de dose en raison d’effets indésirables ont été rapportées chez 6,7 % des patients. Il s’agissait principalement de cas de neutropénie, de diarrhée et de vomissements.
Sur les 291 patients traités par Calquence en association avec le vénétoclax, des arrêts de traitement par Calquence en raison d'effets indésirables ont été rapportés chez 7,6 % des patients, et des réductions de dose de Calquence en raison d'effets indésirables ont été rapportés chez 5,8 % des patients. Les principaux effets indésirables ayant conduit à l'arrêt du traitement comprenaient la pneumonie liée à la COVID-19 et la COVID-19, et la neutropénie était l'effet indésirable ayant entraîné une réduction de dose.
Sur les 284 patients traités par Calquence en association avec le vénétoclax et l'obinutuzumab, des arrêts de traitement par Calquence en raison d'effets indésirables ont été rapportés 13,7 % des patients, et des réductions de dose de Calquence en raison d'effets indésirables ont été rapportés chez 6,3 % des patients. Les principaux effets indésirables ayant conduit à l'arrêt du traitement comprenaient la pneumonie liée à la COVID-19 et la COVID-19, et la neutropénie était l'effet indésirable ayant entraîné une réduction de dose.
Sur les 297 patients traités par Calquence en association avec la bendamustine et le rituximab, des arrêts de traitement par Calquence en raison d’effets indésirables ont été rapportés chez 42,8 % des patients. Il s’agissait principalement de cas de COVID-19, de pneumonie liée à la COVID-19, de neutropénie et de pneumonie. Des réductions de dose en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 10,1 % des patients. Il s’agissait principalement de cas de neutropénie et de nausées.
Sujets âgés
Sur les 1 478 patients des études cliniques sur Calquence en monothérapie, 42 % étaient âgés de plus de 65 ans et de moins de 75 ans et 20,6 % avaient 75 ans ou plus. Aucune différence cliniquement pertinente au niveau de la tolérance ou de l’efficacité n’a été observée entre les patients âgés de ≥ 65 ans et les plus jeunes.
Sur les 223 patients des études cliniques sur Calquence en association avec l’obinutuzumab, 47 % étaient âgés de plus de 65 ans et de moins de 75 ans et 26 % avaient 75 ans ou plus. Aucune différence cliniquement pertinente au niveau de la tolérance ou de l’efficacité n’a été observée entre les patients âgés de ≥ 65 ans et les plus jeunes.
Sur les 291 patients traités par Calquence en association avec le vénétoclax, 28,9 % étaient âgés de plus de 65 ans et de moins de 75 ans, et 4,5 % avaient 75 ans ou plus. Aucune différence cliniquement significative au niveau de la tolérance ou de l’efficacité n'a été observée entre les patients âgés de ≥ 65 ans et les plus jeunes.
Sur les 284 patients traités par Calquence en association avec le vénétoclax et l'obinutuzumab, 24 % étaient âgés de plus de 65 ans et de moins de 75 ans, et 6,3 % avaient 75 ans ou plus. Aucune différence
cliniquement significative au niveau de la tolérance ou de l’efficacité n'a été observée entre les patients de ≥ 65 ans et les plus jeunes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Il n’existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage en acalabrutinib et les symptômes du surdosage n’ont pas été établis. En cas de surdosage, les patients doivent être surveillés attentivement à la recherche de signes ou de symptômes d’effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être mis en place.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, inhibiteurs des protéines kinases, Code ATC : L01EL02.
Mécanisme d’action
L’acalabrutinib est un inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). La BTK est une molécule de signalisation des voies des récepteurs antigéniques des cellules B (BCR) et des récepteurs de cytokines. La signalisation induite par la BTK stimule la survie et la prolifération des lymphocytes B et est essentielle à l’adhésion, au transport et au chimiotactisme de ces cellules.
L’acalabrutinib et son métabolite actif, l’ACP-5862, forment une liaison covalente avec un résidu cystéine au niveau du site actif de la BTK, entraînant ainsi l’inactivation irréversible de la BTK avec des interactions hors cible minimes.
Effets pharmacodynamiques
Chez des patients atteints d’hémopathies malignes B et ayant reçu de l’acalabrutinib à raison de 100 mg deux fois par jour, une occupation médiane à l’état d’équilibre de la BTK de ≥ 95 % dans le sang périphérique a été maintenue sur 12 heures, entraînant l’inactivation de la BTK pendant l’intégralité de l’intervalle recommandé entre deux prises.
Électrophysiologie cardiaque
L’effet de l’acalabrutinib sur l’intervalle QTc a été évalué chez 46 sujets sains, de sexe masculin et féminin, dans le cadre d’une étude spécifique de l’intervalle QT randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo et témoin positif. À une dose suprathérapeutique correspondant à 4 fois la dose maximale recommandée, Calquence n’a pas allongé l’intervalle QT/QTc dans une mesure cliniquement pertinente (soit pas de façon ≥ 10 ms) (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.3).
Efficacité et sécurité cliniques
Patients atteints d’une LLC non précédemment traités
Calquence en monothérapie ou en association avec l'obinutuzumab
La tolérance et l’efficacité de Calquence en monothérapie ou en association avec l'obinutuzumab dans la LLC non précédemment traitée ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée, multicentrique, en ouvert (ELEVATE-TN) chez 535 patients. Les patients ont reçu l’association Calquence plus obinutuzumab, Calquence en monothérapie, ou l’association obinutuzumab plus chlorambucil. Des patients âgés de 65 ans ou plus ou entre 18 et 65 ans avec des maladies coexistantes ont été inclus dans l’étude ELEVATE-TN, et 27,9 % des patients avaient une clairance de la créatinine (ClCr) < 60 mL/min. Parmi les patients âgés de < 65 ans, 16,1 % avaient un score CIRS-G médian de 8. Dans cette étude, les patients pouvaient recevoir des antithrombotiques. Les patients qui nécessitaient une anticoagulation par warfarine ou antivitamines K équivalents ont été exclus.
Les patients ont été randomisés selon un ratio 1 : 1 : 1 dans 3 bras afin de recevoir :
- L’association Calquence plus obinutuzumab (Calquence+G) : 100 mg de Calquence ont été administrés deux fois par jour à partir du Jour 1 du Cycle 1 jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable. L’obinutuzumab a été administré à partir du Jour 1 du Cycle 2 pendant un maximum de 6 cycles de traitement. 1 000 mg d’obinutuzumab ont été administrés les Jours 1 et 2 (100 mg le Jour 1 et 900 mg le Jour 2), 8 et 15 du Cycle 2 puis 1 000 mg ont été administrés le Jour 1 des Cycles 3 à 7. Chaque cycle durait 28 jours.
- Calquence en monothérapie : 100 mg de Calquence ont été administrés deux fois par jour jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
- L’association obinutuzumab plus chlorambucil (GClb) : l’obinutuzumab et le chlorambucil ont été administrés pendant un maximum de 6 cycles de traitement. 1 000 mg d’obinutuzumab ont été administrés les Jours 1 et 2 (100 mg le Jour 1 et 900 mg le Jour 2), 8 et 15 du Cycle 1 puis 1 000 mg ont été administrés le Jour 1 des Cycles 2 à 6. Le chlorambucil a été administré à raison de 0,5 mg/kg les Jours 1 et 15 des Cycles 1 à 6. Chaque cycle durait 28 jours.
Les patients ont été stratifiés selon le statut mutationnel pour la délétion 17p (présence versus absence), l’indice de performance ECOG (0 ou 1 versus 2) et la région géographique (Amérique du Nord et Europe occidentale versus Autre). Après une progression confirmée de la maladie, 45 patients randomisés dans le bras GClb sont passés à Calquence en monothérapie. Le Tableau 6 résume les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l’inclusion de la population de l’étude.
Tableau 6. Caractéristiques à l’inclusion des patients atteints d’une LLC non précédemment traités (étude ELEVATE-TN)
Caractéristique Calquence plus Calquence en Obinutuzumab
obinutuzumab monothérapie plus
N = 179 N = 179 chlorambucil
N = 177
Âge, années ; médiane (min-max) 70 (41-88) 70 (44-87) 71 (46-91) Hommes ; % 62 62 59,9 Caucasiens ; % 91,6 95 93,2 Indice de performance ECOG 0-1 ; % 94,4 92,2 94,4 Temps médian écoulé depuis le diagnostic 30,5 24,4 30,7
(mois)
Masse tumorale volumineuse avec 25,7 38 31,1 ganglions ≥ 5 cm ; % Catégorie cytogénétique/FISH ; %
Délétion 17p 9,5 8,9 9 Délétion 11q 17,3 17,3 18,6 Mutation de TP53 11,7 10,6 11,9 IGHV non muté 57,5 66,5 65,5 Caryotype complexe (≥ 3 anomalies) 16,2 17,3 18,1
Stade Rai ; %
0 1,7 0 0,6 I 30,2 26,8 28,2 II 20,1 24,6 27,1 III 26,8 27,9 22,6 IV 21,2 20,7 21,5
Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression (SSP) dans le bras Calquence+G versus le bras GClb évaluée par un comité de revue indépendant (Independent Review Committee, IRC) d’après les critères IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia) 2008 avec incorporation de la clarification pour la lymphocytose liée au traitement (Cheson 2012). Avec un suivi médian de 28,3 mois, la SSP évaluée par un IRC montrait une réduction statistiquement significative de 90 % du risque de progression de la maladie ou de décès pour les patients atteints d’une LLC non précédemment traités dans le bras Calquence+G versus le bras GClb. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 7.
Tableau 7. Résultats d’efficacité d’après les évaluations du CRI chez les patients atteints d’une LLC (étude ELEVATE-TN)
Calquence plus Calquence en Obinutuzumab
obinutuzumab monothérapie plus
N = 179 N = 179 chlorambucil
N = 177 Survie sans progression*
Nombre d’événements (%) 14 (7,8) 26 (14,5) 93 (52,5) PM, n (%) 9 (5) 20 (11,2) 82 (46,3) Événements de décès (%) 5 (2,8) 6 (3,4) 11 (6,2) Médiane (IC 95 %), mois NA NA (34,2 ; NA) 22,6 (20,2 ; 27,6) HR† (IC 95 %) 0,10 (0,06 ; 0,17) 0,20 (0,13 ; 0,30) - Valeur de p <0,0001 <0,0001 - Estimation à 24 mois, % (IC 95 %) 92,7 (87,4 ; 95,8) 87,3 (80,9 ; 91,7) 46,7 (38,5 ; 54,6)
Survie globalea
Événements de décès (%) 9 (5) 11 (6,1) 17 (9,6) HR (IC 95 %) † 0,47 (0 21 ; 1,06) 0,60 (0 28 ; 1,27) -
Meilleur taux de réponse globale* (RC + RCi + RPn + RP)
TRG, n (%) 168 (93,9) 153 (85,5) 139 (78,5) (IC 95 %) (89,3 ; 96,5) (79,6 ; 89,9) (71,9 ; 83,9) Valeur de p <0,0001 0,0763 - RC, n (%) 23 (12,8) 1 (0,6) 8 (4,5) RCi, n (%) 1 (0,6) 0 0 RPn, n (%) 1 (0,6) 2 (1,1) 3 (1,7) RP, n (%) 143 (79,9) 150 (83,8) 128 (72,3)
Calquence plus Calquence en Obinutuzumab
obinutuzumab monothérapie plus
N = 179 N = 179 chlorambucil
N = 177 IC = intervalle de confiance ; HR = hazard ratio ; NA = non atteinte ; RC = réponse complète ; RCi = réponse complète avec récupération incomplète de la numération sanguine ; RPn = réponse partielle nodulaire ; RP = réponse partielle. * D’après l’évaluation de l’IRC † D’après un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié a La médiane de SG n’a été atteinte dans aucun des bras.
Les résultats de SSP pour Calquence avec ou sans obinutuzumab étaient constants dans les différents sous- groupes, y compris pour les caractéristiques à haut risque. Dans la population de patients atteints d’une LLC à haut risque (délétion 17p, délétion 11q, mutation de TP53 ou IGHV non muté), les HR pour la SSP de Calquence avec ou sans obinutuzumab versus l’association obinutuzumab plus chlorambucil étaient de 0,08 (IC 95 % [0,04 ; 0,15]) et 0,13 (IC 95 % [0,08 ; 0,21]), respectivement.
Tableau 8. Analyse en sous-groupes de la SSP (étude ELEVATE-TN)
Calquence en monothérapie Calquence+G
N Hazard IC 95 % N Hazard IC 95 %
Ratio Ratio
Tous les 179 0,20 (0,13 ; 0,30) 179 0,10 (0,06 ; 0,17)
patients Del 17p
Oui 19 0,20 (0,06 ; 0,64) 21 0,13 (0,04 ; 0,46) Non 160 0,20 (0,12 ; 0,31) 158 0,09 (0,05 ; 0,17)
Mutation de TP53
Oui 19 0,15 (0,05 ; 0,46) 21 0,04 (0,01 ; 0,22) Non 160 0,20 (0,12 ; 0,32) 158 0,11 (0,06 ; 0,20)
Del 17p et/ou mutation de TP53
Oui 23 0,23 (0,09 ; 0,61) 25 0,10 (0,03 ; 0,34) Non 156 0,19 (0,11 ; 0,31) 154 0,10 (0,05 ; 0,18)
Mutation d’IGHV
Muté 58 0,69 (0,31 ; 1,56) 74 0,15 (0,04 ; 0,52) Non muté 119 0,11 (0,07 ; 0,19) 103 0,08 (0,04 ; 0,16)
Del 11q
Oui 31 0,07 (0,02 ; 0,22) 31 0,09 (0,03 ; 0,26) Non 148 0,26 (0,16 ; 0,41) 148 0,10 (0,05 ; 0,20)
Caryotype complexe
Oui 31 0,10 (0,03 ; 0,33) 29 0,09 (0,03 ; 0,29) Non 117 0,27 (0,16 ; 0,46) 126 0,11 (0,05 ; 0,21)
En ce qui concerne les données à long terme, le suivi médian était de 58,2 mois pour le bras Calquence+G, 58,1 mois pour le bras Calquence et 58,2 mois pour le bras GClb. La médiane de la SSP évaluée par l'investigateur pour Calquence+G et Calquence en monothérapie n'a pas été atteinte ; et était de 27,8 mois dans le bras GClb. A la date d’extraction de la base la plus récente, un total de 72 patients (40,7 %) initialement randomisés dans le groupe GClb sont passés dans le bras Calquence en monothérapie. La médiane de la survie globale n'a été atteinte dans aucun des groupes avec un total de 76 décès : 18 (10,1 %) dans le bras Calquence+G, 30 (16,8 %) dans le bras Calquence en monothérapie, et 28 (15,8 %) dans le bras GClb.
Tableau 9. Résultats d'efficacité par évaluation INV chez les patients atteints de LLC (ELEVATE- TN)
Calquence plus Calquence en Obinutuzumab plus
obinutuzumab monothérapie Chlorambucil
N=179 N=179 N=177
Survie sans progression
Nombre 27 (15,1) 50 (27,9) 124 (70,1) d’événements (%)
PM, n (%) 14 (7,8) 30 (16,8) 112 (63,3) Événements de 13 (7,3) 20 (11,2) 12 (6,8)
décès (%)
Médiane (IC 95 %), NA NA (66,5 ; NA) 27,8 (22,6 ; 33,2) mois*
HR† (IC 95 %) 0,11 (0,07 ; 0,16) 0,21 (0,15 ; 0,30) - Survie globale
Événements de 18 (10,1) 30 (16,8) 28 (15,8) décès (%)
Hazard Ratio 0,55 (0,30 ; 0,99) 0,98 (0,58 ; 1,64) - (IC 95%) † IC = intervalle de confiance ; HR = hazard ratio ; NA = non atteinte * Intervalle de confiance à 95 % basé sur l'estimation Kaplan-Meier. †Estimation basée sur le modèle stratifié Cox-Proportionnel-Hazards pour le rapport des risques (IC à 95%) stratifié par le statut de la délétion 17p (oui vs non).
Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la SSP évaluée par INV chez les patients atteints de LLC (ELEVATE-TN) (population ITT)
Calquence+G
Calquence
Survie sans progression (%)
GClb
Temps écoulé depuis la randomisation (mois)
Mois 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 70
Calquence 179 167 163 158 156 155 153 150 149 146 142 141 137 135 133 130 129 124 120 93 63 39 22 6 1
Calquence+G 179 175 170 168 164 163 160 157 156 156 153 152 151 146 144 141 140 138 133 99 65 39 27 7 1
GClb 177 163 156 153 139 125 110 100 86 82 67 66 56 49 44 40 38 31 30 20 13 8 7 2 0
Patients atteints de LLC non précédemment traités – Traitement à durée fixe
Calquence en association avec le vénétoclax, avec ou sans obinutuzumab
La tolérance et l'efficacité de Calquence en association avec le vénétoclax, avec ou sans obinutuzumab, dans la LLC non précédemment traitée ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée, multicentrique et ouverte (AMPLIFY) menée auprès de 867 patients. Les patients ont reçu Calquence plus vénétoclax, Calquence plus vénétoclax et obinutuzumab, ou une immuno-chimiothérapie au choix de l'investigateur, soit FCR (fludarabine plus cyclophosphamide plus rituximab) ou BR (bendamustine plus rituximab). L'étude AMPLIFY incluait des patients non précédemment traités pour une LLC sans del(17p) ou mutation TP53, âgés de 18 ans et plus. L'essai autorisait les patients à recevoir des antithrombotiques, à l'exception de la warfarine et d'autres antagonistes de la vitamine K.
Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1:1 dans 3 bras pour recevoir :
- Calquence plus vénétoclax (AV) : Calquence 100 mg a été administré deux fois par jour à partir du Jour 1 du Cycle 1 pendant un total de 14 cycles ou jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable. Le Jour 1 du Cycle 3, les patients ont commencé le schéma de titration de la dose de vénétoclax sur 5 semaines, commençant par 20 mg et augmentant chaque semaine à 50 mg, 100 mg, 200 mg et finalement 400 mg une fois par jour. Le vénétoclax a été administré pendant un total de 12 cycles. Chaque cycle était de 28 jours.
- Calquence plus vénétoclax plus obinutuzumab (AVO) : Calquence 100 mg a été administré deux fois par jour à partir du Jour 1 du Cycle 1 pendant un total de 14 cycles ou jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable. Le Jour 1 du Cycle 3, les patients ont commencé le schéma de titration de la dose de vénétoclax sur 5 semaines, en commençant par 20 mg et en augmentant chaque semaine à 50 mg, 100 mg, 200 mg et finalement 400 mg une fois par jour. Le vénétoclax a été administré pendant un total de 12 cycles. L'obinutuzumab 1 000 mg a été administré le Jour 1 ou les Jours 1 et 2 (100 mg le Jour 1 et 900 mg les Jours 1 ou 2), 8 et 15 du Cycle 2, suivi de 1 000 mg le Jour 1 des Cycles 3 à 7. Chaque cycle était de 28 jours.
- Immuno-chimiothérapie au choix de l'investigateur (FCR/BR) : o Fludarabine plus cyclophosphamide plus rituximab (FCR) : La fludarabine (25 mg/m²) et le cyclophosphamide (250 mg/m²) ont été administrés les Jours 1 à 3, jusqu'à un maximum de 6 cycles. Le rituximab a été administré à la dose de 375 mg/m² le Jour 1 du Cycle 1 et de 500 mg/m² le Jour 1 des Cycles 2 à 6. Chaque cycle était d'une durée de 28 jours. o Bendamustine plus rituximab (BR) : La bendamustine 90 mg/m² a été administrée les Jours 1 et 2, jusqu'à un maximum de 6 cycles. Le rituximab a été administré à une dose de 375 mg/m² le Jour 1 du Cycle 1 et de 500 mg/m² le Jour 1 des Cycles 2 à 6. Chaque cycle durait 28 jours.
Les patients ont été stratifiés selon l'âge (> 65 ans ou ≤ 65 ans), le statut mutationnel de l'IGHV (muté ou non muté), le stade Rai (risque élevé [≥ 3] ou non élevé) et la région géographique (Amérique du Nord et Europe occidentale ou autre). Le Tableau 10 résume les données démographiques à l’inclusion et les caractéristiques de la maladie de la population étudiée.
Tableau 10. Caractéristiques à l’inclusion des patients atteints d’une LLC non précédemment traitée (étude AMPLIFY)
Caractéristique AV AVO FCR/BR
N = 291 N = 286 N = 290
Âge, années ; médiane (intervalle) 61 (31-84) 61 (29-81) 61 (26-86)
Hommes ; % 61,2 69,2 63,1
Caucasiens ; % 91,1 86,7 86,9
Indice de performance ECOG 0-1 ; % 90,0 95,1 90,3
Temps median écoulé depuis le diagnostic 28,5 26,1 29,6
jusqu’à la randomisation (mois)
Masse tumorale volumineuse avec 38,8 35,0 42,8 ganglions ≥ 5 cm ; % Catégorie cytogénétique/FISH ; %
Délétion 11q 17,5 19,6 15,9
Caryotype complexe (≥ 3 anomalies) 15,5 16,1 14,5
IGHV non mute ; % 57,4 59,1 59,3
Stade Rai ; %
0 1,0 0,3 1,4
I 16,2 21,3 21,4
II 35,7 37,8 33,4
III 23,7 17,8 20,3
IV 23,4 22,7 23,4
Le critère d'évaluation principal était la SSP évaluée par le CRI pour le groupe AV versus le groupe immuno-chimiothérapie choisi par l'investigateur (FCR/BR), selon les critères de l'IWCLL 2018. Les critères d'efficacité supplémentaires étaient la SSP évaluée par le CRI pour le groupe AVO versus le
groupe choisi par l'investigateur (FCR/BR), ainsi que la SG dans le groupe AV versus le groupe choisi par l'investigateur (FCR/BR) et dans le groupe AVO versus le groupe choisi par l'investigateur (FCR/BR).
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 11. La courbe de Kaplan-Meier pour la SSP-CRI est illustrée à la Figure 2.
Tableau 11. Résultats d’efficacité chez les patients atteints de LLC non précédemment traités (étude AMPLIFY)
AV AVO FCR/BRa
N = 291 N = 286 N = 290
Survie sans progression*
Nombre d’événements (%) 89 (30,6) 56 (19,6) 95 (32,8) MP, n (%) 77 (26,5) 23 (8,0) 66 (22,8) Événement de décès (%) 12 (4,1) 33 (11,5) 29 (10,0) Médiane (IC 95 %), mois NC (51,1 ; NC) NC (NC ; NC) 47,6 (43,3 ; NC) HR† (IC 95 %) 0,65 (0,49 ; 0,87) 0,42 (0,30 ; 0,59) - Valeur de p 0,0038 ˂0,0001 -
Survie globaleb
Événement de décès (%) 23 (7,9) 37 (12,9) 44 (15,2) HR† (IC 95 %) 0,42 (0,25 ; 0,70)c 0,75 (0,48 ; 1,16) -
NC= Non calculable ; IC = Intervalle de confiance ; MP = Maladie progressive. * Selon l'évaluation du CRI. † Basé sur le modèle stratifié des risques proportionnels de Cox. a Selon le choix de l'investigateur, 143 patients devaient recevoir une FCR et 147 patients devaient recevoir une BR. b Données de survie globale après 6 mois de suivi supplémentaires issues de l'analyse intermédiaire de la survie sans progression. c La valeur p n'est pas significative après ajustement pour la multiplicité.
Figure 2. Courbe de Kaplan-Meier de la SSP évalué par le CRI chez les patients atteints de LLC (étude AMPLIFY) (Population ITT)
Survie sans progression (%) Bras AV Bras AVO Bras FCR/BR
Patients à risque Mois après la randomisation Bras AV Bras AVO Bras FCR/BR
Patients atteints d’une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur
La tolérance et l’efficacité de Calquence dans la LLC en rechute ou réfractaire ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée, multicentrique, en ouvert (ASCEND) chez 310 patients ayant reçu au moins un traitement antérieur, hors inhibiteurs de BCL-2 ou inhibiteurs du récepteur des cellules B. Les patients ont reçu soit Calquence en monothérapie soit, au choix de l’investigateur, l’association idélalisib plus rituximab ou l’association bendamustine plus rituximab. Dans cette étude, les patients pouvaient recevoir des antithrombotiques. Les patients qui nécessitaient une anticoagulation par warfarine ou antivitamines K équivalents ont été exclus.
Les patients ont été randomisés selon un ratio 1 : 1 afin de recevoir :
- Calquence à raison de 100 mg deux fois par jour jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable, ou
- Au choix de l’investigateur : o Idélalisib à raison de 150 mg deux fois par jour en association avec le rituximab 375 mg/m2 en IV le Jour 1 du premier cycle, puis 500 mg/m2 en IV toutes les 2 semaines pour 4 doses, puis toutes les 4 semaines pour 3 doses pour un total de 8 perfusions o La bendamustine à raison de 70 mg/m2 (Jours 1 et 2 de chaque cycle de 28 jours) en association avec le rituximab (375 mg/m2/500 mg/m2) le Jour 1 de chaque cycle de 28 jours pendant un maximum de 6 cycles
Les patients ont été stratifiés selon le statut mutationnel pour la délétion 17p (présence versus absence), l’indice de performance ECOG (0 ou 1 versus 2) et le nombre de traitements antérieurs (1 à 3 versus ≥ 4). Après une progression confirmée de la maladie, 35 patients randomisés ayant reçus, au choix de l’investigateur, l’association idélalisib plus rituximab ou l’association bendamustine plus rituximab sont
passés à Calquence. Le Tableau 12 résume les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l’inclusion de la population de l’étude.
Tableau 12. Caractéristiques à l’inclusion des patients atteints d’une LLC (étude ASCEND)
Caractéristique Calquence en Au choix de
monothérapie l’investigateur, idélalisib
N = 155 + rituximab ou
bendamustine + rituximab N = 155
Âge, années ; médiane (min-max) 68 (32-89) 67 (34-90) Hommes ; % 69,7 64,5 Caucasiens ; % 93,5 91,0
Indice de performance ECOG ; %
0 37,4 35,5 1 50,3 51,0 2 12,3 13,5 Temps médian écoulé depuis le diagnostic (mois) 85,3 79,0 Masse tumorale volumineuse avec ganglions ≥ 49,0 48,4
5 cm ; %
Nombre médian de traitements antérieurs pour la 1 (1-8) 2 (1-10) LLC (min-max) Nombre de traitements antérieurs pour la LLC ; %
1 52,9 43,2 2 25,8 29,7 3 11,0 15,5 ≥4 10,3 11,6
Catégorie cytogénétique/FISH ; %
Délétion 17p 18,1 13,5 Délétion 11q 25,2 28,4 Mutation de TP53 25,2 21,9 IGHV non muté 76,1 80,6 Caryotype complexe (≥ 3 anomalies) 32,3 29,7
Stade Rai ; %
0 1,3 2,6 I 25,2 20,6 II 31,6 34,8 III 13,5 11,6 IV 28,4 29,7
Le critère d’évaluation principal était la SSP évaluée par un CRI d’après les critères IWCLL 2008 avec incorporation de la clarification pour la lymphocytose liée au traitement (Cheson 2012). Avec un suivi médian de 16,1 mois, la SSP indiquait une réduction statistiquement significative de 69 % du risque de décès ou de progression pour les patients du bras Calquence. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 13. La courbe de Kaplan-Meier pour la SSP est présentée sur la Figure 3.
Tableau 13. Résultats d’efficacité d’après les évaluations du CRI chez les patients atteints d’une LLC (étude ASCEND)
Calquence en monothérapie Au choix de l’investigateur,
N = 155 idélalisib + rituximab ou
bendamustine + rituximab N = 155 Survie sans progression
Nombre d’événements (%) 27 (17,4) 68 (43,9) PM, n (%) 19 (12,3) 59 (38,1) Événements de décès (%) 8 (5,2) 9 (5,8) Médiane (IC 95 %), mois NA 16,5 (14,0 ; 17,1) HR† (IC 95 %) 0,31 (0,20 ; 0,49) Valeur de p < 0,0001 Estimation à 15 mois, % (IC 95 %) 82,6 (75,0 ; 88,1) 54,9 (45,4 ; 63,5)
Survie globalea
Événements de décès (%) 15 (9,7) 18 (11,6) HR (IC 95 %) † 0,84 (0,42 ; 1,66) -
* Meilleur taux de réponse globale (RC + RCi + RPn + RP)**
TRG, n (%) 126 (81,3) 117 (75,5) (IC 95 %) (74,4 ; 86,6) (68,1 ; 81,6) Valeur de p 0,2248 - RC, n (%) 0 2 (1,3) RP, n (%) 126 (81,3) 115 (74,2)
Durée de la réponse (DR)
Médiane (IC 95 %), mois NA 13,6 (11,9 ; NA) IC = intervalle de confiance ; HR = hazard ratio ; NA = non atteinte ; RC = réponse complète ; RCi = réponse complète avec récupération incomplète de la numération sanguine ; RPn = réponse partielle nodulaire ; RP = réponse partielle ; PM = progression de la maladie * D’après l’évaluation de l’IRC a La médiane de SG n’a été atteinte dans aucun des bras. P < 0,6089 pour la SG. **La RCi et la RPn ont des valeurs de 0. † D’après un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié.
Figure 3. Courbe de Kaplan-Meier de la SSP évaluée par un CRI chez les patients atteints d’une LLC (Population ITT) (étude ASCEND)
100
Calquence
80
60
Survie sans progression (%) Choix de l’investigateur 40
20
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
Temps écoulé depuis la randomisation (mois) Nombre de patients à risque
Mois 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
Calquence 155 153 153 149 147 146 145 143 143 139 139 137 118 116 73 61 60 25 21 21 1 1 1 0
Choix de 155 150 150 146 144 142 136 130 129 112 105 101 82 77 56 44 39 18 10 8 0
l’investigateur
Les résultats de SSP pour Calquence étaient cohérents dans les différents sous-groupes, y compris ceux à haut risque. Dans la population de patients atteints d’une LLC à haut risque (délétion 17p, délétion 11q, mutation de TP53 et IGHV non muté), le HR pour la SSP était de 0,27 (IC 95 % [0,17 ; 0,44]).
Tableau 14. Analyse en sous-groupes de la SSP évaluée par le CRI (Etude ASCEND)
Calquence en monothérapie
N Hazard Ratio IC 95%
Tous les patients 155 0,30 (0,19 ; 0,48)
Del 17P
Oui 28 0,21 (0,07 ; 0,68) (0,21 ; 0,54)
Non 127 0,33
Mutation de TP53
Oui 39 0,24 (0,11 ; 0,56) (0,20 ; 0,57)
Non 113 0,33
Del 17P ou mutation de TP53
Oui 45 0,21 (0,09 ; 0,48) (0,21 ; 0,61)
Non 108 0,36
Mutation d’IGHV
Muté 33 0,32 (0,11 ; 0,94) (0,19 ; 0,52)
Non muté 118 0,32
Del 11q
Oui 39 0,28 (0,11 ; 0,70) (0,19 ; 0,53)
Non 116 0,31
Calquence en monothérapie
N Hazard Ratio IC 95% Caryotype complexe
Oui 50 0,32 (0,16 ; 0,63) (0,12 ; 0,44)
Non 97 0,23
Lors de l’analyse finale, avec un suivi médian de 46,5 mois pour Calquence et de 45,3 mois pour le traitement par IR/BR, une réduction de 72 % du risque de progression de la maladie ou de décès évalués par l’investigateur a été observée chez les patients dans le bras Calquence. La SSP médiane évaluée par l’investigateur n'a pas été atteinte pour Calquence et était de 16,8 mois pour l'IR/BR. Les résultats d'efficacité par évaluation des investigateurs (INV) sont présentés dans le Tableau 15. La courbe de Kaplan-Meier pour la SSP évaluée par l’INV est présentée dans la Figure 4.
Tableau 15. Résultats d'efficacité à l’analyse finale selon les évaluations de l'INV chez les patients atteints de LLC (ASCEND)
Calquence en monothérapie Au choix de l’investigateur,
N = 155 idélalisib + rituximab ou
bendamustine + rituximab N = 155 Survie sans progression*
Nombre d’événements (%) 62 (40,0) 119 (76,8) PM, n (%) 43 (27,7) 102 (65,8) Événements de décès (%) 19 (12,3) 17 (11,0) Médiane (IC 95 %), mois NA 16,8 (14,1 ; 22,5) HR† (IC 95 %) 0,28 (0,20 ; 0,38)
Survie globalea
Événements de décès (%) 41 (26,5) 54 (34,8) HR (IC 95 %) † 0,69 (0,46 ; 1,04) -
IC = intervalle de confiance ; HR = hazard ratio ; NA = non atteinte ; PM = progression de la maladie * D’après l’évaluation de l’INV. a La médiane de SG n’a été atteinte dans aucun des bras. P=0,0783 pour la SG. † D’après un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié.
Figure 4. Courbe de Kaplan-Meier de la SSP évaluée par un INV lors de l’analyse finale chez les patients atteints d’une LLC (étude ASCEND)
Calquence
Survie sans progression (%)
Choix de l’investigateur
Temps écoulé depuis la randomisation (mois)
Mois 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54
Calquence 155 151 143 139 133 128 121 117 111 110 100 94 85 80 79 52 21 4 0
Choix de l’investigateur 155 147 138 118 95 76 66 62 52 42 35 32 28 26 23 12 5 0
Les résultats de SSP évalués par les investigateurs lors de l’analyse finale pour Calquence étaient constants dans les différents sous-groupes, y compris pour les caractéristiques à haut risque et étaient cohérents avec l’analyse principale.
Patients atteints d'un LCM non précédemment traités
La tolérance et l'efficacité de Calquence chez les patients atteints d'un LCM non précédemment traités ont été évaluées dans ECHO, une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, multicentrique. L’étude ECHO a inclus 598 patients âgés de 65 ans et plus atteints d'un LCM confirmé non précédemment traités. Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 dans 2 bras pour recevoir :
- Bras Calquence plus bendamustine et rituximab (Calquence + BR) : Calquence 100 mg a été administré deux fois par jour à partir du jour 1 du Cycle 1, en continu. La bendamustine, 90 mg/m2, a été administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes les jours 1 et 2 de chacun des six cycles de 28 jours ; et le rituximab, 375 mg/m2, a été administré par voie intraveineuse le jour 1 de chacun des six cycles de 28 jours. Calquence + BR a été administré pendant un maximum de 6 cycles de traitement (traitement d'induction).
- Bras placebo plus bendamustine et rituximab (Placebo + BR) : Le placebo a été administré deux fois par jour à partir du jour 1 du Cycle 1, en continu. La bendamustine, 90 mg/m2, a été administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes les jours 1 et 2 de chacun des six cycles de 28 jours ; et le rituximab, 375 mg/m2, a été administré par voie intraveineuse le jour 1 de chacun des six cycles de 28 jours. Le placebo + BR a été administré pendant un maximum de 6 cycles de traitement (traitement d'induction).
Calquence ou le placebo a été administré en continu jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable. Après le traitement d'induction, les patients qui ont obtenu une réponse (RP ou RC) ont reçu une dose d'entretien de rituximab de 375 mg/m2 le jour 1 de chaque cycle, pour un maximum de 12 doses supplémentaires jusqu'au Cycle 30. Les patients randomisés dans le bras placebo + BR, dont la maladie progressive était confirmée, étaient éligibles pour passer à une monothérapie par Calquence à la dose de 100 mg deux fois par jour jusqu'à leur deuxième progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
La randomisation des patients a été stratifiée en fonction de la région géographique (Amérique du Nord versus Europe occidentale versus Autres) et du score MIPI (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index) simplifié (0-3 versus 4-5 versus 6-11).
L'âge médian était de 71 ans (65-86), 70,7 % étaient des hommes, 78,3 % étaient caucasiens, 93,1 % avaient un statut de performance ECOG de 0-1. Le score MIPI simplifié était faible (0-3) chez 33,1 % des patients, intermédiaire (4-5) chez 42,8 % et élevé (6-11) chez 24,1 % des patients. Au total, 37,7 % des patients avaient une tumeur de taille ≥ 5 cm et 86 % étaient au stade IV d'Ann Arbor. Des variantes agressives de LCM telles que les formes blastoïdes et pléomorphes ont été observées chez 7,7 % et 5,5 % des patients respectivement. Au total, 47,8 % des patients présentaient un score de Ki-67 ≥ 30 %. Les caractéristiques à l'inclusion étaient similaires pour les deux bras.
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP) évaluée par un comité de revue indépendant (CRI) selon la classification de Lugano de 2014 pour le lymphome non hodgkinien (LNH) chez les sujets atteints d'un LCM non précédemment traités. De plus, le taux de réponse global (TRG) a également été évalué par un CRI.
La SSP évaluée par le CRI a été évaluée après un suivi médian de 49,8 mois.
Avec 6 mois de suivi supplémentaires par rapport à l'analyse primaire de la SSP, et un suivi médian de 63,0 mois, la médiane de survie globale n'a été atteinte dans aucun des deux bras. Au total, 218 décès ont été enregistrés : 105 (35,1 %) dans le bras Calquence + BR et 113 (37,8 %) dans le bras placebo + BR. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 16. Les courbes de Kaplan-Meier pour la SSP sont présentées dans la Figure 5
Tableau 16. Résultats d'efficacité chez les patients atteints de LCM non précédemment traités dans l'étude ECHO
Calquence + BR Placebo + BR
N = 299 N = 299
SSP évaluée par le CRI
Médiane (IC 95 %) 66,4 (55,1 ; NE) 49,6 (36,0 ; 64,1) HR (IC 95 %) (stratifié)* 0,73 (0,57 ; 0,94) Valeur de p‡ 0,0160
TRG évalué par le CRI
RC + RP n (%) 272 (91,0) 263 (88,0)
IC 95% 87,3 ; 93,8 83,9 ; 91,3
RC n (%) 199 (66,6) 160 (53,5)
RP n (%) 73 (24,4) 103 (34,4)
Valeur de p 0,2196 -
HR = hazard ratio, RC = réponse complète, PR = réponse partielle, NE = non évaluable
*Stratifié par facteurs de stratification de randomisation : régions géographiques (Amérique du Nord, Europe occidentale, Autres) et score MIPI simplifié (risque faible [0 à 3], risque intermédiaire [4 à 5], risque élevé [6 à 11]) tel que collecté via IXRS. Estimation basée sur le modèle de risques proportionnels de Cox stratifié pour le rapport de risque (IC 95 %). ‡ Estimation basée sur un test de log-rank stratifié pour la valeur de p.
Figure 5. Courbe de Kaplan-Meier de la SSP évaluée par le CRI chez les patients atteints de LCM non précédemment traités (étude ECHO)
Calquence + BR
Survie sans progression (%) Placebo + BR
Mois Nombre de patients à risque Calquence + BR Placebo + BR
Patients atteints de LCM ayant reçu au moins un traitement antérieur
La sécurité et l'efficacité de CALQUENCE dans le LCM ont été évaluées dans une étude de phase 2 ouverte, multicentrique, mono-bras (ACE-LY-004) portant sur 124 patients précédemment traités. Tous les patients ont reçu CALQUENCE 100 mg par voie orale deux fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. L’essai n’a pas inclus de patients ayant reçu un traitement antérieur avec des inhibiteurs de BTK ou de BCL-2. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse global (TRG) évalué par l'investigateur selon la classification de Lugano pour les lymphomes non hodgkiniens (LNH). La durée de réponse (DR) était une mesure de résultat supplémentaire. Les résultats d'efficacité à l'analyse finale (54 mois) sont présentés dans le Tableau 17.
Lors de l'analyse finale, l'âge médian était de 68 ans (entre 42 et 90 ans), 79,8 % étaient des hommes et 74,2 % étaient caucasiens. A l’inclusion, 92,8 % des patients avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1. Le délai médian depuis le diagnostic était de 46,3 mois et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (entre 1 et 5), dont 17,7 % avec une greffe de cellules souches antérieure. Les schémas thérapeutiques antérieurs les plus courants étaient à base de CHOP (51,6 %) et d'ARA-C (33,9 %). A l’inclusion, 37,1 % des patients avaient au moins une tumeur avec un diamètre maximal ≥ 5 cm, 72,6 % présentaient une atteinte extraganglionnaire, dont 50,8 % avec une atteinte de la moelle
osseuse. Le score MIPI simplifié (qui inclut l’âge, le score ECOG et la lactate déshydrogénase et le nombre de globules blancs de base) était intermédiaire chez 43,5 % et élevé chez 16,9 % des patients.
Tableau 17. TRG et DR chez les patients atteints de LCM à l’analyse finale 54 mois (étude ACE- LY-004)
Évaluation de l'investigateur à 54 mois N = 124 n (%) (IC 95 %*)
Taux de réponse global (TRG)
Taux de réponse global 101 (81,5 %) (73,5 ; 87,9)
Réponse complète 59 (47,6 %) (38,5 ; 56,7)
Réponse partielle 42 (33,9 %) (25,6 ; 42,9)
Non évaluable† 3 (2,4 %) (0,5 ; 6,9)
Durée de réponse (DR)
Médiane (mois) 28,6 (17,5 ; 39,1) IC = intervalle de confiance * Intervalle de confiance binomial exact à 95 %. † Comprend les sujets sans aucune évaluation adéquate de la maladie après l'inclusion.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Calquence dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement des néoplasmes à cellules B matures (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique (PK) de l’acalabrutinib et de son métabolite actif, l’ACP-5862, a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients atteints d’hémopathies malignes B. La PK de l’acalabrutinib est proportionnelle à la dose, et l’acalabrutinib ainsi que l’ACP-5862 présentent une PK presque linéaire sur un intervalle de doses de 75 à 250 mg. La modélisation PK de population suggère que la PK de l’acalabrutinib et de l’ACP-5862 est similaire chez les patients atteints de différentes hémopathies malignes B. À la dose recommandée de 100 mg deux fois par jour chez des patients atteints d’hémopathies malignes B (y compris LLC), les moyennes géométriques de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps quotidienne (ASC24h) et de la concentration plasmatique maximale (Cmax) à l’état d’équilibre pour l’acalabrutinib étaient de 1 679 ng•h/mL et 438 ng/mL, respectivement, et pour l’ACP-5862, ces valeurs étaient de 4 166 ng•h/mL et 446 ng/mL, respectivement.
Il a été démontré que les comprimés et les gélules de Calquence sont bioéquivalents. Les comprimés de Calquence contiennent du maléate d’acalabrutinib, une forme saline de l’acalabrutinib qui montre une solubilité plus élevée à un pH élevé que la base d’acalabrutinib, qui est la substance active des gélules de Calquence. Les comprimés de Calquence ont ainsi une meilleure absorption lors d’une co-administration avec les médicaments diminuant l’acidité gastrique.
Absorption
Le temps nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales (Tmax) était de 0,2- 3,0 heures pour l’acalabrutinib, et de 0,5-4,0 heures pour l’ACP-5862. La biodisponibilité absolue de Calquence était de 25 %.
Effet de la nourriture sur l’acalabrutinib
Chez des sujets sains, l’administration d’une dose unique de 100 mg d’acalabrutinib sous forme de comprimé avec un repas riche en lipides et en calories (environ 918 calories, 59 grammes de glucides, 59 grammes de lipides et 39 grammes de protéines) n’a pas affecté l’ASC moyenne par rapport à l’administration à jeun. La Cmax résultante a diminué de 54 % et le Tmax a été allongé de 1 à 2 heures.
Distribution
La liaison réversible aux protéines plasmatiques humaines était de 99,4 % pour l’acalabrutinib et de 98,8 % pour l’ACP-5862. In vitro, le ratio moyen sang/plasma était de 0,8 pour l’acalabrutinib et de 0,7 pour l’ACP-5862. Le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre (Vee) était d’environ 34 L pour l’acalabrutinib.
Biotransformation/métabolisme
In vitro, l’acalabrutinib est principalement métabolisé par les enzymes CYP3A, et dans une moindre mesure par conjugaison au glutathion et hydrolyse de la fonction amide. L’ACP-5862 est le principal métabolite mis en évidence dans le plasma, celui-ci ayant ensuite été principalement métabolisé par oxydation médiée par le CYP3A, et la moyenne géométrique de son exposition (ASC) était de 2 à 3 fois plus élevée que celle de l’acalabrutinib. L’ACP-5862 est environ 50 % moins puissant que l’acalabrutinib en termes d’inhibition de la BTK.
Les études in vitro indiquent que l’acalabrutinib n’inhibe pas le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP2D6, l’UGT1A1 ni l’UGT2B7 aux concentrations cliniquement pertinentes et qu’il ne devrait pas affecter la clairance des substrats de ces CYP.
Les études in vitro indiquent que l’ACP-5862 n’inhibe pas le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP2D6, le CYP3A4/5, l’UGT1A1 ni l’UGT2B7 aux concentrations cliniquement pertinentes et qu’il ne devrait pas affecter la clairance des substrats de ces CYP.
Interactions avec les protéines de transport
Les études in vitro indiquent que l’acalabrutinib et l’ACP-5862 sont des substrats de la P-gp et de la BCRP. La co-administration avec des inhibiteurs de la BCRP est cependant peu susceptible d'entraîner des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes. La co-administration avec un inhibiteur de l’OATP1B1/1B3 (600 mg de rifampicine en dose unique) a multiplié la Cmax et l’ASC de l’acalabrutinib respectivement par 1,2 et 1,4 (N = 24, sujets sains), ce qui n’est pas cliniquement pertinent.
L’acalabrutinib et l’ACP-5862 n’inhibent pas la P-gp, l’OAT1, l’OAT3, l’OCT2, l’OATP1B1, l’OATP1B3 et la MATE2-K aux concentrations cliniquement pertinentes. L’acalabrutinib peut inhiber la BCRP intestinale, tandis que l’ACP-5862 peut inhiber la MATE1 aux concentrations cliniquement pertinentes (voir rubrique 4.5). L’acalabrutinib n’inhibe pas la MATE1, tandis que l’ACP-5862 n’inhibe pas la BCRP aux concentrations cliniquement pertinentes.
Élimination
Après une dose unique par voie orale de 100 mg d’acalabrutinib sous forme de comprimé, la moyenne géométrique de la demi-vie d’élimination terminale (t1/2) de l’acalabrutinib était de 1,4 heure. La t1/2 du métabolite actif, l’ACP-5862, était de6,6 heures.
La clairance orale apparente (CL/F) moyenne était de 134 L/h pour l’acalabrutinib et de 22 L/h pour l’ACP-5862 chez les patients atteints d’hémopathies malignes B.
Après l’administration d’une dose unique de 100 mg d’acalabrutinib radiomarqué au [14C] chez des sujets sains, 84 % de la dose a été retrouvée dans les fèces et 12 % dans les urines, moins de 2 % de la dose ayant été excrétée sous forme inchangée.
Populations particulières
D’après une analyse PK de population, l’âge (> 18 ans), le sexe, l’origine ethnique (Caucasiens, Afro- Américains) et le poids corporel n’ont pas eu d’effets cliniquement significatifs sur la PK de l’acalabrutinib et de son métabolite actif, l’ACP-5862.
Population pédiatrique
Aucune étude pharmacocinétique n’a été conduite avec Calquence chez les patients de moins de 18 ans.
Insuffisance rénale
L’élimination rénale de l’acalabrutinib est minime. Aucune étude pharmacocinétique n’a été conduite chez des patients atteints d’insuffisance rénale.
D’après une analyse PK de population, aucune différence cliniquement pertinente n’a été observée au niveau de la PK chez 408 sujets atteints d’insuffisance rénale légère (DFGe compris entre 60 et 89 mL/min/1,73 m2 d’après l’équation MDRD), 109 sujets atteints d’insuffisance rénale modérée (DFGe compris entre 30 et 59 mL/min/1,73 m2) versus 192 sujets présentant une fonction rénale normale (DFGe supérieur ou égal à 90 mL/min/1,73 m2). La pharmacocinétique de l’acalabrutinib n’a pas été caractérisée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (DFGe inférieur à 29 mL/min/1,73 m2) ou d’insuffisance rénale nécessitant une dialyse. Les patients présentant des taux de créatinine correspondant à plus de 2,5 fois la LSN de l’établissement n’ont pas été inclus dans les études cliniques (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
L’acalabrutinib est métabolisé dans le foie. Dans des études spécifiques de l’insuffisance hépatique (IH), par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale (N = 6), l’exposition (ASC) à l’acalabrutinib a été multipliée par 1,9 ; 1,5 et 5,3 chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère (N = 6) (Child-Pugh A), modérée (N = 6) (Child-Pugh B) et sévère (N = 8) (Child-Pugh C), respectivement. Les sujets du groupe IH modérée n’ont cependant pas été significativement affectés au niveau des marqueurs de la capacité d’élimination des médicaments, donc l’effet de l’insuffisance hépatique modérée a probablement été sous-estimé dans cette étude. D’après une analyse PK de population, aucune différence cliniquement pertinente n’a été observée entre les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère (N = 79) ou modérée (N = 6) (bilirubine totale comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN avec ou sans élévation d’ASAT) et les sujets présentant une fonction hépatique normale (N = 613) (taux de bilirubine totale et d’ASAT inférieurs à la LSN) (voir rubrique 4.2).
5.3Données de sécurité préclinique
Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité n’a été conduite avec l’acalabrutinib.
Génotoxicité/mutagénicité/phototoxicité
L’acalabrutinib s’est révélé non mutagène dans un test de mutation réverse sur bactéries, un test d’aberrations chromosomiques in vitro et un test in vivo du micronoyau dans la moelle osseuse chez la souris.
Sur la base de tests de phototoxicité utilisant la lignée cellulaire 3T3 in vitro, l'acalabrutinib est considéré comme présentant un faible risque de phototoxicité chez l'homme.
Toxicité en administration répétée
Chez le rat, des anomalies microscopiques d’intensité minime à légère ont été observées au niveau du pancréas (hémorragie/pigment/inflammation/fibrose au niveau des îlots) à tous les niveaux de dose. Des anomalies non indésirables d’intensité minime à légère ont été observées au niveau des reins (basophilie tubulaire, régénération tubulaire et inflammation) dans des études d’une durée allant jusqu’à 6 mois, avec une dose sans effet toxique observable (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) de 30 mg/kg/jour chez le rat. Les expositions moyennes (ASC) à la NOAEL chez les rats mâles et femelles correspondent respectivement à 0,6 et 1 fois l’exposition clinique à la dose recommandée de 100 mg deux fois par jour. La plus faible dose entraînant un effet toxique observable (Lowest Observed Adverse Effect Level, LOAEL) à laquelle des anomalies rénales (dégénérescence tubulaire modérée) et hépatiques (nécrose hépatocytaire individuelle) réversibles ont été observées dans l’étude de toxicité chronique conduite chez le rat était de 100 mg/kg/jour et a donné une marge d’exposition correspondant à 4,2 fois l’exposition clinique à la dose recommandée de 100 mg deux fois par jour. Dans des études d’une durée de 9 mois conduites chez le chien, la NOAEL était de 10 mg/kg/jour, soit une exposition correspondant à 3 fois l’ASC clinique à la dose recommandée. Une dégénérescence tubulaire rénale minime, de légères diminutions du poids splénique et des diminutions transitoires minimes à légères de la masse érythrocytaire ainsi que des augmentations des taux d’ALAT et de PAL ont été observées à 30 mg/kg/jour (9 fois l’ASC clinique) chez le chien. Des toxicités cardiaques chez le rat (hémorragie, inflammation et nécrose au niveau du myocarde) et chez le chien (inflammation périvasculaire/vasculaire) ont été observées uniquement chez les animaux morts pendant les études à des doses supérieures à la dose maximale tolérée (maximum tolerated dose, MTD). Les expositions chez les rats et les chiens présentant des anomalies cardiaques correspondaient respectivement à au moins 6,8 fois et 25 fois l’ASC clinique. La réversibilité des anomalies cardiaques n’a pas pu être évaluée car ces anomalies ont uniquement été observées aux doses supérieures à la MTD.
Toxicité sur la reproduction
Aucun effet sur la fertilité n’a été observé chez les rats mâles ou femelles à des expositions correspondant à 10 ou 9 fois l’ASC clinique à la dose recommandée, respectivement.
Aucun effet n’a été observé sur le développement embryo-fœtal et la survie chez les rates gravides à des expositions correspondant à environ 9 fois l’ASC observée chez les patients à la dose recommandée de 100 mg deux fois par jour. Dans deux études de la reproduction conduite chez le rat, une dystocie (mise bas prolongée/difficile) a été observée à des expositions correspondant à > 2,3 fois l’exposition clinique à 100 mg deux fois par jour. La présence de l’acalabrutinib et de son métabolite actif a été confirmée dans le
plasma fœtal des rats. L’acalabrutinib et son métabolite actif étaient présents dans le lait de rates allaitantes.
Dans une étude embryo-fœtale conduite chez des lapines gravides, une diminution du poids des fœtus et un retard d’ossification ont été observés aux niveaux d’exposition ayant produit une toxicité maternelle, correspondant à 2,4 fois l’ASC chez l’être humain à la dose recommandée.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Noyau du comprimé
Mannitol (E421) Cellulose microcristalline (E460) Hydroxypropylcellulose faiblement substituée (E463) Stéarylefumarate de sodium
Enrobage des comprimés
Hypromellose (E464) Copovidone Dioxyde de titane (E171) Macrogol Triglycérides à chaîne moyenne Oxyde de fer jaune (E172) Oxyde de fer rouge (E172)
6.4Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes en aluminium/aluminium avec symboles du soleil/de la lune, contenant 8 ou 10 comprimés pelliculés. Boîtes de 56 ou 60 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suède
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 05 Novembre 2020 Date du dernier renouvellement :
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.