1Dénomination du médicament
Omnitrope 5 mg/1,5 ml solution injectable en cartouche Omnitrope 10 mg/1,5 ml solution injectable en cartouche
2Composition qualitative et quantitative
Omnitrope 5 mg/1,5 ml solution injectable Chaque ml de solution contient 3,3 mg de somatropine* (correspondant à 10 UI). Une cartouche contient 1,5 ml correspondant à 5 mg de somatropine* (15 UI).
Excipient(s) à effet notoire : Ce médicament contient 9 mg d’alcool benzylique par ml. L’alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.
Omnitrope 10 mg/1,5 ml solution injectable Chaque ml de solution contient 6,7 mg de somatropine* (correspondant à 20 UI). Une cartouche contient 1,5 ml correspondant à 10 mg de somatropine* (30 UI).
* produit dans Escherichia coli par la technique de l’ADN recombinant
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Nourrissons, enfants et adolescents
- Retard de croissance lié à une sécrétion insuffisante d’hormone de croissance (déficit somatotrope).
- Retard de croissance lié à un syndrome de Turner
- Retard de croissance lié à une insuffisance rénale chronique.
- Retard de croissance (SDS (score de déviation standard) de la taille actuelle < -2,5 et SDS de la taille parentale ajustée < -1) chez les enfants/adolescents nés petits pour l’âge gestationnel avec un poids et/ou une taille de naissance < -2 déviations standard (DS), n’ayant pas rattrapé leur retard de croissance (SDS de la vitesse de croissance (VC) < 0 au cours de la dernière année) à l’âge de 4 ans ou plus.
- Syndrome de Prader-Willi (SPW), afin d’améliorer la croissance et la composition corporelle. Le diagnostic de SPW doit être confirmé par le test génétique approprié.
Adultes
- Traitement substitutif chez les adultes présentant un déficit somatotrope sévère.
- Déficit acquis à l’âge adulte : Patients présentant un déficit somatotrope sévère associé à des déficits hormonaux multiples résultant d’une pathologie hypothalamique ou hypophysaire connue et présentant au moins un autre déficit hormonal hypophysaire, excepté la prolactine. Un test dynamique approprié sera pratiqué afin de diagnostiquer ou d’exclure un déficit en hormone de croissance chez ces patients.
- Déficit acquis dans l’enfance : Patients ayant développé un déficit somatotrope pendant l’enfance d’origine congénitale, génétique, acquise ou idiopathique. Chez les patients présentant
un déficit somatotrope acquis dans l’enfance, la capacité de sécrétion de l’hormone de croissance doit être réévaluée une fois leur croissance staturale achevée. En cas de forte probabilité d’un déficit somatotrope persistant (cause congénitale ou déficit secondaire à une pathologie ou une lésion hypothalamo-hypophysaire), un SDS du taux d’IGF-I < -2 au moins 4 semaines après l’arrêt du traitement par hormone de croissance devra être considéré comme une preuve suffisante d’un déficit somatotrope sévère.
Chez tous les autres patients, un dosage de l’IGF-I et un test de stimulation par l’hormone de croissance seront nécessaires.
4.2Posologie et mode d'administration
Le diagnostic et le traitement par la somatropine doivent être réalisés et suivis par un médecin spécialisé et expérimenté dans le diagnostic et la prise en charge des patients présentant des troubles de la croissance.
Posologie
Population pédiatrique La posologie et le schéma d’administration doivent être adaptés à chaque patient.
Retard de croissance lié à un déficit de sécrétion en hormone de croissance chez le patient pédiatrique En général, la posologie recommandée est de 0,025 à 0,035 mg/kg de poids corporel par jour ou de 0,7 à 1,0 mg/m2 de surface corporelle par jour. Des doses plus élevées ont été utilisées.
Lorsque le déficit somatotrope acquis dans l’enfance persiste à l’adolescence, le traitement doit être poursuivi afin d’atteindre un développement somatique complet (composition corporelle, masse osseuse, p. ex.). Pour le suivi, l’obtention d’un pic normal de masse osseuse définie comme un score T > -1 (c.-à-d. standardisé d’après le pic de masse osseuse moyen de l’adulte mesuré par absorptiométrie biphotonique à rayons X en tenant compte du sexe et de l’origine ethnique) constitue l’un des objectifs thérapeutiques lors de la période de transition. Pour les recommandations posologiques, voir la rubrique ci-dessous relative aux adultes.
Syndrome de Prader-Willi, afin d’améliorer la croissance et la composition corporelle chez le patient pédiatrique En général, la posologie recommandée est de 0,035 mg/kg de poids corporel par jour, soit 1,0 mg/m2 de surface corporelle par jour. La dose quotidienne ne devra pas dépasser 2,7 mg. Les patients pédiatriques dont la vitesse de croissance est inférieure à 1 cm par an et dont les épiphyses sont presque soudées ne devront pas être traités.
Retard de croissance dans le syndrome de Turner La posologie recommandée est de 0,045 à 0,050 mg/kg de poids corporel par jour, soit 1,4 mg/m2 de surface corporelle par jour.
Retard de croissance lié à une insuffisance rénale chronique La posologie recommandée est de 0,045 à 0,050 mg/kg de poids corporel par jour (1,4 mg/m2 de surface corporelle par jour). Des doses plus élevées peuvent être nécessaires si la vitesse de croissance est trop faible. Il est possible qu’un ajustement de la posologie soit nécessaire après 6 mois de traitement (voir rubrique 4.4).
Retard de croissance chez les enfants/adolescents de petite taille nés petits pour l’âge gestationnel La posologie habituellement recommandée est de 0,035 mg/kg de poids corporel par jour (1 mg/m2 de surface corporelle par jour) jusqu'à ce que la taille finale soit atteinte (voir rubrique 5.1). Le traitement devra être interrompu après la première année de traitement si le SDS de la vitesse de croissance est inférieur à + 1. Le traitement devra être interrompu si la vitesse de croissance est < 2 cm/an et si une confirmation est nécessaire, l'âge osseux est > 14 ans (pour les filles) ou > 16 ans (pour les garçons), correspondant à la soudure des cartilages de conjugaison épiphysaires.
Doses recommandées chez les patients pédiatriques
Indication mg/kg de poids corporel mg/m2 de surface corporelle Déficit en hormone de croissance chez
0,025 à 0,035 0,7 à 1,0 l’enfant
Syndrome de Prader-Willi chez l’enfant 0,035 1,0 Syndrome de Turner 0,045 à 0,050 1,4 Insuffisance rénale chronique 0,045 à 0,050 1,4
Enfants/adolescents nés petits pour l'âge
0,035 1,0 gestationnel
Déficit en hormone de croissance chez l’adulte Chez les patients poursuivant un traitement par l’hormone de croissance après un déficit somatotrope acquis dans l’enfance, la dose recommandée pour la réinstauration est de 0,2 - 0,5 mg par jour. La dose doit être progressivement augmentée ou diminuée en fonction des besoins propres du patient, déterminés par le taux d’IGF-1.
Chez les patients adultes présentant un déficit somatotrope acquis à l’âge adulte, le traitement doit débuter avec une faible dose, de 0,15 à 0,3 mg par jour. La dose peut être augmentée progressivement en fonction des besoins du patient, déterminés par le taux d’IGF-1.
Dans les deux cas, l’objectif du traitement doit être d'obtenir des concentrations d’IGF-1, corrigées en fonction de l’âge, ne dépassant pas la limite d’un SDS de +2. Les patients dont le taux d’IGF-1 est normal au début du traitement devront recevoir de l’hormone de croissance jusqu’à atteindre un taux d’IGF-1 dans la partie supérieure de l’intervalle des valeurs normales, sans excéder un SDS de +2. La réponse clinique de même que les effets secondaires peuvent également guider l’adaptation de la posologie. Il est reconnu que, chez certains patients présentant un déficit somatotrope, les taux d’IGF-1 ne se normalisent pas en dépit d’une bonne réponse clinique ; dans ce cas, l’augmentation de la dose n’est pas requise. La dose d’entretien excède rarement 1,0 mg par jour. Les femmes peuvent avoir besoin de doses plus élevées que les hommes, les hommes présentant une augmentation de la sensibilité de l’IGF-1 au cours du temps. Il existe donc un risque que les femmes, en particulier celles ayant un traitement substitutif oral par les œstrogènes, soient sous-dosées alors que les hommes seraient surdosés. Par conséquent, la bonne adaptation de la dose d’hormone somatotrope devra être contrôlée tous les 6 mois. La sécrétion physiologique d’hormone de croissance diminuant avec l’âge, une réduction de la posologie est possible.
Populations particulières
Personnes âgées Chez les patients âgés de plus de 60 ans, le traitement doit être initié à la dose de 0,1 – 0,2 mg par jour. Cette posologie doit être augmentée progressivement en fonction des besoins propres du patient. La dose minimale efficace devra être utilisée. La dose d’entretien, chez ces patients, excède rarement 0,5 mg par jour.
Mode d’administration
L’injection doit être sous-cutanée et il est nécessaire d’alterner les sites d’injection pour éviter l’apparition de lipoatrophies.
Pour les instructions concernant l’utilisation et la manipulation, voir la rubrique 6.6.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
La somatropine ne doit pas être utilisée en cas de preuve d’activité d’une tumeur. Les tumeurs intracrâniennes doivent être inactives et tout traitement antitumoral devra être terminé avant de commencer le traitement par l’hormone de croissance. Le traitement doit être interrompu en cas de signes de croissance de la tumeur.
La somatropine ne doit pas être utilisée pour améliorer la croissance des enfants dont les épiphyses sont soudées.
Les patients présentant un état critique aigu, souffrant de complications secondaires à une intervention chirurgicale à cœur ouvert, une intervention chirurgicale abdominale, un polytraumatisme, une insuffisance respiratoire aiguë, ou à une situation similaire ne doivent pas être traités par de l’hormone de croissance (pour les patients recevant un traitement de substitution, se reporter à la rubrique 4.4).
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La dose quotidienne maximale recommandée ne doit pas être dépassée (voir rubrique 4.2).
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Insuffisance surrénale
L'initiation du traitement par la somatropine peut entraîner une inhibition de la 11βHSD-1 et réduire les concentrations sériques de cortisol. Chez les patients traités par la somatropine, une insuffisance surrénale centrale (secondaire) non diagnostiquée auparavant peut être découverte et un traitement substitutif par glucocorticoïde peut être nécessaire. De plus, les patients traités par glucocorticoïde pour une insuffisance surrénalienne préalablement diagnostiquée peuvent nécessiter une augmentation de leurs doses d'entretien ou de stress, après le début du traitement par la somatropine (voir rubrique 4.5).
Utilisation avec un traitement oestrogénique oral
Si une femme traitée par somatropine débute un traitement oestrogénique par voie orale, il peut être nécessaire d'augmenter la dose de somatropine pour maintenir les taux sériques d'IGF-1 dans l’intervalle normal pour l'âge. Inversement, si une femme sous somatropine interrompt un traitement oestrogénique oral, il se peut que la dose de somatropine doive être réduite pour éviter un excès d'hormone de croissance et / ou des effets indésirables (voir rubrique 4.5).
Sensibilité à l’insuline
La somatropine peut réduire la sensibilité à l’insuline. Chez les patients atteints de diabète sucré, un ajustement de la dose d’insuline peut être nécessaire après l’instauration du traitement par la somatropine. Les patients présentant un diabète, une intolérance au glucose ou tout autre facteur de risque de diabète doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par la somatropine.
Fonction thyroïdienne
L’hormone de croissance augmente la conversion extrathyroïdienne de T4 en T3, ce qui entraîne une diminution de la concentration sérique en T4 et une augmentation de la concentration sérique en T3. Bien que les taux périphériques d'hormones thyroïdiennes soient restés dans les normes de référence des sujets sains, une hypothyroïdie peut en théorie se développer chez les sujets présentant une hypothyroïdie infraclinique. Par conséquent, la fonction thyroïdienne doit être surveillée chez tous les patients. Chez les patients présentant une insuffisance hypophysaire et recevant un traitement substitutif standard, l’effet potentiel du traitement par l’hormone de croissance sur la fonction thyroïdienne doit être étroitement surveillé.
Tumeurs
En cas de déficit somatotrope secondaire à un traitement antitumoral, il est recommandé de surveiller les signes éventuels de récidive du processus tumoral. Parmi les patients ayant survécu à un cancer pendant l’enfance, un risque accru de développer une seconde tumeur a été signalé chez les patients qui ont été traités par la somatropine après leur première tumeur. Les tumeurs secondaires les plus fréquentes étaient des tumeurs intracrâniennes, en particulier des méningiomes, chez les patients ayant reçu une radiothérapie cérébrale pour traiter leur première tumeur.
Épiphysiolyse fémorale supérieure
Chez les patients présentant des affections endocriniennes, y compris celles relatives à un déficit en hormone de croissance, la survenue d'une épiphysiolyse de la hanche peut être plus fréquente que dans la population générale. Tout patient présentant une claudication au cours du traitement par la somatropine devra être examiné.
Hypertension intracrânienne bénigne
En cas de céphalées sévères ou répétées, de troubles visuels, de nausées et/ou de vomissements, il est recommandé d'effectuer un fond d’œil afin de dépister un éventuel œdème papillaire. Si celui-ci est confirmé, un diagnostic d'hypertension intracrânienne bénigne devra être considéré et, s'il y a lieu, le traitement par l’hormone de croissance devra être interrompu. L'état actuel des connaissances ne permet pas de donner des conseils spécifiques concernant la poursuite du traitement par l'hormone de croissance chez des patients ayant une hypertension intracrânienne résolue. Si le traitement par l'hormone de croissance est réinstauré, une surveillance attentive de la survenue des symptômes d'hypertension intracrânienne est nécessaire.
Leucémie
Des cas de leucémie ont été rapportés chez un nombre restreint de patients présentant un déficit en hormone de croissance, certains d’entre eux ayant été traités par la somatropine. Toutefois, il n’a pas été démontré que l’incidence des leucémies soit augmentée chez les patients sans facteurs de risque receveurs d’hormone de croissance.
Anticorps
Un faible pourcentage de patients peut développer des anticorps contre Omnitrope. Omnitrope a provoqué la formation d’anticorps chez environ 1 % des patients. La capacité de liaison de ces anticorps est faible et il n’y a pas d’effet sur le taux de croissance. La recherche d’anticorps à la somatropine doit être réalisée chez tout patient présentant un manque de réponse au traitement autrement inexpliqué.
Pancréatite
Bien que rare, une pancréatite doit être envisagée chez les patients traités par la somatropine présentant des douleurs abdominales, notamment chez les enfants.
Scoliose La scoliose est connue être plus fréquente dans certains des groupes de patients traités par somatropine. En outre, chez tous les enfants, la scoliose est susceptible d'évoluer lors d'une croissance rapide. Il n’a pas été démontré que la somatropine augmente l’incidence ou la gravité de la scoliose. Les signes de scoliose devront être surveillés au cours du traitement.
État critique aigu
Les effets de la somatropine sur l'évolution d'un état critique ont été étudiés dans 2 études contrôlées versus placebo chez 522 patients adultes en état critique présentant des complications secondaires à une intervention chirurgicale à cœur ouvert, une intervention chirurgicale abdominale, un polytraumatisme ou une insuffisance respiratoire aiguë. La mortalité était plus élevée chez les patients traités par 5,3 mg ou 8 mg de somatropine par jour comparée aux patients recevant le placebo, soit 42 % contre 19 %. Compte tenu de ces résultats, ce type de patients ne devront pas être traités par de la somatropine. Étant donné l'absence d'information disponible sur la sécurité d'un traitement substitutif par l'hormone de croissance chez les patients présentant un état critique aigu, les bénéfices de la poursuite du traitement dans cette situation doivent être mis en balance avec les risques potentiels.
Chez tous les patients qui développent un état critique aigu autre ou similaire, le bénéfice possible d'un traitement par de la somatropine doit être mis en balance avec le risque potentiel.
Personnes âgées Chez les patients âgés de plus de 80 ans, l’expérience est limitée. Les personnes âgées peuvent être plus sensibles à l’action d’Omnitrope et être par conséquent plus susceptibles de développer des effets indésirables.
Syndrome de Prader-Willi
Chez les patients présentant un syndrome de Prader-Willi, le traitement devra toujours être associé à un régime hypocalorique.
Des cas de décès associés à l'utilisation de l'hormone de croissance ont été rapportés chez des enfants présentant un syndrome de Prader-Willi et un ou plusieurs des facteurs de risque suivants : obésité sévère (poids/taille dépassant 200 %), antécédents d'insuffisance respiratoire ou d'apnée du sommeil, ou infection respiratoire non spécifiée. Les patients présentant un SPW ayant un ou plusieurs de ces facteurs présenteraient un risque accru.
Avant de débuter le traitement par la somatropine chez les patients atteints d'un syndrome de Prader- Willi, une recherche des signes d'obstruction des voies aériennes supérieures, d'apnée du sommeil ou d'infection respiratoire, devra être effectuée.
Si lors de la recherche d'obstruction des voies aériennes supérieures, des anomalies sont observées, alors les enfants devront être orientés vers un spécialiste en Oto-Rhino-Laryngologie (ORL) pour le traitement et l’éradication des troubles respiratoires avant d’initier le traitement par l’hormone de croissance.
L’apnée du sommeil devra être évaluée avant l'instauration du traitement par l'hormone de croissance par des méthodes reconnues telles que la polysomnographie ou l'oxymétrie durant la nuit, et surveillée si elle est suspectée.
Si lors du traitement par la somatropine, les patients présentent des signes d'obstruction des voies aériennes supérieures (incluant la survenue ou l'aggravation d'un ronflement), le traitement devra être interrompu et une nouvelle évaluation du système ORL devra être effectuée.
Tous les patients présentant un syndrome de Prader-Willi devront être évalués en ce qui concerne l’apnée du sommeil, et suivis si une apnée du sommeil est suspectée. Les patients devront être suivis pour les signes d'infections respiratoires, qui devront être diagnostiqués aussi précocement que possible et traités efficacement.
Tous les patients atteints d'un syndrome de Prader-Willi devront également faire l'objet d'un contrôle pondéral efficace avant et pendant le traitement par l'hormone de croissance.
L'expérience d'un traitement au long cours par l'hormone de croissance chez l'adulte et les patients présentant un syndrome de Prader-Willi est limitée.
Enfants/adolescents nés petits pour l’âge gestationnel
Chez les enfants/adolescents de petite taille nés petits pour l'âge gestationnel, les autres causes ou traitements pouvant expliquer un retard de croissance doivent être exclus avant de commencer le traitement.
Chez les enfants/adolescents nés petits pour l'âge gestationnel, il est recommandé de déterminer l'insulinémie et la glycémie à jeun avant de commencer le traitement puis annuellement. Chez les patients ayant un risque accru de diabète sucré (antécédents familiaux de diabète, obésité, insulino- résistance sévère, Acanthosis nigricans), un test d'hyperglycémie provoqué par voie orale doit être réalisé. Si un diabète clinique apparaît, l'hormone de croissance ne devra pas être administrée.
Chez les enfants/adolescents nés petits pour l'âge gestationnel, il est recommandé de mesurer le taux d'IGF-l avant d'initier le traitement, et par la suite 2 fois par an. Si sur des mesures répétées, les taux d'IGF-l sont supérieurs à + 2 DS comparés aux valeurs standards pour l'âge et le stade pubertaire, le ratio IGF-l/IGFBP-3 pourra être pris en considération pour l'ajustement de la dose.
L'expérience en ce qui concerne l'initiation du traitement juste avant la puberté chez les enfants nés petits pour l'âge gestationnel est limitée. Par conséquent, il n'est pas recommandé d'initier le traitement juste avant la puberté. L'expérience chez les patients présentant un syndrome de Silver Russel est limitée.
Une partie du gain de taille chez les enfants/adolescents nés petits pour l'âge gestationnel traités par l'hormone de croissance pourrait disparaître si le traitement est arrêté avant que la taille finale ne soit atteinte.
Insuffisance rénale chronique
Dans le cas d’une insuffisance rénale chronique, la fonction rénale devra être inférieure à 50 % par rapport à la normale avant l’initiation du traitement. Afin de confirmer le retard de croissance, la croissance devra être suivie au préalable pendant un an avant de mettre en route le traitement. Au cours de cette période, un traitement conservateur de l’insuffisance rénale (incluant le contrôle de l’acidose, de l’hyperparathyroïdie et de l’état nutritionnel) devra avoir été instauré et devra être maintenu pendant la durée du traitement.
Le traitement devra être interrompu en cas de transplantation rénale.
Il n’existe pas, à ce jour, de données disponibles sur la taille définitive des patients atteints d’insuffisance rénale chronique traités par Omnitrope.
Omnitrope 5 mg/1,5 ml solution injectable contient de l’alcool benzylique : Ce médicament contient 9 mg d’alcool benzylique par ml. L’alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.
L’administration intraveineuse d’alcool benzylique a été associée à des effets indésirables graves et à la mort chez les nouveau-nés (« syndrome de suffocation »). La quantité minimale d’alcool benzylique susceptible d’entrainer une toxicité n’est pas connue.
Il convient d’informer les parents ou le tuteur légal de ne pas utiliser pendant plus d’une semaine chez les jeunes enfants (âgés de moins de 3 ans) sans l’autorisation d’un médecin ou d’un pharmacien.
Il convient d’informer les femmes enceintes et allaitantes que de grandes quantités d’alcool benzylique peuvent s’accumuler dans leur corps et entrainer des effets secondaires (appelés « acidose métabolique »).
Il convient d’informer les patients atteints d’une affection hépatique ou rénale que de grandes quantités d’alcool benzylique peuvent s’accumuler dans leur corps et entrainer des effets secondaires (appelés « acidose métabolique »).
Teneur en sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Un traitement concomitant par des glucocorticoïdes inhibe les effets stimulants de la croissance de Omnitrope. Le traitement substitutif par glucocorticoïdes des patients présentant un déficit en ACTH doit être ajusté avec précaution afin d'éviter tout effet inhibiteur sur la croissance.
L'hormone de croissance diminue la conversion de la cortisone en cortisol et peut mettre en évidence une insuffisance surrénale centrale non encore diagnostiquée ou rendre inefficaces de faibles doses de traitement de remplacement par les glucocorticoïdes (voir rubrique 4.4).
Chez les femmes sous traitement oestrogénique substitutif par voie orale, une dose plus élevée d'hormone de croissance peut être nécessaire pour atteindre l’objectif du traitement (voir rubrique 4.4).
Selon les résultats d’une étude d’interaction réalisée chez des adultes atteints d’un déficit en hormone de croissance, l’administration de somatropine peut augmenter la clairance des composés métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450. En particulier, la clairance des composés métabolisés par le cytochrome P450 3A4 (exemples : hormones sexuelles stéroïdes, corticostéroïdes, anticonvulsivants et ciclosporine) peut être augmentée, entraînant une diminution des taux plasmatiques de ces composés. La conséquence clinique de cet effet est inconnue.
Se reporter à la rubrique 4.4 pour les informations concernant le diabète sucré et les troubles thyroïdiens, et à la rubrique 4.2 pour l’information concernant le traitement substitutif oral par les œstrogènes.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de la somatropine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). La somatropine n’est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
Allaitement
Aucune étude clinique n’a été réalisée avec des produits contenant de la somatropine chez des femmes qui allaitent. On ne sait pas si la somatropine est excrétée dans le lait maternel ; cependant l’absorption gastro-intestinale de la protéine intacte chez l’enfant est très improbable. Par conséquent, une attention particulière doit être apportée lorsqu’Omnitrope est administré à des femmes qui allaitent.
Fertilité
Aucune étude n’a été réalisée concernant les effets d’Omnitrope sur la fertilité.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Omnitrope n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
a. Résumé du profil de sécurité
Une diminution du volume extracellulaire est observée chez les patients atteints d'un déficit en hormone de croissance. Lorsqu'un traitement par la somatropine est initié, cette diminution est rapidement corrigée. Les effets indésirables liés à la rétention hydrique, tels que l’œdème périphérique, et les arthralgies sont très fréquents, la rigidité musculo-squelettique, les myalgies et les paresthésies sont fréquents. En général, ces effets indésirables sont peu sévères à modérés, ils surviennent dans les premiers mois du traitement et diminuent spontanément ou après une diminution de dose.
La fréquence de ces effets indésirables est liée à la dose administrée et à l'âge des patients ; elle peut être inversement liée à l'âge des patients lors de l'apparition du déficit en hormone de croissance.
Omnitrope a provoqué la formation d’anticorps chez environ 1 % des patients. Le potentiel de liaison de ces anticorps est demeuré faible, et leur formation ne s’est accompagnée d’aucune manifestation clinique ; voir rubrique 4.4.
b. Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le tableau 1 présente les effets indésirables par classe de systèmes d’organes et par fréquence selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) pour chacune des affections indiquées.
Tableau 1
Classe de Très Fréquent Peu Rare Très Fréquence
systèmes fréquent (≥1/100, <1/10) fréquent (≥1/10 0 rare indéterminée
d’organes (≥1/10) (≥1/1 000, 00, (<1/10 0 (ne peut être
<1/100) <1/1 00 00) estimée sur la
- base des données disponibles)
Tumeurs (Enfants) bénignes, Leucémie malignes et †
non précisées (incl. kystes et polypes)
Affections Hypothyroïdie* endocriniennes * Troubles du (Adultes et métabolisme et enfants) de la nutrition Diabète sucré
de type 2
Affections du (Adultes) (Enfants) (Adultes)
système Paresthésies* Hypertens Hypertension
nerveux (Adultes) ion intracrânienne
Syndrome du intracrâni bénigne
canal carpien enne (Adultes et
bénigne enfants)
(Enfants) Céphalées
Paresthési es*
Classe de Très Fréquent Peu Rare Très Fréquence
systèmes fréquent (≥1/100, <1/10) fréquent (≥1/10 0 rare indéterminée
d’organes (≥1/10) (≥1/1 000, 00, (<1/10 0 (ne peut être
<1/100) <1/1 00 00) estimée sur la
- base des données disponibles)
Affections de (Enfants) (Adultes)
la peau et du Éruption Éruption
tissu sous- cutanée** cutanée**,
cutané , Prurit**,
Prurit**, Urticaire**
Urticaire* *
Affections (Adultes) (Adultes) (Enfants) (Enfants) musculosquelet Arthralgi Myalgies* Myalgies Raideur tiques et du es* (Adultes) * musculosquelet tissu conjonctif Raideur tique*
musculosquelet tique* (Enfants) Arthralgies*
Affections des (Adultes organes de et enfants) reproduction et Gynécom du sein astie Troubles (Adultes) (Enfants) (Enfants) (Adultes et généraux et Œdème Réaction au site Œdème enfants) anomalies au périphéri d’injection$ périphériq Œdème facial* site que* ue* (Adultes) d’administratio Réaction au site n d’injection$ Investigations (Adultes et
enfants) Diminution du cortisol sanguin‡
* En général, ces effets indésirables sont d’intensité légère à modérée, surviennent au cours des premiers mois du traitement et disparaissent spontanément ou après une diminution de la dose. L’incidence de ces effets indésirables est liée à la dose administrée, à l’âge des patients, et elle est peut-être inversement proportionnelle à l’âge des patients à l’apparition du déficit en hormone de croissance. ** Effet indésirable médicamenteux (EIM) identifié après la mise sur le marché.
$ Des réactions transitoires au site d’injection ont été rapportées chez les enfants.
‡ La signification clinique n’est pas connue.
† Rapportée chez les enfants atteints d’un déficit en hormone de croissance et traités par somatropine ; cependant, l’incidence semble similaire à celle retrouvée chez les enfants ne présentant pas de déficit en hormone de croissance.
c. Description de certains effets indésirables particuliers
Diminution des taux de cortisol sérique
Une diminution des taux de cortisol sérique a été rapportée avec la somatropine ; cette diminution peut être liée à la modification des protéines de transport ou à une augmentation de la clairance hépatique. Il est possible que la signification clinique de ces observations soit limitée. Toutefois, la corticothérapie de substitution devra être optimisée avant d'instaurer le traitement par Omnitrope.
Syndrome de Prader-Willi
Lors de la surveillance après commercialisation, de rares cas de mort subite ont été rapportés chez des patients présentant un syndrome de Prader-Willi et traités par la somatropine, bien que la relation de causalité n’ait pas été démontrée.
Leucémie
Des cas de leucémies (rares ou très rares) ont été rapportés chez les enfants atteints d'un déficit en hormone de croissance traités par somatropine, et cet effet indésirable a été inclus dans la pharmacovigilance post-commercialisation. Toutefois, aucun élément ne permet de mettre en évidence un risque accru de leucémie en l’absence de facteurs de prédisposition, tels qu’une radiothérapie du cerveau ou de la tête.
Épiphysiolyse fémorale supérieure et maladie de Legg-Calvé-Perthes
Des cas d’épiphysiolyse fémorale supérieure et de maladie de Legg-Calvé-Perthes ont été rapportés chez des enfants traités par hormone de croissance. L’épiphysiolyse fémorale supérieure survient plus fréquemment en cas de troubles endocriniens et la maladie de Legg-Calvé-Perthes survient plus fréquemment en cas de petite taille. Mais il n’est pas déterminé si ces deux pathologies sont, ou non, plus fréquentes lorsque les enfants sont traités par la somatropine. Le diagnostic doit être envisagé lorsqu’un enfant présente une gêne ou une douleur au niveau de la hanche ou du genou.
Autres effets indésirables
D’autres effets indésirables peuvent être considérés comme des effets de classe de la somatropine, telle qu’une possible hyperglycémie provoquée par une diminution de la sensibilité à l’insuline, une baisse du taux de thyroxine libre et une hypertension intracrânienne bénigne.
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Symptômes :
Le surdosage aigu peut conduire initialement à une hypoglycémie, puis secondairement à une hyperglycémie.
Un surdosage peut, à long terme, conduire à des signes et symptômes similaires aux effets connus de l'excès d'hormone de croissance chez l'homme.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : hormones de l’antéhypophyse et analogues, code ATC : H01AC01.
Omnitrope est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.
Mécanisme d’action
La somatropine est une hormone métabolique puissante jouant un rôle important dans le métabolisme des lipides, des glucides et des protéines. La somatropine stimule la croissance linéaire et augmente la vitesse de croissance chez les enfants présentant un déficit en hormone de croissance. Chez les adultes, comme chez les enfants, la somatropine maintient la composition corporelle normale en augmentant la rétention azotée, en stimulant la croissance du muscle squelettique, et en mobilisant les graisses corporelles. Le tissu adipeux viscéral est très sensible à la somatropine. La somatropine augmente la lipolyse et diminue l'entrée des triglycérides dans les réserves lipidiques de l'organisme. La somatropine augmente les concentrations sériques d’IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1) et IGFBP3 (Insulin-like Growth Factor Binding Protein 3). Par ailleurs, les propriétés suivantes ont été mises en évidence.
Effets pharmacodynamiques
Métabolisme lipidique La somatropine est un inducteur des récepteurs hépatiques du LDL-cholestérol, et modifie le profil des lipides et des lipoprotéines sériques. En général, l'administration de somatropine chez les patients ayant un déficit en hormone de croissance entraîne une diminution des LDL et des apolipoprotéines B sériques. Une diminution du cholestérol total sérique peut aussi être observée.
Métabolisme glucidique La somatropine augmente le taux d'insuline, mais la glycémie à jeun est généralement inchangée. Les enfants ayant un hypopituitarisme ont parfois des épisodes d'hypoglycémie lorsqu'ils sont à jeun, qui peuvent être corrigés par l'administration de somatropine.
Métabolisme hydroélectrolytique Le déficit en hormone de croissance s'accompagne d'une diminution des volumes plasmatique et extracellulaire qui augmentent rapidement avec un traitement par la somatropine. La somatropine entraîne une rétention sodée, potassique et phosphorique.
Métabolisme osseux La somatropine stimule le renouvellement osseux. Le contenu minéral osseux et la densité osseuse au niveau des sites de charge corporelle augmentent après une administration à long terme de somatropine à des patients ayant un déficit en hormone de croissance et ayant une ostéopénie.
Capacité physique La force musculaire et la capacité à l'exercice physique sont améliorées après un traitement à long terme avec la somatropine. La somatropine augmente aussi le débit cardiaque mais le mécanisme n'a pas encore été élucidé. Une diminution de la résistance périphérique vasculaire peut contribuer à cet effet.
Efficacité et sécurité cliniques
Lors d’études cliniques sur des enfants/adolescents de petite taille nés petits pour l’âge gestationnel, les dosages de 0,033 et 0,067 mg/kg/jour ont été utilisés jusqu’à la taille finale. Pour 56 patients traités en continu et qui ont atteint (ou presque) leur taille finale, la variation moyenne de taille depuis le début du traitement est de + 1,90 SDS (0,033 mg/kg/jour) et + 2,19 SDS (0,067 mg/kg/jour). Les données de la littérature suggèrent une croissance tardive de 0,5 SDS chez les enfants/adolescents nés petits pour l’âge gestationnel non traités et sans rattrapage spontané précoce de croissance.
Expérience post-commercialisation :
Une étude PASS internationale, non interventionnelle, non contrôlée, longitudinale, en ouvert et multicentrique, volontaire, de catégorie 3, conçue pour rassembler les données de sécurité et d’efficacité de 7 359 patients pédiatriques traités par Omnitrope dans différentes indications, a été menée par Sandoz entre 2006 et 2020 dans 11 pays européens, en Amérique du Nord, au Canada, en Australie et à Taiwan. Les principales indications pédiatriques étaient : déficit somatotrope (DS) (57,9 %), enfants nés petits pour l’âge gestationnel (SGA) (26,6 %), syndrome de Turner (ST) (4,9 %), petite taille idiopathique (PTI) (3,3 %), syndrome de Prader-Willi (SPW) (3,2 %) et insuffisance rénale chronique (IRC) (1,0 %). La plupart des patients étaient naïfs de traitement par une hormone de croissance recombinante (rhGH) (86,0 %). Parmi toutes les indications, les EI les plus fréquents dont une relation causale avec le traitement par Omnitrope était suspectée, étaient céphalées (1,6 %), douleur au site d’injection (1,1 %), hématome au site d’injection (1,1 %) et arthralgies (0,6 %), évalués chez les 7 359 patients pédiatriques (population de sécurité : SAF). La majorité des EI évalués comme liés au traitement par Omnitrope étaient attendus sur base du RCP et connus pour ce type de classe de molécule (hormone de croissance : GH). La gravité de la plupart des EI était légère à modérée. Les résultats d’efficacité, évalués chez 6 589 patients pédiatriques (population d’efficacité : EFF) comprenant 5 671 naïfs, 915 déjà traités par une rhGH et 3 patients dont les informations concernant le traitement antérieur étaient manquantes), ont montré que le traitement par Omnitrope est efficace et qu’il entraîne une importante croissance compensatoire, cohérente avec ce qui a été décrit dans les études observationnelles pour d’autres médicaments de type rhGH approuvés : le SDS H (variation de la taille) médian est passé de -2,64 à la référence à -1,97 après 1 an et à -0,98 après 5 ans de traitement par Omnitrope chez les patients prétraités. 1 628 patients sur les 6 589 (24,7 %) de l’EFF ont atteint une taille définitive, de l’avis du médecin (naïfs : 1 289/5 671, 22,7 % ; prétraités par une rhGH : 338/915, 36,9 %). Le SDS H final médian (intervalle) chez les patients naïfs est de -1,51 (-9,3 à 2,7) et de -1,43 (-8,7 à 2,1) chez les patients prétraités.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Absorption La biodisponibilité de l’administration sous-cutanée de somatropine est d’environ 80 % chez les sujets sains et les patients déficitaires en hormone de croissance.
Après administration par voie sous-cutanée d’une dose de 5 mg d’Omnitrope 5 mg/1,5 ml solution injectable à des adultes sains les valeurs des Cmax et tmax plasmatiques sont respectivement de 72 ± 28 µg/l et 4,0 ± 2,0 heures.
Après administration par voie sous-cutanée d’une dose de 5 mg d’Omnitrope 10 mg/1,5 ml solution injectable à des adultes sains les valeurs des Cmax et tmax plasmatiques sont respectivement de 74 ± 22 µg/l et 3,9 ± 1,2 heures.
Élimination La demi-vie moyenne terminale de la somatropine est d’environ 0,4 heure après administration intra- veineuse à des adultes déficitaires en hormone de croissance. Cependant après administration sous- cutanée d’Omnitrope 5 mg/1,5 ml, d’Omnitrope 10 mg/1,5 ml solution injectable, la demi-vie atteint 3 heures. La différence observée est probablement due à l’absorption lente au site d’injection après l’administration sous-cutanée.
Populations particulières La biodisponibilité absolue de la somatropine semble être identique chez les patients de sexe masculin et féminin après administration sous-cutanée.
Les données sur la pharmacocinétique de la somatropine en gériatrie, pédiatrie, dans les différentes races et chez les insuffisants rénaux, hépatiques ou cardiaques sont soit manquantes soit incomplètes.
5.3Données de sécurité préclinique
Les données issues des études de toxicité subaiguë et de tolérance locale avec Omnitrope n’ont pas révélé de risque cliniquement pertinent pour l’homme.
Les données issues d’autres études de toxicité générale, de tolérance locale et des fonctions de reproduction avec la somatropine n’ont pas révélé d’effet cliniquement pertinent.
Les études de génotoxicité in vitro et in vivo sur la mutation génétique et l’induction d’aberrations chromosomiques se sont révélées négatives avec la somatropine.
Il a été observé une fragilité chromosomique accrue dans une étude in vitro sur les lymphocytes prélevés chez des patients après un traitement à long terme par la somatropine et suivant l’ajout du médicament radiomimétique bléomycine. La signification clinique de cette donnée est peu claire.
Dans une autre étude, il n’a pas été trouvé d’augmentation des cas d’anomalie chromosomique dans les lymphocytes des patients qui avaient été traités par la somatropine à long terme.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Omnitrope 5 mg/1,5 ml solution injectable Hydrogénophosphate disodique heptahydraté Dihydrogénophosphate de sodium dihydraté mannitol poloxamère 188 alcool benzylique eau pour préparations injectables
Omnitrope 10 mg/1,5 ml solution injectable Hydrogénophosphate disodique heptahydraté Dihydrogénophosphate de sodium dihydraté glycine poloxamère 188 phénol eau pour préparations injectables
6.2Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
6.3Durée de conservation
Omnitrope 5 mg/1,5 ml solution injectable 2 ans
Omnitrope 10 mg/1,5 ml solution injectable 18 mois.
Durée de conservation après première utilisation Après la première utilisation, la cartouche doit demeurer dans le stylo et être conservée au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) pendant un maximum de 28 jours. À conserver et transporter réfrigéré (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. À conserver dans le stylo d’origine à l’abri de la lumière.
6.4Précautions particulières de conservation
Cartouche fermée À conserver et transporter réfrigéré (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
1,5 ml de solution en cartouche (verre incolore de type I) munie d’un piston (silicone bromobutyl) d’un côté, d’un disque (bromobutyl) et d’un opercule (aluminium) de l’autre côté. Boîtes de 1, 5 et 10. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Omnitrope 5 mg/1,5 ml solution injectable est une solution stérile, prête à l’emploi pour injection sous-cutanée contenue dans une cartouche en verre.
Cette présentation est destinée à un usage multiple. Elle doit être administrée uniquement avec Omnitrope Pen 5, un dispositif d’injection spécialement conçu pour être utilisé avec Omnitrope 5 mg/1,5 ml, solution injectable. Elle doit être administrée en utilisant des aiguilles à stylo stériles jetables. Les patients et les soignants doivent recevoir une formation appropriée et des instructions sur l’utilisation correcte des cartouches d’Omnitrope, et du stylo par le médecin ou autre professionnel de santé qualifié.
Omnitrope 10 mg/1,5 ml solution injectable est une solution stérile, prête à l’emploi pour injection sous-cutanée contenue dans une cartouche en verre.
Cette présentation est destinée à un usage multiple. Elle doit être administrée uniquement avec Omnitrope Pen 10, un dispositif d’injection spécialement conçu pour être utilisé avec Omnitrope 10 mg/1,5 ml, solution injectable. Elle doit être administrée en utilisant des aiguilles à stylo stériles jetables. Les patients et les soignants doivent recevoir une formation appropriée et des instructions sur l’utilisation correcte des cartouches d’Omnitrope, et du stylo par le médecin ou autre professionnel de santé qualifié.
Ci-dessous figure une description générale du procédé d’administration. Les instructions du fabricant avec chaque stylo doivent être suivies pour le chargement de la cartouche, la mise en place de l’aiguille d’injection et l’administration.
1. Se laver les mains. 2. Si la solution est trouble ou contient des particules, elle ne doit pas être utilisée. Le contenu doit
être limpide et incolore.
3. Désinfecter la membrane en caoutchouc de la cartouche avec un tampon de nettoyage. 4. Insérer la cartouche dans le stylo Omnitrope Pen en suivant les instructions d’utilisation
fournies avec le stylo.
5. Nettoyer le site d’injection avec un tampon d’alcool. 6. Administrer la dose adéquate par injection sous-cutanée en utilisant une aiguille à stylo stérile.
Retirer l’aiguille du stylo et la jeter conformément à la réglementation en vigueur.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl
Autriche
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
Omnitrope 5 mg/1,5 ml solution injectable EU/1/06/332/004 EU/1/06/332/005 EU/1/06/332/006
Omnitrope 10 mg/1,5 ml solution injectable EU/1/06/332/007 EU/1/06/332/008 EU/1/06/332/009
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 12 avril 2006 Date du dernier renouvellement : 28 février 2011
10Date de mise à jour du texte
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Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.