Hemgenix 1 x 1013 copies de génome/mL, solution à diluer pour perfusion

Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile)

Solution limpide et incolore.

Hemgenix est indiqué dans le traitement de l’hémophilie B (déficit congénital en facteur IX) sévère et modérément sévère chez les patients adultes sans antécédents d’inhibiteurs du facteur IX.

Le traitement doit être initié sous la supervision d’un médecin expérimenté dans le traitement de l’hémophilie et/ou des troubles hémorragiques. Ce médicament doit être administré dans un établissement de santé où le personnel et l’équipement nécessaires pour traiter les réactions liées à la perfusion sont immédiatement disponibles (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Hemgenix ne doit être administré qu’à des patients pour lesquels l’absence d’inhibiteurs du facteur IX a été démontrée. En cas de résultat positif au test de recherche d’inhibiteurs du facteur IX humain, un nouveau test doit être réalisé environ 2 semaines plus tard. Si les résultats de ces deux tests sont positifs, le patient ne doit pas recevoir Hemgenix.

En outre, un bilan hépatique de base et une évaluation du titre d’anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants doivent être effectués avant toute administration de Hemgenix ; voir rubrique 4.4.

Posologie

La dose recommandée de Hemgenix est une dose unique de 2 x 1013 cg/kg de poids corporel correspondant à 2 mL/kg de poids corporel, administrée par perfusion intraveineuse après dilution avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) (voir rubrique 4.2 ci-dessous et rubrique 6.6).

Hemgenix ne peut être administré qu’une seule fois.

Arrêt de la prophylaxie par facteur IX humain exogène L’effet du traitement par etranacogene dezaparvovec peut débuter plusieurs semaines après son administration (voir rubrique 5.1). Par conséquent, un traitement hémostatique par facteur IX humain exogène peut être nécessaire pendant les premières semaines suivant la perfusion d’etranacogene dezaparvovec afin d’assurer une couverture suffisante en facteur IX pendant les premiers jours après traitement. Une surveillance de l’activité du facteur IX (par ex. une fois par semaine pendant 3 mois) est recommandée après l’administration pour suivre la réponse du patient à etranacogene dezaparvovec.

Quand un dosage chronométrique en un temps basé sur l’analyse in vitro du temps de céphaline activé (TCA) est utilisé pour déterminer l’activité du facteur IX dans les échantillons de sang des patients, les résultats d’activité plasmatique du facteur IX peuvent être affectés à la fois par le type de réactif de TCA et par l’étalon de référence utilisé dans le dosage. Il est particulièrement important d’en tenir compte en particulier en cas de changement de laboratoire d’analyse et/ou de réactifs utilisés pour le dosage (voir rubrique 4.4). Il est donc recommandé d’utiliser le même test et les mêmes réactifs pour surveiller l’activité du facteur IX au fil du temps.

En cas d’absence d’augmentation des taux d’activité plasmatique du facteur IX ou en cas de diminution de ces taux, ou si les saignements ne sont pas contrôlés ou réapparaissent, après traitement, un test de recherche d’inhibiteurs du facteur IX est recommandé avec l’évaluation de l’activité du facteur IX.

Populations particulières

Population âgée Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients âgés. Les données disponibles chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées (voir rubrique 5.1).

Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale, quel qu’en soit le degré.

La sécurité et l’efficacité d’etranacogene dezaparvovec chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et une insuffisance rénale terminale n’ont pas été étudiées (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant des troubles hépatiques (voir rubriques 4.3 et 5.2).

La sécurité et l’efficacité d’etranacogene dezaparvovec chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiées. L’utilisation d’etranacogene dezaparvovec est contre-indiquée

chez les patients présentant des infections hépatiques aiguës ou chroniques non contrôlées ou chez ceux atteints d’une fibrose hépatique avancée ou d’une cirrhose connue (voir rubrique 4.3). L’utilisation de ce médicament n’est pas recommandée chez les patients souffrant d’autres troubles hépatiques (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients infectés par le VIH Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients VIH-positifs. Des données limitées sont disponibles chez les patients dont l’infection par le VIH est contrôlée.

Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité d’etranacogene dezaparvovec chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été étudiées. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Hemgenix est administré en perfusion intraveineuse unique après dilution de la dose requise avec une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Etranacogene dezaparvovec ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ou en bolus.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Débit de perfusion Le produit dilué doit être administré à un débit de perfusion constant de 500 mL/heure (8 mL/min).

• En cas de réaction liée à la perfusion pendant l’administration, le débit de perfusion doit être ralenti ou arrêté pour assurer la bonne tolérance du patient. En cas d’arrêt de la perfusion, celle-ci peut être redémarrée à un débit plus faible une fois la réaction liée à la perfusion résolue (voir rubrique 4.4).
• Si le débit de perfusion doit être réduit ou si la perfusion doit être arrêtée puis reprise, la solution d’etranacogene dezaparvovec doit être perfusée dans les 24 heures suivant la préparation de la dose (voir rubrique 6.3).

Pour les instructions détaillées concernant la préparation, la manipulation, les mesures à prendre en cas d’exposition accidentelle et l’élimination de Hemgenix, voir la rubrique 6.6.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Infections actives, aiguës ou chroniques non contrôlées (voir rubrique 4.4).

• Patients atteints d’une fibrose hépatique avancée ou d’une cirrhose connue (voir rubrique 4.4).

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Initiation du traitement par Hemgenix

Patients porteurs d'anticorps préexistants dirigés contre la capside du vecteur de l’AAV5 Avant le traitement par Hemgenix, le titre d’anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants doit être évalué chez les patients.

Des anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants supérieurs à un titre de 1:898, selon le test d’anticorps neutralisants anti-AAV5 avec une fourchette de mesure étendue (équivalent à un titre de 1:678 selon le précédent test utilisé lors du développement clinique) peuvent empêcher l’expression du transgène aux

niveaux thérapeutiques souhaités et donc réduire l’efficacité du traitement par Hemgenix (voir rubrique 5.1).

Les données chez les patients présentant un titre d’anticorps neutralisants anti-AAV5 supérieur à 1:898 (équivalent à un titre de 1:678 selon le test utilisé lors du développement clinique ) sont limitées. Lors du développement clinique d’etranacogene dezaparvovec, chez 1 patient qui présentait un titre d’anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants de 1:3 212 (testé à l’aide du test utilisé lors du développement clinique, équivalent à un titre de 1 :4 417 selon le test d’anticorps neutralisants anti-AAV5 avec une fourchette de mesure étendue), aucune expression du facteur IX n’a été observée et une reprise de la prophylaxie par facteur IX exogène a été nécessaire (voir rubrique 5.1).

Dans les études cliniques conduites avec l’etranacogene dezaparvovec, pour le sous-groupe de patients présentant des anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants détectables jusqu’à un titre de 1:678 (testé à l’aide du test utilisé lors du développement clinique, équivalent à un titre de 1:898 selon le test d’anticorps neutralisants anti-AAV5 avec une fourchette de mesure étendue), les niveaux moyens d’activité du facteur IX étaient dans la même fourchette de valeurs mais étaient numériquement inférieurs à ceux du sous-groupe de patients sans anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants détectables. Toutefois, les deux groupes de patients, avec et sans anticorps neutralisants anti-AAV5 préexistants détectables, ont démontré une meilleure protection hémostatique par rapport à la prophylaxie standard par facteur IX après administration d’etranacogene dezaparvovec (voir rubrique 5.1).

Fonction hépatique de base Avant le traitement par Hemgenix, les transaminases hépatiques du patient doivent être évaluées et une échographie et une élastographie hépatiques doivent être effectuées, ainsi que des tests de laboratoire pour rechercher une infection active d’hépatite B et C. Cela comprend :

• Une analyse des enzymes (alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT], phosphatase alcaline [PAL] et bilirubine totale). Le taux d’ALAT doit être obtenu au plus tard dans les 3 mois précédant le traitement et ce taux doit être mesuré à nouveau au moins une fois avant l’administration de Hemgenix afin d’établir la valeur d’ALAT de base du patient.
• Une évaluation par échographie et élastographie hépatiques réalisées au plus tard dans les 6 mois précédant l’administration de Hemgenix.

En cas d’anomalies radiologiques hépatiques et/ou d’élévations prolongées des enzymes hépatiques, une consultation avec un hépatologue est recommandée afin d’évaluer l'éligibilité du patient à l’administration de Hemgenix (voir les informations sur la fonction hépatique et la surveillance du facteur IX ci-dessous). Chez les patients atteints d’une infection active par le virus de l’hépatite B ou C, le traitement par etranacogene dezaparvovec doit être différé jusqu’à ce que l’infection ne soit plus active (voir rubrique 4.3).

Réactions liées à la perfusion – pendant ou rapidement après la perfusion de Hemgenix

Des réactions liées à la perfusion, y compris des réactions d’hypersensibilité et d’anaphylaxie, sont possibles (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter toute éventuelle réaction liée à la perfusion, pendant toute la durée de la perfusion et au moins pendant 3 heures après la fin de la perfusion. Le débit de perfusion recommandé indiqué à la rubrique 4.2 doit être strictement respecté pour assurer la tolérance du patient. La suspicion de réaction à la perfusion nécessite de diminuer ou d’arrêter la perfusion (voir rubrique 4.2). Selon l’avis du médecin, un traitement par corticostéroïde ou antihistaminique, par exemple, peut être envisagé pour la prise en charge d’une réaction liée à la perfusion.

Surveillance après traitement par Hemgenix

Hépatotoxicité L’administration intraveineuse d’un vecteur AAV ciblant le foie peut potentiellement conduire à des élévations des transaminases hépatiques (transaminite). La transaminite est supposée être due à une

atteinte immuno-médiée des hépatocytes transduits et peut réduire l’efficacité thérapeutique de la thérapie génique.

Dans les études cliniques conduites avec l’etranacogene dezaparvovec, des élévations transitoires, asymptomatiques et majoritairement légères des transaminases hépatiques ont été observées, le plus souvent au cours des 3 premiers mois suivant l’administration d’etranacogene dezaparvovec. Ces élévations des transaminases se sont normalisées soit spontanément soit sous corticothérapie (voir rubrique 4.8).

Pour réduire le risque d’hépatotoxicité potentielle, il convient d’évaluer les transaminases hépatiques du patient et de procéder à un examen hépatique par échographie et élastographie avant traitement (voir rubrique 4.2). Après l’administration de Hemgenix, les transaminases doivent être étroitement surveillées, par ex. une fois par semaine pendant au moins 3 mois. Une réduction progressive des doses de corticothérapie doit être envisagée en cas d’augmentation du taux d’ALAT au-dessus de la limite supérieure de la normale ou de doublement de ce taux par rapport à la valeur de base du patient, parallèlement à des examens de l’activité du facteur IX humain (voir rubrique 4.4 « Surveillance de la fonction hépatique et du facteur IX »). Chez tous les patients ayant présenté des élévations des enzymes hépatiques, un suivi régulier des transaminases est recommandé jusqu’à ce que les enzymes hépatiques reviennent à des valeurs au niveau basal.

La sécurité d’etranacogene dezaparvovec chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, y compris une cirrhose, une fibrose hépatique sévère (par ex. évoquant ou équivalant à une maladie de stade 3 selon la classification METAVIR [Meta-analysis of Histological Data in Viral Hepatitis] ou à un score d’élastographie hépatique [FibroScan] de ≥9 kPa) ou une hépatite B ou C non contrôlée, n’a pas été étudiée (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Dosages du facteur IX Les résultats des tests d’activité du facteur IX sont plus faibles s’ils sont mesurés avec un dosage utilisant un substrat chromogénique (CS) par rapport à un dosage de coagulation chronométrique en un temps (OS). Dans les études cliniques, l’activité du facteur IX mesurée, après traitement, avec la méthode CS a montré des valeurs plus faibles, avec un rapport moyen d’activité mesurée par la méthode CS/OS allant de 0,408 à 0,547 (voir rubrique 5.1).

Surveillance de la fonction hépatique et du facteur IX Au cours des 3 premiers mois suivant l’administration de Hemgenix, l’objectif de la surveillance de la fonction hépatique et du facteur IX est de détecter les augmentations du taux d’ALAT, qui peuvent s’accompagner d’une diminution de l’activité du facteur IX et témoigner de la nécessité d’initier une corticothérapie (voir rubriques 4.2 et 4.8). Au-delà des 3 premiers mois suivant l’administration, la surveillance de la fonction hépatique et du facteur IX a pour but d’évaluer régulièrement l’état du foie et le risque de saignement, respectivement.

Une évaluation du bilan hépatique de base (comprenant des dosages de la fonction hépatique datant de moins de 3 mois et une évaluation récente de la fibrose, datant de moins de 6 mois, à l’aide d’une modalité d’imagerie telle que l’élastographie ultrasonore ou par des analyses biologiques) doit être obtenue avant l’administration de Hemgenix. Le taux d’ALAT de base du patient doit être établi par au moins deux mesures avant l’administration ou par la moyenne de précédentes mesures (par exemple dans les 4 mois précédents). Il est recommandé d’évaluer la fonction hépatique selon une approche pluridisciplinaire avec l’implication d’un hépatologue afin d’adapter au mieux la surveillance en fonction de l’état du patient.

Il est recommandé (si possible) de faire appel au même laboratoire pour les tests hépatiques de base et pour le suivi ultérieur, en particulier pendant la période de prise de décision concernant la corticothérapie, afin de limiter l’impact de la variabilité inter-laboratoire.

Après l’administration, le taux d’ALAT et le niveau d’activité du facteur IX doivent être surveillés comme indiqué dans le Tableau 1. Pour faciliter l’interprétation des résultats des taux d’ALAT, la

surveillance des taux d’ALAT doit s’accompagner d’une surveillance des taux d’ASAT et de créatine phosphokinase (CPK) pour exclure les autres causes d’élévation du taux d’ALAT (telles que des agents ou médicaments potentiellement hépatotoxiques, la consommation d’alcool ou une activité physique intense). En fonction de l’élévation du taux d’ALAT, une corticothérapie peut être indiquée (voir Corticothérapie). Une surveillance hebdomadaire est recommandée, et si elle est cliniquement indiquée, pendant la diminution progressive de la corticothérapie.

Les médecins traitants doivent s’assurer de la disponibilité du patient pour la surveillance fréquente des paramètres biologiques hépatiques et de l’activité du facteur IX après l’administration.

Tableau 1 : Surveillance de la fonction hépatique et de l’activité du facteur IX

                       Mesures            Calendrier                  Fréquence de la surveillancea
    Avant              Bilan hépatique    Dans les 3 mois             Mesure de référence
    l’administration                      précédant la perfusion

                       Evaluation         Dans les 6 mois
                       récente d’une      précédant la perfusion

fibrose

    Après              Taux d’ALATb       3 premiers mois             Toutes les semaines
    l’administration    et activité du
                        facteur IX        Mois 4 à 12 (1ère année)    Tous les 3 mois

2e année • Tous les 6 mois pour les patients dont l’activité du facteur IX est > 5 UI/dL (voir Dosages du facteur IX)

• Envisager une surveillance plus rapprochée chez les patients dont l’activité du facteur IX est ≤ 5 UI/dL en tenant compte de la stabilité des taux de facteur IX et de la présence d’un saignement.

Après la 2e année • Tous les 12 mois pour les patients dont l’activité du facteur IX est > 5 UI/dL (voir Dosages du facteur IX)

• Envisager une surveillance plus rapprochée chez les patients dont l’activité du facteur IX est ≤ 5 UI/dL en tenant compte de la stabilité des taux de facteur IX et de la présence d’un saignement.

a Une surveillance hebdomadaire est recommandée, ou si elle est cliniquement indiquée, pendant la diminution progressive des corticostéroïdes. La fréquence de surveillance peut également être adaptée au cas par cas en fonction de la situation du patient.

b La surveillance du taux d’ALAT doit s’accompagner d’une surveillance des taux d’ASAT et de CPK pour exclure d’autres causes d’élévation du taux d’ALAT (telles que des agents ou médicaments potentiellement hépatotoxiques, la consommation d’alcool ou une activité physique intense).

Si un patient revient à une utilisation prophylactique de concentrés de facteur IX/agents hémostatiques pour un contrôle de l’hémostase, la surveillance et la prise en charge de ces traitements doivent être conformes à leurs recommandations respectives. Un bilan de santé annuel doit inclure des tests de la fonction hépatique.

Corticothérapie Une réponse immunitaire à la protéine de la capside de l’AAV5 se produira après l’administration d’etranacogene dezaparvovec. Dans certains cas, cela peut entraîner une élévation des transaminases hépatiques (transaminite) (voir ci-dessus et rubrique 4.8). En cas d’augmentation du taux d’ALAT au- dessus de la limite supérieure de la normale ou de doublement de ce taux par rapport à la valeur de base du patient dans les 3 premiers mois après traitement, une corticothérapie doit être envisagée pour atténuer la réponse immunitaire, par ex. en commençant par l’administration de 60 mg/jour de prednisolone ou de prednisone par voie orale (voir Tableau 2). Il est également recommandé d’évaluer les autres causes possibles d’élévation du taux d’ALAT, notamment l’administration d’agents ou de médicaments potentiellement hépatotoxiques, la consommation d’alcool ou une activité physique intense. Il convient d’envisager de répéter les dosages du taux d’ALAT dans les 24 à 48 heures et, si cela est cliniquement indiqué, d’effectuer des tests supplémentaires pour exclure d’autres étiologies.

Tableau 2. Schéma thérapeutique recommandé en prednisolone à utiliser en réponse à des augmentations du taux d’ALAT :

    Calendrier                                             Dose orale de prednisolone (mg/jour)*
    Semaine 1                                                                  60
    Semaine 2                                                                  40
    Semaine 3                                                                  30
    Semaine 4                                                                  30
    Dose d’entretien jusqu’au retour du taux d’ALAT au                         20

niveau basal

    Diminuer progressivement la dose une fois atteint le   Diminuer la dose quotidienne de
    niveau basal                                           5 mg/semaine

* Des médicaments équivalents à la prednisolone peuvent également être utilisés. Il peut également être envisagé d’utiliser un schéma immunosuppresseur combiné ou un autre traitement immunosuppresseur en cas d’échec de la prednisolone ou de contre-indication à ce médicament (voir rubrique 4.5). Il est également recommandé de mettre en place une consultation pluridisciplinaire impliquant un hépatologue, afin d’adapter au mieux l’alternative aux corticostéroïdes et la surveillance à l’état du patient.

Risque d’événements thromboemboliques

Les patients atteints d’hémophilie B ont, comparativement à la population générale, moins de risques de présenter des événements thromboemboliques (par ex. embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde) en raison de leur déficit congénital au niveau de la cascade de la coagulation. L’allègement des symptômes de l’hémophilie B en restaurant l’activité du facteur IX peut exposer les patients à un risque potentiel de thromboembolie, tel que celui observé dans la population générale non hémophile.

Chez les patients atteints d’hémophilie B présentant des facteurs de risque préexistants d’événements thromboemboliques, tels que des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cardiométabolique, une artériosclérose, une hypertension artérielle, un diabète ou un âge avancé, le risque potentiel de thrombogénicité peut être plus élevé.

Dans les études cliniques conduites avec l’etranacogene dezaparvovec, aucun événement thromboembolique lié au traitement n’a été rapporté (voir rubrique 5.1). En outre, aucun niveau d’activité supraphysiologique du facteur IX n’a été observé.

Mesures contraceptives en rapport avec l’excrétion de l’ADN du transgène dans le sperme

Il convient d’informer les patients de sexe masculin qu’il est nécessaire qu’eux-mêmes ou leurs partenaires de sexe féminin en âge de procréer aient recours à des mesures contraceptives (voir rubrique 4.6).

Don de sang, d’organes, de tissus et de cellules

Les patients traités par Hemgenix ne doivent pas donner de sang, d’organes, de tissus, ni de cellules à des fins de greffe. Ces informations figurent sur la carte patient qui doit leur être remise après le traitement.

Patients immunodéprimés

Aucun patient immunodéprimé, y compris des patients ayant reçu un traitement immunosuppresseur dans les 30 jours précédant la perfusion d’etranacogene dezaparvovec, n’a été inclus dans les études cliniques conduites avec ce médicament. La sécurité et l’efficacité de ce médicament chez ces patients n’ont pas été établies. L’utilisation chez les patients immunodéprimés repose sur le jugement du professionnel de santé, en tenant compte de l’état de santé général du patient et de la possibilité de recourir à une corticothérapie après le traitement par etranacogene dezaparvovec.

Patients VIH-positifs

Les données cliniques disponibles sont limitées chez les patients dont l’infection par le VIH est contrôlée et traités par etranacogene dezaparvovec (voir rubriques 4.2 et 5.1).

La sécurité et l’efficacité chez les patients dont l’infection par le VIH n’est pas contrôlée par un traitement antiviral, avec des taux de CD4+ ≤ 200/μL, n’ont pas été établies dans les études cliniques conduites avec etranacogene dezaparvovec (voir rubrique 4.3).

Patients présentant des infections aiguës ou chroniques non contrôlées

On ne dispose d’aucune expérience clinique de l’administration d’etranacogene dezaparvovec chez des patients présentant des infections aiguës (telles que des infections respiratoires aiguës ou une hépatite aiguë) ou chroniques non contrôlées (telles que l’hépatite B ou hépatite C chronique active). Il est possible que de telles infections aiguës ou non contrôlées affectent la réponse à Hemgenix et réduisent son efficacité et/ou provoquent des effets indésirables. Chez les patients présentant de telles infections, le traitement par Hemgenix est contre-indiqué (voir rubrique 4.3). En présence de signes ou de symptômes d’infections actives aiguës ou chroniques non contrôlées, le traitement par Hemgenix doit être différé jusqu’à ce que l’infection soit résolue ou contrôlée.

Patients ayant des inhibiteurs du facteur IX, surveillance du développement d’inhibiteurs du facteur IX

On ne dispose d’aucune expérience clinique de l’administration d’etranacogene dezaparvovec chez des patients qui ont ou ont développé des inhibiteurs du facteur IX. On ignore si, ou dans quelle mesure, de tels inhibiteurs du facteur IX préexistants peuvent affecter la sécurité ou l’efficacité de Hemgenix. Chez les patients ayant des antécédents d’inhibiteurs du facteur IX, le traitement par Hemgenix n’est pas indiqué (voir rubrique 4.1).

Dans les études cliniques conduites avec l’etranacogene dezaparvovec, les patients n’avaient pas d’inhibiteurs du facteur IX détectables à l’inclusion, et aucun développement d’inhibiteurs du facteur IX suite à l’administration d’etranacogene dezaparvovec n’a été observé après traitement (voir rubrique 5.1).

Après administration de Hemgenix, les patients doivent être surveillés par un suivi clinique et des tests de laboratoire appropriés afin de déceler le développement éventuel d’inhibiteurs du facteur IX.

Utilisation de concentrés de facteur IX ou d’agents hémostatiques après le traitement par etranacogene dezaparvovec

Après administration d’etranacogene dezaparvovec :

• Des concentrés de facteur IX/agents hémostatiques peuvent être utilisés en cas de gestes invasifs, d’interventions chirurgicales, de traumatismes ou de saignements, conformément aux recommandations thérapeutiques actuelles de prise en charge de l’hémophilie et en fonction du niveau de l’activité du facteur IX du patient à ce moment-là.
• Si le niveau d’activité du facteur IX du patient est constamment inférieur à 5 UI/dL et si le patient a présenté des épisodes de saignements spontanés récurrents, les médecins doivent envisager l’utilisation de concentrés de facteur IX pour limiter de tels épisodes, conformément aux recommandations thérapeutiques actuelles de prise en charge de l’hémophilie. Les articulations cibles doivent être traitées conformément aux recommandations thérapeutiques pertinentes.

Traitement répété et impact sur d’autres thérapies médiées par un AAV

On ignore encore si, ou dans quelles conditions, le traitement par Hemgenix peut être répété, et dans quelle mesure les anticorps endogènes préexistants pourraient interagir par réaction croisée avec les capsides des vecteurs AAV utilisés dans d’autres thérapies géniques et potentiellement affecter leur efficacité (voir rubrique 4.4 ci-dessus).

Risque de malignité suite à l’intégration du vecteur

Une analyse des sites d’intégration a été réalisée sur des échantillons hépatiques d’un patient traité par Hemgenix dans des études cliniques. Les échantillons ont été prélevés un an après administration. L’intégration du vecteur dans l’ADN génomique humain a été observée dans tous les échantillons. La pertinence clinique des événements d’intégration individuels n’est pas connue à ce jour, mais il est reconnu qu’une intégration individuelle dans le génome humain pourrait potentiellement contribuer à un risque de malignité.

Dans les études cliniques, aucun cas de malignité n’a été rapporté en lien avec le traitement par etranacogene dezaparvovec (voir rubriques 5.1 et 5.3). En cas de survenue d’une malignité, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit être contacté par le médecin traitant afin d’obtenir des instructions sur la collecte d’échantillons du patient pour l’examen de l’intégration potentielle du vecteur et l’analyse des sites d’intégration.

Il est recommandé que les patients présentant des facteurs de risque préexistants de carcinome hépatocellulaire (notamment fibrose hépatique, hépatite B ou C, stéatose hépatique non alcoolique) fassent l’objet d’examens réguliers de dépistage par échographie hépatique et d’une surveillance régulière des élévations des taux d’alpha-fœtoprotéine (AFP) (par ex. tous les ans) pendant au moins 5 ans après l’administration de Hemgenix (voir également rubrique 4.3).

Suivi à long terme

Il est attendu que les patients soient inclus dans une étude de suivi des patients hémophiles pendant 15 ans, afin de mieux comprendre la sécurité et l’efficacité à long terme de la thérapie génique Hemgenix.

Teneur en sodium et en potassium

Ce médicament contient 35,2 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 1,8 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans potassium ».

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques conduites avec etranacogene dezaparvovec étaient les suivants : céphalées (très fréquent ; 31,6 % des patients), augmentations du taux d’ALAT (très fréquent ; 22,8 % des patients), augmentations du taux d’ASAT (très fréquent ; 17,5% des patients) et syndrome grippal (très fréquent ; 14 % des patients).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

La sécurité d’etranacogene dezaparvovec a été évaluée dans les études cliniques menées chez 57 patients adultes ayant reçu une dose unique d’etranacogene dezaparvovec par voie intraveineuse et suivis pendant une période de 5 ans (voir rubrique 5.1). Le Tableau 3 présente les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques conduits avec l’etranacogene dezaparvovec. Les effets indésirables sont classés selon la classe de systèmes d’organes MedDRA et la fréquence. Les effets indésirables sont présentés selon la convention suivante relative aux catégories de fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence.

Tableau 3. Effets indésirables rapportés dans les études cliniques conduites avec l’etranacogene dezaparvovec

      Classe de systèmes                          Effet indésirable                    Fréquence par
  d’organes (SOC) MedDRA                        (Terme préférentiel)                        patient
 Affections du système            Céphalées                                           Très fréquent
 nerveux                          Sensations vertigineuses                            Fréquent
 Affections gastro-intestinales   Nausées                                             Fréquent
 Troubles généraux et             Syndrome grippal                                    Très fréquent
 anomalies au site                Fatigue, malaise                                    Fréquent

d’administration

Investigations Augmentation de l’Alanine aminotransférase, Très fréquent augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation du taux de protéine C-réactive

Augmentation du taux sanguin de Fréquent Phosphokinase, augmentation de la bilirubinémie

Lésions, intoxications et Réaction liée à la perfusion (hypersensibilité, Très fréquent* complications d’interventions réaction au site de perfusion, sensations vertigineuses, prurit de l’œil, bouffées vasomotrices, douleur abdominale haute, urticaire, gêne thoracique, fièvre) * La fréquence est basée sur la combinaison des réactions liées à la perfusion relevant d’un contexte médical similaire. Des réactions individuelles à la perfusion sont survenues chez 1 à 2 patients de manière fréquente (incidence de 1,8 à 3,5 %) dans les 24 heures après l’administration.

Anomalies des tests biologiques hépatiques Le tableau 4 décrit les anomalies des tests biologiques hépatiques après administration de Hemgenix. Les augmentations du taux d’ALAT sont davantage caractérisées, car elles peuvent s’accompagner d’une diminution de l’activité du facteur IX et témoigner de la nécessité d’instaurer une corticothérapie (voir rubrique 4.4).

Tableau 4 : Anomalies des tests biologiques hépatiques chez les patients ayant reçu 2 x 1013 cg/kg de poids corporel d’etranacogene dezaparvovec dans les études cliniques

Augmentation des paramètres biologiquesa Nombre de patients (%) N = 57f

Augmentations du taux d’ALAT > LSNb 23 (40,4%) c

                 > LSN– 3,0 x LSN                                         17 (29,8%)
                  > 3,0 – 5,0 x LSNd                                       1 (1,8%)
                 > 5,0 – 20,0 x LSNe                                       1 (1,8%)
Augmentations du taux d’ASAT > LSNb                  24 (42,1%)
                 > LSN – 3.0 x LSNc                                       19 (33,3%)
                  > 3.0 – 5.0 x LSNd                                       4 (7,0%)
Augmentations du taux de bilirubine > LSNb           14 (24,6%)
                 > LSN – 1.5 x LSNc                                       12(21,1%)

Abbréviations : LSN = limite supérieure de la norme ; CTCAE = « Common Terminology Criteria for Adverse Events » a Présentation des valeurs des grades CTCAE les plus élevés, après traitement, b Tous les patients présentant une anomalie de laboratoire >ULN n'ont pas atteint le grade CTCAE 1 en raison de niveaux de base élevés. c Grade 1 CTCAE d Grade 2 e Grade 3 CTCAE f Les données relatives aux événements indésirables proviennent de patients suivis jusqu’à deux ans après l’administration

Description d’effets indésirables particuliers

Réactions liées à la perfusion Dans les études cliniques conduites avec l’etranacogene dezaparvovec, des réactions liées à la perfusion, d’intensité légère à modérée ont été observées chez 7/57 (12,3 %) des patients. La perfusion a été interrompue temporairement chez 3 patients et reprise à un débit plus faible après un traitement par antihistaminiques et/ou corticostéroïdes. Chez 1 patient, la perfusion a été arrêtée et n’a pas été reprise (voir rubrique 5.1).

Transaminite survenue au cours du traitement Dans les études cliniques, des effets indésirables liés au traitement de type augmentation du taux d’ALAT sont survenus chez 13/57 (22,8 %) des patients. Les élévations du taux d’ALAT sont apparues du jour 22 au jour 787 après traitement (voir rubrique 4.4). Neuf des 13 patients ayant présenté des élévations du taux d’ALAT ont reçu une corticothérapie à doses dégressives. Chez ces patients, la durée moyenne de la corticothérapie était de 81,4 jours (de 51 à 130 jours). Neuf des 13 patients ayant développé des élévations du taux d’ALAT ont également développé des élévations du taux d’ASAT. Tous les événements indésirables liés au traitement de type élévation du taux d’ALAT étaient non graves et se sont résolus dans les 3 à 127 jours. Six mois après l’administration, aucune persistance d’une élévation des transaminases liée au traitement n’a été observée et aucun traitement par corticoïdes n’a été nécessaire. Aucune hépatotoxicité retardée n’a été observée (voir rubrique 4.4).

Immunogénicité Dans les études cliniques conduites avec l’etranacogene dezaparvovec, aucun développement d’inhibiteurs du facteur IX n’a été observé.

Une réponse immunitaire humorale prolongée attendue à la capside de l’AAV5 perfusé a été observée chez tous les patients traités par etranacogene dezaparvovec. Les taux d’anticorps anti-AAV5 ont dépassé la limite supérieure de quantification selon le test utilisé lors du développement clinique, à la 3e semaine après traitement et sont restés au-dessus de la limite supérieure de quantification, d’après la mesure effectuée à la fin de l’étude (voir rubrique 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Saccharose Polysorbate 20 Chlorure de potassium Phosphate de potassium Chlorure de sodium Phosphate de sodium Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH) Eau pour préparations injectables

Qu’est-ce que Hemgenix et dans quels cas est-il utilisé

Hemgenix est un produit de thérapie génique qui contient la substance active etranacogene dezaparvovec. Un produit de thérapie génique agit en délivrant un gène dans l’organisme pour corriger une anomalie génétique.

Hemgenix est utilisé pour le traitement de l’hémophilie B (déficit congénital en facteur IX) sévère et modérément sévère chez les adultes qui ne sont pas porteurs et n’ont pas d’antécédents d’inhibiteurs (anticorps neutralisants) dirigés contre la protéine facteur IX.

Les personnes atteintes d’hémophilie B sont nées avec une forme altérée d’un gène nécessaire pour fabriquer le facteur IX, une protéine essentielle pour que le sang forme des caillots et arrête ainsi les saignements. Les personnes atteintes d’hémophilie B ont des taux insuffisants de facteur IX et sont sujettes à des épisodes de saignements internes ou externes.

Comment agit Hemgenix

La substance active de Hemgenix est basée sur un virus qui ne provoque pas de maladie chez les humains. Ce virus a été modifié afin de ne pas pouvoir se propager dans l’organisme, mais de pouvoir délivrer une copie du gène du facteur IX dans les cellules du foie. Cela permet au foie de produire la protéine facteur IX et d’augmenter les taux de facteur IX fonctionnel dans le sang. Cela aide le sang à coaguler plus normalement et évite ou réduit les épisodes de saignements.

Hemgenix ne doit jamais être administré

• Si vous êtes allergique à l’etranacogene dezaparvovec ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

• Si vous souffrez d’une infection active, à savoir soit une infection aiguë (à court terme), soit une infection chronique (à long terme) qui n’est pas contrôlée par des médicaments.

• Si votre foie ne fonctionne pas correctement en raison d’une fibrose hépatique avancée (formation de tissu cicatriciel et épaississement) ou d’une cirrhose (formation de tissu cicatriciel en raison d’une atteinte hépatique de longue durée).

Si l’un des cas ci-dessus vous concerne, ou en cas de doute concernant l’un de ces cas, adressez-vous à votre médecin avant de recevoir Hemgenix.

Avertissements et précautions

Avant le traitement par Hemgenix

Votre médecin réalisera plusieurs tests avant l’administration du traitement par Hemgenix.

Recherche d’anticorps dans le sang Votre médecin réalisera des analyses de sang afin de rechercher la présence de certains anticorps (protéines) avant le traitement par Hemgenix, notamment :

 Des analyses de sang pour rechercher la présence dans votre sang d’anticorps dirigés contre la protéine facteur IX humaine (inhibiteurs du facteur IX). Si le test de recherche de ces anticorps est positif, un autre test sera réalisé environ 2 semaines plus tard. Si les résultats de ces deux tests sont positifs, Hemgenix ne doit pas être administré.

 Des analyses de sang pour déterminer la quantité dans votre sang d’anticorps dirigés contre le type de virus utilisé pour fabriquer Hemgenix pourront également être effectuées.

Etat de santé du foie Pour décider si ce médicament est adapté à votre cas, votre médecin vérifiera l’état de votre foie avant de commencer le traitement par Hemgenix et réalisera :

     Des analyses de sang pour déterminer le taux d’enzymes hépatiques dans votre sang
     Des analyses de sang pour déterminer la présence d’une infection active du foie (Hépatite B et C)
     Une échographie de votre foie
     Une élastographie afin d’évaluer la formation de tissu cicatriciel ou d’un épaississement du tissu de

votre foie.

Pendant ou peu après la perfusion de Hemgenix

Votre médecin vous surveillera pendant ou juste après la perfusion de Hemgenix.

Réactions liées à la perfusion Des effets indésirables liés à la perfusion peuvent survenir pendant ou juste après la perfusion (goutte-à- goutte) de Hemgenix. Votre médecin vous surveillera pendant la perfusion de Hemgenix et pendant au moins 3 heures après.

 Les symptômes de ces effets indésirables sont indiqués à la rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? ». Prévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous présentez l’un de ces symptômes ou d’autres symptômes pendant ou juste après la perfusion.

 En fonction de vos symptômes, votre perfusion pourra être ralentie ou interrompue. Si la perfusion est interrompue, celle-ci pourra être redémarrée à un débit plus faible une fois la réaction à la

perfusion résolue. Votre médecin pourra également envisager de vous donner des corticostéroïdes (par ex. prednisolone ou prednisone) pour aider à traiter la réaction à la perfusion.

Après le traitement par Hemgenix

Après le traitement par Hemgenix, votre médecin continuera à contrôler votre état de santé. Il est important que vous discutiez avec votre médecin du moment auquel ces tests sanguins doivent être pratiqués afin qu’ils puissent être effectués selon les besoins.

Enzymes hépatiques Hemgenix va déclencher une réponse de votre système immunitaire qui pourrait conduire à une augmentation du taux de certaines enzymes hépatiques dans votre sang, appelées transaminases (transaminite). Votre médecin surveillera régulièrement vos taux d’enzymes hépatiques pour s’assurer que le médicament fonctionne comme il se doit :

 Au cours des 3 premiers mois, au moins, après avoir reçu Hemgenix, vous ferez des analyses de sang une fois par semaine pour surveiller vos taux d’enzymes hépatiques.

• En cas d’augmentation des enzymes hépatiques, vous serez amené à faire des analyses de sang plus fréquemment pour contrôler les taux de vos enzymes hépatiques, jusqu’à ce qu’ils reviennent à la normale. Vous devrez peut-être également prendre un autre médicament (corticostéroïdes) pour gérer ces effets indésirables.
  • Votre médecin pourra également réaliser des tests supplémentaires afin d’exclure d’autres causes de l’augmentation de vos enzymes hépatiques, si nécessaire, en concertation avec un médecin expérimenté dans les maladies du foie.

 Votre médecin répètera les tests de dosage de vos enzymes hépatiques tous les trois mois à partir du 4ème mois jusqu’à un an après l’administration de Hemgenix afin de continuer à surveiller l’état de votre foie. Au cours de la deuxième année suivant l’administration de Hemgenix, votre médecin contrôlera vos enzymes hépatiques tous les six mois. Après la deuxième année, votre médecin contrôlera vos enzymes hépatiques une fois par an pendant au moins 5 ans après l’administration de Hemgenix.

Taux de facteur IX Votre médecin contrôlera régulièrement votre taux de facteur IX pour voir si votre traitement par Hemgenix a fonctionné.

 Pendant au moins les 3 premiers mois suivant l’administration de Hemgenix, vous ferez des analyses de sang une fois par semaine pour surveiller votre taux de facteur IX.

 Votre médecin répètera ces analyses tous les trois mois à partir du 4ème mois jusqu’à 1 an après l’administration de Hemgenix pour continuer à surveiller votre taux de facteur IX. Au cours de la deuxième année suivant l’administration de Hemgenix, votre médecin contrôlera votre taux de facteur IX tous les six mois. Ensuite, votre médecin fera un contrôle une fois par an pendant au moins 5 ans après l’administration de Hemgenix.

 Si vous présentez une augmentation des enzymes hépatiques ou que vous avez besoin d’un autre médicament (par ex. corticostéroïdes), vous ferez des analyses de sang plus fréquemment pour contrôler votre taux de facteur IX, jusqu’à ce que vos enzymes hépatiques reviennent à la normale ou que vous arrêtiez de prendre votre médicament supplémentaire.

Utilisation d’autres traitements contre l’hémophilie

Après l’administration de Hemgenix, demandez à votre médecin si ou quand vous devez arrêter vos autres traitements contre l’hémophilie afin d’établir un plan de traitement indiquant ce que vous devez faire en cas d’intervention chirurgicale, de traumatisme, de saignements ou de toute autre procédure susceptible d’augmenter le risque de saignement. Il est très important de continuer votre surveillance et

vos visites chez votre médecin afin de déterminer si vous devez prendre d’autres traitements pour la prise en charge de votre hémophilie.

Anomalies de la coagulation du sang (événements thromboemboliques)

Après le traitement par Hemgenix, votre taux de protéine du facteur IX pourrait augmenter. Chez certains patients, il pourrait alors dépasser les valeurs normales pendant un certain temps.

• Des taux anormalement élevés de facteur IX peuvent entraîner une coagulation anormale de votre sang, augmentant ainsi le risque de caillots sanguins notamment dans les poumons (thromboembolie pulmonaire) ou dans un vaisseau sanguin de la jambe (thrombose veineuse ou artérielle). Ce risque théorique est faible par rapport aux sujets sains, en raison de votre anomalie innée au niveau de la cascade de la coagulation.

• Vous pouvez présenter un risque d’anomalies de la coagulation sanguine si vous avez des problèmes préexistants au niveau du cœur et des vaisseaux sanguins (par ex. antécédents de maladie cardiaque [maladie cardiovasculaire], épaississement et durcissement des artères [artériosclérose], pression artérielle élevée [hypertension artérielle]) ou si vous êtes diabétique ou avez plus de 50 ans.

• Votre médecin fera régulièrement des analyses de sang pour rechercher toute anomalie potentielle au niveau du taux de facteur IX, en particulier si vous continuez de recevoir votre prophylaxie régulière par facteur IX (traitement substitutif par facteur IX) après l’administration de Hemgenix (voir également rubrique 3 « Comment Hemgenix est-il administré ? »).

• Consultez immédiatement votre médecin si vous observez des signes d’anomalies de la coagulation, notamment une douleur thoracique soudaine, un essoufflement, l’apparition soudaine d’une faiblesse musculaire, une perte de sensation et/ou d’équilibre, une diminution de la vigilance, des difficultés à parler ou un gonflement au niveau d’une ou des deux jambes.

Eviter les dons de sang et dons à des fins de greffe

La substance active de Hemgenix peut être temporairement excrétée par votre sang, votre sperme, votre lait maternel ou vos déchets corporels (voir également rubrique 2 « Grossesse, allaitement et fertilité »).

Pour s’assurer que des personnes non hémophiles B ne soient pas exposées à l’ADN de Hemgenix par le biais de ce processus d’excrétion dans votre organisme et/ou votre sperme, vous ne pourrez pas donner de sang, de sperme, d’organes, de tissus ni de cellules à des fins de greffe après avoir été traité par Hemgenix.

Patients immunodéprimés ou patients présentant une infection par le VIH ou une autre infection

Si vous avez des problèmes au niveau de votre système immunitaire (si vous êtes immunodéprimé[e]), que vous suivez ou allez suivre un traitement affaiblissant le système immunitaire, ou que vous avez une infection par le VIH ou une autre infection nouvelle ou récente, votre médecin décidera si vous pouvez recevoir Hemgenix.

Anticorps neutralisants dirigés contre la protéine facteur IX (inhibiteurs du facteur IX)

Les anticorps neutralisants dirigés contre la protéine facteur IX peuvent empêcher Hemgenix de fonctionner correctement. Votre médecin pourra réaliser des analyses de sang afin de rechercher ces anticorps, si vos saignements ne sont pas contrôlés ou s’ils réapparaissent après administration de Hemgenix (voir également rubrique 3 « Comment Hemgenix est-il administré ? »).

Recevoir à nouveau une thérapie génique dans le futur

Après avoir reçu Hemgenix, votre système immunitaire produira des anticorps dirigés contre l’enveloppe du vecteur AAV. On ne sait pas encore si, ou dans quelles conditions, le traitement par Hemgenix peut être répété. On ne sait pas non plus encore si, ou dans quelles conditions, il est possible d’avoir recours ultérieurement à une autre thérapie génique.

Risque de malignité potentiellement associé à Hemgenix

• Hemgenix va s’insérer dans les cellules de votre foie et pourrait éventuellement s’insérer dans l’ADN des cellules de votre foie ou l’ADN d’autres cellules de l’organisme. Par conséquent, Hemgenix pourrait être associé à un risque de cancer, notamment de cancer du foie (carcinome hépatocellulaire). Bien qu’aucune étude clinique n’ait prouvé ce lien jusqu’à présent, cela reste possible étant donné la nature du médicament. Vous devriez donc en discuter avec votre médecin.

• Si vous présentez des facteurs de risque préexistants de carcinome hépatocellulaire (par ex. si vous avez une fibrose hépatique [formation de tissu cicatriciel et épaississement du foie], ou une hépatite B, hépatite C, une stéatose hépatique non alcoolique [NAFLD/NASH], ou si vous consommez trop d’alcool), votre médecin contrôlera régulièrement (par ex. une fois par an) l’état de votre foie pendant au moins 5 ans après l’administration de Hemgenix et il réalisera les tests suivants :
• Une échographie hépatique annuelle et
• Une analyse de sang annuelle pour vérifier l’augmentation éventuelle du taux d’alpha- fœtoprotéine.

• Après le traitement par Hemgenix, vous devriez être inclus(e) dans une étude de suivi afin d’évaluer la sécurité à long terme du traitement pendant 15 ans, le maintien de son efficacité ainsi que les effets indésirables pouvant être liés au traitement. En cas de cancer, votre médecin pourra prélever un échantillon de votre cancer (biopsie) pour déterminer si Hemgenix s’est introduit dans l’ADN des cellules.

Enfants et adolescents

Hemgenix n’a pas été étudié chez des enfants ou des adolescents âgés de moins de 18 ans.

Autres médicaments et Hemgenix

Informez votre médecin ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Si vous prenez des médicaments connus pour endommager le foie (médicaments hépatotoxiques), votre médecin pourra vous demander d’arrêter ce médicament pour que vous puissiez recevoir Hemgenix.

Grossesse, allaitement et fertilité

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de Hemgenix chez la femme atteinte d’hémophilie B.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de recevoir Hemgenix.

• Le traitement par Hemgenix n’est pas recommandé chez la femme en âge de procréer. On ne sait pas encore si Hemgenix peut être utilisé en toute sécurité chez ces patientes car les effets sur la grossesse et l’enfant à naître ne sont pas connus.

• Hemgenix ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. On ne sait pas si ce médicament peut être nocif pour votre enfant à naître en cas d’administration pendant la grossesse.

• Hemgenix ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement. On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

Utiliser une contraception et éviter toute grossesse chez la partenaire pendant une certaine durée

Lorsqu’un patient de sexe masculin a été traité par Hemgenix, celui-ci et tout partenaire de sexe féminin doivent éviter toute grossesse pendant une période de 12 mois. Vous devez utiliser une contraception efficace (par ex. une contraception mécanique, telle qu’un préservatif ou un diaphragme). Ceci afin de prévenir le risque théorique que le gène du facteur IX issu du traitement par Hemgenix reçu par le père se transmette à un enfant, avec des conséquences inconnues. Pour cette même raison, les patients de sexe masculin ne doivent pas donner leur sperme. Discutez avec votre médecin des méthodes de contraception appropriées.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Hemgenix a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses, une fatigue et des maux de tête temporaires sont survenus peu après la perfusion de Hemgenix. Si vous présentez ces signes, vous devez user de prudence jusqu’à ce que vous soyez certain(e) que Hemgenix ne peut pas nuire à votre capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Parlez-en à votre médecin.

Hemgenix contient du sodium et du potassium

• Ce médicament contient 35,2 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par flacon. Cela équivaut à 1,8 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

• Ce médicament contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans potassium ».

Hemgenix vous sera administré dans un établissement hospitalier sous la direction d’un médecin expérimenté et formé dans le traitement de votre maladie, l’hémophilie B.

Hemgenix vous sera administré une seule fois en perfusion lente (goutte-à-goutte) dans une veine. La perfusion durera généralement 1 à 2 heures.

Votre médecin calculera la dose adaptée à votre cas, en fonction de votre poids corporel.

Arrêt du traitement par facteur IX exogène

• Plusieurs semaines pourront être nécessaires avant que vous observiez une amélioration du contrôle des saignements après la perfusion de Hemgenix, et vous devrez peut-être continuer votre traitement substitutif par facteur IX exogène pendant les premières semaines suivant la perfusion de Hemgenix.

• Votre médecin fera régulièrement des analyses de sang afin de déterminer le niveau d’activité du facteur IX, c’est-à-dire une fois par semaine pendant au moins les 3 premiers mois, puis à intervalles réguliers, et il décidera si et quand vous devez recevoir, réduire ou arrêter votre traitement par facteur IX exogène (voir rubrique 2).

Si vous avez des questions sur l’utilisation de Hemgenix, demandez plus d’informations à votre médecin.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables suivants ont été observés dans les études cliniques conduites avec Hemgenix.

Très fréquents (peuvent survenir chez plus de 1 patient sur 10)

     Maux de tête (céphalées)
     Augmentation du taux d’enzymes hépatiques dans le sang (augmentation de l’alanine

aminotransférase)

 Augmentation du taux d’enzymes hépatiques dans le sang (augmentation de l’aspartate aminotransférase)

     État grippal (syndrome grippal)
     Augmentation du taux de protéine C-réactive, un marqueur d’inflammation
     Réaction liée à la perfusion (réactions allergiques [hypersensibilité], réaction au site de perfusion,

sensations vertigineuses, démangeaisons (prurit) de l’œil, rougissement de la peau (bouffées vasomotrices), douleur dans le haut du ventre (douleur abdominale haute), éruptions avec démangeaisons (urticaire), gêne thoracique et fièvre)

Fréquents (peuvent survenir chez jusqu’à 1 patient sur 10)

    Sensations vertigineuses
    Envie de vomir (nausées)
    Fatigue
    Sensation de malaise général (malaise)
    Augmentation du taux sanguin de bilirubine, une substance jaune résultant de la dégradation des

globules rouges

 Augmentation du taux sanguin de créatine phosphokinase, une enzyme (protéine) retrouvée principalement dans le cœur, le cerveau et le muscle squelettique

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux médecins.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette du flacon et l’emballage après EXP.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver les flacons dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

A diluer avant utilisation. Une fois dilué avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), Hemgenix peut être conservé à une température comprise entre 15 °C et 25 °C dans la poche de perfusion, à l’abri de la lumière, jusqu’à 24 heures après la préparation de la dose.

N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez qu’il contient des particules, qu’il est trouble ou présente une coloration anormale.

Ce que contient Hemgenix

• La substance active est l’etranacogene dezaparvovec. Chaque mL d’etranacogene dezaparvovec contient 1 x 1013 copies de génome (cg).

• Les autres composants (excipients) sont : saccharose, polysorbate 20, chlorure de potassium, dihydrogénophosphate de potassium, chlorure de sodium, hydrogénophosphate de sodium, acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH), eau pour préparations injectables (voir également rubrique 2 « Hemgenix contient du sodium et du potassium »).

Ce médicament contient des organismes génétiquement modifiés.

Comment se présente Hemgenix et contenu de l’emballage extérieur

Hemgenix est une solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile).

Hemgenix est une solution limpide et incolore.

Hemgenix est fourni dans un flacon contenant 10 mL d’etranacogene dezaparvovec.

Le nombre total de flacons dans chaque boîte, correspondant à la dose nécessaire pour le patient en fonction de son poids, est indiqué sur l’emballage.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant CSL Behring GmbH Emil-von-Behring-Strasse 76 D-35041 Marburg Allemagne

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

    België/Belgique/Belgien                             Luxembourg/Luxemburg
    CSL Behring NV                                      CSL Behring NV
    Tél/Tel: +32 15 28 89 20                            Tél/Tel: +32 15 28 89 20

    България                                            Magyarország
    МагнаФарм България ЕАД                              CSL Behring Kft.
    Тел: +359 2 810 3949                                Tel: +36 1 213 4290

    Česká republika                                     Malta
    CSL Behring s.r.o.                                  AM Mangion Ltd.
    Tel: +420 702 137 233                               Tel: +356 2397 6333

    Danmark                                             Nederland
    CSL Behring AB                                      CSL Behring BV
    Tlf: +46 8 5444 966 70                              Tel: +31 85 111 96 00

    Deutschland                                         Norge
    CSL Behring GmbH                                    CSL Behring AB
    Tel: +49 6190 75 84810                              Tlf: +46 8 544 966 70

Eesti Österreich

 CentralPharma Communications OÜ                       CSL Behring GmbH
 Tel: +3726015540                                      Tel: +43 1 80101 1040

 Ελλάδα                                                Polska
 CSL Behring ΕΠΕ                                       CSL Behring Sp. z o.o.
 Τηλ: +30 210 7255 660                                 Tel.: +48 22 213 22 65

 España                                                Portugal
 CSL Behring S.A.                                      CSL Behring Lda
 Tel: +34 933 67 1870                                  Tel: +351 21 782 62 30

 France                                                România
 CSL Behring SA                                        Prisum Healthcare S.R.L.
 Tél: +33 1 53 58 54 00                                Tel: +40 21 322 01 71

 Hrvatska                                              Slovenija
 Marti Farm d.o.o.                                     Emmes Biopharma Global s.r.o. - podružnica v
 Tel: +385 1 5588297                                   Sloveniji

Tel: +386 41 42 0002

 Ireland                                               Slovenská republika
 CSL Behring GmbH                                      CSL Behring Slovakia s.r.o.
 Tel: +49 6190 75 84700                                Tel: +421 911 653 862

 Ísland                                                Suomi/Finland
 CSL Behring AB                                        CSL Behring AB
 Sími: +46 8 544 966 70                                Puh/Tel: +46 8 544 966 70

 Italia                                                Sverige
 CSL Behring S.p.A.                                    CSL Behring AB
 Tel: +39 02 34964 200                                 Tel: +46 8 544 966 70

Κύπρος CSL Behring ΕΠΕ Τηλ: +30 210 7255 660

Latvija CentralPharma Communications SIA Tel: + 371 6 7450497

Lietuva CentralPharma Communications UAB Tel: + 370 5 243 0444

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des données complémentaires concernant ce médicament devront être déposées. L’Agence européenne du médicament réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et si nécessaire cette notice sera mise à jour.

Autres sources d’informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/

Cette notice est disponible dans toutes les langues de l’UE/EEE sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments.

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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :

Important : Veuillez consulter le Résumé des caractéristiques du produit (RCP) avant utilisation.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament

Ce médicament contient des organismes génétiquement modifiés (OGM).

Un équipement de protection individuelle (gants, lunettes de sécurité, blouse et masque) doit être porté lors de la préparation et de l’administration d’etranacogene dezaparvovec.

Préparation d’etranacogene dezaparvovec avant administration

1. Il convient d’utiliser des techniques aseptiques pendant la préparation et l’administration d’etranacogene dezaparvovec. 2. Ne pas exposer l’etranacogène dézaparvovec à la lumière d’une lampe de désinfection à rayonnement ultraviolet 3. Le(s) flacon(s) d’etranacogene dezaparvovec ne doi(ven)t être utilisé(s) qu’une seule fois (flacon[s] à usage unique). 4. Vérifier la dose requise d’etranacogene dezaparvovec en fonction du poids du patient. Le nombre total de flacons dans chaque boîte correspond à la dose nécessaire pour le patient en fonction de son poids corporel.

Exemple de calcul pour un patient de 72kg :

 Poids du patient      Dose d’etranacogene                        Nombre de flacons * requis = dose
                       dezaparvovec (mL) = poids                  d’etranacogene dezaparvovec (mL) divisée
                       du patient × 2                             par 10, puis arrondie à l’entier supérieur du

nombre de flacon.

72 kg 144 mL 15

*Le volume total de la dose d’etranacogene dezaparvovec à diluer pour le patient peut-être inférieur au volume total des flacons requis.

Le poids corporel du patient utilisé pour le calcul de la dose doit être arrondi au kilogramme entier le plus proche.

Exemple : Pour un patient pesant entre 72,1 kg et 72,4 kg, utiliser 72 kg. Pour un patient pesant entre 72,5 kg et 72,9 kg, utiliser 73 kg.

5. Etranacogene dezaparvovec doit être dilué avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) avant l’administration.

• Avant la dilution, inspecter chaque flacon d’etranacogene dezaparvovec. o Si des particules, une opacité ou une décoloration sont visibles, ne pas utiliser le(s) flacon(s).
• Agiter délicatement les flacons, 3 tours (environ 10 secondes) pour homogénéiser la suspension d’etranacogene dezaparvovec. o Pour éviter la formation de mousse, ne pas secouer le(s) flacon(s) d’etranacogene dezaparvovec

• Prélever le volume correspondant à la dose calculée de Hemgenix (en mL) dans la (les) poche(s) de perfusion de 500 mL contenant la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Le volume à prélever variera en fonction du poids du patient. o Pour les patients pesant < 120 kg, prélever le volume de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) correspondant à la dose totale de Hemgenix (en mL) dans une poche de perfusion de 500 mL. o Pour les patients pesant ≥ 120 kg, prélever le volume de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) correspondant à la dose totale de Hemgenix (en mL) dans deux poches de perfusion de 500 mL, en prélevant la moitié du volume dans chacune des deux poches.
• Prélever l’etranacogene dezaparvovec de chaque flacon à l’aide d’une aiguille de 20 G et d’une seringue
• Ajouter ensuite la dose requise d’etranacogene dezaparvovec dans la (les) poche(s) de perfusion pour ramener le volume total dans chaque poche à 500 mL.

6. Ajouter la dose de Hemgenix directement dans la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Ne pas ajouter la dose de Hemgenix dans l’air se trouvant dans la poche de perfusion pendant la dilution. 7. Retourner délicatement la (les) poche(s) de perfusion au moins 3 fois (environ 10 secondes) pour mélanger la solution et garantir une répartition homogène du produit dilué. 8. Pour éviter la formation de mousse :

• Ne pas agiter la (les) poche(s) de perfusion préparée(s).
• Ne pas utiliser d’aiguille-filtre pendant la préparation d’etranacogene dezaparvovec.

9. Pour réduire le risque de déversement et/ou de formation d’aérosols, la (les) poche(s) de perfusion doi(ven)t avoir été raccordée(s) à une tubulure de perfusion préremplie de solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). 10. La tubulure de perfusion préremplie de solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) doit être raccordée à la ligne de perfusion intraveineuse principale également amorcée avec une solution injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) avant utilisation. 11. Utiliser uniquement une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) car la stabilité d’etranacogene dezaparvovec n’a pas été déterminée avec d’autres solutions et diluants. 12. Ne pas perfuser la solution diluée d’etranacogene dezaparvovec dans la même ligne de perfusion que d’autres produits. 13. Ne pas utiliser de voie centrale.

Administration

14. La solution diluée d’etranacogene dezaparvovec doit être inspectée visuellement avant administration. La solution diluée d’etranacogene dezaparvovec doit être limpide et incolore. Si la solution contenue dans la poche de perfusion contient des particules, est trouble ou présente une coloration anormale, ne pas utiliser etranacogene dezaparvovec. 15. Utiliser le produit dès que possible après dilution. Vous ne devez pas dépasser la durée de conservation du produit dilué indiquée à la rubrique 6.3. 16. Utiliser un filtre intégré (en ligne) de 0,2 µm en polyéthersulfone (PES). 17. La solution diluée d’etranacogene dezaparvovec doit être administrée dans une veine périphérique par une ligne de perfusion intraveineuse séparée au moyen d’un cathéter veineux périphérique. 18. La solution d’etranacogene dezaparvovec doit être perfusée en respectant scrupuleusement le(s) débit(s) de perfusion indiqué(s) à la rubrique 4.2. L’administration doit être terminée dans les 24 heures suivant la préparation de la dose (voir rubrique 4.2). 19. Une fois que l’intégralité du contenu de la (des) poche(s) de perfusion a été perfusée, la ligne de perfusion doit être rincée au même débit avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour s’assurer que tout l’etranacogene dezaparvovec a été administré.

Mesures à prendre en cas d’exposition accidentelle

En cas d’exposition accidentelle, se conformer aux directives locales en vigueur en matière de déchets pharmaceutiques.

• En cas d’exposition accidentelle des yeux, les rincer immédiatement à l’eau pendant au moins 15 minutes. Ne pas utiliser de solution alcoolique.
  • En cas de piqûre accidentelle avec l’aiguille, favoriser le saignement de la plaie et bien nettoyer la zone d’injection avec de l’eau et du savon.
  • En cas d’exposition accidentelle de la peau, nettoyer minutieusement la zone affectée à l’eau et au savon pendant au moins 15 minutes. Ne pas utiliser de solution alcoolique.

o   En cas d’inhalation accidentelle, mettre la personne à l’air libre.
o   En cas d’exposition orale accidentelle, rincer abondamment la bouche à l’eau.
o   Dans chaque cas, consulter ensuite un médecin.

Les surfaces de travail et les matériels susceptibles d’avoir été en contact avec l’etranacogene dezaparvovec doivent être décontaminés avec un désinfectant approprié ayant une activité virucide (par ex. un désinfectant libérant du chlore comme de l’hypochlorite contenant 0,1 % de chlore disponible [1 000 ppm]) après utilisation.

Précautions à prendre pour l’élimination du médicament

Le médicament non utilisé et tout matériel jetable susceptible d’avoir été en contact avec Hemgenix (déchets solides et liquides) doivent être éliminés conformément aux directives locales en vigueur en matière de déchets pharmaceutiques. Le risque d’effet indésirable sur la santé humaine en cas d’exposition accidentelle à Hemgenix et les risques pour l’environnement sont néanmoins considérés comme négligeables. Les personnels soignants doivent être conseillés concernant la manipulation apropriée des déchets générés par les accessoires médicaux contaminés pendant l’utilisation de Hemgenix.

Les surfaces de travail et les matériels susceptibles d’avoir été en contact avec l’etranacogene dezaparvovec doivent être décontaminés avec un désinfectant approprié ayant une activité virucide (par ex. un désinfectant libérant du chlore comme de l’hypochlorite contenant 0,1 % de chlore disponible [1 000 ppm]) après utilisation puis autoclavés, si possible.