pl

us Lors de la co-administration de fosamprénavir avec le ritonavir, le profil d’interaction médicamenteuse du ritonavir peut prédominer car le ritonavir est un inhibiteur plus puissant du pl CYP3A4. Aussi, il est nécessaire de consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ritonavir avant d’instaurer un traitement par Telzir et ritonavir. Le ritonavir est également un inhibiteur du CYP2D6, mais dans une moindre mesure que pour le CYP3A4. Le ritonavir est un st inducteur des cytochromes CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 et de la glucuronyl transférase.

'e De plus, l’amprénavir (métabolite actif du fosamprénavir) et le ritonavir, sont tous deux principalement métabolisés au niveau hépatique par le cytochrome CYP3A4. Par conséquent, tous les tn médicaments qui utilisent cette même voie métabolique ou qui modifient l’activité du cytochrome CYP3A4 peuvent entraîner des modifications des paramètres pharmacocinétiques de l’amprénavir et du ritonavir. De la même façon, l’administration de fosamprénavir avec le ritonavir peut également en modifier les paramètres pharmacocinétiques d’autres substances actives qui suivent cette même voie métabolique.

ca Sauf information contraire, les études détaillées ci-dessous ont été effectuées avec la dose recommandée de fosamprénavir / ritonavir (700 mg/100 mg 2 fois par jour), et les interactions ont été m évaluées à l'état d'équilibre, après que les médicaments aient été administrés durant 10 à 21 jours.

éd Médicaments par classe thérapeutique Conséquences sur les concentrations des médicaments Recommandation concernant la co-administration

                  i                Modification quantitative (%) de
          m                        la Cmax, l'ASC, la Cmin

(Mécanisme possible)

Ce MEDICAMENTS ANTIRETROVIRAUX

Inhibiteurs Non-Nucléosidiques de la transcriptase inverse :

 Efavirenz                         Aucune interaction cliniquement    Aucun ajustement de posologie n’est
 600 mg une fois par jour          significative observée.            nécessaire.
 Nevirapine                        Aucune interaction cliniquement    Aucun ajustement de posologie n’est
 200 mg deux fois par jour         significative observée.            nécessaire.

 Etravirine                        Amprénavir: ASC  69 %             Un ajustement posologique de Telzir
                                   Amprénavir: Cmin  77 %            peut s’avérer nécessaire (utilisation
                                   Amprénavir: Cmax  62 %            de la suspension buvable)

Médicaments par classe             Conséquences sur les                   Recommandation concernant la
thérapeutique                      concentrations des médicaments         co-administration

Modification quantitative (%) de la Cmax, l'ASC, la Cmin

(Mécanisme possible) (Etude conduite chez 8 patients) Etravirine: ASC ↔a Etravirine: Cmin ↔a

Etravirine: Cmax ↔a é a comparaison basée sur les contrôles historiques ris Inhibiteurs Nucléosidiques / Nucléotidiques de la transcriptase inverse

Abacavir Aucune interaction cliniquement to Aucun ajustement de posologie n’est Lamivudine Zidovudine significative n’est attendue. au nécessaire.

Etude réalisée avec de l’amprenavir

Absence d'étude d’interaction us médicamenteuse avec FPV/RTV. pl Didanosine comprimés à croquer st Aucune interaction cliniquement significative n’est attendue. Aucun espacement ni ajustement de la dose ne sont nécessaires (voir

Absence d'étude d’interaction médicamenteuse.

'e Antiacides).

Didanosine gélule gastro- tn

                                   Aucune interaction cliniquement        Aucun ajustement de posologie n’est
résistante                         significative n’est attendue.          nécessaire.

Absence d'étude d’interaction en médicamenteuse.

Tenofovir disoproxil ca Aucune interaction cliniquement Aucun ajustement de posologie n’est 245 mg une fois par jour

Inhibiteurs de Protéase:

m significative observée. nécessaire.

éd Selon les recommandations de traitement en vigueur, l'association de deux inhibiteurs de protéase n'est généralement pas recommandée. i

Lopinavir / ritonavir Lopinavir: Cmax 30 % L’utilisation concomitante n’est pas m 400 mg/100 mg deux fois par jour Lopinavir: ASC  37 % Lopinavir: Cmin  52 % recommandée.

Ce Amprénavir: Cmax  58 % Amprénavir: ASC  63 % Amprénavir: Cmin  65 %

Lopinavir: Cmax ↔* Lopinavir: ASC ↔*

Lopinavir / ritonavir              Lopinavir: Cmin ↔*
533 mg/133 mg deux fois par        * comparé au lopinavir / ritonavir
jour                               400 mg/100 mg deux fois par jour

Amprénavir: Cmax  13 %* Amprénavir: ASC  26 %*

Médicaments par classe          Conséquences sur les                  Recommandation concernant la
thérapeutique                   concentrations des médicaments        co-administration

Modification quantitative (%) de la Cmax, l'ASC, la Cmin

(Mécanisme possible)

(Telzir 1400 mg deux fois par   Amprénavir: Cmin  42 %*
jour)                           * comparé au fosamprenavir /

ritonavir 700 mg/100 mg deux fois par jour é (Induction ou inhibition du CYP3A4, induction de la Pgp) ris Indinavir

Saquinavir to Aucune recommandation de posologie ne peut être apportée. Absence d'étude d’interaction médicamenteuse.

Atazanavir Atazanavir: Cmax  24 %* au Aucun ajustement de posologie n’est

                                Atazanavir: ASC 22 %*                nécessaire.
300 mg une fois par jour        Atazanavir: Cmin↔*

us *comparé à l’atazanavir/ ritonavir 300 mg/ 100 mg une fois par jour

Amprenavir: Cmax ↔ pl Amprenavir: ASC ↔ Amprenavir: Cmin ↔st Inhibiteurs de l’intégrase :

Raltégravir                     A jeun
                                             'e                       L’utilisation concomitante n’est pas

400 mg deux fois par jour tn Amprénavir : recommandée. Des diminutions significatives de l'exposition et de la

Cmax  14 % (- 36 % ; + 15 %) Cmin à la fois de l’amprénavir et du en ASC  16 % (- 36 % ; + 8 %) Cmin  19 % (- 42 % ; + 13 %) raltégravir ont été observées (en particulier après la prise de nourriture) ; ceci peut conduire à un

ca Raltégravir échec virologique chez des patients.

m Cmax  51 % (- 75 % ; - 3 %) ASC  55 % (- 76 % ; - 16 %) Cmin  36 % (- 57 % ; - 3 %)

éd Après la prise de nourriture

i Amprénavir : Cmax  25 % (- 41 % ; - 4 %)

m ASC  25 % (- 42 % ; - 3 %) Cmin  33 % (- 50 % ; - 10 %)

Ce Raltégravir Cmax  56 % (- 70 % ; - 34 %) ASC  54 % (- 66 % ; - 37 %) Cmin  54 % (- 74 % ; - 18 %)

Médicaments par classe            Conséquences sur les                    Recommandation concernant la
thérapeutique                     concentrations des médicaments          co-administration

Modification quantitative (%) de la Cmax, l'ASC, la Cmin

(Mécanisme possible)

Dolutegravir Dolutegravir Aucun ajustement posologique du fosamprénavir ou du dolutegravir

50 mg une fois par jour           Cmax ↓ 24 %                             n'est recommandé sur la base de la
                                  ASC ↓ 35 %                              relation dose-réponse observée dans

Cτ ↓ 49 % é les données cliniques. Des

Amprénavir : Cmax ↔ ris précautions sont nécessaires et une surveillance étroite est

                                  Amprénavir : ASC ↔                      recommandée          lorsque    cette
                                  Amprénavir : Cmin ↔                            to

association est administrée chez les patients avec une résistance aux inhibiteurs d'intégrase.

Antagonistes du récepteur CCR-5                                           au
Maraviroc                         Maraviroc: ASC12  2,49 L’utilisation concomitante n’est pas

300 mg deux fois par jour Maraviroc: Cmax 1,52

Maraviroc: C12  4,74 us recommandée. Des diminutions significatives de la Cmin de l’amprénavir peuvent conduire à un Amprenavir: ASC12  0,65 Amprenavir: Cmax  0,66

pl échec virologique des patients.

Amprenavir: C12  0,64 st Ritonavir AUC12  0,66 Ritonavir Cmax  0,61 'e Ritonavir C12↔ 0,86

tn Médicaments contre le virus de l'hépatite C

Simeprevir Daclatasvir en Non étudiée. Les résultats des études réalisées avec d'autres inhibiteurs de Non recommandée.

ca protéase du VIH et le siméprévir ou le daclatasvir suggèrent que

m leur co-administration avec le fosamprénavir/ritonavir est susceptible d'entraîner une

éd augmentation de l'exposition plasmatique au siméprévir ou au

i daclatasvir en raison de l'inhibition de l'enzyme CYP3A4. m

Paritaprévir                      Non étudiée.                            Association contre-indiquée (voir
(associé au ritonavir et à        Les résultats des études avec           rubrique 4.3).

Ce l'ombitasvir et co-administré avec le dasabuvir) d'autres inhibiteurs de protéase du VIH et le paritaprévir/ritonavir/ombitasvir+/- dasabuvir suggèrent que la co- administration de fosamprénavir/ritonavir avec paritaprévir/ritonavir/ ombitasvir+/-dasabuvir est susceptible d'entraîner une augmentation de l'exposition plasmatique au paritaprévir en raison de l'inhibition de l'enzyme

Médicaments par classe     Conséquences sur les               Recommandation concernant la
thérapeutique              concentrations des médicaments     co-administration

Modification quantitative (%) de la Cmax, l'ASC, la Cmin

(Mécanisme possible) CYP3A4 et des doses plus élevées de ritonavir. ANTIARYTHMIQUES

Amiodarone Amiodarone:  attendue é Association contre-indiquée (voir Bépridil Quinidine Bépridil:  attendue Quinidine:  attendue rubrique 4.3).ris Risque de survenue d’effets

Flécaïnide indésirables graves et/ou pouvant Propafénone (Inhibition du CYP3A4 par to mettre en jeu le pronostic vital tels que des arythmies cardiaques. FPV/RTV)

Flécaïnide:  attendue au Propafénone:  attendue

DERIVES DE L’ERGOT us (Inhibition du CYP2D6 par RTV)

Dihydroergotamine pl

                           Dihydroergotamine:  attendue      Association contre-indiquée (voir
Ergotamine                 Ergonovine:  attendue             rubrique 4.3).

Ergonovine Méthylergonovine st Ergotamine:  attendue Méthylergonovine:  attendue Risque de survenue d’effets indésirables graves et/ou pouvant 'e (Inhibition du CYP3A4 par mettre en jeu le pronostic vital tels qu’un ergotisme aigü caracterisé par

tn

FPV/RTV) un vasospasme périphérique et une ischémie des extrémités et des autres tissus. STIMULANT DE LA MOTRICITE GASTRO-INTESTINALE

Cisapride en Cisapride:  attendue Association contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Risque de survenue

ca (Inhibition du CYP3A4 par FPV/RTV) d’effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic

m vital tels que des arythmies cardiaques. ANTIHISTAMINIQUES (ANTAGONISTES DU RECEPTEUR AL’HISTAMINE H1)

Astémizole éd

Terfénadine i Astémizole:  attendue Terfénadine:  attendue Association contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Risque de survenue d’effets indésirables graves et/ou

m (Inhibition du CYP3A4 par FPV/RTV) pouvant mettre en jeu le pronostic vital tels que des arythmies cardiaques. Ce

Médicaments par classe          Conséquences sur les               Recommandation concernant la
thérapeutique                   concentrations des médicaments     co-administration

Modification quantitative (%) de la Cmax, l'ASC, la Cmin

(Mécanisme possible) NEUROLEPTIQUE

Pimozide Pimozide:  attendue Association contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Risque de survenue é

                                (Inhibition du CYP3A4 par          d’effets indésirables graves et/ou
                                FPV/RTV)                                        ris

pouvant mettre en jeu le pronostic vital tels que des arythmies cardiaques. ANTIPSYCHOTIQUES

Quétiapine Du fait de l’inhibition du CYP3A to L’administration concomitante de par Telzir, une augmentation des concentrations de quétiapine est attendue. au Telzir et de quétiapine est contre- indiquée car elle peut augmenter la toxicité liée à la quétiapine. Des concentrations plasmatiques élevées

us de quétiapine peuvent entraîner un coma.

Lurasidone                      Lurasidone: ↑ atttendue            L’administration concomitante de
                                (inhibition du CYP3A4)   pl        fosamprenavir /ritonavir et de

lurasidone est contre-indiquée en raison du risque potentiel de

Absence d’étude

st réactions graves, et/ou pouvant menacer le pronostic vital, d’interaction médicamenteuse avec

'e associées à la lurasidone (voir rubrique 4.3) FPV/RTV INFECTIOLOGIE tn

Antibactériens                  en
Clarithromycine                 Clarithromycine:  modérée         Utiliser avec précaution.

ca Etude effectuée avec de attendue

l’amprenavir. m Absence d'étude d’interaction (Inhibition du CYP3A4)

éd médicamenteuse avec FPV/RTV.

Erythromycine i Erythromycine:  attendue Utiliser avec précaution.

m Absence d'étude d’interaction médicamenteuse. (Inhibition du CYP3A4 par FPV/RTV)

Ce Antituberculeux

Rifabutine                      Rifabutine: Cmax  14 %*           L’augmentation du 25-O-
150 mg tous les deux jours      Rifabutine: ASC (0-48) ↔*          désacétylrifabutine (métabolite actif)

pourrait potentiellement conduire à

                                25-O-désacétylrifabutine: Cmax    une augmentation des effets
                                6-fois*                            indésirables liés à la rifabutine
                                25-O-désacétylrifabutine:          notamment des uvéites.

ASC (0-48)  11-fois*

                                *comparé à la rifabutine 300 mg    Une réduction de 75 % de la dose
                                une fois par jour                  standard de rifabutine (soit jusqu’à

Médicaments par classe          Conséquences sur les                 Recommandation concernant la
thérapeutique                   concentrations des médicaments       co-administration

Modification quantitative (%) de la Cmax, l'ASC, la Cmin

(Mécanisme possible) 150 mg tous les deux jours) est

                                Exposition à l'amprénavir            recommandée. Une réduction
                                inchangée comparé aux données        posologique supplémentaire peut
                                historiques.                         s’avérer nécessaire (voir

rubrique 4.4). é (A la fois induction et inhibition du CYP3A4) ris Rifampicine 600mg une fois par jour

Amprénavir: ASC  82 % to Association contre-indiquée (voir rubrique 4.3.)

(Amprénavir sans ritonavir) APV :  significative attendue au La diminution de l’ASC de

Absence d'étude d’interaction                                        l’amprenavir peut conduire à un
médicamenteuse avec             (Induction du CYP3A par la           échec virologique et au
FPV/RTV                         rifampicine)                    us   développement de résistances. Lors

de tentatives d’augmentation de la

pl dose d’autres inhibiteurs de protéase associés au ritonavir visant à compenser cette diminution de

st l’ASC de l’inhibiteur de protéase, une fréquence élevée d’effets indésirables hépatiques a été

Antifongiques

'e observée.

Kétoconazole tn

                                Kétoconazole: Cmax  25 %            L’administration de doses élevées de
200 mg une fois par jour        Kétoconazole: ASC  2.69-fois.       kétoconazole ou d’itraconazole

pendant 4 jours en Amprénavir: Cmax ↔ (> 200 mg/jour) n’est pas recommandée. Amprénavir: ASC ↔

ca Amprénavir: Cmin ↔

Itraconazole

m Itraconazole:  attendue

éd Absence d'étude d’interaction (Inhibition du CYP3A4 par FPV/RTV)

médicamenteuse. i ANTI-ACIDES, ANTAGONISTES DU RECEPTEUR H2 A L’HISTAMINE ET INHIBITEURS DE m LA POMPE A PROTONS

Dose unique de 30 ml de Amprénavir: Cmax  35 % Aucun ajustement de posologie n'est Ce suspension d’anti-acide (équivalent à 3,6 g d’hydroxyde d’aluminium et Amprénavir: ASC  18 % Amprénavir: Cmin (C12h) ↔ nécessaire avec les anti-acides, les inhibiteurs de la pompe à protons ou des antagonistes du récepteur H2 à

1,8 g d’hydroxyde de l’histamine. magnésium)

(Dose unique de Telzir 1400 mg)

Ranitidine                      Amprénavir: Cmax  51 %
300 mg dose unique              Amprénavir: ASC  30 %

Médicaments par classe          Conséquences sur les               Recommandation concernant la
thérapeutique                   concentrations des médicaments     co-administration

Modification quantitative (%) de la Cmax, l'ASC, la Cmin

(Mécanisme possible) Amprénavir: Cmin (C12h) ↔ (Telzir 1400 mg dose unique)

Esoméprazole                    Amprénavir: Cmax ↔
20 mg une fois par jour         Amprénavir: ASC ↔

é

Amprénavir: Cmin (C12h) ↔ ris (Elévation du pH gastrique)

ANTICONVULSIVANTS to Phénytoïne 300 mg une fois par jour Phénytoïne: Cmax  20 % Phénytoïne: ASC  22 % Phénytoïne: Cmin  29 % au Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de la phénytoïne et d’augmenter si nécessaire les doses de phénytoïne. (Induction modérée du CYP3A4 par FPV/RTV) us Amprénavir: Cmax ↔ Amprénavir: ASC  20 % pl Amprénavir: Cmin  19 %

Phénobarbital st

                                Amprénavir:  attendue             Utiliser avec precaution (voir
Carbamazepine                                'e

(Induction modérée du CYP3A4) rubrique 4.4).

Absence d'étude d’interaction médicamenteuse. Lidocaïne tn

                                Lidocaïne:  attendue              L’utilisation concomitante n’est pas
(par voie systémique)                                              recommandée car pouvant entraîner

Absence d'étude d’interaction en (Inhibition du CYP3A4 par FPV/RTV) des effets indésirables graves (voir rubrique 4.4). médicamenteuse. Halofantrine

ca Halofantrine:  attendue L’utilisation concomitante n’est pas recommandée car pouvant entraîner

m Absence d'étude d’interaction médicamenteuse. INHIBITEURS DE PDE5 (Inhibition du CYP3A4 par FPV/RTV) des effets indésirables graves (voir rubrique 4.4).

éd Sildénafil Vardénafil Tadalafil

i Inhibiteurs de PDE5:  attendue

(Inhibition du CYP3A4 par L’utilisation concomitante n’est pas recommandée, car pouvant entraîner une augmentation des effets m Absence d'étude d’interaction médicamenteuse.

FPV/RTV) indésirables associés à l’inhibiteur de PDE5, tels qu’une hypotension, des troubles visuels et un priapisme

Ce (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit des inhibiteurs de la PDE5). Les patients doivent être avertis de ces effets indésirables possibles lors de l’utilisation d’inhibiteurs de la PDE5 avec Telzir/ritonavir (voir rubrique 4.4). L’administration concomitante de Telzir avec le ritonavir à faible dose et de sildénafil utilisé pour le traitement de

Médicaments par classe             Conséquences sur les                 Recommandation concernant la
thérapeutique                      concentrations des médicaments       co-administration

Modification quantitative (%) de la Cmax, l'ASC, la Cmin

(Mécanisme possible) l’hypertension artérielle pulmonaire est contre‐indiquée (voir rubrique 4.3).

STEROIDES INHALES/ PAR VOIE NASALE é Propionate de fluticasone 50 µg par voie nasale 4 fois par

Propionate de fluticasone:  ris L’utilisation concomitante n’est pas recommandée à moins que le

jour pendant 7 jours Niveaux de cortisol endogène:  bénéfice attendu pour le patient ne

(Ritonavir capsules 100 mg

86 %. to l’emporte sur le risque d’effets systémiques de la corticothérapie

deux fois par jour pendant 7       Les effets d’une exposition          (voir rubrique 4.4). Une reduction
jours)                             systémique importante au

fluticasone sur les concentrations au des doses de glucocorticoïdes accompagnée d’une surveillance

plasmatiques de ritonavir sont étroite des effets locaux et inconnus. us Des effets plus importants peuvent systémiques ou le passage à un glucocorticoïde, qui n’est pas un substrat du CYP3A4 (par exemple, pl être attendus quand le propionate de fluticasone est inhalé. la béclométhasone) devra être considéré. En cas d’arrêt des glucocorticoïdes, une diminution st (Inhibition du CYP3A4 par FPV/RTV) progressive de la posologie devra être réalisée sur une période plus longue (voir rubrique 4.4).

ANTAGONISTES DES RECEPTEURS ALPHA-1 ADRENERGIQUES 'e Alfuzosine tn

                       Augmentation potentielle des                     La co-administration de
                       concentrations d’alfuzosine                      TELZIR/ritonavir avec l’alfuzosine

en pouvant provoquer une hypotension. Le mécanisme est contre indiquée (voir rubrique 4.3). d’interaction est lié à l’inhibition

ca du CYP3A4 par fosamprénavir/ritonavir.

m MEDICAMENTS A BASE DE PLANTES

Millepertuis (Hypericum            Amprénavir:  attendue               Les préparations à base de plantes
perforatum)   éd                   (Induction du CYP3A4 par le

contenant du millepertuis ne doivent pas être utilisées en association avec

i millepertuis) Telzir (voir rubrique 4.3). Chez un patient prenant déjà du millepertuis,

m les concentrations d’amprénavir, de ritonavir et la charge virale devront être contrôlés et le traitement par le

Ce millepertuis arrêté. Les concentrations d’amprénavir et de ritonavir peuvent augmenter à l’arrêt du millepertuis. L’effet inducteur peut persister jusqu'à 2 semaines après l’arrêt du traitement avec le millepertuis.

Médicaments par classe            Conséquences sur les               Recommandation concernant la
thérapeutique                     concentrations des médicaments     co-administration

Modification quantitative (%) de la Cmax, l'ASC, la Cmin

(Mécanisme possible) INHIBITEURS DE LA HMG-COA REDUCTASE

Lovastatine                       Lovastatine:  attendue            Association contre-indiquée (voir
Simvastatine                                                         rubrique 4.3)        é

Simvastatine:  attendue

Absence d'étude d’interaction (Inhibition du CYP3A4 par ris L’augmentation des concentrations des inhibiteurs de la HMG-CoA

médicamenteuse. FPV/RTV) reductase peut provoquer une to myopathie, y compris une rhabdomyolyse. La pravastatine ou la fluvastatine au sont recommandées car leur métabolisme est indépendant du CYP 3A4 et des interactions avec les inhibiteurs de protéase ne sont pas

us attendues.

Atorvastatine 10 mg une fois par jour pendant Atorvastatine: Cmax  184 % Atorvastatine: ASC  153 %

pl Des doses d’atorvastatine inférieures à 20 mg/jour doivent être

4 jours Atorvastatine: Cmin  73 % administrées, avec une surveillance st Amprénavir: Cmax ↔ attentive de la toxicité de l’atorvastatine. Amprénavir: ASC ↔ 'e Amprénavir: Cmin ↔

tn (Inhibition du CYP3A4 par FPV/RTV)

IMMUNOSUPPRESSEURS                en
Ciclosporine                      Ciclosporine:  attendue           Une surveillance fréquente des

Rapamycine (Sirolimus)

Tacrolimus ca Rapamycine:  attendue Tacrolimus:  attendue concentrations d’immunosuppresseurs est

m Absence d'étude d’interaction médicamenteuse. (Inhibition du CYP3A4 par FPV/RTV) recommandée jusqu’à atteinte de l'état d'équilibre (voir rubrique 4.4).

éd i m Ce

Médicaments par classe          Conséquences sur les                   Recommandation concernant la
thérapeutique                   concentrations des médicaments         co-administration

Modification quantitative (%) de la Cmax, l'ASC, la Cmin

(Mécanisme possible) BENZODIAZEPINES

Midazolam                       Midazolam:  attendue (3-4 fois        Telzir/ritonavir ne doit pas être co-
                                pour le midazolam parentéral)          administrés avec le midazolam

é

Absence d'étude d’interaction                                          administré par voie orale (voir
médicamenteuse.                 En se basant sur des données

d’autres inhibiteurs de protéase, il ris rubrique 4.3), tandis que des précautions doivent être prises lors

est attendu que les concentrations de la co-administration de plasmatiques de midazolam soient significativement plus élevées to Telzir/ritonavir avec le midazolam administré par voie parentérale. lorsque le midozolam est

administré par voie orale. au Si Telzir/ritonavir est co-administré avec du midazolam par voie

                                (inhibition du CYP3A4 par              parentérale, cela doit être réalisé
                                FPV/RTV)                               dans une Unité de Soins Intensifs
                                                                 us    (USI) ou dans une structure similaire

afin d’assurer une surveillance

pl clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de

st sédation prolongée. Un ajustement de la posologie du midazolam doit être envisagé, particulièrement si

'e plus d’une dose de midazolam est administrée.

ANTIDEPRESSEURS TRICYCLIQUES          tn
Désipramine                     Antidépresseur tricyclique:           Une surveillance attentive des effets

Nortriptyline

Absence d'étude d’interaction en attendue

(Faible inhibition du CYP2D6 par thérapeutiques et des effets indésirables des antidépresseurs tricycliques est recommandée (voir médicamenteuse.

ca RTV) rubrique 4.4).

OPIOIDES

Méthadone

m (R-) méthadone: Cmax  Il n'est pas attendu que la diminution éd

≤ 200 mg une fois par jour 21 % (R-) méthadone: ASC  18 % de la (R-) méthadone (énantiomère actif) ait des conséquences cliniques.

i (Induction du CYP par FPV/RTV) Toutefois, par mesure de précaution, les patients devront être surveillés

m afin de détecter un éventuel syndrome de sevrage.

Ce ANTICOAGULANTS ORAUX

Warfarine                       Possible  ou  de l’effet             La surveillance renforcée de l'INR
Autres anticoagulants oraux     antithrombotique.                      ("International Normalised Ratio")

est recommandée. (voir rubrique

Absence d'étude d’interaction   (Induction et/ou inhibition du         4.4).
médicamenteuse.                 CYP2C9 par RTV)

Médicaments par classe          Conséquences sur les                Recommandation concernant la
thérapeutique                   concentrations des médicaments      co-administration

Modification quantitative (%) de la Cmax, l'ASC, la Cmin

(Mécanisme possible) CONTRACEPTIFS ORAUX

Ethinyl estradiol 0.035         Ethinyl estradiol: Cmax  28 %      Des méthodes alternatives de
mg/noréthistérone 0.5 mg une    Ethinyl estradiol: ASC  37 %       contraception non hormonales sont

é

fois par jour recommandées aux femmes en âge Noréthistérone: Cmax  38 % Noréthistérone: ASC  34 % ris de procréer (voir rubrique 4.4).

Noréthistérone: Cmin  26

(Induction du CYP3A4 par to FPV/RTV)

Amprénavir: Cmax ↔* au Amprénavir: ASC ↔* Amprénavir: Cmin ↔* us * comparé aux données historiques

Ritonavir: Cmax 63 %* Ritonavir: ASC 45 %* pl * comparé aux données historiques st Une élévation cliniquement significative des transaminases 'e hépatiques est survenue chez quelques sujets. tn INHIBITEURS SELECTIFS DE LA RECAPTURE DE LA SEROTONINE (ISRS)

Paroxétine en Paroxétine: Cmax  51 % Paroxétine: ASC  55 % L'ajustement de la dose de paroxétine est recommandé en

20 mg une fois par jour fonction de l’effet antidépresseur

ca Amprénavir: Cmax ↔* Amprénavir: ASC ↔* observé. Des patients déjà traités avec une dose stable de paroxétine et

m Amprénavir: Cmin ↔* * comparé aux données historiques qui commencent un traitement par Telzir/ritonavir doivent être surveillés sur la base de leur réponse

éd Mécanisme inconnu. au traitement antidépresseur.

i AGENTS ANTINEOPLASIQUE METABOLISES PAR LE CYP3A

Exemples d’agents dasatinib: ↑ attendue Lorsque des agents antinéoplasiques m antinéoplasiques : dasatinib nilotinib: ↑ attendue métabolisés par le CYP3A sont co-

                                ibrutinib: ↑ attendue               administrés avec
nilotinib                       vinblastine: ↑ attendue             fosamprenavir/ritonavir, les

Ce ibrutinib vinblastine everolimus: ↑ attendue (inhibition du CYP3A4) concentrations plasmatiques de ces médicaments antinéoplasiques

everolimus peuvent être augmentées et accroître le risque de survenue des

Absence d’étude d’interaction                                       évènements indésirables
médicamenteuse avec                                                 habituellement associés à ces agents
FPV/RTV                                                             antinéoplasiques. En cas de co-

administration avec des agents antinéoplasiques métabolisés par le CYP3A, se référer à l’information produit de ces médicaments.

Grossesse :

En règle générale, l’utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal (voir rubrique 5.3) ainsi que l’expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes. é L’expérience clinique concernant l'utilisation du fosamprénavir chez la femme enceinte est limitée ris (moins de 300 grossesses exposées). Il a été montré que l’amprénavir traversait la barrière placentaire chez l’Homme. Les études réalisées chez l'animal à des taux d'imprégnation plasmatique systémique en amprénavir (ASC) inférieurs à l'imprégnation thérapeutique des patients traités par Telzir ont mis to en évidence une certaine toxicité sur le développement de l'animal (voir rubrique 5.3). Au vu de la faible exposition au fosamprénavir dans les études de toxicité sur la reproduction, il n'a pas été au possible de déterminer avec précision une toxicité potentielle de Telzir sur le développement.

Telzir ne devra être administré pendant la grossesse que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques potentiels encourus par le fœtus.

Allaitement : us pl Des produits dérivés de l'amprénavir ont été retrouvés dans le lait de la rate, mais le passage d'amprénavir dans le lait maternel humain n’a pas été établi. Une toxicité sur le développement a été st observée chez les jeunes rats exposés à l'amprénavir et au fosamprénavir avant et après la naissance (voir rubrique 5.3). 'e Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la

transmission du VIH. tn Fertilité en Il n’existe pas de données relatives aux effets du fosamprénavir sur la fertilité masculine ou féminine. Les études effectuées chez le rat n’ont pas montré d’effet sur la fertilité ni sur les capacités ca reproductrices (voir rubrique 5.3).

4.7 m Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n’a été réalisée concernant l’effet de l’association Telzir - ritonavir sur l'aptitude à éd conduire des véhicules ou à utiliser des machines. L'évaluation de l'aptitude du patient à conduire ou à i utiliser des machines devra tenir compte du profil des événements indésirables liés à Telzir (voir rubrique 4.8).

4.8 m Effets indésirables

Ce Il est à noter que la suspension buvable de Telzir n'a pas fait l'objet d'études cliniques chez l'adulte et que le profil d'effets indésirables détaillé dans cette rubrique est basé sur l'expérience acquise chez l'adulte avec la forme comprimé.

Résumé du profil de sécurité

Le profil des effets indésirables a été similaire dans toutes les études réalisées chez l'adulte, qu'il s'agisse des patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux (APV30002, ESS100732) ou des patients prétraités par inhibiteurs de protéase (posologie en deux prises par jour, APV30003). Ceci est basé sur des données de sécurité provenant d’un total de 864 patients exposés au fosamprenavir/ritonavir dans ces trois études.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 5% des sujets adultes traités) avec l’association fosamprenavir / ritonavirétaient des effets gastro-intestinaux (nausées, diarrhées, douleurs abdominales et vomissements) et des céphalées. La plupart des effets indésirables liés à l’association fosamprenavir / ritonavir étaient d’intensité légère à modérée; ils apparaissent en début de traitement et sont rarement limitants pour le traitement. Des effets indésirables plus graves, tels que des réactions cutanées sévères et une élévation des transaminases, ont également été rapportés (voir paragraphe « Description de certains effets indésirables »).

Tableau résumé des effets indésirables é ris Les effets indésirables sont listés par système classe organe MedDRA et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (de ≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (de ≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (de ≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000)

et fréquence indéterminée. to au Les catégories de fréquence pour les effets suivants ont été calculées sur la base des études cliniques et des données de post commercialisation.

La plupart des effets indésirables ci-dessous ont été rapportés lors de trois grandes études cliniques us réalisées chez l’adulte, dans lesquelles les effets indésirables observés étaient d'intensité au moins modérée (grade 2 ou plus) survenant chez au moins 1 % des patients et rapportés par les investigateurs pl comme étant imputables aux médicaments utilisés dans le cadre des essais.

Classe organe Effet indésirable Fréquence Affections du système nerveux st

Céphalées, sensations Fréquent vertigineuses, paresthésie orale 'e Affections gastro-intestinales tn Diarrhée Selles molles, nausées, Très fréquent Fréquent vomissements, douleurs en abdominales

Affections de la peau et du tissu Syndrome de Stevens Johnson Rare sous-cutané

ca Angioedème Peu fréquent

m Eruption cutanée (voir le texte ci-dessous « éruptions/réactions cutanées ») Fréquent

éd i m Troubles généraux et anomalies Fatigue au site d'administration Fréquent

Ce

Investigations Cholestérolémie augmentée Triglycéridémie augmentée Très fréquent Fréquent

Alanine aminotransférase Fréquent augmentée

Aspartate aminotransférase Fréquent augmentée

Lipase augmentée Fréquent

Description de certains effets indésirables

Eruptions / réactions cutanées : Des éruptions cutanées érythémateuses ou maculopapuleuses, avec ou sans prurit, peuvent survenir pendant le traitement. Elles disparaissent généralement spontanément sans qu’il soit nécessaire d’arrêter le traitement par l'association fosamprénavir / ritonavir.

Les cas d’éruptions cutanées d’intensité sévère ou pouvant menacer le pronostic vital (y compris le syndrome de Stevens-Johnson) sont rares. L’association fosamprénavir / ritonavir doit être définitivement arrêtée en cas d’éruption cutanée sévère, ou d’éruption cutanée d’intensité légère à modérée associée à des symptômes systémiques ou à une atteinte muqueuse (voir rubrique 4.4). é ris Anomalies biologiques : Des anomalies biologiques (grade 3 ou 4), potentiellement liées au traitement par l'association fosamprénavir / ritonavir et rapportées chez ≥1 % des patients adultes, ont comporté : augmentation des ALAT (Fréquent), des ASAT (Fréquent), de la lipase sérique (Fréquent) et des

triglycérides (Fréquent). to au Paramètres métaboliques : Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Rhabdomyolyse : Une élévation des CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, des us rhabdomyolyses, ont été rapportées avec les inhibiteurs de protéase, particulièrement en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. pl Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, st une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des cas d’affections auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto- 'e immune) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et ces évènements peuvent survenir plusieurs mois après tn l'initiation du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose : Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des en facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

ca Population pédiatrique / Autres populations

m Enfants et adolescents : le profil des effets indésirables chez les enfants et les adolescents est basé sur les données cliniques de deux études (APV29005: données à 24 semaines et APV20003: données à 168 semaines [données finales]) dans lesquelles 158 patients infectés par le virus du VIH-1, âgés de 2 éd à 18 ans ont reçu du fosamprénavir potentialisé par le ritonavir et associé à des inhibiteurs i nucléosidiques de la transcriptase inverse (voir rubrique 5.1 pour les informations relatives aux schémas posologiques dans chaque groupe d’âge). 79 % des sujets ont été exposés au traitement m pendant plus de 48 semaines. Globalement, le profil de sécurité chez ces 158 enfants et adolescents était similaire à celui observé dans la population adulte. Les vomissements ont été plus fréquents au sein de la population Ce pédiatrique. Les effets indésirables liés au traitement étaient plus fréquents dans l’étude APV20003 (57 %) où les sujets recevaient le traitement fosamprénavir / ritonavir en une prise par jour comparé à l’étude APV29005 (33 %) où les sujets recevaient le traitement fosamprénavir / ritonavir en deux prises par jour. Aucun nouveau problème de sécurité n’a été identifié à l’issue de l’analyse des données à 48 semaines des études APV29005 ou APV20002, dans lesquelles 54 sujets âgés de 4 semaines à <2 ans ont reçu l’association fosamprénavir /ritonavir deux fois par jour avec un traitement de fond à base d’inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse et 5 sujets ont reçu une dose unique de fosamprénavir avec ou sans ritonavir.

Patients hémophiles : Des cas d’augmentation des saignements spontanés ont été signalés chez des patients hémophiles traités par inhibiteurs de protéase (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

é ris Il n’existe pas d’antidote connu pour Telzir. L’intérêt de la dialyse péritonéale ou de l’hémodialyse sur l’élimination d’amprénavir n’est pas connu. En cas de surdosage, le patient devra être surveillé afin de détecter une éventuelle toxicité (voir rubrique 4.8) et un traitement standard approprié devra être

instauré, si nécessaire. to

us Classe pharmaco-thérapeutique : Antiviral pour usage systémique, inhibiteur de protéase, code ATC : J05AE07.

Mécanisme d’action pl st L'activité antivirale in vitro observée avec le fosamprénavir est due à la présence de faibles quantités d'amprénavir. L'amprénavir est un inhibiteur compétitif de la protéase du VIH-1. L'amprénavir se lie 'e au site actif de la protéase du VIH-1 et prévient ainsi la transformation des précurseurs polyprotéiniques gag et gag-pol viraux, conduisant à la formation de particules virales immatures non-

infectieuses. tn L’administration de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir deux fois en par jour conduit à des concentrations plasmatiques d’amprénavir (données issues de l’étude APV30003 chez les patients prétraités) aboutissant à des ratios médians ajustés aux protéines plasmatiques de Cmin/IC50 et Cmin/IC95 de respectivement 21,7 (intervalle 1,19-240) et 3,21 (intervalle 0,26-30,0). ca m Activité antivirale in vitro

L'activité antivirale in vitro de l'amprénavir contre le VIH-1 IIIB a été évaluée à la fois sur des lignées éd cellulaires lymphoblastiques infectées de façon aiguë et chronique (MT-4, CEM-CCRF, H9) et sur des i lymphocytes sanguins périphériques. La concentration inhibitrice 50 % (IC50) de l'amprénavir était comprise entre 0,012 et 0,08 µM pour les cellules infectées de façon aiguë et de 0,41 µM pour les m cellules infectées de façon chronique (1 µM = 0,50 µg/ml). La relation entre l'activité anti-VIH-1 in vitro de l'amprénavir et l'inhibition de la réplication du VIH-1 chez l'Homme n'a pas été définie.

Ce Résistance

In vivo

• Patients non préalablement traités par antirétroviraux (ART) ou par un Inhibiteur de Protéase (IP)

Différents schémas thérapeutiques ont été évalués dans les programmes de développement d’amprénavir / fosamprénavir avec ou sans co-administration de ritonavir. L’analyse des échantillons de patients en échec virologique avec ces schémas thérapeutiques a défini quatre profils de résistance : V32I+I47V, I50V, I54L/M et I84V.

D’autres mutations susceptibles de contribuer à la résistance ont été observées : L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L, Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V et I93L.

Quand des patients adultes non préalablement traités par un antirétroviral recevaient les doses actuellement recommandées de fosamprénavir / ritonavir, ou d’autres schémas thérapeutiques avec un IP boosté par le ritonavir, les mutations décrites étaient peu fréquemment observées. Dans l’essai ESS100732, seize des 434 patients non préalablement traités par un antirétroviral, ayant reçu du fosamprénavir 700 mg / ritonavir 100 mg, deux fois par jour, étaient en échec virologique après la 48ème semaine dont 14 isolats viraux ont été génotypés. Trois des 14 isolats présentaient des é mutations de résistance du gène de la protéase. Une mutation de résistance a été observée dans chacun

des 3 isolats : K20K/R, I54I/L et I93I/L respectivement. ris Parmi les 81 patients pédiatriques, non préalablement traités par un IP et ayant reçu un traitement par to fosamprénavir /ritonavir, 15 patients étaient en échec virologique tel que défini par le protocole à 48 semaines de l’étude APV29005 et jusqu’à108 semaines de l’étude APV20003. Des mutations de au résistance du gène de la protéase liées aux traitements ou à l’amprénavir ont été observées sur les isolats viraux de 2 patients. Les profils de résistance étaient similaires à ceux observés chez les adultes.

• Patients prétraités par Inhibiteurs de Protéase (IP) us

Amprénavir pl Etudes chez les patients adultes prétraités par Inhibiteurs de Protéase : dans l’étude PRO30017 st (amprénavir 600 mg / ritonavir 100 mg deux fois par jour dans 2 sous-études A et B avec respectivement 80 et 37 patients), les mutations suivantes ont émergé chez les patients en échec 'e virologique : L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M et I93L/M.

Fosamprénavir tn en Etudes chez les patients adultes prétraités par Inhibiteurs de Protéase : dans l’étude APV30003 et son extension, APV30005 (fosamprénavir 700 mg / ritonavir 100 mg deux fois par jour : n=107), les mutations suivantes sont apparues sur les isolats des patients en échec virologique après 96 semaines :

ca L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V, et L90M. m Dans les études pédiatriques APV20003 et APV29005, 77 patients préalablement traités par des IP ont reçu un traitement contenant du fosamprenavir/ritonavir; 43 patients étaient en échec virologique tel éd que défini par le protocole à 48 semaines de l’étude APV29005 et jusqu’à 108 semaines de l’étude i APV20003. Des mutations de résistance du gène de la protéase liées aux traitements ou à l’amprénavir ont été observées sur les isolats viraux d’1 patient de l’étude APV29005 et de 6 patients de l’étude m APV20003. Les profils de mutations étaient similaires à ceux décrits chez les patients adultes préalablement traités par IP et recevant l'association fosamprénavir / ritonavir.

Ce Activité antivirale basée sur la résistance génotypique/phénotypique

Test de résistance génotypique

Les systèmes d’interprétation génotypique peuvent être utilisés pour estimer l’activité de l’association amprénavir / ritonavir ou fosamprénavir / ritonavir chez les sujets dont les isolats sont résistants aux Inhibiteurs de Protease. L’actuel algorithme de l’ANRS AC-11 (juillet 2006) pour l’association fosamprénavir / ritonavir définit la résistance par la présence des mutations V32I+I47A/V, ou I50V, ou d’au moins 4 mutations parmi : L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V et L90M et est associée aussi bien à une résistance phénotypique augmentée au fosamprénavir associé au ritonavir qu’à une probabilité diminuée de la réponse virologique (résistance). Les

conclusions concernant la pertinence de mutations ou de profils de mutations particuliers sont sujettes à modifications en fonction de données additionnelles. Aussi, il est recommandé de toujours consulter les systèmes d’interprétation actualisés pour l’analyse des résultats de test de résistance.

Test de résistance phénotypique

Des systèmes d'interprétation phénotypique cliniquement validés peuvent être utilisés, en association avec les données génotypiques, pour évaluer l'activité de l'association amprénavir / ritonavir ou de l'association fosamprénavir / ritonavir chez les patients présentant des souches résistantes aux IP. Des laboratoires produisant des tests-diagnostics ont développé des seuils de détection phénotypiques pour é l'association FPV/RTV qui peuvent être utilisés pour interpréter les résultats des tests de résistance.

Expérience clinique ris to L'expérience clinique avec le fosamprénavir potentialisé par le ritonavir repose principalement sur deux études en ouvert : au

• une étude chez des patients n’ayant jamais reçu d’antiretroviraux, (ESS100732),
• une étude chez des patients prétraités par antirétroviraux, (APV30003).

Les deux études comparent les associations fosamprénavir / ritonavir à lopinavir / ritonavir.

Adultes n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux us pl Dans une étude (ESS100732 - KLEAN), randomisée, en ouvert, réalisée chez des patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux, le fosamprénavir (700 mg), co-administré avec de faibles doses de ritonavir (100 mg), deux fois par jour, et avec l’association à dose fixe abacavir / lamivudine (600 mg / st 300 mg) en un comprimé par jour, a montré une efficacité comparable sur 48 semaines au lopinavir / ritonavir (400 mg / 100 mg) administré deux fois par jour en association avec abacavir / lamivudine

(600 mg / 300 mg en une prise par jour). 'e tn La non-infériorité entre fosamprénavir co-administré avec ritonavir et lopinavir / ritonavir a été démontrée sur la base du pourcentage de patients atteignant des taux plasmatiques d’ARN VIH-1 < 400 copies/ml à 48 semaines (critère d’évaluation principal). Dans l’analyse TLOVR (« Time to Loss en Of Virological Response ») pour la population en intention de traiter exposée (ITTe), le pourcentage de patients atteignant des taux plasmatiques d’ARN VIH-1 < 400 copies/ml était de 73 % (315 / 434) dans le groupe fosamprénavir associé au ritonavir comparé à 71 % des patients (317 / 444) recevant

ca lopinavir / ritonavir (intervalle de confiance à 95 % de la différence : [-4,84 % ; 7,05 %]).

m Les résultats d’efficacité par sous-groupes sont décrits dans le tableau ci-dessous.

Tableau 1 Résultats d’efficacité à la semaine 48 dans l’étude ESS100732 (patients n’ayant éd jamais reçu d’antirétroviraux)

                  i           FPV/RTV 700 mg/100 mg              LPV/RTV 400 mg/100 mg
          m                       2 fois / jour (n= 434)               2 fois / jour (n=444)

Ce Analyse TLOVR Population ITT-e Proportion de patients ayant un taux ARN VIH-1 < 400 copies/ml

Tous les sujets 72,5 % 71,4%

Taux plasmatique d’ 69,5 % (n=197) 69,4% (n=209) ARN VIH-1 < 100 000 copies/ml à l’inclusion

                              FPV/RTV 700 mg/100 mg              LPV/RTV 400 mg/100 mg
                                 2 fois / jour (n= 434)              2 fois / jour (n=444)

Taux plasmatique d’ 75,1% (n=237) 73,2% (n=235) ARN VIH-1 ≥ 100 000 copies/ml à l’inclusion

Proportion de patients ayant un taux ARN VIH -1 < 50 copies/ml

Tous les sujets 66% 65% é

Taux plasmatique d’ 67% (n=197) ris 64% (n=209) ARN VIH-1< 100 000

copies/ml à l’inclusion to Taux plasmatique d’ ARN VIH-1≥ 100 000

65% (n=237) au66% (n=235)

copies/ml à l’inclusion us Variation médiane du taux de CD4 (cellules/µl) par rapport à l’inclusion

 Analyse observée en                  176 (n=323)
                                                          pl             191 (n=336)

ITT-e st A la fin de la période de traitement de 48 semaines, les sujets des sites européens et canadiens étaient 'e éligibles pour participer à une extension de l’étude à 144 semaines en poursuivant leur traitement tel que lors de la randomisation initiale. Seulement 22% de la population originale de l’étude KLEAN a été incluse dans l’étude d’extension. tn en ca m éd i m Ce

Les résultats d’efficacité sont décrits dans le tableau ci-dessous.

Tableau 2 Résultats d’efficacité aux semaines 96 et 144 dans l’extension de l’étude ESS100732 (patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux)

                                FPV/RTV 700 mg/100 mg                 LPV/RTV 400 mg/100 mg
                                   2 fois / jour (n= 105)                 2 fois / jour (n=91)

 Analyse TLOVR                     Proportion de patients ayant un taux d’ARN VIH-1 < 400
 Population ITT-e                                           copies/ml

é

Semaine 96 93% 87% ris

Semaine 144 83% to 70%

au Proportion de patients ayant un taux d’ARN VIH-1 < 50 copies/ml

Semaine 96 85% us 75%

Semaine 144 73% pl 60%

 Analyse observée                Variation médiane du taux de CD4 (cellules/µl) par rapport à
 ITT-e                                                st    l’inclusion

 Semaine 96                                     'e
                                         292 (n=100)                          286 (n=84)

 Semaine 144                             tn
                                         300 (n=87)                           335 (n=66)

en Adultes prétraités par antirétroviraux

Dans une étude randomisée en ouvert (APV30003) réalisée chez des patients prétraités par inhibiteurs

ca de protéase et en échec virologique (d'un ou deux IP) l'association fosamprénavir / ritonavir (700 / 100 mg deux fois par jour ou 1400 / 200 mg une fois par jour) n'a pas démontré sa non-infériorité au

m lopinavir / ritonavir sur la suppression virale de l'ARN VIH-1 mesurée par l'aire moyenne sous la courbe (AAUCMB) au cours des 48 semaines de traitement (critère principal d'évaluation).

éd Les résultats étaient en faveur du bras lopinavir / ritonavir comme détaillés ci-dessous. Dans cette i étude, tous les patients étaient en échappement virologique après un traitement antérieur comprenant un IP (échec défini par une charge virale ARN VIH-1 jamais inférieure à 1000 copies/ml après au m moins 12 semaines consécutives de traitement, ou par une suppression initiale de la charge virale ARN VIH-1 suivie d’un rebond ≥ 1 000 copies/ml). Cependant, seuls 65 % des patients recevaient un traitement comprenant un IP à l'inclusion. Ce La majorité des patients inclus était modérément prétraités par antirétroviraux. Les durées médianes de l'exposition préalable aux INTI étaient de 257 semaines pour les patients recevant l'association fosamprénavir / ritonavir deux fois par jour (79 % avaient préalablement reçu ≥ 3 INTI) et 210 semaines pour les patients recevant l'association lopinavir / ritonavir (64 % avaient préalablement reçu ≥ 3 INTI). Les durées médianes d'exposition préalable aux IP étaient de 149 semaines pour les patients recevant l'association fosamprénavir / ritonavir deux fois par jour (49 % avaient préalablement reçu ≥ 2 IP) et 130 semaines pour les patients recevant l'association lopinavir / ritonavir (40 % avaient préalablement reçu ≥ 2 IP).

Les valeurs moyennes d'AAUCMB (log10 copies/ml) dans la population en ITT (E) (analyse observée) à 48 semaines (critère d’évaluation principal) et les autres résultats d’efficacité par sous-groupes sont présentées dans le tableau ci-dessous :

Tableau 3 Résultats d’efficacité de l’étude APV30003 à la semaine 48 dans la population en ITT-e (patients prétraités par antirétroviraux)

                                                  FPV/RTV 2 fois /           LPV/RTV 2 fois /
                                                              jour                       jour

(N=107) é (N=103)

Analyse observée de l’AAUCMB Moyenne (n) ris Moyenne (n)

Tous les patients -1,53 (105) to -1,76 (103)

1 000 – 10 000 copies/ml -1,53 (41) au -1,43 (43)

>10 000 – 100 000 copies/ml -1,59 (45) -1,81 (46)

    >100 000 copies/ml                                         us
                                                        -1,38 (19)               -2,61 (14)

FPV/RTV 2 fois / jour vs LPV/RTV 2 fois / jour pl Différence Moyenne AAUCMB (97,5% CI)

Tous les patients st 0,244 (-0,047, 0,536)

1 000 – 10 000 copies/ml 'e -0,104 (-0,550, 0,342)

>10 000 – 100 000 copies/ml tn 0,216 (-0,213, 0,664)

>100,000 copies/ml 1,232 (0,512, 1,952)

Analyse observée de l’AAUCMB

en Moyenne (n) Moyenne (n)

Tous les patients ca -1,53 (105) -1,76 (103)

Taux CD4 < 50 m -1,28 (7) -2,45 (8)

éd

≥ 50 -1,55 (98) -1,70 (95)

< 200i -1,68 (32) -2,07 (38)

m ≥ 200 -1,46 (73) -1,58 (65)

 GSS à OBT1          0                                   -1,42 (8)                -1,91 (4)
 Ce                  1                                  -1,30 (35)               -1,59 (23)

≥2 -1,68 (62) -1,80 (76)

Tous les patients, Analyse RD=F 2 n (%) n (%)

Sujets (%) avec ARN HIV-1 49 (46%) 52 (50%) plasmatique <50 copies/ml

                                                 FPV/RTV 2 fois /         LPV/RTV 2 fois /
                                                             jour                     jour
                                                       (N=107)                 (N=103)

Sujets (%) avec ARN HIV-1 62 (58%) 63 (61%) plasmatique <400 copies/ml

Proportion de sujets présentant une variation de la charge virale (ARN du

62 (58%) é 71 (69%)

VIH-1) plasmatique > 1 log10 par rapport à la valeur initiale ris

Variation du taux de CD4 (cellules/µl) Moyenne (n) to Moyenne (n) par rapport à la valeur initiale

 Tous les patients                                     81 (79)
                                                                       au       91 (85)

us Légende : 1GSS à OBT : (Score de Sensibilité Génotypique pour Traitement Standard Optimisé). La GSS provient de l’utilisation des guidelines ANRS 2007. 2RD=F : (Rebond ou interruption équivaut à pl un échec au niveau de l’analyse), soit le TLOVR. FPV/RTV deux fois par jour – Fosamprenavir en coadministration avec ritonavir deux fois par jour, LPV/RTV deux fois par jour – Lopinavir en coadministration avec ritonavir deux fois par jour.

Tableau 4. st AAUCMB à la semaine 48 par score de sensibilité génotypique au traitement 'e standard optimisé et niveau de résistance au FPV/RTV

tn Semaine 48 AAUCMB (n)

Score de Sensibilité en

Tous les sujets Sensible au FPV/RTV Résistant au FPV/RTV Génotypique au score des mutations < 4 score des mutations ≥ 4 traitement standard

 optimisé             ca
   0                    m        -1,42 (8)               -1,83 (4)                  -1,01 (4)

1 éd -1,30 (35) -1,42 (29) -0,69 (6)

≥2

i -1,68 (62) -1,76 (56) -0,89 (6) m

Total des patients -1,53 (105) -1,65 (89) -0,85 (16)

Ce Comme indiqué dans le tableau ci-dessus, seuls 16 patients présentaient à l’inclusion des mutations de résistance au FPV/RTV d’après l’algorithme ANRS. Les données résultant d’analyses de GSS des sous-groupes sur ce petit nombre doivent donc être interprétées avec prudence.

Les données sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de l'association fosamprénavir / ritonavir chez les patients lourdement prétraités.

Enfants de plus de 6 ans et adolescents

Le fosamprénavir en comprimé ou suspension buvable potentialisé par le ritonavir et associé avec des INTIs a été évalué chez des enfants et adolescents n’ayant jamais été traités par des inhibiteurs de protéase et chez des enfants et adolescents ayant été prétraités par des inhibiteurs de protéase.

Le bénéfice dans cette tranche d’âge a principalement été étudié dans l’étude APV29005, étude en ouvert de 48 semaines évaluant les profils de pharmacocinétique, la sécurité d’emploi et l’activité antivirale du fosamprénavir associé au ritonavir, administré en deux fois par jour, chez des patients âgés de 2 à 18 ans, n’ayant jamais été traités par des inhibiteurs de protéase ou ayant été prétraités par é des inhibiteurs de protéase. Les résultats à 48 semaines de traitement sont rapportés ci-dessous. ris Dans l’étude APV29005 ont été recrutés 30 patients âgés de 6 à 11 ans (dont la majorité recevait un traitement fosamprénavir / ritonavir à la dose de 18/3 mg/kg deux fois par jour ou le schéma to posologique de l'adulte en comprimés) et 40 patients âgés de 12 à 18 ans dont la majorité recevaient un traitement selon le schéma posologique de l’adulte). au Tableau 5. Caractéristiques à l’inclusion et résultats d’efficacité de l’étude APV29005 à la semaine 48 dans la population en ITT-e

Patients âgés de 6 à 11 ans Patients âgés de 12 à 18 us

N=30 ans N=40

Caractéristiques à l’inclusion pl Statut ART/IP, n (%)

Naïfs d’ART 2 (7) 14 (35) Pré-traités par ART, Naïfs d’IP Pré-traités par IP

st 8 (27) 20 (67) 12 (30) 14 (35) Durée médiane de traitement ART antérieur, en semaine INTI

'e 386 409 IP Taux plasmatique moyen d’ARN VIH-1 (log10

tn 253 4.6 (n=29) 209 4.7 copies/mL) >100,000 copies/ml, n (%) Taux moyen de CD4 (cellules/μl)

en 9 (31) 470 13 (33) 250

Nombre de CD4 < 350 cellules/μl, n (%) 10 (33) 27 (68) Résultats d’efficacité ca Patients avec un taux plasmatique d’ARN VIH-1

m <400 copies/ml (analyse snapshot) Variation moyenne du taux de CD4 par rapport à 16 (53%)

210 (n=21) 25 (63%)

140 (n=35) éd l’inclusion (cellules/μl, analyse observée)

5.2 i Propriétés pharmacocinétiques m Après administration orale, le fosamprénavir est rapidement et presque totalement hydrolysé en amprénavir et phosphate inorganique avant d’atteindre la circulation systémique. La transformation du Ce fosamprénavir en amprénavir semble se faire principalement dans l’épithélium intestinal.

Après co-administration de fosamprénavir et ritonavir, les propriétés pharmacocinétiques de l’amprénavir ont été évaluées chez les sujets adultes sains et les patients infectés par le VIH. Aucune différence significative n’a été observée entre ces deux groupes.

Après administration chez le sujet à jeun, les deux formulations de Telzir (comprimés et suspension buvable) donnent des valeurs plasmatiques d'ASC∞ équivalentes, avec une Cmax d’amprénavir supérieure de 14 % pour la suspension buvable comparativement au comprimé. Cependant, la bioéquivalence n'a pas pu être démontrée lorsque la suspension buvable a été administrée avec de la

nourriture. Aussi, chez l'adulte, la suspension buvable de Telzir devra être administrée en dehors des repas, l'estomac vide (voir rubrique 4.2).

Absorption

Le pic des concentrations plasmatiques d'amprénavir est atteint approximativement 2 heures après administration unique de fosamprénavir. Les valeurs de l'ASC du fosamprénavir représentent moins de 1 % à celles observées avec l'amprénavir. Chez l'homme, la biodisponibilité absolue du fosamprénavir n'a pas été établie. é Après administrations orales répétées de doses équivalentes de fosamprénavir et d'amprénavir, les ris valeurs de l'ASC de l’amprénavir se sont révélées similaires. Toutefois, après administration de fosamprénavir, les valeurs de Cmax ont été environ 30 % inférieures et celles de la Cmin environ 28 % supérieures. to La coadministation du ritonavir avec le fosamprénavir augmente l’ASC plasmatique de l’amprénavir au d’environ 2 fois et la Cτ,SS plasmatique de 4 à 6 fois, en comparaison aux valeurs obtenues quand le fosamprenavir est administré seul.

Après administration orale répétée de fosamprénavir (700 mg deux fois par jour) et de ritonavir us (100 mg deux fois par jour), l’amprénavir est rapidement absorbé avec une Cmax plasmatique moyenne d’amprénavir à l’état d’équilibre de 6,08 µg/ml (IC 95 % [5,38-6,86]), atteinte approximativement pl 1,5 heures (Tmax) après administration (IC 95 % [0,75-5,0]). La Cmin des concentrations plasmatiques en amprénavir à l’état d’équilibre est de 2,12 µg/ml (IC 95 % [1,77-2,54]) et l’ASC0-τ est de 39,6 h.µg/ml (IC 95 % [34,5–45,3]). st L’administration de fosamprénavir sous forme de suspension buvable avec un repas riche en graisses 'e réduit respectivement les ASC plasmatique et Cmax d’amprénavir d’approximativement 25 % et 40 % comparativement à la prise à jeun de cette forme pharmaceutique. tn L’administration de fosamprénavir sous forme de suspension buvable lors d’un repas riche en graisses (967 kcal, 67 grammes de lipides, 33 grammes de protéines, 58 grammes de glucides) a réduit en l’ASC(0-∞) de 28 %, la Cmax de 46 % et a retardé le T max de 0,72 heure. Chez l’adulte, le fosamprénavir sous forme de suspension buvable doit être pris sans nourriture et l’estomac vide. Chez l’enfant et l’adolescent, le fosamprénavir sous forme de suspension buvable doit être pris avec de la nourriture. ca Les recommandations posologiques dans cette population tiennent compte de l’effet de la nourriture (voir rubrique 4 .2). m La co-administration d'amprénavir et de jus de pamplemousse n'a pas été associée à des modifications éd cliniquement significatives des paramètres pharmacocinétiques de l'amprénavir.

Distribution i m Après administration de Telzir, le volume apparent de distribution d’amprénavir est approximativement de 430 litres (6 l/kg pour un poids corporel de 70 kg), laissant supposer un large volume de distribution avec une libre pénétration de l’amprénavir dans les tissus à partir de la Ce circulation systémique. Cette valeur est diminuée d’environ 40 % lorsque Telzir est co-administré avec le ritonavir, probablement en raison d’une augmentation de la biodisponibilité de l’amprénavir. Dans les études in vitro, la liaison de l’amprénavir aux protéines est d’environ 90 %. L’amprénavir est lié à l’alpha-1 glycoprotéine acide (AAG) et à l'albumine, avec une plus grande affinité pour l'AAG. Une diminution des concentrations d'AAG a été observée au cours du traitement antirétroviral. Cette modification entraîne une diminution de la concentration plasmatique totale de la substance active. Toutefois, la quantité d'amprénavir libre, qui représente la fraction active, n’est vraisemblablement pas modifiée.

Chez l'homme, la pénétration de l'amprénavir au niveau du LCR est négligeable. Il semble que l'amprénavir pénètre dans le sperme, bien que les concentrations y soient inférieures aux concentrations sanguines.

Biotransformation Après administration orale, le fosamprénavir est rapidement et presque totalement hydrolysé en amprénavir et phosphate inorganique au fur et à mesure de son absorption à travers l’épithélium intestinal.L'amprénavir est principalement métabolisé par le foie, moins de 1 % étant éliminé sous forme inchangée dans les urines. L’amprénavir est métabolisé principalement par le cytochrome P450 3A4. Le métabolisme de l’amprénavir est inhibé par le ritonavir par inhibition du CYP3A4, é provoquant une augmentation des concentrations plasmatiques de l'amprénavir. De plus, l'amprénavir ris est également un inhibiteur de l'enzyme CYP3A4, bien que cette activité soit moins importante que celle du ritonavir. Par conséquent, les médicaments inducteurs, inhibiteurs ou substrats du CYP3A4 doivent être utilisés avec prudence en cas de co-administration avec Telzir - ritonavir (voir rubriques

4.3 et 4.5).                                                                 to
Elimination                                                            au

Après administration de Telzir, la demi-vie d’élimination plasmatique de l'amprénavir est de 7,7 heures. En cas de co-administration de Telzir et de ritonavir, la demi-vie de l'amprénavir est us augmentée jusqu’à 15-23 heures. L’élimination de l’amprénavir se fait principalement par métabolisme hépatique, avec moins de 1 % du produit excrété sous forme inchangée dans les urines et pl aucune présence d'amprénavir détectable dans les fèces. Les métabolites retrouvés dans les urines et les fèces représentent respectivement, environ 14 % et 75 % de la dose administrée d'amprénavir.

Populations spécifiques                             st
Enfants et adolescents                         'e

tn Dans une étude clinique étudiant la pharmacocinétique du fosamprénavir chez des enfants et adolescents infectés par le VIH, huit sujets âgés de 12 à 18 ans ont reçu la dose adulte standard de fosamprénavir comprimé, 700 mg deux fois par jour (associé au ritonavir à la dose de 100 mg deux en fois par jour). Comparé aux données historiques obtenues chez les adultes ayant reçu le fosamprénavir / ritonavir à la dose de 700/100 mg deux fois par jour, les sujets âgés de 12 à 18 ans avaient une ASC(0-

• plasmatique d’amprénavir inférieure de 20 %, une Cmax inférieure de 23 % et une Cmin inférieure de

ca 20 %. Les enfants âgés de 6 à 11 ans (n=9) recevant le fosamprénavir / ritonavir à la dose de 18/3 mg/kg deux fois par jour, avaient une ASC(0-24) supérieure de 26 % et une Cmax et une Cmin m similaires comparé aux données historiques obtenues chez les adultes ayant reçu le fosamprénavir / ritonavir à la dose de 700/100 mg deux fois par jour.

éd L’étude APV20002 est une étude de phase II de 48 semaines, en ouvert, destinée à évaluer la i pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité antivirale du fosamprénavir avec ou sans ritonavir chez des enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans. Comparé aux données historiques m obtenues chez les adultes ayant reçu le fosamprénavir / ritonavir à la dose de 700/100 mg deux fois par jour, il a été observé dans un sous-groupe de 5 sujets âgés de 6 mois à moins de 24 mois recevant le fosamprénavir / ritonavir à la dose de 45/7 mg/kg deux fois par jour que malgré une augmentation Ce d’un facteur 5 des doses de fosamprénavir et de ritonavir sur la base d’une posologie en mg/kg, l’ASC(0-τ) plasmatique d’amprenavir était inférieure d’environ 48 %, la Cmax de 26 % et la C τ de 29 % chez les enfants. Aucune recommandation de posologie ne peut être faite chez les enfants de moins de 2 ans et Telzir en association avec le ritonavir est déconseillé dans cette population (voir rubrique 4.2).

Sujets âgés

La pharmacocinétique du fosamprénavir en association avec le ritonavir n'a pas été étudiée chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Insuffisants rénaux

Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les patients insuffisants rénaux. Moins de 1 % de la dose thérapeutique d’amprénavir administrée est excrété sous forme inchangée dans les urines. La clairance rénale du ritonavir est également négligeable. L’influence d’une insuffisance rénale sur l’élimination de l’amprénavir et du ritonavir devrait donc être minimale.

Insuffisants hépatiques

Chez l’homme, le fosamprénavir est métabolisé en amprénavir. L’amprénavir et le ritonavir sont principalement métabolisés au niveau hépatique. é ris Une étude en doses répétées pendant 14 jours réalisée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 et recevant le fosamprénavir associé au ritonavir, a comparé la pharmacocinétique plasmatique de to l'amprénavir des patients ayant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère à celle des patients sains appariés du groupe contrôle ayant une fonction hépatique normale. au Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6), après administration de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour, associé à une posologie réduite de 100 mg de ritonavir une fois par jour, la Cmax et l’ASC(0-12) plasmatiques de l'amprénavir étaient us légèrement plus élevées (17 % et 22 % respectivement), la C12h d’amprénavir plasmatique total était similaire et la C12h d’amprénavir plasmatique libre était approximativement 117 % plus élevée par pl rapport aux valeurs observées chez les patients ayant une fonction hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir / 100 mg de ritonavir deux fois par jour.

st Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7-9), l’administration d'une dose réduite de fosamprénavir de 450 mg deux fois par jour, associée à 100 mg 'e de ritonavir une fois par jour devrait délivrer une Cmax et une ASC(0-12) d'amprénavir plasmatique similaires, mais une C12h d’amprénavir plasmatique total diminuée d'environ 35 % et une C12h tn d’amprénavir plasmatique libre augmentée d'environ 88 % par rapport aux valeurs observées chez les patients ayant une fonction hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir / 100 mg de ritonavir deux fois par jour. Les expositions attendues sont basées sur en l’extrapolation des données observées suite à l'administration de 300 mg de fosamprénavir deux fois par jour, associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée.

ca Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh de 10-13), m l'administration d'une dose réduite de fosamprénavir de 300 mg deux fois par jour, associée à 100 mg de ritonavir une fois par jour a entraîné une diminution de 19 % de la Cmax plasmatique d'amprénavir, une diminution de 23 % de l'ASC(0-12) et une diminution de 38 % de la C12h, mais une C12h éd d'amprénavir plasmatique libre similaire à celle observée chez les patients ayant une fonction i hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir / 100 mg de ritonavir deux fois par jour. m Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, malgré l'ajustement de la posologie du ritonavir, la Cmax, l'AUC(0-24) la C12h du ritonavir ont été augmentées de 64 %, 40 % et 38 % respectivement par rapport aux valeurs attendues chez les patients ayant une fonction hépatique Ce normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir / 100 mg de ritonavir deux fois par jour.

Le fosamprénavir associé au ritonavir a généralement été bien toléré chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, et ces schémas posologiques ont présenté des profils d'effets indésirables et de biologie clinique similaires à ceux observés dans les précédentes études chez les patients infectés par le VIH-1 ayant une fonction hépatique normale.

Grossesse

La pharmacocinétique de l’amprénavir (APV) a été étudiée chez des femmes enceintes recevant l’association fosamprénavir/ritonavir (FPV/RTV) à la dose de 700/100mg deux fois par jour au cours soit du deuxième trimestre (n=6) soit du troisième trimestre (n=9) de leur grossesse et durant la période post-partum (n=9). Une diminution de l’exposition à l’amprénavir de 25-35 % a été observée pendant la grossesse. Les valeurs de la moyenne géométrique (IC 95 %) de Ctau d’amprenavir étaient de 1,31 (0,97 ; 1,77), 1,34 (0,95 ; 1,89) et 2,03 (1,46 ; 2,83) µg/mL respectivement au deuxième trimestre, au troisième trimestre et en période post-partum ; ces valeurs étaient similaires à celles observées chez des patientes qui n’étaient pas enceintes recevant FPV/RTV selon le même schéma posologique. é

ris to La toxicité s'est révélée similaire à celle de l'amprénavir et est apparue pour des imprégnations plasmatiques en amprénavir inférieures à celles observées chez l'Homme après traitement par

l'association fosamprénavir / ritonavir aux doses recommandées. au Au cours des études de toxicité à doses répétées réalisées après administration de fosamprénavir chez le rat et le chien, des troubles gastro-intestinaux (salivation, vomissements et selles molles à liquides) us et des troubles hépatiques (augmentation du poids du foie, élévation de l'activité des enzymes hépatiques sériques et altérations microscopiques, incluant une nécrose hépatocytaire) ont été mis en pl évidence. La toxicité n’était pas plus grave chez les jeunes animaux qui étaient traités comparativement aux animaux adultes mais les données indiquent une plus forte dose-réponse.

st Au cours des études de toxicité sur la reproduction réalisées avec le fosamprénavir chez le rat, la fertilité des mâles n'a pas été affectée. Chez les femelles, à haute dose, une diminution du poids de 'e l'utérus gravide (0 à 16 %) a été observée, probablement due à une diminution du nombre de corps jaunes ovariens et des sites de nidation. Chez les rates et les lapines gravides, aucun effet majeur n'a tn été observé sur le développement embryo-fœtal. Toutefois, le nombre d'avortements a été augmenté. Chez le lapin, l'imprégnation systémique après administration d'une dose élevée s'est révélée être seulement 0,3 fois celle retrouvée chez l'homme après administration de la posologie clinique en maximum. La toxicité de l'amprénavir sur le développement n'a, par conséquent, pas pu être totalement déterminée. Chez les rats exposés au fosamprénavir avant et après la naissance, des anomalies du développement physique et fonctionnel ainsi qu'une diminution de la croissance ont été

ca observées chez les jeunes rats. Le taux de survie des jeunes rats a été diminué. De plus, une diminution du nombre de sites d'implantation par portée et une augmentation de la durée de gestation ont été m observées lorsque les jeunes rats ont été accouplés une fois leur maturité atteinte.

Une batterie standard de tests réalisés in vitro et in vivo n'a mis en évidence aucune activité mutagène éd ou génotoxique du fosamprénavir. Dans des études à long terme de carcinogénicité réalisées avec le i fosamprénavir chez des souris et des rats, une augmentation des adénomes hépatocellulaires et des carcinomes hépatocellulaires a été observée chez la souris à des niveaux d'exposition équivalents à 0,1 m

• 0,3 fois celui constaté chez l’Homme traité par fosamprénavir (700 mg) et ritonavir (100 mg), deux

fois par jour. De même, une augmentation des adénomes hépatocellulaires et des adénomes folliculaires de la thyroïde a été observée chez les rats à des niveaux d'exposition équivalents à 0,3 – Ce 0,6 fois celui constaté chez l’Homme traité par fosamprénavir (700 mg) et ritonavir (100 mg), deux fois par jour. Chez l’Homme, la pertinence des observations retrouvées au niveau hépatocellulaire chez les rongeurs est incertaine. Cependant, les données issues des essais cliniques ou de l’utilisation après mise sur le marché, ne suggèrent pas que ces observations aient une pertinence sur le plan clinique. Des études de doses répétées de fosamprénavir réalisées chez le rat ont produit des effets correspondants à une induction des enzymes hépatiques, prédisposant les rats à des néoplasmes de la thyroïde. Le risque de développer une tumeur de la thyroïde est considéré comme spécifique à chaque espèce. La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue. Seule chez les rats, une augmentation de l’hyperplasie des cellules interstitielles a été observée chez les mâles à des niveaux d'exposition équivalents à 0,5 fois celui constaté chez l’Homme, alors qu’une augmentation des adénocarcinomes de l’endomètre utérin a été observée chez les femelles à un niveau d'exposition équivalent à 1,1 fois

celui constaté chez l’Homme. L'incidence des observations endométriales a été légèrement accrue lors des contrôles simultanés, tout en restant dans les limites connues chez les rats femelles. La pertinence des observations d’adénocarcinomes de l’endomètre utérin est incertaine pour l’espèce humaine ; sachant que les données issues des essais cliniques ou de l’utilisation après mise sur le marché, ne suggèrent aucune pertinence clinique de ces observations.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres

médicaments. st

2 ans. tn Après ouverture : conserver pendant 28 jours maximum

6.4 en Précautions particulières de conservation

Ne pas congeler.

Nature et contenu de l’emballage extérieur

m 225 ml en flacon (HDPE) avec fermeture de sécurité enfant (Polypropylène). La boîte contient également une seringue doseuse pour usage oral de 10 ml, composée d'un cylindre en polypropylène éd (gradué en ml) et d’un piston en polyéthylène, ainsi qu’un adaptateur pour la seringue, en

polyéthylène. i 6.6 m Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Ce

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Pays-Bas

EU/1/04/282/002

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 12 juillet 2004

Date de dernier renouvellement : 15 mai 2009 é ris

to Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments (EMA) http://www.ema.europa.eu au us pl st 'e tn en ca m éd i m Ce

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