Une étude clinique d’interaction avec le midazolam (substrat du CYP3A4) a montré que le fulvestrant n’inhibe pas le CYP3A4. Des études cliniques d’interaction avec la rifampicine (inductrice du CYP3A4) et le kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4) n’ont révélé aucune modification cliniquement significative de la clairance du fulvestrant. Aucun ajustement de la dose n’est donc nécessaire chez les patientes recevant de façon concomitante du fulvestrant et des inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4.

Femmes en âge d’avoir des enfants Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Faslodex et pendant 2 ans après avoir reçu la dernière dose.

Grossesse Faslodex est contre-indiqué lors de la grossesse (voir rubrique 4.3). Le fulvestrant traverse le placenta après une injection intramusculaire unique chez la rate et la lapine. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur les fonctions de reproduction, y compris une augmentation de l’incidence des anomalies et des morts fœtales (voir rubrique 5.3). En cas de grossesse survenant lors du traitement par Faslodex, la patiente devra être avertie du risque potentiel pour le fœtus et du risque potentiel de fausse couche.

Allaitement L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Faslodex. Le fulvestrant est excrété dans le lait de rates qui allaitent. Il n’y a pas de données sur l’excrétion du fulvestrant dans le lait maternel. Compte-tenu du risque potentiel d’effets indésirables sévères du fulvestrant pour le nourrisson allaité, l’utilisation pendant l’allaitement est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Fertilité Les effets de Faslodex sur la fertilité dans l’espèce humaine n’ont pas été étudiés.

Faslodex n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant l’asthénie ayant été rapportée très fréquemment avec Faslodex, la prudence s’impose pour les patientes présentant cet effet indésirable quand elles conduisent un véhicule ou utilisent des machines.

Des cas isolés de surdosage ont été rapportés avec Faslodex chez l’humain. En cas de surdosage, un traitement symptomatique est recommandé. Au cours des études chez l’animal, aucun effet autre que

ceux liés directement ou indirectement à l’activité anti-estrogène n’a été mis en évidence à des doses plus élevées de fulvestrant (voir rubrique 5.3).

Classe pharmacothérapeutique : Thérapeutique endocrine, Anti-estrogènes, code ATC : L02BA03

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques Le fulvestrant est un antagoniste compétitif des récepteurs aux estrogènes (RE) avec une affinité comparable à l’estradiol. Le fulvestrant bloque les actions trophiques des estrogènes sans posséder une quelconque activité agoniste partielle (de type estrogène). Son mécanisme d’action est associé à une diminution des taux d’expression de la protéine du récepteur aux estrogènes. Des études cliniques menées chez des patientes ménopausées présentant un cancer primaire du sein ont montré que le fulvestrant diminuait significativement l’expression de la protéine RE dans les tumeurs RE positives par comparaison au placebo. Une diminution significative de l’expression des récepteurs à la progestérone a été également observée, en corrélation avec l’absence d’effet estrogénique intrinsèque. Il a été également montré que le fulvestrant 500 mg diminue l’expression de la protéine RE et la prolifération du marqueur Ki67, d’une manière plus importante que le fulvestrant 250 mg en traitement néo-adjuvant des tumeurs mammaires après la ménopause.

Efficacité et sécurité cliniques dans le cancer du sein à un stade avancé

Monothérapie Une étude clinique de phase III a été réalisée chez 736 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein à un stade avancé, dont la maladie a récidivé pendant ou après une hormonothérapie adjuvante ou dont la maladie a progressé suite à une hormonothérapie. L’étude a inclus 423 patientes dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement par anti-estrogène (sous-groupe AE) et 313 patientes dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement par inhibiteur de l’aromatase (sous-groupe IA). Cette étude a comparé l’efficacité et la tolérance de Faslodex 500 mg (n=362) à Faslodex 250 mg (n=374). Le critère principal était la survie sans progression (SSP) ; les critères secondaires clés d’efficacité incluaient le taux de réponse objective (TRO), le taux de bénéfice clinique (TBC) et la survie globale (SG). Les résultats d’efficacité de l’étude CONFIRM sont résumés dans le Tableau 3.

Tableau 3 Résumé des résultats du critère principal d’efficacité (SSP) et des critères secondaires clés d’efficacité de l’étude CONFIRM

Variable    Méthode de           Faslodex         Faslodex           Comparaison entre les groupes
            calcul ;              500 mg           250 mg          (Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg)
            comparaison          (N=362)          (N=374)
            des traitements                                     Hazard ratio    IC 95 %      Valeur de p

SSP Médiane en mois de K-M ; hazard ratio

Population globale 6,5 5,5 0,80 0,68 – 0,94 0,006

• sous-groupe AE (n=423) 8,6 5,8 0,76 0,62 – 0,94 0,013
• sous-groupe IA (n=313)a 5,4 4,1 0,85 0,67 – 1,08 0,195

SGb Médiane en mois de K-M ; hazard ratio

Population globale 26,4 22,3 0,81 0,69 – 0,96 0,016c

• sous-groupe AE (n=423) 30,6 23,9 0,79 0,63 – 0,99 0,038c
• sous-groupe IA (n=313)a 24,1 20,8 0,86 0,67 – 1,11 0,241c

Variable      Méthode de             Faslodex          Faslodex              Comparaison entre les groupes
              calcul ;                500 mg            250 mg             (Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg)
              comparaison            (N=362)           (N=374)
              des traitements                                           Hazard ratio       IC 95 %       Valeur de p

Variable      Méthode de             Faslodex          Faslodex              Comparaison entre les groupes
              calcul ;                500 mg            250 mg             (Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg)
              comparaison            (N=362)           (N=374)
                                                                        Différence         IC 95 %

des traitements absolue en %

TROd  % de patients avec une RO ; Différence absolue en %

Population globale 13,8 14,6 -0,8 -5,8 – 6,3

• sous-groupe AE (n=296) 18,1 19,1 -1,0 -8,2 – 9,3
• sous-groupe IA (n=205)a 7,3 8,3 -1,0 -5,5 – 9,8

TBCe  % de patients avec un BC ; Différence absolue en %

Population globale 45,6 39,6 6,0 -1,1 – 13,3

• sous-groupe AE (n=423) 52,4 45,1 7,3 -2,2 – 16,6
• sous-groupe IA (n=313)a 36,2 32,3 3,9 -6,1 – 15,2

a Faslodex est indiqué chez les patientes dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement par anti-estrogène. Les résultats du sous-groupe IA ne peuvent faire l’objet d’une conclusion. b La survie globale est présentée pour les analyses finales de survie à 75 % de maturité. c Valeur de p sans ajustements pour la multiplicité des tests entre les analyses initiales de la survie globale à 50 % de maturité et les analyses actualisées de survie à 75 % de maturité. d Le taux de RO a été calculé chez les patientes qui étaient évaluables à l’inclusion (i.e. ceux avec une maladie mesurable à l’inclusion : 240 patientes dans le groupe Faslodex 500 mg et 261 patientes dans le groupe Faslodex 250 mg). e Patientes dont la meilleure réponse objective est soit une réponse complète, soit une réponse partielle, soit une stabilité de la maladie ≥ 24 semaines. SSP : Survie sans progression ; TRO : Taux de réponse objective ; RO : Réponse objective ; TBC : Taux de bénéfice clinique ; BC : Bénéfice clinique ; SG : Survie globale ; K-M : Kaplan-Meier ; IC : Intervalle de confiance ; IA : Inhibiteur de l’Aromatase ; AE : Anti-Estrogène.

Une étude multicentrique de phase III, randomisée, en double aveugle, double insu, évaluant Faslodex 500 mg versus l’anastrozole 1 mg, a été conduite chez des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique, avec des RE positifs et/ou des RP positifs, non traitées précédemment par hormonothérapie. Au total, 462 patientes ont été randomisées de manière séquentielle selon un rapport 1/1 pour recevoir soit le fulvestrant 500 mg soit l’anastrozole 1 mg.

La randomisation a été stratifiée en fonction du stade de la maladie (localement avancée ou métastatique), de la chimiothérapie antérieure pour une maladie avancée et des signes mesurables de la maladie.

Le critère principal d’efficacité de l’étude était la survie sans progression (SSP) évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Les critères secondaires clés d’efficacité incluaient la survie globale (SG) et le taux de réponse objective (TRO).

L’âge médian des patientes incluses dans cette étude étaient de 63 ans (de 36 à 90 ans). La majorité des patientes (87,0 %) avaient une maladie métastatique à l’inclusion. Cinquante-cinq pour cent (55,0 %) des patientes avaient des métastases viscérales à l’inclusion. Au total, 17,1 % des patientes avaient reçu une chimiothérapie antérieure pour une maladie avancée ; 84,2 % des patientes avaient une maladie mesurable.

Des résultats cohérents ont été observés dans la majorité des sous-groupes de patientes pré-spécifiés. Pour le sous-groupe de patientes avec une maladie limitée à des métastases non viscérales (n = 208), le HR a été de 0,592 (IC à 95 % : 0,419-0,837) dans le bras Faslodex comparé au bras anastrozole. Pour le sous-groupe de patientes avec des métastases viscérales (n = 254), le HR a été de 0,993 (IC à 95 % : 0,740-1,331) dans le bras Faslodex comparé au bras anastrozole. Les résultats d’efficacité de l’étude FALCON sont présentés dans le Tableau 4 et la Figure 1.

Tableau 4 Résumé des résultats du critère principal d’efficacité (SSP) et des critères secondaires clés d’efficacité (évaluation par l’investigateur, population en intention de traiter) ─ étude FALCON

                                                   Faslodex                       Anastrozole
                                                    500 mg                           1 mg
                                                   (N = 230)                       (N = 232)

Survie sans progression

Nombre d’événements de SSP (%)                  143 (62,2 %)                      166 (71,6 %)
Hazard ratio pour la SSP (IC à 95 %)                         HR 0,797 (0,637 - 0,999)
et valeur de p                                                     p = 0,0486
Médiane de SSP [mois (IC à 95 %)]             16,6 (13,8, 21,0)                 13,8 (12,0, 16,6)
Nombre d’événements de SG*                      67 (29,1 %)                        75 (32,3 %)
Hazard ratio pour la SG (IC à 95 %)                         HR 0,875 (0,629 – 1,217)
et valeur de p                                                     p = 0,4277
TRO**                                           89 (46,1 %)                        88 (44,9 %)
Odds ratio pour le TRO (IC à 95 %)                          OR 1,074 (0,716 – 1,614)
et valeur de p                                                     p = 0,7290
DDR médiane (mois)                                  20,0                               13,2
TBC                                             180 (78,3 %)                      172 (74,1 %)
Odds ratio pour le TBC (IC à 95 %)                          OR 1,253 (0,815 – 1,932)
et valeur de p                                                     p = 0,3045

*(31 % de maturité) – analyse de la SG non finale **pour les patientes avec une maladie mesurable

Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluation par l’investigateur, population en intention de traiter) ─ étude FALCON

Probabilité de SSP

Temps depuis la randomisation (mois) Traitement ——— Fulvestrant 500 mg (N=230) - - - - - - Anastrozole 1 mg (N=232) Nombre de patientes à risque :

                     FUL500       230       187       171     150       124       110       96        81        63       44        24        11   2   0
                     ANAS1        232       194       162     139       120       102       84        60        45       31        22        10   0   0

Deux études cliniques de phase III ont été réalisées chez 851 femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein à un stade avancé, dont la maladie a récidivé pendant ou après une hormonothérapie adjuvante ou dont la maladie a progressé suite à une hormonothérapie. Soixante-dix-sept pour cent (77 %) de la population de l’étude présentait un cancer du sein avec des récepteurs aux estrogènes positifs. Ces études ont comparé la tolérance et l’efficacité d’une administration mensuelle de Faslodex 250 mg à celles de l’administration quotidienne d’1 mg d’anastrozole (inhibiteur de l’aromatase). Faslodex à la dose mensuelle de 250 mg s’est montré dans son ensemble au moins aussi efficace que l’anastrozole en termes de survie sans progression, de réponse objective, et de temps jusqu’au décès. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée sur ces critères entre les deux groupes. Le critère principal était la survie sans progression. L’analyse combinée des deux études montre que 83 % des patientes du groupe Faslodex ont vu leur maladie progresser contre 85 % des patientes du groupe anastrozole. L’analyse combinée des deux études montrait que le hazard ratio de Faslodex 250 mg par rapport à l’anastrozole pour la survie sans progression était de 0,95 (IC 95 % 0,82 à 1,10). Le taux de réponse objective était de 19,2 % dans le groupe Faslodex 250 mg, comparé à 16,5 % dans le groupe anastrozole. Le délai médian jusqu’au décès a été de 27,4 mois pour les patientes traitées par Faslodex et de 27,6 mois pour les patientes traitées par l’anastrozole. Le hazard ratio de Faslodex 250 mg par rapport à l’anastrozole pour le temps jusqu’au décès était de 1,01 (IC 95 % 0,86 à 1,19).

Traitement en association avec le palbociclib Une étude multicentrique de phase III, internationale, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, évaluant Faslodex 500 mg plus palbociclib 125 mg versus Faslodex 500 mg plus placebo, a été conduite chez des femmes atteintes d’un cancer du sein localement avancé, RH positif, HER2 négatif, non éligible à une résection chirurgicale ou à une radiothérapie à visée curative, ou d’un cancer du sein métastatique, quel que soit leur statut ménopausique, dont la maladie a progressé après une hormonothérapie antérieure dans le cadre d’un traitement (néo) adjuvant ou métastatique.

Au total, 521 femmes en pré/périménopause et ménopausées dont la maladie avait progressé durant ou dans les 12 mois suivant l’arrêt de l’hormonothérapie adjuvante, durant ou au cours du mois suivant une hormonothérapie antérieure pour une maladie avancée, ont été randomisées selon un rapport 2/1 pour recevoir l’association Faslodex plus palbociclib ou Faslodex plus placebo, et stratifiées selon la sensibilité documentée à une hormonothérapie antérieure, le statut ménopausique à l’entrée dans

l’étude (pré/périménopause versus ménopause), et la présence de métastases viscérales. Les femmes en pré/périménopause ont reçu la goséréline en tant qu’agoniste de la LHRH. Les patientes présentant une extension viscérale, symptomatique, avancée/métastatique, et qui risquaient des complications mettant en jeu leur pronostic vital à court terme (incluant les patientes avec épanchement massif non contrôlé [pleural, péricardique, péritonéal], lymphangite pulmonaire et atteinte hépatique supérieure à 50 %), n’étaient pas éligibles à l’inclusion dans l’étude.

Les patientes ont poursuivi le traitement attribué jusqu’à progression objective de la maladie, détérioration des symptômes, toxicité inacceptable, décès, ou retrait du consentement, en fonction de la survenue du premier événement. Un cross-over entre les bras de traitement n’était pas autorisé.

Les patientes étaient bien appariées selon les caractéristiques démographiques et pronostiques à l’entrée dans l’étude entre le bras Faslodex plus palbociclib et le bras Faslodex plus placebo. L’âge médian des patientes incluses dans cette étude était de 57 ans (de 29 à 88 ans). Dans chacun des bras de traitement, la majorité des patientes étaient d’origine caucasienne, présentaient une sensibilité documentée à une hormonothérapie antérieure et étaient ménopausées. Environ 20 % des patientes étaient en pré/périménopause. Toutes les patientes avaient reçu un traitement systémique antérieur et la plupart des patientes de chacun des bras de traitement avaient reçu une chimiothérapie préalable pour leur diagnostic initial. Plus de la moitié d’entre elles (62 %) présentaient un indice de performance ECOG de 0; 60 % présentaient des métastases viscérales et 60 % avaient reçu plusieurs traitements hormonaux antérieurs pour leur diagnostic initial.

Le critère d’évaluation principal de l’étude a été la SSP évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST 1.1. Des analyses complémentaires sur la SSP ont été réalisées sur la base d’une revue radiologique centralisée indépendante. Les critères d’évaluation secondaires ont été les suivants : TRO, TBC, survie globale (SG), tolérance, et délai avant détérioration (TTD) du critère composite de la douleur.

L’étude a atteint son critère principal sur l’allongement de la SSP évaluée par l’investigateur lors de l’analyse intermédiaire réalisée sur 82 % des événements de SSP prévus ; les résultats ont dépassé la limite d’efficacité pré-spécifiée de Haybittle-Peto (α = 0,00135), démontrant un allongement statistiquement significatif de la SSP et un effet cliniquement significatif du traitement. Des données d’efficacité actualisées sont présentées dans le Tableau 5.

Après une période de suivi médiane de 45 mois, l’analyse finale de la SG a été effectuée sur la base de 310 événements (60% des patients randomisés). Une différence de 6,9 mois a été observée au niveau de la SG médiane dans le bras palbociclib plus fulvestrant par rapport au bras placebo plus fulvestrant ; ce résultat n’était pas statistiquement significatif au seuil de significativité prédéfini de 0,0235 (test unilatéral). Dans le bras placebo plus fulvestrant, 15,5% des patients randomisés ont reçu du palbociclib et d’autres inhibiteurs des CDK comme traitements ultérieurs post-progression.

Les résultats de la SSP évaluée par l’investigateur et les données de SG finales provenant de l’étude PALOMA-3 sont présentés dans le Tableau 5. Les courbes de Kaplan-Meier correspondantes sont représentées au Figures 2 et 3, respectivement.

Tableau 5 Résultats d’efficacité – étude PALOMA-3 (évaluation par l’investigateur, population en intention de traiter) Analyse actualisée (au 23 octobre 2015)

                                   Faslodex plus palbociclib              Faslodex plus placebo
                                            (N = 347)                           (N = 174)

Survie sans progression

Médiane [mois (IC à 95 %)]               11,2 (9,5 ; 12,9)                    4,6 (3,5 ; 5,6)
Hazard ratio (IC à 95 %)                          0,497 (0,398 ; 0,620), p <0,000001

et valeur de p

Critères d’évaluation secondaires

TRO [% (IC à 95 %)]                                                                 26,2 (21,7 ; 31,2)                        13,8 (9,0 ; 19,8)
TRO (maladie mesurable) [%                                                          33,7 (28,1 ; 39,7)                        17,4 (11,5 ; 24,8)

(IC à 95 %)]

TBC [% (IC à 95 %)] 68,0 (62,8 ; 72,9) 39,7 (32,3 ; 47,3) Survie globale (SG) finale (Au 13 avril 2018)

Nombre d’événements (%)                                                                 201(57,9)                            109(62,6)
Médiane [mois (IC à 95%)]                                                            34,9(28,8 ; 40,0)                   28,0(23,6 ; 34, 6)
Risque relative (IC à 95%) et                                                                      0,814(0,644 ; 1, 029)
valeur de p†                                                                                             p = 0,0429†*

TBC = taux de bénéfice clinique ; IC = intervalle de confiance ; N = nombre de patientes ; TRO = taux de réponse objective ; Les résultats du critère d’évaluation secondaire reposent sur les réponses confirmées et non confirmées selo n les critères RECIST 1.1. * Non statistiquement significatif. † Valeur de p unilatérale basée sur un test du log-rank stratifié par la présence de métastases viscérales et la sensibilité à l’hormonothérapie antérieure par randomisation.

Figure 2 Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluation par l’investigateur, population en intention de traiter) – étude PALOMA-3 (au 23 octobre 2015)

Probabilité de Survie Sans Progression (%)

                                               100                                             palbociclib+fulvestrant
                                                90                                             placebo+fulvestrant

80 70 60 50 40 30 20

10 0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Temps (Mois) Nombre de patients à risque

                         PAL+FUL 347                     276   245   215   189     168   137    69   38    12    2       1
                         PCB+FUL 174                     112    83    62    51      43    29    15   11     4    1

FUL = fulvestrant ; PAL = palbociclib ; PCB = placebo.

Dans le bras Faslodex plus palbociclib, une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès a été observée dans tous les sous-groupes de patientes définis par les facteurs de stratification et les caractéristiques initiales. Cela a été mis en évidence chez les femmes en pré/périménopause (HR de 0,46 [IC à 95 % : 0,28 - 0,75]) et les femmes ménopausées (HR de 0,52 [IC à 95 % : 0,40 - 0,66]), les patientes présentant des métastases viscérales (HR de 0,50 [IC à 95 % : 0,38 - 0,65]) et les patientes présentant des métastases non viscérales (HR de 0,48 [IC à 95 % : 0,33 - 0,71]). Un bénéfice a également pu être observé quel que soit le nombre de lignes de traitement antérieur dans le contexte métastatique : que ce soit 0 (HR de 0,59 [IC à 95 % : 0,37 - 0,93]), 1 (HR de 0,46 [IC à 95 % : 0,32- 0,64]), 2 (HR de 0,48 [IC à 95 % : 0,30 - 0,76]), ou ≥ 3 lignes (HR de 0,59 [IC à 95 % : 0,28 - 1,22]).

Figure 3 Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population en intention de traiter) – Etude PALOMA-3 (au 13 avril 2018)

Probabilité de Survie Sans Progression (%)

100 palbociclib+fulvestrant placebo+fulvestrant 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

                                                     0   6      12     18     24     30         36    42    48    54
                         Nombre de patients à risque                         Temps (Mois)
                         PAL+FUL 347                     321    286    247     209   165        148   126   17
                         PCB+FUL 174                     155    135    115     86     68        57    43     1

FUL = fulvestrant ; PAL = palbociclib ; PCB = placebo.

Des paramètres d’efficacité additionnels (TRO et TRT) évalués dans des sous-groupes de patientes avec ou sans maladie viscérale sont présentés dans le Tableau 6

Tableau 6 Résultats d’efficacité de l’étude PALOMA3 dans la maladie viscérale et non viscérale (population en intention de traiter)

                                                                         Maladie viscérale                        Maladie non viscérale
                                                               Faslodex plus        Faslodex plus           Faslodex plus      Faslodex plus
                                                                palbociclib             placebo              palbociclib           placebo
                                                                  (N = 206)            (N = 105)              (N = 141)            (N = 69)
TRO [% (IC à                                                         35,0                 13,3                   13,5                14,5
95 %)]                                                          (28,5 ; 41,9)         (7,5 ; 21,4)           (8,3 ; 20,2)        (7,2 ; 25,0)
TRT*, Médiane                                                         3,8                  5,4                    3,7                 3,6
[mois (intervalle)]                                              (3,5 ; 16,7)         (3,5 ; 16,7)           (1,9 ; 13,7)         (3,4 ; 3,7)

*Critères d’évaluation de la réponse sur la base des réponses confirmées et non confirmées. N = nombre de patientes ; IC = intervalle de confiance ; TRO = taux de réponse objective ; TRT = temps jusqu’à obtention de la première réponse tumorale.

Les symptômes rapportés par les patientes ont été évalués à l’aide du questionnaire sur la qualité de vie de l’European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (QLQ)-C30 et de son module spécifique sur le cancer du sein (EORTC QLQ-BR23). Au total, 335 patientes du bras Faslodex plus palbociclib et 166 patientes du bras Faslodex plus placebo ont rempli le questionnaire à l’inclusion et au cours d’au moins une visite après la visite à l’inclusion dans l’étude.

Le délai avant détérioration était prédéfini comme étant le délai entre l’inclusion et la première survenue d’une augmentation ≥ 10 points des scores en termes de symptômes douloureux. L’ajout du palbociclib à Faslodex a apporté un bénéfice sur les symptômes en allongeant significativement le délai avant détérioration de la douleur en comparaison avec l’association de Faslodex plus placebo (médiane de 8,0 mois versus 2,8 mois ; HR de 0,64 [IC à 95 % : 0,49 - 0,85] ; p < 0,001).

Effets sur l’endomètre post-ménopausique Les données pré-cliniques ne suggèrent pas un effet stimulant du fulvestrant sur l’endomètre post-ménopausique (voir rubrique 5.3). Une étude de 2 semaines réalisée chez des volontaires saines ménopausées traitées par 20 microgrammes/jour d’éthinyl-estradiol a montré qu’un pré-traitement par 250 mg de Faslodex réduisait significativement la stimulation de l’endomètre post-ménopausique comparé à un pré-traitement par placebo, évaluée par ultrasons de l’épaisseur de l’endomètre.

Un traitement néo-adjuvant jusqu’à 16 semaines chez des patientes ayant un cancer du sein traitées par Faslodex 500 mg ou Faslodex 250 mg n’a pas entraîné des modifications cliniquement significatives de l’épaisseur de l’endomètre, indiquant une absence d’effet agoniste. Il n’y a aucune preuve d’effets indésirables sur l’endomètre chez les patientes étudiées atteintes d’un cancer du sein. Aucune donnée n’est disponible sur la morphologie de l’endomètre.

Dans deux études de court terme (1 et 12 semaines) portant sur des patientes préménopausées souffrant de pathologies gynécologiques bénignes, aucune différence significative au niveau de l’épaisseur de l’endomètre (mesures par ultra-sons) n’a été observée entre les groupes fulvestrant et placebo.

Effets sur l’os Il n’y a pas de données sur les effets à long terme du fulvestrant sur l’os. Un traitement néo-adjuvant jusqu’à 16 semaines chez des patientes ayant un cancer du sein traitées par Faslodex 500 mg ou Faslodex 250 mg n’a pas entraîné des modifications cliniquement significatives au niveau des marqueurs sériques du remodelage osseux.

Population pédiatrique Faslodex n’est pas indiqué pour une utilisation chez les enfants. L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Faslodex dans plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique ayant un cancer du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Une étude en ouvert de phase II a étudié la tolérance, l’efficacité et la pharmacocinétique du fulvestrant chez 30 filles âgées de 1 à 8 ans présentant une puberté précoce progressive associée à un syndrome de McCune Albright (SMA). Les patientes pédiatriques ont reçu en intramusculaire une dose mensuelle de 4 mg/kg de fulvestrant. Cette étude de 12 mois a évalué plusieurs critères du SMA et a montré une réduction de la fréquence des saignements vaginaux et un ralentissement du taux d’augmentation de l’âge osseux. Les concentrations minimales à l’état d’équilibre du fulvestrant chez l’enfant dans cette étude étaient alignées avec celles observées chez les adultes (voir rubrique 5.2). Aucune nouvelle donnée concernant la tolérance n’a été rapportée au cours de cette étude à faible effectif, mais les données à 5 ans ne sont pas encore disponibles.

Absorption Après injection intramusculaire de Faslodex à action prolongée, le fulvestrant est absorbé lentement et la concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte au bout de 5 jours environ. L’administration de Faslodex 500 mg aboutit à des niveaux d’expositions proches de (ou équivalents à) l’état d’équilibre dans le premier mois de l’administration (moyenne [CV] : ASC 475 [33,4 %] ng jours/ml, Cmax 25,1 [35,3 %] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9 %] ng/ml, respectivement). À l’équilibre, les concentrations plasmatiques de fulvestrant se situent dans une fenêtre relativement étroite et présentent jusqu’à environ un facteur 3 entre les concentrations maximales et les concentrations minimales observées. Après injection intramusculaire, les concentrations plasmatiques augmentent proportionnellement à la dose injectée, pour des doses allant de 50 à 500 mg.

Distribution La distribution du fulvestrant est rapide et importante. Le volume apparent de distribution élevé à l’équilibre (Vdss) d’environ 3 à 5 l/kg suggère une forte distribution extravasculaire. Le fulvestrant est

fortement lié (99 %) aux protéines plasmatiques, principalement aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL), de basse densité (LDL) et de haute densité (HDL). Aucune étude d’interactions par compétition au niveau des sites de fixation protéique n’a été menée. Le rôle éventuel des globulines se fixant aux hormones sexuelles (SHBG) n’a pas été déterminé.

Biotransformation Le métabolisme du fulvestrant n’a pas été pleinement étudié mais il implique divers processus éventuels de biotransformation analogues à ceux des stéroïdes endogènes. Les métabolites identifiés (incluant les métabolites 17-cétone, sulfone, 3-sulfate, 3- et 17-glucuronide) présentent une activité inférieure ou similaire à celle du fulvestrant dans les modèles d’études de l’activité anti-estrogénique. Les études réalisées avec des préparations de foie humain et des enzymes humaines recombinantes montrent que parmi les iso-enzymes du cytochrome P450, seul le CYP3A4 intervient dans l’oxydation du fulvestrant, alors que des mécanismes autres que la voie P450 semblent prédominants in vivo. Les données obtenues in vitro suggèrent que le fulvestrant n’inhibe pas les isoenzymes du cytochrome P450.

Elimination Le fulvestrant est principalement éliminé sous forme métabolisée. L’élimination se fait principalement dans les fèces, moins de 1 % de la dose étant éliminé dans les urines. La clairance du fulvestrant est élevée, 11±1,7 ml/min/kg, suggérant un taux d’extraction hépatique élevé. La demi-vie terminale (t1/2) après administration intramusculaire dépend du taux d’absorption et a été estimée à 50 jours.

Populations spéciales L’analyse de pharmacocinétique de population effectuée sur les données des études de Phase III n’a détecté aucune modification du profil pharmacocinétique du fulvestrant en fonction de l’âge (33 à 89 ans), du poids (40 à 127 kg) ou de l’origine ethnique des patientes.

Insuffisance rénale Chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère à modérée, aucune modification cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques du fulvestrant n’a été observée.

Insuffisance hépatique La pharmacocinétique du fulvestrant a été évaluée en dose unique dans une étude clinique conduite chez des femmes atteintes d’une insuffisance hépatique légère à modérée (scores de Child Pugh A et B). Une dose élevée d’une formulation injectable intramusculaire, de courte durée d’action, a été utilisée. L’ASC des femmes présentant une insuffisance hépatique a été jusqu’à environ 2,5 fois supérieure à celle des sujets sains. Chez les patientes recevant du Faslodex, une augmentation de l’exposition de cette amplitude devrait être bien tolérée. Les femmes atteintes d’une insuffisance hépatique sévère (score de Child Pugh C) n’ont pas été étudiées.

Population pédiatrique La pharmacocinétique du fulvestrant a été évaluée dans une étude clinique chez 30 filles présentant une puberté précoce progressive associée à un syndrome de McCune Albright (voir rubrique 5.1). Les patientes pédiatriques étaient âgées de 1 à 8 ans et ont reçu en intramusculaire une dose mensuelle de 4 mg/kg de fulvestrant. La moyenne géométrique (déviation standard) des concentrations minimales à l’état d’équilibre (Cmin,ss) et l’aire sous la courbe à l’état d’équilibre (ASCss) étaient respectivement de 4,2 (0,9) ng/ml et 3680 (1020) ng.h/ml. Bien que les données recueillies soient limitées, les concentrations minimales à l’état d’équilibre du fulvestrant chez les enfants semblent être alignées avec celles observées chez les adultes.

La toxicité aiguë du fulvestrant est faible.

Faslodex comme les autres formulations de fulvestrant a été bien toléré dans les espèces animales étudiées lors des études à doses multiples. Des réactions locales au site d’injection, incluant myosite et granulome ont été attribuées aux excipients, mais la sévérité de la myosite chez le lapin a été plus

importante dans le groupe fulvestrant que dans le groupe contrôle (solution saline). Lors des études de toxicité par administration intramusculaire réitérée menées chez le rat et le chien, la plupart des effets observés, particulièrement les effets sur les organes reproducteurs femelles mais aussi sur les organes hormono-sensibles des deux sexes, ont pu être attribués à l’activité anti-estrogénique du fulvestrant. Une artérite au niveau de différents tissus a été observée chez plusieurs chiens après une administration chronique (12 mois).

Dans des études chez des chiens, après administration orale ou intraveineuse, des effets sur le système cardio-vasculaire ont été observés : léger allongement du segment S-T de l’électrocardiogramme (voie orale) et pause sinusale chez un chien (voie intraveineuse). Ces effets sont apparus pour des expositions supérieures à celles utilisées chez des patientes (Cmax > 15 fois) et sont considérés comme peu significatifs en matière de sécurité d’emploi pour l’espèce humaine aux doses cliniques.

Le fulvestrant n’a montré aucun potentiel génotoxique.

Les effets constatés, à des doses similaires aux doses cliniques, sur la reproduction et sur le développement embryonnaire et foetal sont la conséquence de l’activité anti-estrogène du fulvestrant. Chez les rats, une diminution réversible de la fertilité des femelles, une diminution de la survie embryonnaire, une dystocie et une augmentation de la fréquence des anomalies fœtales y compris de la courbure du tarse ont été observées. Chez des lapines ayant reçu du fulvestrant, la gestation n’a pu être maintenue. Une augmentation du poids du placenta et des pertes post-implantatoires ont été observés. Chez les lapines, il y a eu une augmentation de l’incidence des modifications fœtales (bascule en arrière du bassin et de la vertèbre présacrée 27).

Une étude de cancérogénicité de deux ans chez les rats (administration intramusculaire de Faslodex) a mis en évidence une augmentation de la fréquence des tumeurs ovariennes bénignes des cellules de la granulosa chez les rats femelles pour de fortes doses de 10 mg/rat/15 jours, et une augmentation des tumeurs des cellules testiculaires de Leydig chez les mâles. Lors d’une étude de cancérogénicité de deux ans chez la souris (administration orale quotidienne), il y a eu une augmentation de l’incidence des tumeurs du stroma et des cordons sexuels de l’ovaire (à la fois bénignes et malignes) à des doses de 150 et 500 mg/kg/jour. A la dose sans effet pour ces événements, les niveaux d’exposition systémique (ASC) étaient, chez les rats, approximativement 1,5 fois les niveaux d’exposition attendus chez la femme et 0,8 fois chez l’homme et, chez les souris, approximativement 0,8 fois les niveaux d’exposition attendus à la fois chez l’homme et chez la femme. L’induction de telles tumeurs est cohérente avec les modifications pharmacologiques endocriniennes des taux de gonadotropine provoquées par les anti-estrogènes chez des animaux en activité hormonale. De ce fait, ces résultats ne sont pas considérés comme significatifs dans le cadre de l’utilisation du fulvestrant chez des femmes ménopausées souffrant d’un cancer du sein au stade avancé.

Evaluation du Risque Environnemental (ERE) Les études sur l’évaluation du risque environnemental ont montré que le fulvestrant présente un potentiel de toxicité pour l’environnement aquatique (voir rubrique 6.6).

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

4 ans

À conserver et à transporter au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Les excursions de température en dehors de 2°C - 8°C doivent être limitées. La conservation à des températures supérieures à 30°C est exclue, et la durée de conservation à une température moyenne pour le produit inférieure à 25°C (mais supérieure à 2°C - 8°C) ne doit pas excéder 28 jours. Après des excursions de température, le produit doit être replacé immédiatement dans les conditions de conservation recommandées (à conserver et à transporter au réfrigérateur entre 2°C et 8°C). Les excursions de température ont un effet cumulatif sur la qualité du produit et la durée de 28 jours ne doit pas être dépassée au cours de la durée de conservation de 4 ans de Faslodex (voir rubrique 6.3). Une exposition à des températures inférieures à 2°C n’endommagera pas le produit sous réserve de ne pas le stocker en dessous de -20°C.

Conserver la seringue pré-remplie dans l’emballage d’origine pour la protéger de la lumière.

La présentation en seringue pré-remplie se compose de :

Une seringue pré-remplie en verre neutre transparent de type 1, avec un piston poussoir en polystyrène munie d’un système de fermeture garantissant l’inviolabilité, contenant 5 ml de solution Faslodex pour injection. Une aiguille protégée (BD SafetyGlide) à connecter au corps de la seringue est également fournie. Ou Deux seringues pré-remplies en verre neutre transparent de type 1, avec un piston poussoir en polystyrène munies d’un système de fermeture garantissant l’inviolabilité, contenant chacune 5 ml de solution Faslodex pour injection. Des aiguilles protégées (BD SafetyGlide) à connecter au corps de la seringue sont également fournies.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Instructions pour l’administration

Administrer l'injection selon les recommandations locales pour réaliser des injections intramusculaires de grand volume.

NOTE : En raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent, des précautions doivent être prises en cas d'administration de Faslodex au site d'injection dorso-fessier (voir rubrique 4.4).

Avertissement - Ne jamais stériliser à l’autoclave l’aiguille protégée (aiguille protégée hypodermique BD SafetyGlideTM) avant utilisation. Pendant toute la durée de l’utilisation et de la procédure d’élimination de l’aiguille, les mains doivent toujours rester derrière l’aiguille.

Pour chacune des deux seringues :

• Retirez le corps de la seringue en verre du Figure 1 plateau-support et vérifiez qu’il n’a pas été endommagé.
• Retirez l’emballage extérieur de l’aiguille protégée (BD SafetyGlideTM).
• Les solutions à usage parentéral doivent être contrôlées visuellement avant administration afin de détecter la présence de particules ou un changement de coloration.
• Tenez la seringue à la verticale sur la partie nervurée (C). Avec l'autre main, saisir le capuchon (A) et basculer soigneusement d'avant en arrière jusqu'à la déconnexion du capuchon qui peut alors être retiré, ne pas tordre (voir Figure 1).

• Retirez le capuchon (A) droit vers le haut. Pour Figure 2 maintenir la stérilité ne pas toucher l’embout de la seringue (B) (voir Figure 2).

• Fixez l’aiguille protégée sur la connexion Luer et Figure 3 tournez fermement jusqu’à fixation (voir Figure 3).
• Vérifiez que l'aiguille est verrouillée sur la connexion Luer avant de bouger hors du plan vertical.
• Débloquez le protège-aiguille en tirant d’un coup sec afin de ne pas en endommager la pointe de l’aiguille.
• Ne retirez le protège-aiguille qu’au-dessus du site d’injection.
• Chassez les bulles de la seringue.

• Injectez lentement en intramusculaire Figure 4 (1-2 minutes/injection) dans le muscle fessier (zone du fessier). Pour plus de facilité, le biseau de l’aiguille est orienté du côté du bras du levier (voir Figure 4).

• Après injection, enclenchez immédiatement le dispositif Figure 5 de protection de l’aiguille en poussant à fond le bras du levier avec le doigt (voir Figure 5). NOTE : Tenez la seringue écartée de vous-même et d’autrui pour enclencher la protection. Écoutez le clic et vérifiez visuellement que l’aiguille a bien été complètement recouverte.

Elimination Les seringues pré-remplies sont exclusivement à usage unique. Ce médicament peut présenter un risque pour l’environnement aquatique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur (voir rubrique 5.3).

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suède

EU/1/03/269/001 1 Seringue EU/1/03/269/002 2 Seringues

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 10 mars 2004 Date de dernier renouvellement : 16 décembre 2008

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Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments : https://www.ema.europa.eu.