Tibsovo 250 mg, comprimé pelliculé

Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg d’ivosidenib.

Excipient(s) à effet notoire:

Chaque comprimé pelliculé contient du lactose monohydraté équivalent à 9,5 mg de lactose (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimé pelliculé bleu de forme ovale, de 18 mm de longueur environ, gravé « IVO » sur une face et « 250 » sur l’autre face.

Tibsovo en association avec l'azacitidine est indiqué dans le traitement des patients adultes ayant une leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée avec une mutation de l’isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) R132, non éligibles à la chimiothérapie d’induction standard (voir rubrique 5.1).

Tibsovo en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes ayant un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique avec une mutation IDH1 R132 et précédemment traités avec au moins une ligne de traitement systémique (voir rubrique 5.1).

Le traitement doit être instauré sous la supervision de médecins expérimentés dans l’utilisation des traitements anticancéreux.

Avant de prendre Tibsovo, la mutation de l’IDH1 R132 doit être confirmée au moyen d'un test diagnostique approprié.

Posologie

Leucémie aiguë myéloïde (LAM) La dose recommandée est de 500 mg d’ivosidenib (2 comprimés de 250 mg) par voie orale une fois par jour du jour 1 au jour 28 de chaque cycle.

Ivosidenib doit être commencé au jour 1 du cycle 1 en association avec l'azacitidine à 75 mg/m2 de surface corporelle, par voie intraveineuse ou sous-cutanée, une fois par jour aux jours 1 à 7 de chaque cycle de 28 jours. Au premier cycle de traitement, l’azacitidine doit être administrée à 100% de la dose. Il est recommandé que les patients soient traités pendant un minimum de 6 cycles. Concernant la posologie et le mode d’administration de l’azacitidine, veuillez-vous référer à son information produit complète.

Le traitement doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à ce que le traitement ne soit plus toléré par le patient.

Cholangiocarcinome La dose recommandée est de 500 mg d’ivosidenib (2 comprimés de 250 mg) par voie orale une fois par jour.

Le traitement doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à ce que le traitement ne soit plus toléré par le patient.

Oubli ou retard de la prise du traitement

Si une dose est oubliée ou n’est pas prise à l’heure habituelle, les comprimés doivent être pris dès que possible dans les 12 heures suivant la dose oubliée. Il ne faut pas prendre deux doses en moins de 12 heures. Les comprimés doivent être pris comme d’habitude le jour suivant.

Si une dose est vomie, aucun comprimé ne doit être pris en remplacement. Les comprimés doivent être pris comme d’habitude le jour suivant.

Précautions à prendre avant l’administration et surveillance

Un électrocardiogramme (ECG) doit être réalisé avant l’instauration du traitement. L’intervalle QT corrigé (QTc) de la fréquence cardiaque doit être inférieur à 450 ms avant l’initiation du traitement et en cas d’intervalle QT anormal, le bénéfice/risque de l’initiation d’ivosidenib doit être attentivement réévalué par le prescripteur. En cas de prolongation de l’intervalle QTc entre 480 ms et 500 ms, l’initiation du traitement par ivosidenib doit rester exceptionnelle et faire l’objet d’une surveillance rapprochée.

Un ECG doit être réalisé avant l’initiation du traitement, au moins une fois par semaine pendant les trois premières semaines de traitement puis mensuellement par la suite si l’intervalle QTc reste ≤ 480 ms. Les anomalies de l’intervalle QTc doivent être prises en charge rapidement (voir Tableau 1 et rubrique 4.4). En cas de symptomatologie évocatrice, un ECG doit être réalisé si cliniquement indiqué.

L’administration concomitante de médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc ou d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 peut accroître le risque d’allongement de l’intervalle QTc et doit être évitée dans la mesure du possible pendant le traitement par Tibsovo. Les patients doivent être traités avec prudence et surveillés étroitement afin de détecter tout allongement de l’intervalle QTc s’il n’est pas possible d’utiliser une alternative appropriée. Un ECG doit être réalisé avant la co- administration, puis chaque semaine pendant au moins 3 semaines et si le tableau clinique le justifie (voir ci-dessous et rubriques 4.4, 4.5 et 4.8).

La numération formule sanguine complète et la biochimie sanguine doivent être évaluées avant l’initiation du traitement par Tibsovo, au moins une fois par semaine pendant le 1er mois de traitement, une fois toutes les deux semaines pendant le 2ème mois de traitement et à chaque consultation médicale pendant le traitement si cliniquement indiqué.

Modification de la dose en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4

Si la prise d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose recommandée d’ivosidenib doit être réduite à 250 mg (1 comprimé de 250 mg) une fois par jour. Si l’inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A4 est arrêté, la dose d’ivosidenib doit être augmentée à 500 mg après au moins 5 demi-vies de l’inhibiteur du CYP3A4 (voir ci-dessus et rubriques 4.4 et 4.5).

Modifications de la posologie et recommandations de prise en charge des effets indésirables

Tableau 1 – Recommandations de modification de la posologie en cas d’effets indésirables

 Effet indésirable                         Mesure recommandée
 Syndrome de différenciation               • En cas de suspicion d’un syndrome de
 (voir rubriques 4.4 et 4.8)                 différenciation, administrer des corticoïdes

systémiques pendant au moins 3 jours et ne les diminuer qu’après résolution des symptômes. Un arrêt prématuré pourrait entraîner une réapparition des symptômes.

• Procéder à une surveillance hémodynamique jusqu’à résolution des symptômes et pendant au moins 3 jours.
• Interrompre Tibsovo si des signes/symptômes sévères persistent pendant plus de 48 heures après l’instauration de corticoïdes systémiques.
• Reprendre le traitement à la dose de 500 mg d’ivosidenib une fois par jour lorsque les signes/symptômes sont de sévérité modérée ou moindre et que l’état clinique s'améliore.

 Leucocytose (nombre de globules blancs    • Instaurer un traitement par hydroxycarbamide selon
 > 25 x 109/L ou augmentation absolue du      le protocole de traitement standard et une
 nombre de globules blancs totaux             leucaphérèse si cliniquement indiqué.
 > 15 x 109/L par rapport à la valeur      • Diminuer l’hydroxycarbamide uniquement après
 initiale, voir rubriques 4.4 et 4.8)         amélioration ou résolution de la leucocytose. Un

arrêt prématuré pourrait entraîner une réapparition.

• Interrompre Tibsovo si la leucocytose ne s’améliore pas après l’instauration de l’hydroxycarbamide.
• Reprendre le traitement à 500 mg d’ivosidenib une fois par jour lorsque la leucocytose est résolue.

 Allongement de l’intervalle QTc           • Surveiller et supplémenter les taux d’électrolytes si
 supérieur à 480 ms et jusqu’à 500 ms        cliniquement indiqué.

(Grade 2, voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8) • Evaluer et adapter les médicaments concomitants connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubrique 4.5).

• Interrompre Tibsovo jusqu’à ce que l’intervalle QTc redevienne ≤ 480 ms.
• Reprendre le traitement à 500 mg d’ivosidenib une fois par jour après le retour de l’intervalle QTc à ≤ 480 ms.
• Surveiller les ECG au moins une fois par semaine pendant 3 semaines puis si cliniquement indiqué après le retour de l’intervalle QTc à ≤ 480 ms.

 Allongement de l’intervalle QTc              • Surveiller et supplémenter les taux d’électrolytes si
 ˃ 500 ms                                       cliniquement indiqué.
 (Grade 3, voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8)    • Evaluer et adapter les médicaments concomitants

connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubrique 4.5).

• Interrompre Tibsovo et surveiller l’ECG toutes les 24 heures jusqu’à ce que l’intervalle QTc revienne soit à 30 ms au plus de la valeur initiale ou soit ≤ 480 ms.
• En cas d’allongement de l’intervalle QTc ˃ 550 ms, en complément de l’interruption d’ivosidenib déjà programmée, envisager de placer le patient sous une surveillance ECG continue jusqu’à ce que le QTc revienne à des valeurs < 500 ms.
• Reprendre le traitement à 250 mg d’ivosidenib une fois par jour après que l’intervalle QTc soit revenu à 30 ms au plus de la valeur initiale ou soit ≤ 480 ms.
• Surveiller les ECG au moins une fois par semaine pendant trois semaines puis si cliniquement indiqué après que l’intervalle QTc soit revenu à 30 ms au plus de la valeur initiale ou soit ≤ 480 ms.
• Si une autre étiologie de l’allongement de l’intervalle QTc est identifiée, la dose peut être augmentée à 500 mg d’ivosidenib une fois par jour.

Allongement de l’intervalle QTc avec des • Arrêter définitivement le traitement. signes/symptômes d’arythmie ventriculaire menaçant le pronostic vital (Grade 4, voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8)

 Autres effets indésirables de grade 3 ou       • Interrompre Tibsovo jusqu’à ce que la toxicité
 plus                                              revienne à un grade 1 ou inférieur, ou à la valeur

initiale, puis reprendre à 500 mg/jour (toxicité de grade 3) ou à 250 mg/jour (toxicité de grade 4).

• Si une toxicité de grade 3 réapparaît (une deuxième fois), réduire la dose de Tibsovo à 250 mg/jour jusqu’à disparition de la toxicité, puis reprendre à 500 mg/jour.
• Si une toxicité de grade 3 réapparaît (une troisième fois), ou si une toxicité de grade 4 réapparaît, arrêter Tibsovo.

Le grade 1 est léger, le grade 2 est modéré, le grade 3 est sévère, le grade 4 met en jeu le pronostic vital

Populations spécifiques

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est requis pour les patients âgés (≥ 65 ans, voir rubriques 4.8 et 5.2). Aucune donnée n’est disponible chez les patients âgés de 85 ans ou plus.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère (60 ≤ débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 90 ml/min/1,73 m²) ou modérée (30 ≤ DFGe ˂ 60 ml/min/1,73 m²). Aucune recommandation posologique n’a été établie pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe ˂ 30 ml/min/1,73 m²). Tibsovo doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et cette population de patients doit être étroitement surveillée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh). Aucune recommandation posologique n’a été établie pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classes B et C de Child-Pugh). Tibsovo doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et cette population de patients doit être étroitement surveillée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Tibsovo chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie orale.

Les comprimés doivent être pris une fois par jour à peu près à la même heure chaque jour. Les patients ne doivent pas manger dans les 2 heures qui précèdent et dans l’heure qui suit la prise des comprimés (voir rubrique 5.2). Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l’eau.

Le patient doit être informé qu’il faut éviter de consommer du pamplemousse ou du jus de pamplemousse pendant le traitement (voir rubrique 4.5). Le patient doit être également informé qu’il ne faut pas avaler le dessicant en gel de silice présent dans le flacon des comprimés (voir rubrique 6.5).

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 ou de dabigatran (voir rubrique 4.5).

Syndrome du QT long congénital.

Antécédent familial de mort subite ou d’arythmie ventriculaire polymorphe.

Intervalle QT/QTc > 500 ms, quelle que soit la méthode de correction (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Syndrome de différenciation chez les patients ayant une leucémie aiguë myéloïde

Des cas de syndrome de différenciation ont été observés avec le traitement par ivosidenib (voir rubrique 4.8). Le syndrome de différenciation peut mettre le pronostic vital en jeu ou être fatal en l’absence de traitement (voir ci-dessous et rubrique 4.2). Le syndrome de différenciation est associé à une prolifération et une différenciation rapides des cellules myéloïdes. Les symptômes comprennent : leucocytose non-infectieuse, œdème périphérique, fièvre, dyspnée, épanchement pleural, hypotension,

hypoxie, œdème pulmonaire, pneumopathie inflammatoire, épanchement péricardique, rash, surcharge liquidienne, syndrome de lyse tumorale et créatinine augmentée. Les patients doivent être informés des signes et symptômes du syndrome de différenciation, de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin si ceux-ci se manifestent et de la nécessité de garder en permanence la carte d’alerte du patient sur soi.

En cas de suspicion d’un syndrome de différenciation, administrer des corticoïdes par voie systémique et instaurer une surveillance hémodynamique jusqu’à résolution des symptômes et pendant au moins 3 jours.

Si une leucocytose est observée, initier un traitement par hydroxycarbamide selon le protocole de traitement standard et procéder à une leucaphérèse si cliniquement indiqué (voir rubrique 4.2).

Ne réduire les corticoïdes et l’hydroxycarbamide qu'après la résolution des symptômes. Les symptômes du syndrome de différenciation peuvent réapparaître en cas d’arrêt prématuré du traitement par corticoïde et/ou hydroxycarbamide. Interrompre le traitement par Tibsovo si des signes/symptômes sévères persistent pendant plus de 48 heures après l’instauration des corticoïdes par voie systémique et reprendre le traitement par ivosidenib à la dose de 500 mg une fois par jour lorsque les signes/symptômes sont de sévérité modérée ou moindre et que l’état clinique du patient s’améliore.

Allongement de l’intervalle QTc

Des cas d’allongement de l’intervalle QTc ont été observés avec le traitement par ivosidenib (voir rubrique 4.8). Un ECG doit être réalisé avant l’instauration du traitement, au moins une fois par semaine pendant les trois premières semaines de traitement puis mensuellement par la suite si l’intervalle QTc reste ≤ 480 ms (voir rubrique 4.2). Toute anomalie de l’intervalle QTc doit être prise en charge rapidement (voir rubrique 4.2). En cas de symptomatologie évocatrice, un ECG doit être réalisé si cliniquement indiqué. En cas de vomissements et/ou diarrhée sévères, une évaluation des anomalies électrolytiques sériques, en particulier l’hypokaliémie et le magnésium doit être effectuée.

Les patients doivent être informés du risque d’allongement de l’intervalle QT, des signes et symptômes associés (palpitation, sensation vertigineuse, syncope voire arrêt cardiaque) et de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin si ceux-ci apparaissent.

L’administration concomitante de médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc ou d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 peut augmenter le risque d’allongement de l’intervalle QTc et doit être évitée dans la mesure du possible pendant le traitement par Tibsovo. Les patients doivent être traités avec prudence et surveillés étroitement afin de détecter tout allongement de l’intervalle QTc s’il n’est pas possible d’utiliser une alternative appropriée. Un ECG doit être réalisé avant la co- administration, puis chaque semaine pendant au moins 3 semaines et si le tableau clinique le justifie. La posologie recommandée d’ivosidenib doit être réduite à 250 mg une fois par jour si la prise d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 ne peut être évitée (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Si l’administration de furosémide (un substrat de l’OAT3) est cliniquement justifiée pour traiter les signes/symptômes d’un syndrome de différentiation, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter tout déséquilibre électrolytique et tout allongement de l'intervalle QTc.

Les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive ou des anomalies électrolytiques doivent être étroitement surveillés, avec un suivi régulier des ECG et des taux d’électrolytes, au cours de leur traitement par ivosidenib.

Le traitement par Tibsovo doit être définitivement arrêté si le patient développe un allongement de l’intervalle QTc avec des signes ou des symptômes d’arythmie menaçant le pronostic vital (voir rubrique 4.2).

Ivosidenib doit être utilisé avec prudence chez les patients dont le taux d’albumine est inférieur à la normale ou qui sont en insuffisance pondérale.

Insuffisance rénale sévère

La sécurité d’emploi et l’efficacité d’ivosidenib n’ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe ˂ 30 ml/min/1,73 m²). Tibsovo doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et cette population de patients doit être étroitement surveillée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance hépatique

La sécurité d’emploi et l’efficacité d’ivosidenib n’ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classes B et C de Child-Pugh). Tibsovo doit être utilisé avec prudence chez le patient présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et cette population de patients doit être étroitement surveillée (voir rubriques 4.2 et 5.2). Tibsovo doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) (voir rubrique 4.8).

Substrats du CYP3A4

Ivosidenib est un inducteur du CYP3A4 et il peut donc diminuer l'exposition systémique aux substrats du CYP3A4. Les patients doivent être surveillés pour détecter une perte d'efficacité de l’antifongique si l'utilisation d’itraconazole ou de kétoconazole ne peut être évitée (voir rubrique 4.5).

Femmes en âge de procréer / contraception

Les femmes en âge de procréer doivent faire un test de grossesse avant de commencer le traitement par Tibsovo et doivent éviter de débuter une grossesse pendant le traitement (voir rubrique 4.6).

Les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Tibsovo et pendant au moins 1 mois après l’administration de la dernière dose.

Ivosidenib peut diminuer la concentration systémique des contraceptifs hormonaux et, par conséquent, il est recommandé d’utiliser de façon concomitante une méthode de contraception de type barrière (voir rubriques 4.5 et 4.6).

Intolérance au lactose

Tibsovo contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose doivent éviter de prendre ce médicament.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Leucémie aiguë myéloïde nouvellement diagnostiquée en association avec l'azacitidine

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents ont été vomissements (40%), neutropénie (31%), thrombopénie (28%), allongement de l'intervalle QT à l’ECG (21%), insomnie (19%).

Les effets indésirables graves les plus fréquents ont été syndrome de différenciation (8%) et thrombopénie (3%).

Chez les patients traités par ivosidenib en association avec l'azacitidine, la fréquence d'arrêt du traitement par ivosidenib en raison d'effets indésirables a été de 6%. Les effets indésirables ayant conduit à l'arrêt du traitement étaient allongement de l'intervalle QT à l’ECG (1%), insomnie (1%), neutropénie (1%) et thrombopénie (1%).

La fréquence des interruptions de traitement par ivosidenib en raison d'effets indésirables a été de 35%. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à une interruption de traitement ont été neutropénie (24%), allongement de l'intervalle QT à l'ECG (7%), thrombopénie (7%), leucopénie (4%) et syndrome de différenciation (3%).

La fréquence des diminutions de la posologie d’ivosidenib en raison d'effets indésirables a été de 19%.

Les effets indésirables ayant conduit à une diminution de la posologie ont été allongement de l'intervalle QT à l’ECG (10%), neutropénie (8%) et thrombopénie (1%).

Tableau des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables sont basées sur l'étude AG120-C-009 qui a inclus 72 patients ayant une LAM nouvellement diagnostiquée, randomisés et traités par ivosidenib (500 mg par jour) en association avec l'azacitidine. La durée médiane du traitement par Tibsovo a été de 8 mois (intervalle de 0,1 à 40,0 mois). Les fréquences des effets indésirables sont basées sur les fréquences des événements indésirables toutes causes confondues, pour lesquels une proportion de ces évènements peut avoir d'autres causes qu’ivosidenib, comme la maladie, d'autres médicaments ou des causes non reliées.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 – Effets indésirables rapportés chez les patients ayant une LAM nouvellement diagnostiquée et traités par ivosidenib en association avec l'azacitidine dans l'étude clinique AG120-C-009 (N=72)

Classe de systèmes d’organes Fréquence Effets indésirables

 Affections hématologiques et du Très fréquent             Syndrome     de        différenciation,
 système lymphatique                                       Leucocytose,           Thrombopénie,

Neutropénie

                                      Fréquent             Leucopénie
 Affections psychiatriques            Très fréquent        Insomnie
 Affections du système nerveux        Très fréquent        Céphalée, Sensation vertigineuse
                                      Fréquent             Neuropathie périphérique
 Affections gastro-intestinales       Très fréquent        Vomissement1
                                      Fréquent             Douleur oropharyngée
 Affections musculo-squelettiques Très fréquent            Extrémités douloureuses, Arthralgie,
 et systémiques                                            Dorsalgie
 Investigations                       Très fréquent        Allongement de l’intervalle QT à

l’électrocardiogramme (ECG) 1 Terme regroupant vomissement et effort de vomissement.

Cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique préalablement traité,

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents ont été : fatigue (43 %), nausées (42 %), douleur abdominale (35 %), diarrhée (35 %), appétit diminué (24 %), ascite (23 %), vomissements (23 %), anémie (19 %) et rash (15 %).

Les effets indésirables graves les plus fréquents ont été : ascite (2 %), hyperbilirubinémie (2 %) et ictère cholestatique (2 %).

Chez les patients traités par ivosidenib, la fréquence d’arrêt du traitement en raison d’effets

indésirables a été de 2 %. Les effets indésirables ayant conduit à l’arrêt du traitement ont été l’ascite (1 %) et l’hyperbilirubinémie (1 %).

La fréquence d’interruption d'ivosidenib en raison d’effets indésirables a été de 16 %. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à une interruption du traitement ont été : hyperbilirubinémie (3 %), alanine aminotransférase augmentée (3 %), aspartate aminotransférase augmentée (3 %), ascite (2 %) et fatigue (2 %).

La fréquence des diminutions de la posologie d’ivosidenib en raison d’effets indésirables a été de 4 %. Les effets indésirables ayant entraîné une diminution de la posologie ont été un allongement de l’intervalle QT à l’ECG (3 %) et une neuropathie périphérique (1 %).

Tableau des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables sont basées sur l’étude AG120-C-005 qui a inclus 123 patients ayant un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique préalablement traité, randomisés et traités par 500 mg d’ivosidenib une fois par jour. La durée médiane du traitement par Tibsovo a été de 2,8 mois (intervalle de 0,1 à 45,1 mois ; moyenne (écart type [ET]) 6,7 [8,2] mois).

Les fréquences des effets indésirables sont basées sur les fréquences des évènements indésirables toutes causes confondues pour lesquels une proportion des évènements indésirables peut avoir d'autres causes qu’ivosidenib, comme la maladie, d'autres médicaments ou des causes non reliées.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 3 – Effets indésirables observés chez des patients ayant un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique traités par ivosidenib dans l'essai clinique AG120-C-005 (N = 123)

Classe de systèmes d’organes Fréquence Effets indésirables

Affections hématologiques et du Très fréquent Anémie système lymphatique

Troubles du métabolisme et de la Très fréquent Appétit diminué nutrition

Affections du système nerveux Très fréquent Neuropathie périphérique Céphalée

Affections gastro-intestinales Très fréquent Ascite Diarrhée Vomissement Nausée Douleur abdominale

Affections hépatobiliaires Fréquent Ictère cholestatique Hyperbilirubinémie

Affections de la peau et du tissu sous- Très fréquent Rash1 cutané

Troubles généraux et anomalies au site Très fréquent Fatigue d’administration

                                              Fréquent        Chute
 Investigations                               Très fréquentAspartate aminotransférase augmentée

Bilirubine sanguine augmentée

Fréquent Allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme Alanine aminotransférase augmentée Globules blancs diminués Numération plaquettaire diminuée 1 Terme regroupant rash, rash maculo-papuleux, érythème, rash maculeux, dermite exfoliatrice généralisée, éruption d’origine médicamenteuse et hypersensibilité médicamenteuse

Description de certains effets indésirables

Syndrome de différenciation chez les patients ayant une leucémie aiguë myéloïde (voir rubriques 4.2 et 4.4)

Dans l'essai AG120-C-009, parmi les 72 patients ayant une LAM nouvellement diagnostiquée et traités par Tibsovo en association à l’azacitidine, 14 % ont présenté un syndrome de différenciation Aucun patient n’a arrêté son traitement par ivosidenib en raison d’un syndrome de différenciation et l'interruption du traitement pour la prise en charge des signes/symptômes n'a été nécessaire que pour une minorité de patients (3 %). Parmi les 10 patients ayant eu un syndrome de différenciation, tous se sont rétablis après traitement ou après l’interruption de Tibsovo. Le délai médian d'apparition du syndrome de différenciation était de 20 jours. Le syndrome de différenciation est apparu dès le 3ème jour et jusqu'à 46 jours après l’initiation du traitement par ivosidenib en association.

Allongement de l’intervalle QTc (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5)

Dans l'essai AG120-C-009, un allongement de l’intervalle QT à l’ECG a été observé chez 21 % des 72 patients ayant une LAM nouvellement diagnostiquée et traités par ivosidenib en association à l’azacitidine ; 11 % ont eu des réactions de grade 3 ou plus. D’après l’analyse des ECG, 15 % des patients traités avec ivosidenib en association à l’azacitidine, qui ont fait l’objet d’au moins une

évaluation ECG après le début de l'essai, ont présenté un intervalle QTc ˃ 500 ms, 24 % ont présenté un allongement de l’intervalle QTc ˃ 60 ms par rapport à la valeur initiale. Un pourcent (1%) des patients a arrêté le traitement par ivosidenib en raison d’un allongement de l’intervalle QT à l’ECG, une interruption et une diminution de la posologie ont été nécessaires respectivement chez 7 % et 10 % des patients. Le délai médian de survenue d’un allongement de l’intervalle QT chez les patients traités par ivosidenib a été de 29 jours. L’allongement de l’intervalle QT à l’ECG est survenu dès le premier jour et jusqu’à 18 mois après le début du traitement. Dans l'essai AG120-C-005, un allongement de l’intervalle QT à l’ECG a été observée chez 10 % des 123 patients ayant un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique traités par ivosidenib en monothérapie ; 2 % ont présenté des réactions de grade 3 ou plus. D’après l’analyse des ECG, 2 % des patients ont présenté un intervalle QTc ˃ 500 ms et 5 % un allongement du QTc initial ˃ 60 ms par rapport à la valeur initiale. Une diminution de la posologie du traitement pour prendre en charge les signes/symptômes a été nécessaire pour 3 % des patients. Le délai médian de survenue d’un l’allongement de l’intervalle QT chez les patients traités par ivosidenib en monothérapie a été de 28 jours. L’allongement de l’intervalle QT à l’ECG est survenu dès le premier jour et jusqu’à 23 mois après l’initiation du traitement.

Populations spécifiques

Insuffisance hépatique

La sécurité d’emploi et l’efficacité d’ivosidenib n’ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classes B et C de Child-Pugh). Une tendance à une incidence plus élevée d’effets indésirables a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Classe A de Child-Plugh) (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Noyau

Cellulose microcristalline Croscarmellose sodique

Succinate d’acétate d’hypromellose Silice colloïdale anhydre Stéarate de magnésium Laurilsulfate de sodium (E487)

Pelliculage

Hypromellose Dioxyde de titane (E171) Lactose monohydraté Triacétine Laque aluminium de carmin d’indigo (E132)

Qu’est-ce que Tibsovo Tibsovo contient la substance active ivosidenib. Il s’agit d’un médicament utilisé pour traiter certains cancers présentant une forme mutée (modifiée) d’un gène qui fabrique une protéine appelée IDH1qui joue un rôle important dans la production d’énergie pour les cellules. En cas de mutation du gène IDH1, la protéine IDH1 est modifiée et ne fonctionne plus correctement, ce qui entraîne des changements dans la cellule pouvant conduire au développement d’un cancer. Tibsovo bloque la forme mutée de la protéine IDH1 et contribue à ralentir ou à arrêter la croissance du cancer.

Dans quels cas Tibsovo est-il utilisé Tibsovo est utilisé pour traiter les patients adultes ayant :

• une leucémie aiguë myéloïde (LAM). Lorsqu’il est utilisé pour le traitement des patients ayant une LAM, Tibsovo sera prescrit en association avec un autre médicament anti-cancéreux s’appelant azacitidine.
• un cancer des voies biliaires (également appelé « cholangiocarcinome »). Tibsovo est utilisé seul pour traiter les patients dont le cancer des voies biliaires s’est étendu à d’autres parties du corps et qui ont déjà été traités par au moins un traitement.

Tibsovo est uniquement utilisé chez les patients ayant une LAM ou un cancer des voies biliaires lié à une modification (mutation) de la protéine IDH1.

Votre médecin vous prescrira un test pour vérifier si vous avez une mutation de la protéine IDH1 avant de décider si ce médicament est approprié pour votre traitement.

Ne prenez jamais Tibsovo

• si vous êtes allergique à ivosidenib ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6),
• si vous prenez déjà des médicaments tels que dabigatran (un médicament utilisé pour prévenir la formation de caillots sanguins), millepertuis (un médicament à base de plante utilisé pour traiter la dépression et l’anxiété), rifampicine (un médicament utilisé pour traiter les infections bactériennes) ou certains médicaments utilisés pour traiter l’épilepsie (par exemple, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne),
• si vous avez un problème cardiaque congénital appelé « syndrome du QTc long congénital »,
• si vous avez des antécédents familiaux de mort subite ou un rythme cardiaque anormal ou irrégulier au niveau du ventricule (arythmie ventriculaire),
• si vous avez une activité électrique anormale sévère de votre cœur qui affecte son rythme appelée « allongement du QTc ».

Ne prenez pas Tibsovo si vous êtes concerné(e) par l’une des situations ci-dessus. Si vous n’êtes pas sûr, parlez-en à votre médecin.

Avertissements et précautions

Syndrome de différentiation chez les patients ayant une leucémie aiguë myéloïde :

Tibsovo peut provoquer une maladie grave appelée syndrome de différenciation chez les patients ayant une leucémie aiguë myéloïde. C’est une maladie qui touche vos cellules sanguines et peut mettre le pronostic vital en jeu en l’absence de traitement.

Consultez d’urgence un médecin si vous présentez l’un des symptômes suivants après avoir pris Tibsovo :

• fièvre,
• toux,
• difficulté à respirer,
• rash (éruption cutanée),
• diminution de la production d’urine,
• sensation vertigineuse ou étourdissement,
• prise de poids rapide
• gonflement des bras ou des jambes.

Il peut s'agir de signes du syndrome de différenciation.

La boîte contient une carte d'alerte du patient à garder en permanence avec vous. Elle contient des informations importantes pour vous et vos professionnels de santé sur ce qu'il faut faire si vous présentez l'un des symptômes du syndrome de différenciation (voir rubrique 4).

Allongement de l’intervalle QTc :

• Tibsovo peut provoquer une maladie grave appelée allongement de l’intervalle QTc, qui peut entraîner des irrégularités du rythme cardiaque pouvant mettre en jeu le pronostic vital (activité électrique anormale du cœur qui affecte son rythme (arythmie)). Votre médecin devra vérifier l’activité électrique de votre cœur avant et pendant le traitement par Tibsovo (voir « examens réguliers »).
• Consultez d’urgence un médecin en cas de sensation vertigineuse, d’étourdissement, de palpitations ou d’évanouissement (voir également rubrique 4) après avoir pris Tibsovo. Pendant le traitement, indiquez à vos médecins que vous prenez Tibsovo avant de commencer un nouveau traitement car il peut augmenter le risque d’un rythme cardiaque anormal.

Si vous présentez l’un des effets indésirables graves mentionnés ci-dessus, votre médecin pourra vous prescrire d’autres médicaments pour les traiter et pourra vous demander d’arrêter de prendre Tibsovo pendant un certain temps ou de l’arrêter définitivement.

Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Tibsovo si :

• vous avez des problèmes cardiaques ou si vous avez des taux d’électrolytes anormaux (tels que sodium, potassium, calcium ou magnésium) ;
• vous prenez certains médicaments qui peuvent avoir un effet sur le cœur (par exemple, ceux utilisés pour traiter l’arythmie appelés antiarythmiques, certains antibiotiques, certains antifongiques et ceux utilisés pour empêcher les nausées et les vomissements ; voir « Autres médicaments et Tibsovo ») ;
• vous avez des problèmes rénaux ;
• vous avez des problèmes hépatiques.

Examens réguliers Vous serez suivi(e) attentivement par votre médecin avant et pendant le traitement par Tibsovo. Vous devrez régulièrement faire des électrocardiogrammes (ECG) pour surveiller votre rythme cardiaque (un ECG est un enregistrement de l’activité électrique du cœur). Vous ferez un ECG avant le début du traitement par Tibsovo, une fois par semaine pendant les trois premières semaines de traitement, puis tous les mois. Un ECG supplémentaire pourra être demandé par votre médecin. Si vous commencez à prendre certains médicaments qui peuvent affecter votre cœur, vous réaliserez un ECG avant de commencer le traitement et pendant le traitement avec le nouveau médicament, si besoin. Une analyse de sang est à réaliser avant le traitement par Tibsovo puis régulièrement par la suite. Si nécessaire, votre médecin pourra réduire la posologie de Tibsovo, l’interrompre temporairement ou l’arrêter définitivement.

Enfants et adolescents Ne donnez pas ce médicament aux enfants et aux adolescents de moins de 18 ans car il n’existe pas d’informations sur son utilisation dans cette tranche d’âge.

Autres médicaments et Tibsovo Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. En effet, les autres médicaments pourraient réduire l’efficacité de Tibsovo ou augmenter le risque d’effets indésirables, ou Tibsovo pourrait modifier l’efficacité de ces autres médicaments.

En particulier, vous devez informer votre médecin si vous prenez l’un des médicaments suivants afin qu’il puisse décider si votre traitement doit être modifié :

• antibiotiques utilisés pour les infections bactériennes (par exemple, érythromycine, clarithromycine, benzylpénicilline, ciprofloxacine, lévofloxacine) ;
• warfarine (utilisée pour empêcher la formation de caillots sanguins) ;
• médicaments utilisés pour les infections fongiques (par exemple, itraconazole, kétoconazole, fluconazole, isavuconazole, posaconazole, voriconazole) ;
• médicaments qui agissent sur le rythme cardiaque appelés anti-arythmiques (par exemple, diltiazem, vérapamil, quinidine) ;
• médicaments utilisés pour arrêter les nausées et les vomissements appelés anti-émétiques (par exemple, aprépitant, ondansétron, tropisétron, granisétron) ;
• médicaments utilisés après une greffe d’organe appelés immunosuppresseurs (par exemple, ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus) ;
• médicaments utilisés pour les infections par le VIH (par exemple, raltégravir, ritonavir, atazanavir) ;
• alfentanil (utilisé pour l’anesthésie en chirurgie) ;
• fentanyl (utilisé pour les douleurs intenses) ;
• pimozide (utilisé pour la schizophrénie) ;
• médicaments utilisés pour le cancer (par exemple, cyclophosphamide, ifosfamide, paclitaxel) ;
• méthadone (utilisée en cas de dépendance à la morphine ou à l’héroïne, ou de douleurs intenses) ;
• médicaments utilisés pour le diabète de type 2 (par exemple, pioglitazone, répaglinide) ;

• oméprazole (utilisé pour les ulcères gastriques et le reflux gastro-œsophagien) ;
• furosémide (utilisé pour l’accumulation de liquide appelée œdème) ;
• médicaments utilisés pour traiter des taux élevés de cholestérol appelés statines (par exemple, atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine) ;
• lamotrigine (utilisée pour l’épilepsie).

Tibsovo avec des aliments et boissons Ne consommez pas de pamplemousse ni de jus de pamplemousse pendant le traitement par Tibsovo car cela peut affecter son efficacité.

Grossesse, allaitement et fertilité Tibsovo n’est pas recommandé pendant la grossesse car il peut nuire au bébé à naître. Les femmes en âge de procréer doivent faire un test de grossesse avant de commencer le traitement par Tibsovo et doivent éviter de débuter une grossesse pendant le traitement.

Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Contactez immédiatement votre médecin si vous débutez une grossesse au cours de votre traitement par Tibsovo.

Contraception Tibsovo ne doit pas être utilisé pendant la grossesse car il peut nuire au bébé à naître. Les femmes susceptibles de tomber enceinte ou les hommes avec des partenaires susceptibles de tomber enceinte doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Tibsovo et pendant au moins un mois après l’arrêt définitif du traitement.

Tibsovo peut altérer l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Si vous ou votre partenaire utilisez un contraceptif hormonal (par exemple, pilule contraceptive, patchs ou implants contraceptifs), vous devez également utiliser une méthode barrière (par exemple, préservatifs ou diaphragme) pour éviter toute grossesse. Demandez à votre médecin quelle méthode contraceptive vous conviendrait le mieux.

Allaitement On ne sait pas si Tibsovo passe dans le lait maternel. N’allaitez pas pendant votre traitement par Tibsovo et pendant au moins 1 mois après l’arrêt définitif du traitement.

Fertilité On ne sait pas si Tibsovo affecte la fertilité. Si vous êtes préoccupé(e) par votre fertilité pendant votre traitement par Tibsovo, parlez-en à votre médecin.

Conduite de véhicules et utilisation de machines Ce médicament a une influence mineure sur votre capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des outils ou des machines. Si vous vous sentez mal après avoir pris Tibsovo, ne conduisez pas ou n’utilisez pas d’outils ou de machines avant de vous sentir à nouveau bien.

Tibsovo contient du lactose et du sodium Si votre médecin vous a dit que vous présentiez une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.

La dose recommandée est de 2 comprimés (500 mg d’ivosidenib) à prendre une fois par jour à peu près à la même heure chaque jour.

Votre médecin peut vous demander de prendre 1 comprimé (250 mg d’ivosidenib) si vous prenez d’autres médicaments ou pour vous aider à mieux tolérer certains effets indésirables éventuels.

• Prenez les comprimés sans nourriture. Ne mangez rien dans les 2 heures qui précèdent et dans l’heure qui suit la prise de comprimés.
• Avalez les comprimés entiers avec de l’eau.
• N’avalez pas le dessicant se trouvant dans le flacon. Le dessicant permet de protéger les comprimés de l’humidité (voir les rubriques 5 et 6).
• Si vous vomissez après avoir pris votre dose habituelle, ne prenez pas de comprimés supplémentaires. Prenez votre dose suivante comme d’habitude le jour suivant.

Si vous avez pris plus de Tibsovo que vous n’auriez dû Si vous prenez accidentellement plus de comprimés que ce que votre médecin vous a prescrit, consultez d’urgence un médecin et emportez le flacon de médicament avec vous.

Si vous oubliez de prendre Tibsovo Si vous oubliez une dose ou si vous ne la prenez pas à l’heure habituelle, prenez les comprimés dès que possible, sauf si la dose suivante doit être prise dans les 12 heures. Ne prenez pas deux doses en moins de 12 heures. Prenez la dose suivante comme d’habitude le jour suivant.

Combien de temps prendre Tibsovo Vous devez continuer à prendre ce médicament jusqu’à ce que votre médecin vous dise d’arrêter. N’arrêtez pas de prendre les comprimés avant d’en avoir discuté avec votre médecin.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets indésirables graves Consultez d’urgence un médecin si vous présentez un ou plusieurs des effets indésirables suivants. Les symptômes listés ci-dessous peuvent être dus à une maladie grave appelée syndrome de différentiation ou allongement de l’intervalle QTc, qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital :

• Syndrome de différentiation Contactez immédiatement votre médecin si vous avez l’un des symptômes suivants :
• fièvre,
• toux,
• difficultés à respirer
• rash (éruption cutanée),
• diminution de la production d’urine,
• sensation vertigineuse ou étourdissement
• prise de poids rapide,
• gonflement des bras ou des jambes.

Certains ou tous ces symptômes peuvent être les signes d'une maladie appelée syndrome de différenciation (peut affecter plus d’1 personne sur 10). Le syndrome de différenciation chez les patients ayant une LAM est survenu jusqu'à 46 jours après le début du traitement par Tibsovo.

• Troubles du rythme cardiaque (allongement de l'intervalle QTc) Contactez immédiatement votre médecin si vous constatez un changement dans votre rythme cardiaque, ou si vous avez des sensations vertigineuses, ou en cas d’étourdissement ou d’évanouissement. Il peut s'agir de signes d'un trouble cardiaque appelé allongement de l'intervalle QT (peut affecter plus d’1 personne sur 10).

Autres effets indésirables Prévenez votre médecin si vous avez l’un des effets indésirables suivants :

Pour les patients ayant une leucémie aiguë myéloïde Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :

• vomissements ;
• neutropénie (faible taux de neutrophiles, un type de globules blancs qui combat les infections) ;
• thrombopénie (faible taux de plaquettes sanguines qui peut entraîner des saignements et des ecchymoses) ;
• leucocytose (taux élevés de globules blancs) ;
• insomnie (difficulté à dormir) ;
• douleur dans les extrémités, douleur articulaire ;
• maux de tête ;
• sensation vertigineuse ;
• douleur dorsale ;

Fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

• douleur dans la bouche ou la gorge ;
• neuropathie périphérique (atteinte nerveuse des bras et des jambes provoquant des douleurs ou des engourdissements, des brûlures et des picotements) ;
• leucopénie (faible taux de globules blancs).

Pour les patients atteints d’un cancer des voies biliaires Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :

• fatigue ;
• nausées ;
• douleurs abdominales ;
• diarrhée ;
• diminution de l'appétit ;
• ascite (accumulation de liquide dans l'abdomen) ;
• vomissements ;
• anémie (diminution du nombre de globules rouges) ;

• maux de tête ;
• modifications des tests de la fonction hépatique (Aspartate aminotransférase augmentée) ;
• neuropathie périphérique (atteinte nerveuse des bras et des jambes provoquant des douleurs ou des engourdissements, des brûlures et des picotements) ;
• rash (éruption cutanée) ;
• bilirubine sanguine augmentée (un produit de dégradation des globules rouges) pouvant entraîner un jaunissement de la peau et des yeux.

Fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

• diminution du nombre de globules blancs ;
• diminution du nombre de plaquettes ;
• modifications des tests de la fonction hépatique (Alanine aminotransférase augmentée) ;
• chutes ;
• hyperbilirubinémie (taux élevé de bilirubine dans le sang) ;
• ictère cholestatique (diminution de l’écoulement de la bile provenant du foie, ce qui entraîne un jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse).

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette du flacon et la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. Conservez le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité. Conservez le dessicant à l’intérieur du flacon (voir rubrique 6).

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient Tibsovo

• La substance active est ivosidenib. Chaque comprimé contient 250 mg d’ivosidenib.
• Les autres composants : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, succinate d’acétate d’hypromellose, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, laurilsulfate de sodium (E487), hypromellose, dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté, triacétine, et laque aluminium de carmin d’indigo (E132) (voir section 2 « Tibsovo contient du lactose et du sodium »).

Comment se présente Tibsovo et contenu de l’emballage extérieur

• Comprimé pelliculé de forme ovale, bleu, gravé « IVO » sur une face et « 250 » sur l’autre face.
• Tibsovo est disponible en flacons plastique de 60 comprimés pelliculés contenant un dessicant. Les flacons sont emballés dans une boîte en carton et chaque boîte contient 1 flacon.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot 92284 Suresnes Cedex France

Fabricant Les Laboratoires Servier Industrie 905, route de Saran 45520 Gidy France

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien                              Lietuva
S.A. Servier Benelux N.V.                            UAB “SERVIER PHARMA”
Tél/Tel: +32 (0)2 529 43 11                          Tel: +370 (5) 2 63 86 28

България                                             Luxembourg/Luxemburg
Сервие Медикал ЕООД                                  S.A. Servier Benelux N.V.
Тел.: +359 2 921 57 00                               Tél/Tel: +32 (0)2 529 43 11

Česká republika                                      Magyarország
Servier s.r.o.                                       Servier Hungaria Kft.
Tel: +420 222 118 111                                Tel.: +36 1 238 7799

Danmark                                              Malta
Servier Danmark A/S                                  V.J. Salomone Pharma Ltd
Tlf.: +45 36 44 22 60                                Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland                                          Nederland
Servier Deutschland GmbH                             Servier Nederland Farma B.V.
Tel: +49 (0)89 57095 01                              Tel: +31 (0)71 5246700

Eesti                                                Norge
Servier Laboratories OÜ                              Servier Danmark A/S
Tel: + 372 664 5040                                  Tlf: +45 36 44 22 60

Eλλάδα                                               Österreich
ΣΕΡΒΙΕ ΕΛΛΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΠΕ                        Servier Austria GmbH
Τηλ: +30 210 939 1000                                Tel: +43 (1) 524 39 99

España                                               Polska
Laboratorios Servier S.L.                            Servier Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 748 96 30                                Tel.: +48 (0) 22 594 90 00

France                                               Portugal
Les Laboratoires Servier                             Servier Portugal, Lda
Tél: +33 (0)1 55 72 60 00                            Tel: +351 21 312 20 00

Hrvatska                                             România
Servier Pharma, d. o. o.                             Servier Pharma SRL
Tel: +385 (0)1 3016 222                              Tel: +4 021 528 52 80

Ireland Slovenija

Servier Laboratories (Ireland) Ltd.                   Servier Pharma d. o. o.
Tel: +353 (0)1 663 8110                               Tel: +386 (0)1 563 48 11

Ísland                                                Slovenská republika
Servier Laboratories                                  Servier Slovensko spol. s r.o.
c/o Icepharma hf                                      Tel: +421 (0) 2 5920 41 11

Sími: +354 540 8000

Italia                                                Suomi/Finland
Servier Italia S.p.A.                                 Servier Finland Oy
Tel: +39 06 669081                                    Puh/Tel: +358 (0)9 279 80 80

Κύπρος                                                Sverige
C.A. Papaellinas Ltd.                                 Servier Sverige AB
Τηλ: +357 22741741                                    Tel: +46 (0)8 522 508 00

Latvija                                               United Kingdom (Northern Ireland)
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Tel: +371 67502039                                    Tel: +44 (0)1753 666409

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