2Composition qualitative et quantitative
Chaque ml de solution contient de l’acétate d’angiotensine II équivalent à 2,5 mg d’angiotensine II.
Un flacon de 1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 2,5 mg d’angiotensine II.
Un flacon de 2 ml de solution à diluer pour perfusion contient 5 mg d’angiotensine II.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile) Solution limpide et incolore. pH : 5,0 à 6,0 Osmolalité : 130 à 170 mOsm/kg
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Giapreza est indiqué dans le traitement de l’hypotension réfractaire chez les adultes présentant un choc septique ou tout autre choc distributif avec hypotension persistante malgré un remplissage vasculaire adéquat, l’administration de catécholamines et d’autres vasopresseurs disponibles (voir rubrique 5.1).
4.2Posologie et mode d'administration
Giapreza doit être prescrit par un médecin expérimenté dans le traitement des états de choc et utilisé en milieu hospitalier dans le cadre de soins intensifs.
Posologie
La dose initiale recommandée de Giapreza est de 20 nanogrammes (ng)/kg par minute en perfusion intraveineuse continue.
À l’initiation du traitement, il est important de surveiller étroitement la pression artérielle et d’adapter la posologie en conséquence. Une prophylaxie des événements thromboemboliques veineux (ETEV) doit être utilisée à moins qu’elle ne soit contre-indiquée pendant le traitement par Giapreza (voir rubrique 4.4).
Une fois la perfusion initiée, la dose peut être ajustée progressivement toutes les 5 minutes, par paliers ne dépassant pas 15 ng/kg par minute, selon l’état du patient et la pression artérielle moyenne cible. Environ un patient sur quatre a présenté une hypertension transitoire avec une dose initiale d’angiotensine II de 20 ng/kg par minute dans les essais cliniques (voir rubrique 4.8), ce qui signifie qu’une réduction de la dose est nécessaire. Pour les patients en phase critique, habituellement la pression
artérielle moyenne cible est de 65 à 75 mmHg. Ne pas dépasser 80 ng/kg par minute pendant les 3 premières heures de traitement. Les doses d’entretien ne doivent pas dépasser 40 ng/kg par minute. Des doses aussi faibles que 1,25 ng/kg par minute peuvent être utilisées.
Il est important d’administrer Giapreza à la dose la plus faible efficace pour atteindre ou maintenir une tension artérielle et une perfusion tissulaire adéquates (voir la rubrique 4.4). La durée médiane de traitement dans les essais cliniques était de 48 heures (intervalle : 3,5 à 168 heures).
Afin de minimiser le risque d’effets indésirables liés à une vasoconstriction prolongée, le traitement par Giapreza doit être arrêté dès que l’état de choc sous-jacent s’est suffisamment amélioré. Diminuer la dose progressivement jusqu’à 15 ng/kg par minute, selon les besoins, en fonction de la tension artérielle, afin d’éviter une hypotension suite à un arrêt brutal (voir rubrique 4.4).
Populations spécifiques
Personnes âgées Il existe peu de données sur l’efficacité et la sécurité de Giapreza chez les patients âgés de plus de 75 ans. Aucune adaptation posologique particulière n’est nécessaire chez les patients de plus de 75 ans. Comme pour les autres groupes d’âge, il est important de monitorer étroitement la pression artérielle et d’adapter la posologie en conséquence.
Insuffisance rénale ou hépatique Aucune adaptation posologique particulière n’est nécessaire pour les patients insuffisants hépatiques (voir rubrique 5.2). Comme pour les autres populations de patients, il est important de monitorer étroitement la pression artérielle et d’adapter la posologie en conséquence.
Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de Giapreza chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Giapreza ne doit être administré que par perfusion intraveineuse continue sous surveillance étroite de l’état hémodynamique et de l’organe cible.
Voie intraveineuse uniquement après dilution. Il est recommandé d’administrer Giapreza par l’intermédiaire d’un cathéter veineux central.
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L’expérience clinique avec Giapreza se limite au choc septique ou à tout autre choc distributif. L’utilisation de Giapreza n’est pas recommandée dans d’autres types de choc (par exemple, un choc cardiogénique, etc.), car les patients présentant des chocs non distributifs ont été exclus des essais cliniques (voir rubrique 5.1).
Événements thromboemboliques
Des événements thromboemboliques ont été signalés avec l’utilisation de l’angiotensine II dans des essais cliniques. La principale différence par rapport au placebo portait sur la survenue d’événements thromboemboliques veineux (6,1 % contre 0 %) (voir rubrique 4.8). Une prophylaxie concomitante des
événements thromboemboliques veineux (ETEV) doit être utilisée à moins qu’elle ne soit contre- indiquée pendant le traitement par Giapreza. Une prophylaxie non pharmacologique des ETEV peut être envisagée lorsque la prophylaxie médicamenteuse est contre-indiquée.
Ischémie périphérique
Une ischémie périphérique a été signalée avec l’utilisation de l’angiotensine II (voir rubrique 4.8). Il est important d’administrer Giapreza à la dose la plus faible possible pour atteindre ou maintenir une pression artérielle moyenne et une perfusion tissulaire adéquates.
Arrêt du traitement actif
La dose de Giapreza doit être diminuée de façon progressive, car les patients peuvent présenter une hypotension ou une aggravation du diagnostic de choc sous-jacent à la suite d’un arrêt brutal ou d’un arrêt prématuré du traitement (voir rubrique 4.2).
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) pour une solution à 2,5 mg/ml, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5Interactions médicamenteuses et autres formes d’interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Aucune étude in vitro sur le métabolisme n’a été effectuée avec Giapreza.
Les patients qui ont récemment reçu des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) peuvent être plus sensibles à l’action de Giapreza avec une réponse accrue. Les patients qui ont récemment reçu des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA) peuvent être moins sensibles à l’action de Giapreza avec une réponse réduite.
L’administration concomitante de Giapreza et d’autres vasopresseurs peut avoir un effet additif sur la pression artérielle moyenne (PAM). L’ajout de Giapreza peut nécessiter une réduction des doses d’autres vasopresseurs (par exemple agents adrénergiques ou dopaminergiques).
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il existe peu de données sur l’utilisation de l’angiotensine II chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité pour la reproduction. L’utilisation pendant la grossesse doit être évitée, dans la mesure du possible, et le bénéfice potentiel pour la patiente doit être apprécié par rapport aux risques possibles pour le fœtus.
Allaitement
On ignore si l’angiotensine II ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Giapreza.
Fertilité
On ne dispose d’aucune donnée concernant les effets potentiels sur la fertilité chez l’homme.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés dans l’essai clinique pivot (N = 163 patients traités par Giapreza). Les effets indésirables les plus fréquemment signalés dans le groupe traité par Giapreza contre placebo sont les événements thromboemboliques (12,9 % contre 5,1 %) et l’hypertension transitoire (22,7 % contre 1,9 %), respectivement.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le tableau 1 présente les effets indésirables observés au cours des essais cliniques dans l’ensemble de la population ayant servi à évaluer la sécurité traitée par Giapreza, par classe de système d’organes MedDRA et par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).
Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables Classe de systèmes d’organes Très fréquent Fréquent
MedDRA
Affections cardiaques Tachycardie Affections vasculaires Événements thromboemboliquesa Ischémie périphérique
Hypertension transitoireb a Terme regroupant les événements thrombotiques artériels et veineux b Définie comme une augmentation de la pression artérielle moyenne > 100 mmHg
Description de certains effets indésirables
Hypertension transitoire Au total, 37 patients (23 %) ont présenté une hypertension transitoire avec la dose initiale de 20 ng/kg/min d’angiotensine II. L’hypertension transitoire peut être rapidement atténuée par une diminution de la dose (voir rubrique 4.2).
Événements thromboemboliques Davantage de patients ont présenté des événements thromboemboliques veineux et artériels dans le groupe traité par Giapreza comparé au groupe placebo dans l’étude de phase 3 (ATHOS-3) (21 [12,9 %] contre 8 [5,1 %]). La principale différence par rapport au placebo portait sur la survenue d’événements thromboemboliques veineux (10 [6,1 %] contre 0 [0 %] respectivement). Parmi ces patients, 7 cas correspondaient à une thrombose veineuse profonde. Deux (1,2 %) patients du groupe traité par Giapreza ont présenté un événement thromboembolique fatal, contrairement à aucun patient du groupe placebo. Une prophylaxie concomitante des événements thromboemboliques veineux doit être utilisée à moins qu’elle ne soit contre-indiquée au cours du traitement par Giapreza (voir rubrique 4.4).
Ischémie périphérique Davantage de patients ont présenté une ischémie périphérique dans le groupe traité par Giapreza comparé au groupe placebo (7 [4,3 %] contre 4 [2,5 %]). Parmi ces patients, 5 cas (3,1 %) dans le groupe traité par Giapreza et 3 cas (1,9 %) dans le groupe placebo ont été considérés graves. En conséquence, un patient dans chaque groupe a interrompu le traitement. L’ischémie périphérique peut être un effet indésirable lié au mécanisme d’action de Giapreza. Il est important d’administrer Giapreza à la dose la plus faible possible pour atteindre ou maintenir une pression artérielle moyenne et une perfusion tissulaire adéquates. Afin de minimiser les effets indésirables liés à une vasoconstriction prolongée, le
traitement doit être arrêté dès que l’état de choc sous-jacent s’est suffisamment amélioré (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Le surdosage peut entraîner une hypertension grave. Le traitement d’un surdosage en angiotensine II consiste en une diminution de la dose, une surveillance étroite et l’instauration de mesures de soutien appropriées. Les effets hypertenseurs devraient être brefs, car la demi-vie de l’angiotensine II est inférieure à une minute.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments en cardiologie, autres stimulants cardiaques, code ATC : C01CX09
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
L’angiotensine II augmente la tension artérielle par vasoconstriction. La libération accrue d’aldostérone par action directe de l’angiotensine II sur la paroi vasculaire est induite par la liaison aux récepteurs de l’angiotensine II de type 1, couplés aux protéines G au niveau des cellules des muscles lisses vasculaires, stimulant la phosphorylation de la myosine dépendante du complexe Ca2+- calmoduline et provoquant une contraction du muscle lisse.
La dose de Giapreza est augmentée jusqu’à obtention de l’effet pour chaque patient. Dans l’étude ATHOS-3, le délai médian d’augmentation de la tension artérielle était d’environ 5 minutes. L’effet sur la tension artérielle est maintenu au moins pendant les trois premières heures de perfusion intraveineuse continue. En raison de la courte demi-vie de l’angiotensine II (moins d’une minute), un arrêt brutal d’un traitement par l’angiotensine II peut entraîner une hypotension de rebond (voir rubrique 4.4). Par conséquent, une fois que l’état de choc sous-jacent s’est suffisamment amélioré, il est recommandé de diminuer la dose progressivement jusqu’à 15 ng/kg par minute, selon les besoins, en fonction de la tension artérielle (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Efficacité et sécurité cliniques
L’étude ATHOS-3 (Angiotensin II for the Treatment of High-Output Shock - angiotensine II pour le traitement des chocs à haut débit) était un essai de phase 3 randomisé, contrôlé contre placebo, en double aveugle, international, multicentrique, portant sur la sécurité et l’efficacité, dans lequel 321 adultes présentant un choc septique ou tout autre choc distributif avec hypotension persistante malgré une fluidothérapie et l’administration de vasopresseurs ont été randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir Giapreza ou un placebo. Les doses de Giapreza ou de placebo ont été ajustées à une pression artérielle moyenne cible (PAM) ≥ 75 mmHg pendant les 3 premières heures de traitement, tandis que les doses des autres vasopresseurs étaient maintenues. Entre la troisième heure et la quarante-huitième heure, les doses de Giapreza ou de placebo ont été ajustées pour maintenir la PAM entre 65 et 70 mmHg tout en réduisant les doses des autres vasopresseurs.
Pour être inclus dans l’essai, les patients devaient présenter comme caractéristiques cliniques un choc à
haut débit défini par un index cardiaque > 2,3 l/min/m2 ou une saturation veineuse centrale en oxygène > 70 % avec une pression veineuse centrale (PVC) > 8 mmHg. Les patients devaient également présenter une hypotension réfractaire aux catécholamines (HRC). C’est-à-dire qu’ils avaient nécessité une dose totale de vasopresseur > 0,2 mcg/kg/min pendant 6 à 48 heures, pour maintenir une pression artérielle moyenne (PAM) entre 55 et 70 mmHg et reçu au moins 25 ml/kg de cristalloïde ou équivalent colloïdal dans les 24 heures qui précèdent et devaient avoir été stabilisés par une réanimation volémique adéquate selon l’avis du médecin responsable.
Sur les 321 patients traités dans l’essai de phase 3, 195 étaient des hommes (60,7 %), 257 (80 %) étaient d’origine caucasienne, 33 (10 %) d’origine noire et 31 (10 %) d’autres origines. L’âge médian était de 64 ans (intervalle : 22 à 89 ans). Les patients ayant nécessité des doses élevées de stéroïdes, les patients ayant des antécédents d’asthme ou de bronchospasme non ventilés mécaniquement et les patients atteints du syndrome de Raynaud ont été exclus. Les patients présentant des saignements actifs, une ischémie mésentérique, une insuffisance hépatique, un score MELD ≥ 30, un score CV SOFA ≤ 3 et les patients présentant des brûlures étendues ont également été exclus. 91 % des sujets présentaient un choc septique ; les autres sujets présentaient d’autres formes de choc distributif telles qu’un choc neurogénique. Les patients ayant subi un choc cardiogénique ont été exclus (voir rubrique 4.4).
Au moment de l’administration du médicament à l’étude, 97 % des sujets recevaient de la noradrénaline, 67 % de la vasopressine, 15 % de la phényléphrine, 13 % de l’épinéphrine et 2 % de la dopamine. 83 % des sujets avaient reçu deux vasopresseurs ou plus et 47 % trois vasopresseurs ou plus avant l’administration du médicament à l’étude. Les patients n’avaient pas nécessairement été traités avec les doses maximales d’autres vasopresseurs au moment de la randomisation. Sur les 321 patients, 227 (71 %) recevaient une dose initiale équivalente de noradrénaline (NED) inférieure à 0,5 mcg/kg/min, 73 patients (23 %) recevaient une dose initiale équivalente de noradrénaline supérieure ou égale à 0,5 mcg/kg/min et inférieure à 1 mcg/kg/min et 21 patients (6 %) recevaient des doses élevées de vasopresseurs (NED ≥ 1,0 mcg/kg/min). L’effet de Giapreza lorsqu’il est ajouté aux doses maximales d’autres vasopresseurs est inconnu.
Le critère principal d’évaluation était le pourcentage de sujets ayant obtenu une PAM ≥ 75 mmHg ou une augmentation de la PAM ≥ 10 mmHg sans augmentation de la dose initiale de vasopresseur après 3 heures.
Le critère principal d’évaluation a été atteint chez 70 % des patients randomisés sous Giapreza comparativement à 23 % des sujets sous placebo ; p < 0,0001 (effet du traitement chez 47 % des patients). L’effet du traitement a été constant dans les sous-ensembles à risque élevé de patients présentant une PAM initiale faible ou un score APACHE II élevé, ceux-ci étant les critères de stratification utilisés (tableau 2).
Tableau 2 : Critères principaux d’évaluation de l’efficacité : réponse de la PAM après 3 heures (population mITT et sous-groupes)
Taux de Taux de réponse Sous-groupe réponse à Giapreza
au placebo
Tous les patients 37/158 patients 114/163 patients
23 % 70 %
PAM initiale < 65 mmHg 10/50 patients 28/52 patients
20 % 54 %
Score APACHE II initial 17/65 patients 38/58 patients
> 30 26 % 66 %
mITT = population en intention de traiter modifiée
Dans le groupe traité par Giapreza, le délai médian pour atteindre le critère d’évaluation cible de la PAM était de 5 minutes. L’effet sur la PAM s’est maintenu pendant au moins les trois premières heures de traitement. La dose médiane de Giapreza était de 10 ng/kg/min après 30 minutes. Sur les 114 répondants
après 3 heures, seulement 2 (1,8 %) ont reçu plus de 80 ng/kg/min.
La mortalité au jour 28 était de 46 % pour le groupe traité par Giapreza et de 54 % pour le groupe placebo (rapport de risque de 0,78 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,57 à 1,07).
Il n’existe pas d’études appropriées permettant de déterminer l’effet de Giapreza sur la morbidité et la mortalité.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Giapreza dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de l’hypotension chez des enfants présentant une hypotension persistante malgré une fluidothérapie et l’administration de vasopresseurs.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
La dose de Giapreza est augmentée jusqu’à obtention de l’effet pour chaque patient. Les taux plasmatiques d’angiotensine II ont été évalués au début et après 3 heures de perfusion dans l’essai pivot de phase 3.
Distribution
Aucune étude spécifique n’a été menée pour étudier la distribution de Giapreza.
Biotransformation et élimination
Aucune étude spécifique n’a été menée pour étudier le métabolisme et l’excrétion de Giapreza. La demi-vie plasmatique de l’angiotensine II administrée par voie intraveineuse est inférieure à une minute. Giapreza est métabolisé par clivage terminal (aux extrémités amino et carboxyle) dans une variété de tissus, y compris les érythrocytes, le plasma et plusieurs organes majeurs (c’est-à-dire l’intestin, les reins, le foie et les poumons).
Insuffisance rénale
Aucun essai n’a été mené pour étudier la pharmacocinétique de l’angiotensine II chez des patients atteints d’insuffisance rénale puisque les reins ne sont pas un organe majeur du métabolisme ou de l’excrétion de l’angiotensine II.
Insuffisance hépatique
Aucun essai n’a été mené pour étudier la pharmacocinétique de l’angiotensine II chez les patients atteints d’insuffisance hépatique puisque le foie n’est pas un organe majeur du métabolisme ou de l’excrétion de l’angiotensine II.
5.3Données de sécurité préclinique
Dans une étude de pharmacologie de sécurité évaluant la fonction cardiovasculaire réalisée chez des chiens ayant une tension artérielle normale, Giapreza a entraîné une augmentation de la fréquence cardiaque, de la résistance vasculaire systémique, de la fonction systolique ventriculaire gauche et de la fonction diastolique ventriculaire gauche, ainsi qu’un allongement de l’intervalle PR.
Au cours d’une administration intraveineuse continue de 48 heures d’angiotensine II chez des agneaux nouveau-nés, des débits de dose nominaux de 4, 12 et 40 ng/kg/min ont été bien tolérés. Aucun effet toxique lié au traitement n’a été observé.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Mannitol Eau pour préparations injectables Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH) Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)
6.2Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
6.3Durée de conservation
Flacon avant ouverture
3 ans
Solution diluée
La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante et entre 2 °C et 8 °C avec une dilution dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C ou à 25 °C.
6.4Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon de 1 ml
1 ml de solution dans un flacon en verre de type I avec capsule en aluminium, bouchon (élastomère) et opercule en plastique. Présentation: 1 ou 10 flacons par carton.
Flacon de 2 ml
2 ml de solution dans un flacon en verre de type I avec capsule en aluminium, bouchon (élastomère) et opercule en plastique. Présentation: 1 flacon par carton.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Pour utilisation en dose unique seulement.
Instructions pour la préparation du médicament avant administration
1. Inspecter chaque flacon pour déceler la présence de particules avant la dilution. 2. Diluer 1 ou 2 ml de Giapreza dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml
(0,9 %) pour obtenir une concentration finale de 5 000 ng/ml ou 10 000 ng/ml.
3. La solution diluée doit être limpide et incolore. 4. Jeter le flacon et toute portion inutilisée du médicament après usage.
Tableau 3 : Préparation de la solution diluée
Apport Dosage du Volume à Volume de Concentration
liquidien flacon prélever la poche de finale (ng/ml)
limité ? (ml) perfusion
(ml)
Non 2,5 mg/ml 1 500 5 000
2,5 mg/ml 1 250 10 000
Oui
5 mg/2 ml 2 500 10 000
La solution diluée peut être conservée à température ambiante ou au réfrigérateur. Jeter la solution préparée après 24 heures à température ambiante ou au réfrigérateur.
Giapreza peut être administré en même temps que la noradrénaline, l’adrénaline, la vasopressine, la terlipressine, la dopamine et/ou la phényléphrine.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
PAION Pharma GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Allemagne
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
EU/1/19/1384/001 EU/1/19/1384/002 EU/1/19/1384/003
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 23 août 2019 Date du dernier renouvellement : 16 mai 2024
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu