1Dénomination du médicament
Kengrexal 50 mg poudre pour solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion
2Composition qualitative et quantitative
Chaque flacon contient du cangrélor tétrasodique correspondant à 50 mg de cangrélor. Après reconstitution, 1 mL de solution à diluer contient 10 mg de cangrélor. Après dilution, 1 mL de solution contient 200 microgrammes de cangrélor.
Excipient à effet notoire Chaque flacon contient 52,2 mg de sorbitol. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Poudre pour solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion. Poudre lyophilisée de couleur blanche à blanc cassé.
4Données cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Kengrexal, co-administré avec de l’acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué pour la réduction des événements cardiovasculaires thrombotiques chez les patients adultes atteints de coronaropathie bénéficiant d’une intervention coronaire percutanée (ICP), n’ayant pas reçu d’inhibiteur oral des récepteurs P2Y12 avant cette intervention et chez qui la voie orale d’un tel traitement n’est ni faisable, ni souhaitable.
4.2Posologie et mode d'administration
Kengrexal doit être administré par un médecin expérimenté soit en soins coronaires aigus, soit en interventions coronaires ; il est destiné à être utilisé en milieu hospitalier dans le cadre de soins aigus spécialisés.
Posologie
La dose recommandée de Kengrexal pour les patients subissant une ICP est un bolus intraveineux de 30 microgrammes/kg, immédiatement suivi d’une perfusion intraveineuse de 4 microgrammes/kg/minute. Le bolus et la perfusion doivent être instaurés avant l’intervention et se poursuivre pendant au moins deux heures ou toute la durée de l’intervention, selon la durée la plus longue. À la discrétion du médecin, la perfusion peut continuer pendant quatre heures en tout, voir rubrique 5.1.
Les patients doivent passer à une thérapie par inhibiteur oral du P2Y12 pour un traitement chronique. Pour la transition, une dose de charge de thérapie par inhibiteur oral du P2Y12 (clopidogrel, prasugrel ou ticagrélor) devrait être administrée comme indiqué ci-dessous, voir également rubrique 4.5 :
- Clopidogrel : immédiatement après l’arrêt de la perfusion de cangrélor.
- Prasugrel : immédiatement après l’arrêt de la perfusion de cangrélor. Alternativement, une dose de charge de prasugrel peut être administrée jusqu’à 30 minutes avant la fin de la perfusion.
- Ticagrélor : à tout moment pendant la perfusion de cangrélor ou immédiatement après l’arrêt de la perfusion.
Utilisation avec d’autres agents anticoagulants Chez les patients subissant une ICP, un traitement standard d’appoint de l’intervention doit être instauré (voir rubrique 5.1).
Population âgée Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les patients âgés (≥ 75 ans).
Insuffisants rénaux Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisants hépatiques Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité du cangrélor chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d’administration
Kengrexal est destiné à être administré par voie intraveineuse, uniquement après avoir été reconstitué et dilué.
Kengrexal doit être administré au moyen d’une tubulure intraveineuse. Le volume du bolus doit être administré rapidement (< 1 minute), à partir de la poche de produit dilué, par poussée intraveineuse manuelle ou avec une pompe intraveineuse manuelle. S’assurer que tout le bolus a été administré avant de commencer l’ICP. Commencer la perfusion immédiatement après avoir administré le bolus.
Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
4.3Contre-indications
- Saignement actif ou risque accru de saignement, en raison de l’altération de l’hémostasie et/ou de troubles irréversibles de la coagulation, ou dû à une chirurgie lourde/un traumatisme récent(e) ou à une hypertension sévère non contrôlée.
- Antécédents d’accident vasculaire cérébral ou d’attaque ischémique transitoire (AIT).
- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Risque de saignement
Le traitement avec Kengrexal est susceptible d’augmenter le risque de saignement.
Dans les études pivotales réalisées avec des patients subissant une ICP, des épisodes hémorragiques modérés et légers de type GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries) étaient plus fréquents chez les patients traités par le cangrélor que chez ceux traités par le clopidogrel, voir rubrique 4.8.
La majorité des saignements associés à l’utilisation du cangrélor se produisent au site de ponction artérielle, cependant l’hémorragie peut se manifester n’importe où. Toute chute inexpliquée de la pression sanguine ou de l’hématocrite doit pousser à envisager sérieusement la survenue éventuelle d’un épisode hémorragique et l’arrêt de l’administration du cangrélor. Le cangrélor doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des états pathologiques associés à un risque de saignement accru. Le cangrélor doit être utilisé avec prudence chez les patients prenant des médicaments susceptibles d’augmenter le risque de saignement.
La demi-vie du cangrélor est de trois à six minutes. La fonction plaquettaire est restaurée dans les 60 minutes suivant l’arrêt de la perfusion.
Hémorragie intracrânienne
Le traitement par Kengrexal pourrait augmenter le risque d’hémorragie intracrânienne. Dans les études pivotales réalisées avec des patients subissant une ICP, on a observé un plus grand nombre de saignements intracrâniens à 30 jours avec le cangrélor (0,07 %) qu’avec le clopidogrel (0,02 %), 4 des saignements survenus avec le cangrélor et 1 des saignements survenus avec le clopidogrel ayant été fatals. Le cangrélor est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral ou d’AIT (voir rubriques 4.3 et 4.8).
Tamponade cardiaque
Le traitement par Kengrexal pourrait augmenter le risque de tamponade cardiaque. Dans les études pivotales réalisées avec des patients subissant une ICP, on a observé un plus grand nombre de tamponades cardiaques à 30 jours avec le cangrélor (0,12 %) qu’avec le clopidogrel (0,02 %) (voir rubrique 4.8).
Effets sur la fonction rénale
Dans les études pivotales réalisées avec des patients subissant une ICP, des événements d’insuffisance rénale aiguë (0,1 %), d’insuffisance rénale (0,1 %) et d’augmentation du taux de créatinine sérique (0,2 %) ont été rapportés après l’administration du cangrélor dans le cadre d’essais cliniques (voir rubrique 4.8). Chez les patients avec insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine comprise entre 15 et 30 mL/min), un taux plus élevé d’aggravation de la fonction rénale (3,2 %) a été rapporté dans le groupe sous cangrélor, comparé à celui sous clopidogrel (1,4 %). De plus, dans les études GUSTO, un taux plus élevé de saignement modéré a été rapporté dans le groupe sous cangrélor (6,7 %), comparé à celui sous clopidogrel (1,4 %). Le cangrélor doit être utilisé avec prudence chez ces patients.
Hypersensibilité
Il peut se produire des réactions d’hypersensibilité après un traitement avec Kengrexal. Un taux plus élevé de cas graves d’hypersensibilité a été enregistré avec le cangrélor (0,05 %), comparé au groupe témoin (0,007 %). Ces cas incluaient des réactions ou un choc anaphylactique(s) et un angioœdème (voir rubrique 4.8).
Risque de dyspnée
Le traitement par Kengrexal pourrait accroître le risque de dyspnée. Dans les études pivotales réalisées avec des patients subissant une ICP, une dyspnée (y compris dyspnée d’effort) s’est produite plus fréquemment chez les patients traités par le cangrélor (1,3 %) que chez ceux traités par le clopidogrel (0,4 %). La plupart des épisodes dyspnéiques étaient de sévérité légère ou modérée et la durée médiane de la dyspnée était de deux heures chez les patients ayant reçu le cangrélor (voir rubrique 4.8).
Intolérance au fructose
Ce médicament contient 52,2 mg de sorbitol par flacon. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité uniquement.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Agents anti-P2Y12 oraux (clopidogrel, prasugrel, ticagrélor)
Quand le clopidogrel est administré durant la perfusion du cangrélor, le clopidogrel n’a pas l’effet inhibiteur attendu sur les plaquettes sanguines. L’administration de 600 mg de clopidogrel immédiatement après l’arrêt de la perfusion de cangrélor apporte l’effet pharmacodynamique complet attendu. Aucune interruption d’importance clinique de l’inhibition du P2Y12 n’a été observée durant les études de phase III quand 600 mg de clopidogrel étaient administrés immédiatement après l’arrêt de la perfusion de cangrélor.
Une étude d’interaction pharmacodynamique a été menée avec le cangrélor et le prasugrel, et celle-ci a démontré que le cangrélor et le prasugrel peuvent être administrés en même temps. Les patients peuvent passer du cangrélor au prasugrel quand ce dernier est administré immédiatement après l’arrêt de la perfusion du cangrélor ou jusqu’à une heure avant, et au plus 30 minutes avant la fin de la perfusion du cangrélor afin de limiter la récupération de la réactivité des plaquettes sanguines.
Une étude d’interaction pharmacodynamiquec a également été réalisée avec le cangrélor et le ticagrélor. Aucune interaction affectant le cangrélor n’a été observée. Les patients peuvent passer du cangrélor au ticagrélor sans que l’effet antiplaquettaire n’en soit affecté, voir rubrique 4.2.
Effets pharmacodynamiques
Le cangrélor exerce un effet inhibiteur sur l’activation et l’agrégation des plaquettes sanguines, comme le montre l’agrégométrie (transmission lumineuse et impédance), les dosages au chevet du patient, par exemple le test VerifyNow P2Y12, le test VASP-P et la cytométrie en flux.
Après l’administration d’un bolus de 30 microgrammes/kg, suivi d’une perfusion de 4 microgrammes/kg/min (la dose pour l’ICP), l’effet antiplaquettaire se manifeste dans les deux minutes qui suivent. L’effet pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) du cangrélor est maintenu continuellement durant toute la perfusion.
Quelle que soit la dose administrée, dès l’arrêt de la perfusion, le taux de cangrélor dans le sang diminue rapidement et la fonction plaquettaire redevient normale dans l’heure qui suit.
Acide acétylsalicylique, héparine, nitroglycérine
Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique avec le cangrélor n’a été observée dans le cadre d’une étude d’interaction avec l’aspirine, l’héparine ou la nitroglycérine.
Bivalirudine, héparine de faible poids moléculaire, fondaparinux et inhibiteurs de GP IIb/IIIa
Dans les études cliniques, le cangrélor a été co-administré avec la bivalirudine, l’héparine de faible poids moléculaire, le fondaparinux et des inhibiteurs de GP IIb/IIIa (abciximab, eptifibatide, tirofiban) sans que l’on ait observé d’effet apparent sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique du cangrélor.
Cytochrome P450 (CYP)
Le métabolisme du cangrélor ne dépend pas de CYP et les isoenzymes CYP ne sont pas inhibées par les concentrations thérapeutiques du cangrélor ou de ses principaux métabolites.
Protéine de résistance au cancer du sein (BCRP)
In vitro, on a observé une inhibition de la BCRP par le métabolite ARC-69712XX aux concentrations qui sont importantes sur le plan clinique. Les implications éventuelles pour la situation in vivo n‘ont pas été étudiées ; la prudence s’impose donc quand le cangrélor est associé à un substrat de la BCRP.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation du Kengrexal chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Kengrexal n’est pas recommandé pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si Kengrexal est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau- nés/nourrissons ne peut être exclu.
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité féminine n’a été observé dans les études effectuées chez l’animal avec Kengrexal. On a observé un effet réversible sur la fertilité de rats mâles ayant été traités avec Kengrexal (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Kengrexal n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents du cangrélor incluent un saignement léger et modéré et une dyspnée. Les effets indésirables graves associés au cangrélor chez les patients atteints de coronaropathie incluent un saignement sévère/menaçant le pronostic vital et une hypersensibilité.
Liste tabulée des effets indésirables
Le Tableau 1 indique les effets indésirables qui ont été identifiés d’après un regroupement des données associées obtenues de toutes les études CHAMPION. Les effets indésirables sont classés selon la fréquence et par classes de systèmes d’organes. Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).
Tableau 1 : effets indésirables du cangrélor s’étant manifestés dans les 48 heures durant les études CHAMPION regroupées
Classe de systèmes Fréquent Peu fréquent Rare Très rare d’organes
Infections et Infection infestations d’hématome Tumeurs bénignes, Tumeur de la malignes et non peau précisées (incl. hémorragique
kystes et polypes)
Affections Anémie, thrombo- hématologiques et cytopénie
du système lymphatique
Affections du Réaction système immunitaire anaphylactique
(choc anaphylactique), hypersensibilité
Affections du Hémorragie système nerveux intracrânienned * Affections oculaires Hémorragie
oculaire
Affections de Hémorragie l’oreille et du auriculaire
labyrinthe
Affections Tamponade cardiaques cardiaque
(hémorragie péricardique)
Affections Hématome < 5 cm, Instabilité Hémorragie de vasculaires hémorragie hémodynamique plaie,
pseudoanévrisme vasculaire
Affections Dyspnée (dyspnée Épistaxis, Hémorragie respiratoires, d’effort) hémoptysie pulmonaire
thoraciques et médiastinales
Affections gastro- Hémorragie intestinales rétropéritonéale,*
hématome péritonéal, hémorragie gastro-intestinalea
Affections de la peau Ecchymose Éruption cutanée, Angio-œdème et du tissu sous- (pétéchie, purpura) prurit, urticairef
cutané
Classe de systèmes Fréquent Peu fréquent Rare Très rare d’organes
Affections du rein et Hémorragie des des voies urinaires voies urinaires,e
insuffisance rénale aiguë (insuffisance rénale)
Affections des Hémorragie Ménorragie, organes de pelvienne hémorragie reproduction et du pénienne
sein
Troubles généraux et Écoulement au site Hématome au site
anomalies au site de ponction de ponction
d’administration vasculaire vasculaireb
Investigations Diminution de Augmentation du Diminution du
l’hématocrite, taux de créatinine nombre de
réduction du taux sanguine plaquettes
d’hémoglobine** sanguines et du
nombre d’hématies, augmentation du rapport normalisé internationalc
Lésions, Hématome ≥ 5 cm Contusion Hématome intoxications et périorbital, complications liées hématome aux procédures sous-cutané
De multiples termes d’effets indésirables associés ont été groupés dans le tableau et incluent des termes médicaux comme il est décrit ci-dessous :
a. Hémorragie des voies digestives hautes, hémorragie buccale, saignement gingival, hémorragie œsophagienne, hémorragie d’un ulcère duodénal, hématémèse, hémorragie des voies digestives basses, hémorragie rectale, hémorragie hémorroïdaire, hématochézie.
b. Saignement au site d’application, hémorragie ou hématome au site d’introduction d’un cathéter, hémorragie ou hématome au site de perfusion.
c. Temps de coagulation anormal, temps de prothrombine prolongé. d. Hémorragie cérébrale, accident vasculaire cérébral. e. Hématurie, présence de sang dans les urines, hémorragie urétrale. f. Érythème, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée pruritique. * Y compris événements à issue fatale. ** Une transfusion était peu fréquente 101/12 565 (0,8 %).
Description d’effets indésirables sélectionnés
L’échelle de saignement GUSTO a été mesurée dans les essais cliniques CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM et ICP). Une analyse du saignement non associé à un pontage aorto-coronaire (CABG) est présentée dans le Tableau 2.
Quand il est administré dans le cadre d’une ICP, le cangrélor a été associé à une plus grande incidence de légers saignements GUSTO, par comparaison au clopidogrel. Une analyse plus approfondie des légers saignements GUSTO a révélé qu’un important pourcentage des épisodes de légers saignements était des écchymoses, des suintements et des hématomes < 5 cm. Les taux de transfusion et de saignements GUSTO sévères/menaçant le prognostic vital étaient analogues. Dans la population sécurité regroupée considérée dans les essais CHAMPION, l’incidence des saignements fatals survenus dans les 30 jours suivant l’administration était faible et similaire chez les patients qui ont reçu le cangrélor et chez ceux qui ont reçu le clopidogrel (8 [0,1 %] contre 9 [0,1 %]).
Aucun facteur démographique initial n’a affecté le risque relatif de saignement avec le cangrélor.
Tableau 2 : saignement non associé à un pontage aorto-coronaire (CABG) Saignement GUSTO, n (%)
Cangrélor Clopidogrel CHAMPION, regroupées
(N = 12 565) (N = 12 542)
Tout saignement GUSTO 2 196 (17,5) 1 696 (13,5)
Sévère/menaçant le pronostic vital 28 (0,2) 23 (0,2)
Modéré 76 (0,6) 56 (0,4)
Léger a 2 109 (16,8) 1 627 (13,0)
Léger sans ecchymose, suintement et hématome < 5 cm 707 (5,6) 515 (4,1)
Patients avec transfusion quelconque 90 (0,7) 70 (0,6)
Cangrélor Clopidogrel
CHAMPION PHOENIX
(N = 5 529) (N = 5 527) Tout saignement GUSTO 178 (3,2) 107 (1,9) Sévère/menaçant le pronostic vital 9 (0,2) 6 (0,1) Modéré 22 (0,4) 13 (0,2) Léger b 150 (2,7) 88 (1,6) Léger sans ecchymose, suintement et hématome < 5 cm 98 (1,8) 51 (0,9) Patients avec transfusion quelconque 25 (0,5) 16 (0,3)
CABG : Coronary Artery Bypass Graft Surgery = pontage aorto-coronarien ; GUSTO : Global Use of Strategies to Open Coronary Arteries = usage global de stratégies pour ouverture des artères coronaires. a Dans l’analyse regroupée CHAMPION, GUSTO Léger a été défini comme un autre saignement n’exigeant pas de transfusion sanguine ou causant un compromis hémodynamique. b Dans CHAMPION PHOENIX, GUSTO Léger a été défini comme un autre saignement exigeant une intervention mais pas de transfusion sanguine ou causant un compromis hémodynamique.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Dans les études cliniques, des volontaires sains ont reçu jusqu’à deux fois la dose quotidienne proposée. Dans les essais cliniques, le surdosage accidentel maximum équivalait à 10 fois (bolus) ou à 3,5 fois la dose normalement perfusée et le saignement était l’effet indésirable observé le plus fréquemment.
Le saignement est l’effet pharmacologique le plus probable d’un surdosage. Si un saignement se produit, des mesures de soutien appropriées doivent être prises, entre autres l’arrêt du médicament afin que la fonction plaquettaire puisse redevenir normale.
Il n’existe pas d’antidote pour Kengrexal ; toutefois, sa demi-vie pharmacocinétique est de trois à six minutes. La fonction plaquettaire redevient normale dans les 60 minutes suivant l’arrêt de la perfusion.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, sauf héparine, code ATC : B01AC25.
Mécanisme d’action
Kengrexal contient du cangrélor, un antagoniste direct du récepteur plaquettaire P2Y12 qui bloque l’activation et l’agrégation plaquettaires induites par l’adénosine-diphosphate (ADP) in vitro et ex vivo. Le cangrélor se fixe sélectivement et réversiblement au récepteur P2Y12 en vue d’empêcher, par la suite, la signalisation et l’activation plaquettaires.
Effets pharmacodynamiques
Le cangrélor inhibe l’activation et l’agrégation des plaquettes sanguines, comme le montre l’agrégométrie (transmission lumineuse et impédance), les dosages au chevet du patient, tels que le test VerifyNow P2Y12 test, le test VASP-P et la cytométrie en flux. L’inhibition du P2Y12 débute rapidement après l’administration du cangrélor.
Après l’administration d’un bolus de 30 microgrammes/kg, suivi d’une perfusion de 4 microgrammes/kg/min, l’effet antiplaquettaire se manifeste dans les deux minutes qui suivent. L’effet pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) du cangrélor est maintenu continuellement durant toute la perfusion.
Quelle que soit la dose administrée, dès l’arrêt de la perfusion, le taux de cangrélor dans le sang diminue rapidement et la fonction plaquettaire redevient normale dans l’heure qui suit.
Efficacité et sécurité cliniques
Les principales preuves cliniques de l’efficacité du cangrélor sont issues de CHAMPION PHOENIX, une étude randomisée à double insu ayant comparé le cangrélor (n = 5 472) au clopidogrel (n = 5 470), tous deux administrés en association avec de l’aspirine et un autre traitement standard, entre autres l’héparine non fractionnée (78 %), la bivalirudine (23 %), l’HFPM (14 %) ou le fondaparinux (2,7 %). La durée médiane de la perfusion de cangrélor était de 129 minutes. Les inhibiteurs de GPIIb/IIIa étaient autorisés en cas de besoin uniquement et ils ont été utilisés chez 2,9 % des patients. Les patients présentant une athérosclérose coronaire qui nécessitaient une ICP pour un angor instable (58 %), un syndrome coronaire aigu sans élévation du segment SG (SCA-SEST) (26 %) ou un infarctus du myocarde avec élévation du segment ST (IMEST) (16 %) étaient inclus.
Des données provenant de la population regroupée CHAMPION, qui compte plus de 25 000 patients ayant subi une ICP, constituent un autre support clinique pour la sécurité.
Dans CHAMPION PHOENIX, le cangrélor a significativement réduit (réduction du risque relatif de 22 %; réduction du risque absolu de 1,2 %) le principal critère d’évaluation composite de la mortalité toutes causes confondues, de l’IM, de la REI et de la TS, comparé au clopidogrel à 48 heures (Tableau 3).
Tableau 3 : événements thrombotiques à 48 heures dans CHAMPION PHOENIX (population ITTm) Cangrélor vs. Clopidogrel
Cangrélor Clopidogrel
n (%) N = 5 470 N = 5 469 OR (IC à 95 %) Valeur p
Critère d’évaluation
primaire 257 (4,7) 322 (5,9) 0,78 (0,66, 0,93) 0,005 Décès/IM/REI/TSa Critère d’évaluation secondaire clé
Thrombose de stent 46 (0,8) 74 (1,4) 0,62 (0,43, 0,90) 0,010
Décès 18 (0,3) 18 (0,3) 1,00 (0,52, 1,92) > 0,999
IM 207 (3,8) 255 (4,7) 0,80 (0,67, 0,97) 0,022
REI 28 (0,5) 38 (0,7) 0,74 (0,45, 1,20) 0,217
a Critère d’évaluation primaire à partir de la régression logistique ajustée pour la dose de charge et le statut du patient. Valeurs p pour les critères d’évaluation secondaires basées sur le test du Chi-carré. OR = odds ratio ; IC = intervalle de confiance ; REI = revascularisation entraînée par l’ischémie ; IM = infarctus du myocarde ; ITTm = intention de traiter modifiée ; TS = thrombose de stent.
Les réductions importantes des décès/IM/REI/TS observées dans le groupe sous cangrélor à 48 heures ont été maintenues pendant 30 jours (Tableau 4).
Tableau 4 : événements thrombotiques à 30 jours dans CHAMPION PHOENIX (population ITTm) Cangrélor vs. Clopidogrel
Cangrélor Clopidogrel
n (%) N = 5 462 N = 5 457 OR (IC à 95 %) Valeur pa
Critère d’évaluation
primaire 326 (6,0) 380 (7,0) 0,85 (0,73, 0,99) 0,035 Décès/IM/REI/TS Critère d’évaluation secondaire clé
Thrombose de stent 71 (1,3) 104 (1,9) 0,68 (0,50, 0,92) 0,012
Décès 60 (1,1) 55 (1,0) 1,09 (0,76, 1,58) 0,643
IM 225 (4,1) 272 (5,0) 0,82 (0,68, 0,98) 0,030
REI 56 (1,0) 66 (1,2) 0,85 (0,59, 1,21) 0,360
a valeurs p reposant sur le test du Chi-carré. OR = odds ratio ; IC = intervalle de confiance ; REI = revascularisation entraînée par l’ischémie ; IM = infarctus du myocarde ; ITTm = intention de traiter modifiée ; TS = thrombose de stent.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Kengrexal dans un ou plusieurs sous-groupe(s) de la population pédiatrique dans la prévention de l’embolie et de la thrombose non spécifique de site, pour le traitement de la thrombose chez les patients pédiatriques subissant des procédures vasculaires percutanées thérapeutiques diagnostiques et/ou thérapeutiques (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Dans une étude prospective de phase I, multicentrique, en ouvert, avec groupe unique, le cangrélor a été évalué à 2 niveaux de dose, de 0,5 et 0,25 microgrammes/kg/min, chez 15 nouveau‑nés âgés de ≤ 28 jours qui présentaient une cardiopathie congénitale nécessitant une intervention palliative avec création d’un shunt systémico-pulmonaire, d’un shunt entre le ventricule droit et l’artère pulmonaire ou avec pose d’un stent dans le canal artériel (voir rubrique 4.2). L’inhibition de l’agrégation plaquettaire a été évaluée au moyen de l’agrégométrie par transmission lumineuse (LTA) en réponse à la stimulation par 20 et 5 µM d’ADP. Le pourcentage d’inhibition de l’agrégation maximale 45 minutes après le début de la perfusion du cangrélor et le nombre de sujets ayant obtenu > 90 % d’inhibition de l’agrégation plaquettaire maximale sont récapitulés dans le tableau ci-dessous.
Cangrélor 0,5 µg/kg/min Cangrélor 0,25 µg/kg/min
N=8 N=7
avec ADP à avec ADP à avec ADP à avec ADP à
Méthode LTA
20 µM 5 µM 20 µM 5 µM N 6 5 7 5
% d’inhibition de l’agrégation maximale 45 minutes après le début de la perfusion, moyenne
(ET) 89,0 (11,42) 93,7 (6,45) 76,3 (16,89) 88,2 (13,49)
médiane (min ; max) 91,2 (69,0 ; 92,9 (84,8 ; 69,6 (53,2 ; 96,0 (68,1 ;
100,0) 100,0) 98,3) 100,0)
Sujets ayant obtenu > 90 % d’inhibition de l’agrégation plaquettaire maximale,
n (%) 3 (50) 4 (80) 2 (28,6) 3 (60)
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La biodisponibilité du cangrélor est complète et immédiate. Le cangrélor est rapidement distribué et il atteint sa Cmax en deux minutes après l’administration d’un bolus intraveineux suivi d’une perfusion. La concentration moyenne à l’état stationnaire du cangrélor durant une perfusion intraveineuse constante de 4 microgrammes/kg/min est de 488 ng/mL.
Distribution
Le cangrélor a un volume de distribution de 3,9 litres. Le cangrélor se fixe à 97 – 98 % aux protéines plasmatiques.
Biotransformation
Le cangrélor est désactivé rapidement dans le plasma par déphosphorylation pour former son principal métabolite, un nucléoside. Le métabolisme du cangrélor est indépendant de la fonction des organes et il n’interfère pas avec les autres médicaments métabolisés par les enzymes hépatiques.
Élimination
La demi-vie du Kengrexal est de trois à six minutes, indépendamment de la dose. Après l’administration intraveineuse d’une perfusion de 2 microgrammes/kg/min de cangrélor [3H] chez des hommes en bonne santé, 93 % de la radioactivité totale ont été récupérés. Parmi la substance récupérée, 58 % ont été retrouvés dans les urines et les autres 35 % dans les selles, il est présumé après excrétion biliaire. L’excrétion initiale était rapide, de manière telle que 50 % environ de la
radioactivité administrée ont été récupérés dans les 24 premières heures, et 75 % d’ici 48 heures. La clairance moyenne était de l’ordre de 43,2 litres/kg.
Linéarité/non linéarité
Les propriétés pharmacocinétiques du cangrélor ont été évaluées et elles se sont avérées linéaires chez les patients et les volontaires en bonne santé.
Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique
Populations particulières La pharmacocinétique du cangrélor n’est pas affectée par le genre, l’âge ou le statut rénal ou hépatique. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose pour ces populations.
Population pédiatrique La perfusion de cangrélor a été évaluée chez des nouveau‑nés (entre la naissance et l’âge de 28 jours) à un niveau de dose de 0,25 et 0,5 microgrammes/kg/min. Les concentrations maximales ont été de 19 ng/mL et 60 ng/mL, respectivement, et elles ont été observées environ 45 minutes après le début de la perfusion. Chez les nouveau‑nés, le cangrélor est rapidement métabolisé pour former son principal métabolite, l’AR-C69712XX. Des taux très faibles ou indétectables de cangrélor ont été observés 5 à 10 minutes après la perfusion et des taux relativement élevés du principal métabolite ont été détectés.
5.3Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, mutagénicité et pouvoir clastogène n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Des études de cancérogénicité n’ont pas été réalisées.
Chez le rat et le chien, les principaux effets indésirables se sont produits dans les voies urinaires hautes et ils consistaient en des lésions des tubules rénaux, du bassinet du rein et de l’uretère. Les changements anatomiques étaient liés au taux accru de créatinine plasmatique et d’urée, au taux accru d’albumine et au nombre plus élevé de globules sanguins dans les urines. Les lésions subies par les voies urinaires étaient réversibles dès l’arrêt de l’administration dans une étude d’investigation chez le rat.
Toxicité pour la reproduction
Le cangrélor a produit un retard de la croissance du fœtus qui était associée à la dose ; ce retard se caractérisait par des incidences accrues d’ossification incomplète et de métatarses non ossifiés dans les pattes postérieures du rat. Chez le lapin, le cangrélor était associé à des incidences accrues d’avortement et de pertes intra-utérines, ainsi qu’à un retard de la croissance du fœtus aux doses plus fortes, qui aurait pu être secondaire à la toxicité chez la mère. Durant les études sur la reproduction, le cangrélor n’a produit des malformations ni chez le rat, ni chez le lapin.
Altération de la fertilité
Des effets sur la fertilité, l’aptitude à produire une gestation avec la(les) partenaire(s) femelle(s), la morphologie et la motilité du sperme ont été observés durant l’étude sur la fertilité chez le rat mâle, lorsque le cangrélor était administré en des doses équivalentes à celles utilisées chez l’homme et correspondant à 1,8 fois la dose recommandée pour l’ICP. Ces effets ne sont pas apparus avec les doses plus faibles et ils étaient réversibles dès l’arrêt de l’administration. Dans cette étude, une analyse du sperme a été réalisée après 8 semaines de traitement permanent.
Chez la femelle, la fertilité n’a été affectée par aucune des doses.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Mannitol Sorbitol Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)
6.2Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
6.3Durée de conservation
3 ans.
La poudre doit être reconstituée immédiatement avant la dilution et l’utilisation. Ne pas réfrigérer. Du point de vue microbiologique, à moins que la méthode de reconstitution/dilution écarte le risque de contamination microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.
6.4Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Poudre conditionnée dans des flacons en verre de 10 mL (Type 1) fermés avec un bouchon en caoutchouc butyle enduit de Flurotec et scellé par un sceau d’aluminium gaufré.
Kengrexal est disponible en conditionnements de 10 flacons.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Instructions pour la préparation
Des procédures aseptiques doivent être utilisées pour la préparation de Kengrexal.
Le flacon doit être reconstitué immédiatement avant la dilution et l’utilisation. Reconstituer chaque flacon de 50 mg en y ajoutant 5 mL d’eau stérile pour préparations injectables. Faire tournoyer doucement jusqu’à ce que toute la substance soit dissoute. Éviter d’agiter vigoureusement. Attendre que la mousse se stabilise, s’il y a lieu. S’assurer que le contenu du flacon est entièrement dissous et que la solution obtenue est limpide et incolore à jaune clair.
Ne pas utiliser sans diluer. Avant administration, les 5 mL de solution reconstituée doivent être prélevés dans chaque flacon et doivent être dilués avec 250 mL d’une solution à 9 mg/mL de chlorure de sodium (0,9 %) pour injection ou avec une solution de glucose (5 %) pour injection. Mélanger soigneusement le contenu de la poche.
Après reconstitution, le médicament doit être inspecté visuellement pour détecter la présence éventuelle de particules.
Kengrexal est administré selon un schéma qui dépend du poids et constitué d’un bolus intraveineux initial suivi d’une perfusion intraveineuse. Le bolus et la perfusion doivent être administrés à partir de la solution à perfuser.
Cette dilution donnera une concentration de 200 microgrammes/mL, quantité qui devrait suffire pour au moins deux heures d’administration, selon les besoins. Les patients pesant 100 kg et plus nécessiteront au moins deux poches.
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo, 26/A 43122 Parma Italie
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 23 mars 2015 Date du dernier renouvellement : 16 décembre 2019
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.