Informations générales sur les différences d’exposition entre les différents schémas thérapeutiques du letermovir :

• L’exposition plasmatique estimée au letermovir est différente en fonction du schéma posologique

utilisé (voir tableau en rubrique 5.2). Les conséquences cliniques des interactions médicamenteuses pour le letermovir dépendront donc du schéma posologique utilisé pour le letermovir et de l’association ou non du letermovir avec la ciclosporine.

• L’association de la ciclosporine et du letermovir peut conduire à des effets plus marqués ou

additionnels sur les médicaments concomitants par rapport au letermovir seul (voir Tableau 2).

Effets d’autres médicaments sur le letermovir

In vivo, le letermovir est éliminé par excrétion biliaire et glucuronidation. L’importance relative de ces voies d’élimination est inconnue. Les deux voies d’élimination impliquent une absorption active dans l’hépatocyte par les transporteurs de captation hépatique OATP1B1/3. Après absorption, la glucuronidation du letermovir est médiée par les UGT1A1 et 3. Le letermovir semble aussi soumis aux efflux médiés par la P-gp et la BCRP dans le foie et les intestins (voir rubrique 5.2).

Inducteurs des enzymes qui métabolisent les médicaments ou transporteurs

La co-administration de letermovir (avec ou sans ciclosporine) avec des inducteurs puissants et modérés des transporteurs (ex., P-gp) et/ou des enzymes (ex., UGTs) n’est pas recommandée car elle peut conduire à une exposition subthérapeutique au letermovir (voir tableau 2).

• La rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifabutine et le phénobarbital sont des exemples

d’inducteurs puissants.

• La thioridazine, le modafinil, le ritonavir, le lopinavir, l’éfavirenz et l’étravirine sont des exemples

d’inducteurs modérés.

L’administration concomitante de rifampicine a entraîné une augmentation initiale des concentrations plasmatiques du letermovir (en raison de l’inhibition des OATP1B1/3 et/ou de la P-gp) qui n’est pas cliniquement pertinente, suivie par une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques du letermovir (en raison de l’induction de la P-gp/UGT) avec une co-administration continue de rifampicine (voir tableau 2).

Effets additionnels d’autres produits sur le letermovir en cas d’association avec la ciclosporine

Inhibiteurs des OATP1B1 ou 3 L’administration concomitante de letermovir avec des médicaments inhibiteurs des transporteurs OATP1B1/3 peut entraîner des concentrations plasmatiques augmentées de letermovir. Si le letermovir est administré simultanément à la ciclosporine (un puissant inhibiteur des OATP1B1/3), la dose recommandée de letermovir est de 240 mg une fois par jour chez les patients adultes et pédiatriques pesant au moins 30 kg (voir Tableau 2 et rubriques 4.2 et 5.2). Si le letermovir intraveineux est co-administré avec la ciclosporine chez des patients pédiatriques pesant moins de 30 kg, aucun ajustement posologique n’est requis (voir Tableau 2 et rubriques 4.2 et 5.2). La prudence est conseillée lorsque d’autres inhibiteurs des OATP1B1/3 sont ajoutés au letermovir associé à la ciclosporine.

• Le gemfibrozil, l’érythromycine, la clarithromycine, et plusieurs inhibiteurs de la protéase

(atazanavir, siméprévir) sont des exemples d’inhibiteurs des OATP1B1.

Inhibiteurs de la P-gp/BCRP Des résultats in vitro montrent que le letermovir est un substrat de la P-gp/BCRP. Les modifications des concentrations plasmatiques du letermovir dues à une inhibition de la P-gp/BCRP par l’itraconazole n’ont pas été cliniquement pertinentes.

Effet du letermovir sur d’autres médicaments

Médicaments principalement éliminés par métabolisme ou influencés par transport actif In vivo, le letermovir est un inducteur général des enzymes et des transporteurs. A moins qu’une enzyme ou un transporteur particulier ne soit inhibé (voir ci-dessous), une induction peut être attendue. Par conséquent, le letermovir peut potentiellement conduire à diminuer l’exposition plasmatique et possiblement réduire l’efficacité des médicaments co-administrés qui sont principalement éliminés par métabolisme ou par transport actif.

L’importance de l’effet d’induction dépend de la voie d’administration du letermovir et de l’utilisation concomitante ou non de ciclosporine. L’effet maximal de l’induction peut être attendu après 10 à 14 jours de traitement par letermovir. Le temps nécessaire pour atteindre l’état d’équilibre d’un médicament spécifique affecté aura également une influence sur le temps nécessaire pour atteindre l’effet maximal sur les concentrations plasmatiques.

In vitro, le letermovir est un inhibiteur des CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1, et OAT3 à des concentrations pertinentes in vivo. Des études in vivo sont disponibles pour étudier l’effet net sur le CYP3A4, la P-gp, les OATP1B1/3 en plus du CYP2C19. L’effet net in vivo sur les autres enzymes et transporteurs listés n’est pas connu. Des informations détaillées sont présentées ci - dessous. On ne sait pas si le letermovir peut affecter l’exposition de la piperacilline/tazobactam, de l’amphotéricine B et de la micafungine. L’interaction potentielle entre le letermovir et ces médicaments n’a pas été étudiée. Il existe un risque théorique d’exposition réduite en raison de l’induction mais l’amplitude de l’effet et donc la pertinence clinique est actuellement inconnue.

Médicaments métabolisés par le CYP3A In vivo, le letermovir est un inhibiteur modéré du CYP3A. L’administration concomitante de letermovir avec le midazolam par voie orale (un substrat du CYP3A) entraîne une élévation de 2 à 3 fois des concentrations plasmatiques de midazolam. L’administration concomitante de letermovir peut provoquer des augmentations cliniquement pertinentes des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A administrés simultanément (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

• Certains immunosuppresseurs (par ex la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus), les inhibiteurs de

la HMG CoA réductase, et l’amiodarone sont des exemples de ces médicaments (voir Tableau 2). Le pimozide et les alcaloïdes de l’ergot de seigle sont contre-indiqués (voir rubrique 4.3). L’importance de l’effet inhibiteur du CYP3A dépend de la voie d’administration du letermovir et de l’utilisation concomitante ou non de la ciclosporine. En raison de l’inhibition dépendante du temps et de l’induction simultanée, l’effet net des enzymes inhibitrices peut ne pas être atteint avant 10 à 14 jours. Le temps nécessaire pour atteindre l’état d’équilibre d’un médicament spécifique affecté aura également une influence sur le temps nécessaire pour atteindre l’effet optimal sur les concentrations plasmatiques. A la fin du traitement, l’effet inhibiteur disparaît après 10-14 jours. Si une surveillance est mise en place, celle-ci est recommandée les 2 premières semaines après initiation et arrêt du letermovir (voir rubrique 4.4) ainsi qu’après chaque changement de voie d’administration de letermovir.

Médicaments transportés par les OATP1B1/3 Le letermovir est un inhibiteur des transporteurs OATP1B1/3. L’administration de letermovir peut provoquer une augmentation cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés qui sont des substrats des OATP1B1/3.

• Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, la fexofénadine, le répaglinide et le glyburide sont des

exemples de ces médicaments (voir Tableau 2). En comparant les schémas thérapeutiques du letermovir administrés sans ciclosporine, l’effet est plus marqué après administration intraveineuse de letermovir qu’après administration orale. Il est probable que l’amplitude de l’inhibition des OATP1B1/3 sur les médicaments co -administrés soit plus importante quand le letermovir est co-administré avec la ciclosporine (un puissant inhibiteur des OATP1B1/3). Ceci est à prendre en compte lorsque le schéma thérapeutique du letermovir est modifié pendant le traitement avec un substrat des OATP1B1/3.

Médicaments métabolisés par le CYP2C9 et/ou le CYP2C19 L’administration concomitante de letermovir avec le voriconazole (un substrat du CYP2C19) entraîne une diminution significative des concentrations plasmatiques du voriconazole, indiquant que le letermovir est un inducteur du CYP2C19. Il est probable que le CYP2C9 soit également induit. Le letermovir peut potentiellement diminuer l’exposition des substrats du CYP2C9 et/ou du CYP2C19 , pouvant entraîner des doses inférieures aux seuils thérapeutiques.

• La warfarine, le voriconazole, le diazépam, le lansoprazole, l’oméprazole, l’ésoméprazole, le

pantoprazole, la tilidine, le tolbutamide sont des exemples de ces médicaments (voir Tableau 2).

Il est attendu que l’effet du letermovir par voie orale sans ciclosporine soit moins prononcé que celui du letermovir par voie intraveineuse avec ou sans ciclosporine, ou celui du letermovir par voie orale avec ciclosporine. Ceci est à prendre en compte lorsque le schéma thérapeutique du letermovir est modifié pendant le traitement avec un substrat du CYP2C9 ou CYP2C19. Voir également les informations générales ci-dessus sur l’induction concernant les durées de cette interaction.

Médicaments métabolisés par le CYP2C8 In vitro, le letermovir inhibe le CYP2C8 mais peut aussi induire le CYP2C8 grâce à son potentiel inducteur. In vivo l’effet net est inconnu.

• Le répaglinide est un exemple de médicament qui est principalement éliminé par le CYP2C8 (voir

Tableau 2). L’utilisation concomitante du répaglinide et du letermovir avec ou sans ciclosporine n’est pas recommandée.

Médicaments transportés par la P-gp dans les intestins Le letermovir est un inducteur de la P-gp intestinale. L’administration de letermovir peut entraîner une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés qui sont significativement transportés par la P-gp dans les intestins, tels que le dabigatran et le sofosbuvir.

Médicaments métabolisés par les CYP2B6, UGT1A1 ou transportés par la BCRP ou l’OATP2B1 In vivo, le letermovir est un inducteur général mais il a également été observé comme inhibiteur des CYP2B6, UGT1A1, BCRP et OATP2B1 in vitro. L’effet net in vivo est inconnu. Par conséquent, les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs peuvent augmenter ou diminuer lorsqu’ils sont co-administrés avec le letermovir. Une surveillance supplémentaire peut être recommandée ; se référer au RCP pour ces médicaments.

• Le bupropion est un exemple de médicaments métabolisés par le CYP2B6.
• Le raltégravir et le dolutégravir sont des exemples de médicaments métabolisés par l’UGT1A1.
• La rosuvastatine et la sulfasalazine sont des exemples de médicaments transportés par la BCRP.
• Le céliprolol est un exemple de médicament transporté par l’OATP2B1.

Médicaments transportés par le transporteur rénal OAT3 Les données in vitro indiquent que le letermovir est un inhibiteur de l’OAT3 ; le letermovir peut donc être un inhibiteur de l’OAT3 in vivo. Les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par l’OAT3 peuvent être augmentées.

• La ciprofloxacine, le ténofovir, l’imipénème et la cilastatine sont des exemples de médicaments

transportés par l’OAT3.

Informations générales

En cas d’ajustements posologiques des médicaments concomitants en raison du traitement par letermovir, les doses doivent être réajustées après la fin du traitement par letermovir. Un ajustement posologique peut également être nécessaire en cas de changement de la voie d’administration ou de l’immunosuppresseur.

Le Tableau 2 présente une liste des interactions médicamenteuses avérées ou potentiellement significatives sur le plan clinique. Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des études menées chez l’adulte avec le letermovir ou sont des interactions médicamenteuses prévisibles susceptibles de survenir avec le letermovir (voir rubriques 4.3, 4.4, 5.1 et 5.2).

Tableau 2 : Interactions et recommandations posologiques avec d’autres médicaments . Il convient de noter que ce tableau n’est pas exhaustif mais fournit des exemples d’interactions cliniquement pertinentes. Voir également le texte général ci-dessus sur les interactions médicamenteuses.

Sauf indication contraire, les études d’interaction ont été réalisées chez les adultes avec le letermovir par voie orale sans ciclosporine. Il convient de noter que l’interaction potentielle et les conséquences cliniques peuvent être différentes si le letermovir est administré par voie orale

ou intraveineuse, et si la ciclosporine est utilisée de façon concomitante. En cas de changement de la voie d’administration ou de l’immunosuppresseur, la recommandation concernant la co - administration doit être révisée.

 Traitement                 Effet sur le ratio moyen de        Recommandations concernant la co-
 concomitant                concentration†                     administration avec le letermovir

(intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax (mécanisme d’action probable) Antibiotiques

 nafcilline                 Interaction non étudiée.           La nafcilline peut diminuer les
                            Attendu :                          concentrations plasmatiques du
                            ↓ letermovir                       letermovir.

L’administration concomitante de

(induction de la P-gp/UGT) letermovir et de nafcilline n’est pas recommandée. Antifongiques

 fluconazole                ↔ fluconazole                      Pas d’ajustement posologique requis.
 (400 mg dose               ASC 1,03 (0,99 ; 1,08)
 unique)/letermovir         Cmax 0,95 (0,92 ; 0,99)
 (480 mg dose unique)       ↔ letermovir

ASC 1,11 (1,01 ; 1,23) Cmax 1,06 (0,93 ; 1,21)

Interaction à l’état d’équilibre non étudiée. Attendu : ↔ fluconazole ↔ letermovir

 itraconazole               ↔ itraconazole                     Pas d’ajustement posologique requis.
 (200 mg une fois par       ASC 0,76 (0,71 ; 0,81)
 jour par voie orale)/      Cmax 0,84 (0,76 ; 0,92)

letermovir (480 mg une

 fois par jour par voie     ↔ letermovir
 orale)                     ASC 1,33 (1,17 ; 1,51)

Cmax 1,21 (1,05 ; 1,39)

 posaconazole‡              ↔ posaconazole                     Pas d’ajustement posologique requis.
 (300 mg dose               ASC 0,98 (0,82 ; 1,17)
 unique)/letermovir         Cmax 1,11 (0,95 ; 1,29)

(480 mg par jour)

 voriconazole‡              ↓ voriconazole                     Si l’administration concomitante
 (200 mg deux fois par      ASC 0,56 (0,51 ; 0,62)             s’avère nécessaire, un suivi
 jour)/letermovir (480 mg   Cmax 0,61 (0,53 ; 0,71)            thérapeutique pharmacologique du
 par jour)                                                     voriconazole est recommandé les
                            (induction du CYP2C9/19)           2 premières semaines après l’initiation

ou l’arrêt du letermovir, ainsi qu’après changement de la voie d’administration du letermovir ou de l’immunosuppresseur. Antimycobactériens

 rifabutine                 Interaction non étudiée.           La rifabutine peut diminuer les
                            Attendu :                          concentrations plasmatiques du
                            ↓ letermovir                       letermovir.

L’administration concomitante de

(induction de la P-gp/UGT) letermovir et de rifabutine n’est pas recommandée.

Traitement                  Effet sur le ratio moyen de    Recommandations concernant la co-
concomitant                 concentration†                 administration avec le letermovir

(intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax (mécanisme d’action probable) rifampicine

(600 mg dose unique par     ↔letermovir
voie orale)/letermovir      ASC 2,03 (1,84 ; 2,26)
(480 mg dose unique par     Cmax 1,59 (1,46 ; 1,74)
voie orale)                 C24 2,01 (1,59 ; 2,54)

(inhibition des OATP1B1/3 et/ou inhibition de la P-gp)

(600 mg dose unique par     ↔ letermovir
voie                        ASC 1,58 (1,38 ; 1,81)
intraveineuse)/letermovir   Cmax 1,37 (1,16 ; 1,61)
(480 mg dose unique par     C24 0,78 (0,65 ; 0,93)
voie orale)                                                La rifampicine en doses multiples
                            (inhibition des OATP1B1/3      diminue les concentrations
                            et/ou de la P-gp)              plasmatiques du letermovir.
(600 mg une fois par jour   ↓ letermovir                   L’administration concomitante de
par voie                    ASC 0,81 (0,67 ; 0,98)         letermovir et de rifampicine n’est pas
orale)/letermovir           Cmax 1,01 (0,79 ; 1,28)        recommandée.
(480 mg une fois par jour   C24 0,14 (0,11 ; 0,19)

par voie orale) (somme de l’inhibition des OATP1B1/3 et/ou de la P-gp et de l’induction de la P- gp/UGT)

(600 mg une fois par jour   ↓ letermovir
par voie orale (24 heures   ASC 0,15 (0,13 ; 0,17)
après la                    Cmax 0,27 (0,22 ; 0,31)
rifampicine))§/letermovir   C24 0,09 (0,06 ; 0,12)

(480 mg une fois par jour

par voie orale) (induction de la P-gp/UGT) Antipsychotiques

thioridazine                Interaction non étudiée.       La thioridazine peut diminuer les
                            Attendu :                      concentrations plasmatiques du
                            ↓ letermovir                   letermovir.

L’administration concomitante de

(induction de la P-gp/UGT) letermovir et de thioridazine n’est pas recommandée. Antagonistes de l’endothéline

bosentan                    Interaction non étudiée.       Le bosentan peut diminuer les
                            Attendu :                      concentrations plasmatiques du
                            ↓ letermovir                   letermovir.

L’administration concomitante de

(induction de la P-gp/UGT) letermovir et de bosentan n’est pas recommandée. Antiviraux

aciclovir‡                  ↔ aciclovir                    Pas d’ajustement posologique requis.
(400 mg dose                ASC 1,02 (0,87 ; 1,2)
unique)/letermovir          Cmax 0,82 (0,71 ; 0,93)

(480 mg par jour)

Traitement                 Effet sur le ratio moyen de   Recommandations concernant la co-
concomitant                concentration†                administration avec le letermovir

(intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax (mécanisme d’action probable)

valaciclovir Interaction non étudiée. Pas d’ajustement posologique requis. Attendu : ↔ valaciclovir Produits à base de plantes

Millepertuis (Hypericum    Interaction non étudiée.      Le millepertuis peut diminuer les
perforatum)                Attendu :                     concentrations plasmatiques du
                           ↓ letermovir                  letermovir.

L’administration concomitante de

(induction de la P-gp/UGT) letermovir et de millepertuis est contre-indiquée. Médicaments VIH

éfavirenz                  Interaction non étudiée.      L’éfavirenz peut diminuer les
                           Attendu:                      concentrations plasmatiques du
                           ↓ letermovir                  letermovir.
                           (induction de la P-gp/UGT)    L’administration concomitante de

letermovir et d’éfavirenz n’est pas

↑ ou ↓ éfavirenz recommandée. (inhibition ou induction du CYP2B6)

étravirine, névirapine,    Interaction non étudiée.      Ces antiviraux peuvent diminuer les
ritonavir, lopinavir       Attendu :                     concentrations plasmatiques du
                           ↓ letermovir                  letermovir.

L’administration concomitante de

(induction de la P-gp/UGT) letermovir avec ces antiviraux n’est pas recommandée. Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

atorvastatine‡         ↑ atorvastatine                   Les événements indésirables associés
(20 mg dose            ASC 3,29 (2,84 ; 3,82)            aux statines, tels que la myopathie,
unique)/letermovir     Cmax 2,17 (1,76 ; 2,67)           doivent être étroitement surveillés. La
(480 mg par jour)                                        dose d’atorvastatine ne doit pas
                       (inhibition des CYP3A,            dépasser 20 mg par jour en cas de co-
                       OATP1B1/3)                        administration avec leletermovir#.

Bien que non étudiée, lorsque le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, l’augmentation des concentrations plasmatiques de l’atorvastatine devrait être plus importante qu’avec le letermovir seul. Lorsque le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, l’atorvastatine est contre-indiquée.

simvastatine,              Interaction non étudiée.      Le letermovir peut augmenter de façon
pitavastatine,             Attendu :                     substantielle les concentrations
rosuvastatine              ↑ inhibiteurs de la HMG-CoA   plasmatiques de ces statines.
                           réductase                     L’utilisation concomitante n’est pas

recommandée avec le letermovir seul. (inhibition des CYP3A,

OATP1B1/3) Lorsque le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, l’utilisation de ces statines est contre-indiquée.

Traitement                   Effet sur le ratio moyen de   Recommandations concernant la co-
concomitant                  concentration†                administration avec le letermovir

(intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax (mécanisme d’action probable)

fluvastatine, pravastatine   Interaction non étudiée.      Le letermovir peut augmenter les
                             Attendu :                     concentrations plasmatiques des
                             ↑ inhibiteurs de la HMG-CoA   statines.

réductase Lorsque le letermovir est co-administré

                             (inhibition des OATP1B1/3     avec ces statines, une réduction de la
                             et/ou de BCRP)                dose de la statine peut être nécessaire#.

Les événements indésirables associés aux statines, tels que la myopathie, doivent être étroitement surveillés.

Lorsque le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, la pravastatine n’est pas recommandée alors que pour la fluvastatine, une réduction de dose peut être nécessaire#. Les événements indésirables associés aux statines, tels que la myopathie, doivent être étroitement surveillés. Immunosuppresseurs

ciclosporine                 ↑ ciclosporine                Si le letermovir est administré
(50 mg dose                  ASC 1,66 (1,51 ; 1,82)        simultanément à la ciclosporine, la
unique)/letermovir           Cmax 1,08 (0,97 ; 1,19)       dose de letermovir doit être réduite à
(240 mg par jour)            (inhibition du CYP3A)         240 mg une fois par jour chez les

patients adultes (voir rubriques 4.2 et

ciclosporine                 ↑ letermovir                  5.1) et pédiatriques pesant au moins
(200 mg dose                 ASC 2,11 (1,97 ; 2,26)        30 kg (voir rubrique 4.2). Si le
unique)/letermovir           Cmax 1,48 (1,33 ; 1,65)       letermovir intraveineux est co-
(240 mg par jour)                                          administré avec la ciclosporine chez les
                             (inhibition des OATP1B1/3)    patients pédiatriques pesant moins de

30 kg, il n’y a pas d’ajustement posologique requis (voir rubrique 4.2).

Les concentrations de ciclosporine dans le sang total doivent être surveillées régulièrement pendant le traitement, lors d’un changement de la voie d’administration de letermovir et à l’arrêt de letermovir, et la dose de ciclosporine doit être ajustée en conséquence#.

mycophénolate mofétil        ↔ acide mycophénolique        Pas d’ajustement posologique requis.
(1 g dose unique)            ASC 1,08 (0,97 ; 1,20)
/letermovir (480 mg par      Cmax 0,96 (0,82 ; 1,12)

jour) ↔ letermovir ASC 1,18 (1,04 ; 1,32) Cmax 1,11 (0,92 ; 1,34)

Traitement                 Effet sur le ratio moyen de   Recommandations concernant la co-
concomitant                concentration†                administration avec le letermovir

(intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax (mécanisme d’action probable)

sirolimus‡                 ↑ sirolimus                   Les concentrations du sirolimus dans le
(2 mg dose unique) /       ASC 3,40 (3,01 ; 3,85)        sang total doivent être surveillées
letermovir (480 mg par     Cmax 2,76 (2,48 ; 3,06)       régulièrement pendant le traitement,
jour)                                                    lors d’un changement de la voie
                           (inhibition du CYP3A)         d’administration de letermovir et à

l’arrêt de letermovir, et la dose de

                           Interaction non étudiée.      sirolimus doit être ajustée en
                           Attendu :                     conséquence#.
                           ↔ letermovir                  Il est recommandé de surveiller

régulièrement les concentrations du sirolimus à l’initiation ou à l’arrêt de la ciclosporine co-administrée avec le letermovir.

Lorsque le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, se référer aussi au RCP du sirolimus pour des recommandations particulières de dose pour l’utilisation du sirolimus avec la ciclosporine.

Lorsque le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, l’augmentation des concentrations du sirolimus peut être plus importante qu’avec le letermovir seul.

tacrolimus                 ↑ tacrolimus                  Les concentrations du tacrolimus dans
(5 mg dose                 ASC 2,42 (2,04 ; 2,88)        le sang total doivent être surveillées
unique)/letermovir         Cmax 1,57 (1,32 ; 1,86)       régulièrement pendant le traitement,
(480 mg par jour)          (inhibition du CYP3A)         lors d’un changement de la voie
tacrolimus                 ↔ letermovir                  d’administration de letermovir et à
(5 mg dose                 ASC 1,02 (0,97 ; 1,07)        l’arrêt de letermovir et la dose de
unique)/letermovir         Cmax 0,92 (0,84 ; 1,00)       tacrolimus doit être ajustée en
(80 mg deux fois par                                     conséquence#.

jour) Contraceptifs oraux

éthinylestradiol (EE)      ↔ EE                          Pas d’ajustement posologique requis.
(0,03 mg)/lévonorgestrel   ASC 1,42 (1,32 ; 1,52)
(LNG)‡                     Cmax 0,89 (0,83 ; 0,96)

(0,15 mg) dose

unique/letermovir          ↔ LNG
(480 mg par jour)          ASC 1,36 (1,30 ; 1,43)

Cmax 0,95 (0,86 ; 1,04)

Autres contraceptifs       Risque de ↓ contraceptifs     Le letermovir peut diminuer les
stéroïdiens oraux          stéroïdiens                   concentrations plasmatiques des autres
agissant par voie                                        contraceptifs stéroïdiens oraux,
systémique                                               diminuant ainsi leur efficacité.

Pour garantir un effet contraceptif adéquat avec un contraceptif oral, des produits contenant EE et LNG doivent être choisis.

Traitement                Effet sur le ratio moyen de     Recommandations concernant la co-
concomitant               concentration†                  administration avec le letermovir

(intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax (mécanisme d’action probable) Médicaments antidiabétiques

répaglinide             Interaction non étudiée.          Le letermovir peut augmenter ou
                        Attendu :                         diminuer les concentrations
                        ↑ ou ↓ répaglinide                plasmatiques du répaglinide. (L’effet

net est inconnu). (induction du CYP2C8,

                          inhibition des CYP2C8 et        L’utilisation concomitante n’est pas
                          OATP1B)                         recommandée.

Lorsque le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, une augmentation des concentrations plasmatiques du répaglinide est attendue du fait d’une inhibition supplémentaire des OATP1B par la ciclosporine. L’utilisation concomitante n’est pas recommandée#.

glyburide                 Interaction non étudiée.        Le letermovir peut augmenter les
                          Attendu :                       concentrations plasmatiques du
                          ↑ glyburide                     glyburide.

                          (inhibition des OATP1B1/3,      Il est recommandé de surveiller
                          inhibition du CYP3A,            régulièrement les concentrations de
                          induction du CYP2C9)            glucose les 2 premières semaines après

l’initiation ou l’arrêt du letermovir, ainsi qu’après changement de la voie d’administration du letermovir.

Lorsque letermovir est co-administré avec la ciclosporine, se référer aussi au RCP du glyburide pour des recommandations particulières de dose. Médicaments antiépileptiques (voir aussi texte général)

carbamazépine,           Interaction non étudiée.         La carbamazépine ou le phénobarbital
phénobarbital            Attendu :                        peut diminuer les concentrations
                          ↓ letermovir                    plasmatiques du letermovir.

L’administration concomitante de

(induction de la P-gp/UGT) letermovir et de carbamazépine ou de phénobarbital n’est pas recommandée.

phénytoïne                Interaction non étudiée.        La phénytoïne peut diminuer les
                          Attendu :                       concentrations plasmatiques du
                          ↓ letermovir                    letermovir.

(induction de la P-gp/UGT) Le letermovir peut diminuer les concentrations plasmatiques de la

↓ phénytoïne phénytoïne.

(induction des CYP2C9/19) L’administration concomitante de letermovir et de phénitoïne n’est pas recommandée.

Traitement                  Effet sur le ratio moyen de   Recommandations concernant la co-
concomitant                 concentration†                administration avec le letermovir

(intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax (mécanisme d’action probable) Anticoagulants oraux

warfarine                   Interaction non étudiée.      Le letermovir peut diminuer les
                            Attendu :                     concentrations plasmatiques de la
                            ↓ warfarine                   warfarine.

(induction du CYP2C9) Une surveillance régulière de l’INR (rapport international normalisé) doit être réalisée lors de l’administration concomitante de la warfarine avec le traitement par letermovir#. Une surveillance est recommandée pendant les 2 premières semaines après l’initiation ou l’arrêt du letermovir, ainsi qu’après changement de la voie d’administration du letermovir ou de l’immunosuppresseur.

dabigatran                  Interaction non étudiée.      Le letermovir peut diminuer les
                            Attendu :                     concentrations plasmatiques du
                            ↓ dabigatran                  dabigatran et peut diminuer l’efficacité

du dabigatran. L’utilisation

                            (induction de la P-gp         concomitante du dabigatran doit être
                            intestinale)                  évitée en raison du risque de baisse de

l’efficacité du dabigatran.

Lorsque letermovir est co-administré avec la ciclosporine, le dabigatran est contre-indiqué. Sédatifs

midazolam                   ↑ midazolam                   Une surveillance clinique étroite doit
(1 mg dose unique par       par voie intraveineuse :      être réalisée à la recherche d’une
voie                        ASC 1,47 (1,37 ; 1,58)        dépression respiratoire et/ou d’une
intraveineuse)/letermovir   Cmax 1,05 (0,94 ; 1,17)       sédation prolongée pendant la co-
(240 mg par voie orale                                    administration du letermovir avec le
une fois par jour)                                        midazolam. Un ajustement
                            Voie orale :                  posologique du midazolam doit être
midazolam                   ASC 2,25 (2,04 ; 2,48)        envisagé#. L’augmentation des
(2 mg par voie orale        Cmax 1,72 (1,55 ; 1,92)       concentrations plasmatiques du
dose unique) /letermovir                                  midazolam peut être plus importante
(240 mg une fois par        (inhibition du CYP3A)         lorsque le midazolam par voie orale est
jour par voie orale)                                      administré avec le letermovir à la dose

clinique en comparaison à la dose étudiée.

Traitement               Effet sur le ratio moyen de     Recommandations concernant la co-
concomitant              concentration†                  administration avec le letermovir

(intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax (mécanisme d’action probable) Agonistes des opiacés

Exemples : alfentanil,   Interaction non étudiée.        Une surveillance régulière des effets
fentanyl                 Attendu :                       indésirables liés à ces médicaments est
                         ↑ opiacés métabolisés par le    recommandée durant la co-
                         CYP3A                           administration. Un ajustement

posologique des opiacés métabolisés

(inhibition du CYP3A) par le CYP3A peut être nécessaire# (voir rubrique 4.4). Une surveillance est aussi recommandée lors d’un changement de voie d’administration. Lorsque le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, l’augmentation des concentrations plasmatiques des opiacés métabolisés par CYP3A peut être plus importante. Une surveillance clinique étroite doit être réalisée à la recherche d’une dépression respiratoire et/ou d’une sédation prolongée pendant la co-administration du letermovir avec la ciclosporine et l’alfentanil ou le fentanyl. Se référer au RCP correspondant (voir rubrique 4.4).

Médicaments anti-arythmiques

amiodarone             Interaction non étudiée.          Le letermovir peut augmenter les
                       Attendu :                         concentrations plasmatiques de
                         ↑ amiodarone                    l’amiodarone.

                         (principalement inhibition du   Une surveillance régulière des effets
                         CYP3A et inhibition ou          indésirables liés à l’amiodarone est
                         induction du CYP2C8)            recommandée durant la co-

administration. Une surveillance régulière des concentrations de l’amiodarone doit être réalisée lors de l’administration concomitante de l’amiodarone avec le letermovir #.

quinidine                Interaction non étudiée.        Le letermovir peut augmenter les
                         Attendu :                       concentrations plasmatiques de la
                         ↑ quinidine                     quinidine.

(inhibition du CYP3A) Une surveillance clinique étroite doit être réalisée pendant l’administration de letermovir avec la quinidine. Se référer au RCP correspondant#. Médicaments cardiovasculaires

digoxine‡              ↔ digoxine                        Pas d’ajustement posologique requis.
(0,5 mg dose           ASC 0,88 (0,80 ; 0,96)
unique)/letermovir     Cmax 0,75 (0,63 ; 0,89)

(240 mg deux fois par

jour) (induction de la P-gp)

 Traitement                  Effet sur le ratio moyen de           Recommandations concernant la co-
 concomitant                 concentration†                        administration avec le letermovir

(intervalle de confiance à 90 %) pour l’ASC, la Cmax (mécanisme d’action probable) Inhibiteurs de la pompe à protons

 oméprazole                Interaction non étudiée.                Le letermovir peut diminuer les
                           Attendu :                               concentrations plasmatiques des
                           ↓ oméprazole                            substrats du CYP2C19.

(induction du CYP2C19) Une surveillance clinique et un ajustement posologique peuvent être

Interaction non étudiée. nécessaires. Attendu : ↔ letermovir

 pantoprazole                Interaction non étudiée.              Le letermovir peut diminuer les
                             Attendu :                             concentrations plasmatiques des
                             ↓ pantoprazole                        substrats du CYP2C19.

                             (probablement due à                   Une surveillance clinique et un
                             l’induction du CYP2C19)               ajustement posologique peuvent être

nécessaires. Interaction non étudiée. Attendu : ↔ letermovir Agents favorisant l’éveil

 modafinil                    Interaction non étudiée.             Le modafinil peut diminuer les
                              Attendu :                            concentrations plasmatiques du
                              ↓ letermovir                         letermovir.

L’administration concomitante de

(induction de la P-gp/UGT) letermovir et de modafinil n’est pas recommandée. *Ce tableau n’est pas exhaustif. † ↓ = diminution, ↑ = augmentation ↔ = pas de modification cliniquement pertinente ‡ Étude d’interaction unidirectionnelle évaluant l’effet du letermovir sur le médicament concomitant. § Ces données correspondent à l’effet de la rifampicine sur le letermovir 24 heures après la dose finale de rifampicine. # Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) correspondant.

Population pédiatrique

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Grossesse

Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation du letermovir chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le letermovir n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez la femme en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement

On ne sait pas si le letermovir est excrété dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de letermovir dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement par le letermovir en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucun effet n’a été observé sur la fertilité des rats femelles. Une toxicité testiculaire irréversible et une altération de la fertilité ont été observées chez les rats mâles, mais pas chez les souris mâles ni chez les singes mâles (voir rubrique 5.3).

Le letermovir peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Une fatigue et des vertiges ont été rapportés chez certains patients pendant le traitement parle letermovir, pouvant avoir une influence sur l’aptitude du patient à conduire et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

Aucun cas de surdosage avec le letermovir n’a été rapporté chez l’Homme. Lors d’essais cliniques de phase 1, 86 sujets sains adultes ont reçu des doses de letermovir comprises entre 720 mg/jour et 1 440 mg/jour pendant une période allant jusqu’à 14 jours. Le profil d’effets indésirables était similaire à celui de la dose clinique de 480 mg/jour. Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage avec le letermovir. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient à la recherche d‘effets indésirables et d’instaurer un traitement symptomatique approprié.

On ignore si la dialyse permet d’éliminer le letermovir de la circulation systémique de manière significative.

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviraux à action directe, Code ATC : J05AX18

Mécanisme d’action

Le letermovir inhibe le complexe terminase de l’ADN du CMV, indispensable au clivage et à l’assemblage de l’ADN viral des descendants. Le letermovir affecte la formation d’unités génomiques de bonne longueur et interfère avec la maturation des virions.

Activité antivirale

La valeur médiane de la CE50 du letermovir contre un ensemble d’isolats du CMV obtenus en clinique dans un modèle de culture cellulaire de l’infection était de 2,1 nM (intervalle = 0,7 nM à 6,1 nM ; n = 74).

Résistance virale

En culture cellulaire Les gènes UL51, UL56 et UL89 du CMV codent des sous-unités de l’ADN terminase du CMV. Des mutants CMV ayant une sensibilité réduite au letermovir ont été confirmés en culture cellulaire. Les valeurs de CE50 pour des mutants CMV recombinants exprimant les substitutions de pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) et pUL89 (N320H, D344E) étaient 1,6 à < 10 fois plus élevées que celles pour les virus de référence de type sauvage ; ces substitutions ne sont probablement pas cliniquement pertinentes. Les valeurs de CE50 pour des mutants CMV recombinants exprimant la substitution A95V de pUL51 ou les substitutions N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S et R369T de pUL56 étaient 10 à 9 300 fois plus élevées que celles pour les virus de référence de type sauvage ; certaines de ces substitutions ont été observées chez des patients ayant présenté un échec de la prophylaxie dans les essais cliniques (voir ci-dessous).

Dans les essais cliniques Lors d’un essai de phase 2b évaluant des doses de letermovir de 60, 120 ou 240 mg/jour ou de placebo sur une période allant jusqu’à 84 jours chez 131 adultes receveurs de GCSH, une analyse de la séquence d’ADN d’une région sélectionnée de l’UL56 (acides aminés 231 à 369) a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 12 patients traités par letermovir ayant présenté un échec de la prophylaxie et pour lesquels des échantillons étaient disponibles pour analyse. Un patient (qui a reçu 60 mg/jour) a présenté un variant génotypique (VG) résistant au letermovir (V236M).

Lors d’un essai de phase 3 (P001), une analyse de la séquence d’ADN de l’ensemble des régions codantes de l’UL56 et de l’UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 40 patients adultes traités par letermovir, dans la population totale d’analyse (FAS, Full Analysis Set) ayant présenté un échec de la prophylaxie et pour lesquels des échantillons étaient disponibles pour analyse. Des VGs résistant au letermovir ont été détectés chez deux patients, tous les deux avec des substitutions de pUL56. Un patient a présenté la substitutionV236M et l’autre patient a présenté la substitution E237G. Un patient supplémentaire, qui avait un ADN du CMV détectable à l’inclusion (et ne faisait donc pas partie de la population totale d’analyse), a présenté des substitutions C325W et R369T de pUL56, détectées après arrêt du letermovir.

Lors d’un essai de phase 3 (P040), une analyse de la séquence d’ADN de l’ensemble des régions codantes de l’UL51, l’UL56 et l’UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 32 patients adultes (quel que soit le groupe de traitement) ayant présenté un échec de la prophylaxie ou qui l’ont arrêté prématurément en raison d’une virémie à CMV. Aucune substitution associée à une résistance au letermovir n’a été détectée au-dessus de la limite validée du test de 5 %.

Lors d’un essai de phase 3 (P002), une analyse de la séquence d’ADN de l’ensemble des régions codantes de l’UL51, l’UL56 et l’UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 52 patients adultes traités par letermovir qui ont présenté une maladie à CMV ou qui ont l’arrêté prématurément en raison d’une virémie à CMV. Aucune substitution associée à une résistance au letermovir n’a été détectée au-dessus de la limite validée du test de 5 %.

Lors d’un essai de phase 2b (P030), une analyse de la séquence d’ADN de l’ensemble des régions codantes des UL51, UL56 et UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 10 patients pédiatriques traités par letermovir lors d’une visite d’évaluation de l’infection à CMV. Un total de deux substitutions de pUL56 associées à une résistance au letermovir ont été détectées chez deux patients. Un patient avait la substitution R369S et l’autre patient avait la substitution C325W.

Résistance croisée

Une résistance croisée est peu probable avec les médicaments ayant un mécanisme d’action différent. Le letermovir est pleinement actif contre les populations virales porteuses de substitutions conférant une résistance aux inhibiteurs de la polymérase de l’ADN du CMV (ganciclovir, cidofovir et foscarnet). Un panel de souches de CMV recombinantes porteuses de substitutions conférant une résistance au letermovir était totalement sensible au cidofovir, au foscarnet et au ganciclovir à l’exception d’une souche recombinante porteuse de la substitution E237G de pUL56 qui confère une réduction de la sensibilité au ganciclovir de 2,1 fois par rapport au type sauvage.

Électrophysiologie cardiaque

L’effet du letermovir sur l’intervalle QTc à des doses allant jusqu’à 960 mg administrés par voie intraveineuse a été évalué dans une étude QT dédiée, randomisée, en dose unique, contrôlée versus placebo et comparateur actif (moxifloxacine 400 mg par voie orale), en cross-over de quatre périodes, menée chez 38 sujets sains adultes. Le letermovir ne provoque pas d’allongement cliniquement pertinent de l’intervalle QTc après l’administration d’une dose de 960 mg par voie intraveineuse, correspondant à des concentrations plasmatiques environ 2 fois supérieures à celles de la dose de 480 mg par voie intraveineuse.

Efficacité et sécurité clinique

Adultes séropositifs au CMVreceveurs [R+] d’une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques

P001 : Prophylaxie jusqu’à la semaine 14 (~ 100 jours) post-GCSH Afin d’évaluer la prophylaxie par le letermovir comme stratégie préventive contre l’infection ou la maladie à CMV, l’efficacité du letermovir a été évaluée lors d’un essai de phase 3 (P001) multicentrique en double aveugle, contrôlé versus placebo chez des adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d’une GCSH allogénique. Les sujets ont été randomisés (2:1) pour recevoir soit le letermovir à une dose de 480 mg une fois par jour ajustée à 240 mg en cas d’administration concomitante avec la ciclosporine, soit le placebo. La randomisation a été stratifiée en fonction du site d’investigation et du risque (élevé versus faible) de réactivation du CMV au moment de l’inclusion dans l’étude. Le letermovir a été initié après la GCSH (Jour 0 - 28 post-GCSH) et poursuivi jusqu’à la Semaine 14 post-GCSH. Le letermovir a été administré soit par voie orale soit par voie intraveineuse ; la dose de letermovir était la même quelle que soit la voie d’administration. Les patients étaient suivis jusqu’à la Semaine 24 post-GCSH pour le critère principal d’efficacité, avec une surveillance qui se poursuivait jusqu’à la Semaine 48 post-GCSH.

Les patients ont reçu une surveillance hebdomadaire de l’ADN du CMV jusqu’à la Semaine 14 post- GCSH, puis toutes les 2 semaines jusqu’à la Semaine 24 post-GCSH, avec l’initiation d’un traitement préemptif standard anti-CMV si l’ADNémie du CMV était considérée comme cliniquement significative. Les patients ont eu un suivi continu jusqu’à la Semaine 48 post-GCSH.

Parmi les 565 patients traités, 373 patients ont reçu le letermovir (dont 99 patients qui ont reçu au moins une dose par voie intraveineuse) et 192 ont reçu le placebo (dont 48 patients qui ont reçu au moins une dose par voie intraveineuse). Le délai médian avant de débuter le letermovir était de 9 jours après la greffe. Trente-sept pourcent (37 %) des patients présentaient une prise de la greffe à l’inclusion. L’âge médian était de 54 ans (intervalle de 18 à 78 ans) ; 56 (15,0 %) patients étaient âgés de 65 ans ou plus ; 58 % étaient des hommes ; 82 % étaient de type caucasien ; 10 % étaient de type asiatique ; 2 % étaient noirs ou de type africain ; et 7 % étaient de type hispanique ou latino. A

l’inclusion, 50 % des patients avaient reçu un traitement myéloablatif, 52 % recevaient de la ciclosporine et 42 % recevaient du tacrolimus. Les motifs principaux les plus fréquents de la greffe étaient la leucémie myéloïde aiguë (38 %), le syndrome myéloblastique (15 %) et le lymphome (13 %). Douze pourcents (12 %) des patients étaient positifs à l’ADN du CMV, à l’inclusion.

À l’inclusion, 31 % des patients étaient à haut risque de réactivation tel que défini par un ou plusieurs des critères suivants : donneur HLA (Human Leucocyte Antigen) apparenté (frère/sœur) avec au moins une incompatibilité sur l’un des trois loci suivants des gènes HLA : donneur HLA-A, -B ou – DR ; donneur haplo-identique ; donneur non apparenté avec au moins une incompatibilité sur l’un des quatre loci suivants des gènes HLA : HLA-A, -B, -C et -DRB1 ; utilisation de sang de cordon ombilical comme source de cellules souches ; utilisation de greffons avec cellules T déplétées ex vivo ; réaction greffon contre l’hôte (Graft-Versus-Host Disease, GVHD) de Grade 2 ou plus, nécessitant des corticoïdes systémiques.

Critère principal d’efficacité Le critère principal d’efficacité dans l’étude P001 était l’infection au CMV cliniquement significative définie par l’incidence de l’ADNémie du CMV justifiant un traitement préemptif anti-CMV (PET) ou la survenue d’une maladie à CMV d’un organe cible. L’approche « Non-Completer=Failure » (NC = F), selon laquelle les patients qui sortaient de l’étude avant la Semaine 24 post-GCSH ou avaient un résultat manquant à la Semaine 24 post-GCSH étaient comptabilisés comme des échecs, a été utilisée.

Le letermovir a démontré une efficacité supérieure au placebo dans l’analyse du critère principal, comme le montre le Tableau 4. La différence estimée du traitement de -23,5 % était statistiquement significative (valeur de p unilatérale < 0,0001).

Tableau 4 : P001 : Résultats d’efficacité chez les receveurs de GCSH (approche NC = F, Population FAS)

                                                          Letermovir              Placebo
                                                          (N = 325)               (N = 170)
Paramètre                                                 n (%)                   n (%)
Critère principal d’efficacité                             122 (37,5)              103 (60,6)

(Proportion de patients en échec de prophylaxie à la Semaine 24)

Raisons des échecs†

Infection au CMV cliniquement significative                57 (17,5)               71 (41,8)
   ADNémie du CMV justifiant un PET anti-CMV                 52 (16,0)                68 (40,0)
   Maladie à CMV d’un organe cible                             5 (1,5)                 3 (1,8)
Sortie de l’étude                                          56 (17,2)               27 (15,9)
Résultat manquant                                           9 (2,8)                 5 (2,9)

Différence de traitement ajustée en fonction de la stratification (Letermovir-Placebo)§

Différence (IC à 95 %)                                    -23,5 (-32,5 ; -14,6)
Valeur de p                                               < 0,0001

† Les catégories d’échec sont mutuellement exclusives et basées sur la hiérarchie des catégories dans l’ordre indiqué. § Les IC à 95 % et la valeur de p pour les différences entre les traitements en pourcentage de réponse ont été calculés à l’aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée en fonction des strates, en pondérant la différence en fonction de la moyenne harmonique de la taille de l’échantillon par bras pour chaque strate (risque élevé ou faible). Une valeur de p unilatérale ≤ 0,0249 a été utilisée pour déterminer la significativité statistique. FAS=population totale d’analyse (Full analysis set) ; la FAS inclut les patients randomisés qui ont reçu au moins une dose de médicament à l'étude, et exclut les patients présentant un ADN du CMV détectable à l’inclusion. Approche suivie pour le traitement des valeurs manquantes : Approche Non- Completer = Failure (NC=F). Avec l’approche NC = F, l’échec a été défini comme l’ensemble des patients avec une infection au CMV cliniquement significative ou qui sont sortis prématurément de l’étude, ou pour lesquels il manquait un résultat jusqu'à la fenêtre de visite de la Semaine 24 post- GCSH. N = Nombre de patients dans chaque groupe de traitement. n (%) = Nombre (pourcentage) de patients dans chaque sous-catégorie. N.B. : La proportion de patients avec un ADN viral du CMV détectable le Jour 1 et ayant développé une infection à CMV cliniquement significative dans le groupe letermovir était de 64,6 % (31/48) comparativement à 90,9 % (20/22) dans le groupe placebo jusqu’à la Semaine 24 post-GCSH. La différence estimée (IC à 95 % pour la différence) était de – 26,1 % (- 45,9 % ; - 6,3 %), avec une valeur de p unilatérale nominale < 0,0048.

Les facteurs liés à une ADNémie du CMV après la Semaine 14 post-GCSH parmi les patients traités par le letermovir incluaient le risque élevé de réactivation du CMV à l’inclusion, la GVHD, l’utilisation de stéroïdes, et le statut sérologique CMV négatif du donneur.

Figure 1 : P001 : Courbe de Kaplan-Meier du délai d’initiation d’un PET anti-CMV ou de survenue d’une maladie à CMV d’un organe cible jusqu’à la Semaine 24 post-greffe chez les receveurs de GCSH (population FAS)

60

Letermovir vs Placebo

50 Test du log-rank stratifié, valeur de p bilatérale < 0,0001

Taux cumulé de sujets avec 44,3%

41,3% Placebo

40

30

ADNémie du CMV ou maladie à CMV (%) 18,9% 20 Letermovir

10 6,8%

0

Semaine 0 Semaine 14 Semaine 24

Semaines post-greffe

Nombre de patients à risque

        Letermovir                                      325                                          270                         212
        Placebo                                         170                                          85                           70

Il n’y avait pas de différence entre les groupes letermovir et placebo en termes d’incidence ou de délai de prise de greffe.

L’efficacité a été constamment favorable au letermovir sur tous les sous-groupes, y compris risque faible et élevé de réactivation du CMV, traitements de conditionnement, et traitements immunosuppresseurs concomitants (voir Figure 2).

Figure 2 : P001 : Forest plot de la proportion de patients initiant un PET anti-CMV ou développant une maladie à CMV d’un organe cible jusqu’à la Semaine 24 post-GCSH, par sous- groupes sélectionnés (approche NC = F, population FAS)

Ensemble (N=325, 170)

Strate de risque Risque élevé (n=102, 45) Risque faible (n=223, 125)

Source de cellules souches Sang périphérique (n=241, 117) Moelle osseuse (n=72, 43)

Compatibilité donneur Apparenté compatible (n=108, 58) Apparenté non compatible (n=52, 18) Non apparenté compatible (n=122, 70) Non apparenté non compatible (n=43, 24)

Donneur haplo-identique Oui (n=49, 17) Non (n=276, 153)

Traitement de conditionnement Myéloablatif (n=154, 85) Conditionnement à intensité réduite (n=86, 48) Non-myéloablatif (n=85, 37)

Traitement immunosuppresseur Ciclosporine A (n=162, 90) Tacrolimus (n=145, 69)

                                                                 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10       0    10    20
                                                                             En faveur du letermovir   En faveur du placebo

Différence letermovir - placebo (%) et IC à 95%

NC=F, Non-Completer = Failure. Avec l’approche NC=F, les patients qui sortent de l’étude avant la Semaine 24 post-greffe ou pour lesquels il manquait un résultat à la Semaine 24 post-greffe étaient considérés comme échecs.

P040 : Prophylaxie de la semaine 14 (~ 100 jours) à la semaine 28 (~ 200 jours) post-GCSH L’efficacité de la prolongation de la prophylaxie par letermovir de la semaine 14 (~ 100 jours) à la semaine 28 (~ 200 jours) post-GCSH chez les patients à risque d’infection et de maladie à CMV tardives a été évaluée dans une étude de phase 3 (P040) multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo chez des receveurs adultes séropositifs au CMV [R+] d’une GCSH allogénique. Les patients éligibles qui ont suivi une prophylaxie par letermovir ~ 100 jours post-GCSH ont été randomisés (2:1) pour recevoir du letermovir ou un placebo de la semaine 14 à la semaine 28 post-GCSH. Les patients ont été surveillés jusqu’à la semaine 28 post-GCSH pour le critère d’évaluation principal d’efficacité avec un suivi continu hors traitement jusqu’à la semaine 48 post-GCSH.

Parmi les 218 patients traités, 144 ont reçu du letermovir et 74 ont reçu un placebo. L ’âge médian était de 55 ans (intervalle de 20 à 74 ans) ; 62 % étaient des hommes ; 79 % étaient de type caucasien ; 11 % étaient de type asiatique ; 2 % étaient noirs et 10 % étaient de type hispanique ou latino. Les raisons les plus courantes de greffe étaient la leucémie myéloïde aiguë (42 %), la leucémie lymphoïde aiguë (15 %) et le syndrome myélodysplasique (11 %).

Au début de l’étude, tous les patients présentaient des facteurs de risque d’infection et de maladie à CMV tardives, 64 % d’entre eux présentait deux facteurs de risque ou plus. Les facteurs de risque comprenaient : un donneur HLA apparenté (frère/sœur) avec au moins une incompatibilité sur l’un des trois loci suivants des gènes HLA : HLA-A, -B ou -DR ; donneur haplo-identique ; donneur non apparenté présentant au moins une incompatibilité sur l’un des quatre loci suivants des gènes HLA : HLA-A, -B, -C et DRB1 ; utilisation du sang du cordon ombilical comme source de cellules souches ; utilisation de greffons avec cellules T déplétées ex vivo ; traitement par globuline anti-thymocytes ;

traitement par alemtuzumab ; utilisation de prednisone (ou équivalent) par voie systémique à une dose ≥ 1 mg/kg de poids corporel par jour.

Critère principal d’efficacité Le principal critère d’évaluation de l’efficacité de P040 était l’incidence d’une infection à CMV cliniquement significative jusqu’à la semaine 28 post-GCSH. Une infection à CMV cliniquement significative a été définie comme la survenue soit d’une maladie à CMV d’un organe cible, soit de l’initiation d’un PET anti-CMV basé sur une virémie à CMV documentée et sur l’état clinique du sujet. L’approche d’échec observé a été utilisée, selon laquelle les patients ayant développé une infection à CMV cliniquement significative ou ayant arrêté prématurément l’étude en raison d’une virémie ont été comptés comme des échecs.

Le letermovir a démontré une efficacité supérieure par rapport au placebo dans l’analyse du critère d’évaluation principal, comme le montre le Tableau 5. La différence estimée du traitement de -16,1 % était statistiquement significative (valeur de p unilatérale = 0,0005). L’efficacité a systématiquement été en faveur du letermovir dans les sous-groupes de patients selon leurs caractéristiques (âge, sexe, origine ethnique) et selon les facteurs de risque d’infection et de maladie à CMV tardives.

Tableau 5 : P040 : Résultats d’efficacité chez les receveurs de GCSH présentant un risque d’infection et de maladie à CMV tardives (approche d’échec observé, population FAS)

                                                            Letermovir                        Placebo
                                                            (~200 jours de                (~100 jours de
                     Paramètre                                letermovir)                   letermovir)
                                                                (N=144)                        (N=74)
                                                                 n (%)                          n (%)

Echecs* 4 (2,8) 14 (18,9)

Infection au CMV cliniquement significative 2 (1,4) 13 (17,6) jusqu’à la semaine 28†

Initiation d’un PET sur la base d’une 1 (0,7) 11 (14,9) virémie CMV documentée

Maladie à CMV d’un organe cible 1 (0,7) 2 (2,7)

Sortie de l’étude avec une virémie à CMV 2 (1,4) 1 (1,4) avant la semaine 28

Différence de traitement ajustée en fonction de la stratification (letermovir (~200 jours de letermovir)-Placebo (~100 jours de letermovir))‡

Difference (IC à 95 %) -16,1 (-25,8 ; -6,5)

Valeur de p 0,0005 * Les catégories d’échec sont mutuellement exclusives et basées sur la hiérarchie des catégories dans l’ordre indiqué. † Une infection à CMV cliniquement significative a été définie comme une maladie d’un organe cible à CMV (prouvée ou probable) ou l’initiation d’un PET sur la base d’une virémie à CMV documentée et de l’état clinique du patient. ‡ Les IC à 95 % et la valeur de p pour les différences entre les traitements en pourcentage de réponse

ont été calculés à l’aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée en fonction des strates, en pondérant la différence en fonction de la moyenne harmonique de la taille de l’échantillon par bras pour chaque strate (donneur haplo-identique oui ou non). Une valeur de p unilatérale ≤ 0,0249 a été utilisée pour déterminer la significativité statistique.

Approche suivie pour le traitement des valeurs manquantes : approche d’échec observé. Avec l’approche d’échec observé, l’échec a été défini comme l’ensemble des patients ayant développé une infection à CMV cliniquement significative ou qui sont sortis prématurément de l’étude avec une virémie à CMV de la semaine 14 (~ 100 jours) à la semaine 28 (~ 200 jours) post-GCSH. N = Nombre de patients dans chaque groupe de traitement. n (%) = Nombre (pourcentage) de patients dans chaque sous-catégorie.

P002 : Adultes séronégatifs pour le CMV receveurs d’une greffe rénale provenant d’un donneur séropositif pour le CMV [D+/R-] Pour évaluer la prophylaxie par letermovir comme stratégie préventive contre la maladie à CMV chez les receveurs de greffe rénale, l’efficacité du letermovir a été évaluée dans un essai de phase 3 (P002) de non-infériorité multicentrique, en double aveugle, contrôlé par un comparateur actif chez des adultes receveurs de greffe rénale à haut risque [D+/R-]. Les sujets ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit du letermovir, soit du valganciclovir. Le letermovir a été administré avec de l’aciclovir. Le valganciclovir a été administré concomitamment avec un placebo de l’aciclovir. La randomisation a été stratifiée selon l’utilisation ou non d’une immunothérapie anti-lymphocytaire hautement cytolytique pendant l’induction. Le letermovir ou le valganciclovir ont été initiés entre le jour 0 et le jour 7 post- greffe rénale et ont été poursuivis jusqu’à la semaine 28 (~ 200 jours) post-greffe. Les sujets ont été surveillés jusqu’à la semaine 52 post-greffe.

Parmi les 589 patients traités, 292 patients ont été traité par du letermovir et 297 du valganciclovir. L’âge médian était de 51 ans (intervalle de 18 à 82 ans) ; 72 % étaient des hommes ; 84 % étaient de type caucasien ; 2 % étaient de type asiatique ; 9 % étaient noirs ; 17 % étaient de type hispanique ou latino ; et 60 % ont reçu un rein d’un donneur décédé. Les raisons principales les plus courantes de la greffe étaient la maladie rénale kystique congénitale (17 %), l’hypertension (16 %) et le diabète/néphropathie diabétique (14 %).

Critère principal d’efficacité Le critère principal d’évaluation de l’efficacité de P002 était l’incidence de la maladie à CMV (maladie à CMV d’un organe cible ou syndrome à CMV, confirmé par un comité d’arbitrage indépendant) jusqu’à la semaine 52 post-greffe. L’approche d’échec observé a été utilisée, selon laquelle les patients ayant arrêté prématurément l’étude quelle que soit la raison ou en cas de données manquantes à la date de suivi n’étaient pas considérés comme des échecs.

Le letermovir a démontré une non-infériorité par rapport au valganciclovir dans l’analyse du critère d’évaluation principal, comme le montre le Tableau 6.

Tableau 6 : P002 : Résultats d’efficacité chez les receveurs de greffe rénale (approche d’échec observé, population FAS)

                                                              Letermovir                   Valganciclovir
                      Paramètre                                (N=289)                        (N=297)
                                                                n (%)                          n (%)

Maladie à CMV* jusqu'à la semaine 52 30 (10,4) 35 (11,8)

Différence de traitement ajustée en fonction de la stratification (Letermovir- Valganciclovir)† -1,4 (-6,5 ; 3,8)‡ Difference (IC à 95 %) * Cas de maladie à CMV confirmés par un comité d’arbitrage indépendant. † Les IC à 95 % pour les différences entre les traitements en pourcentage de réponse ont été calculés à l’aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée en fonction des strates, en pondérant la différence en fonction de la moyenne harmonique de la taille de l’échantillon par bras pour chaque strate (utilisation/non-utilisation d’une immunothérapie anti-lymphocytaire hautement cytolytique pendant

l’induction). ‡ Sur la base d’une marge de non-infériorité de 10 %, le letermovir est non inférieur au valganciclovir. Approche suivie pour le traitement des valeurs manquantes : approche d’échec observé. Avec l’approche d’échec observé, les patients qui sont sortis prématurément de l’étude quelle que soit la raison ne sont pas considérés comme des échecs. Remarque : Les patients randomisés dans le groupe letermovir ont reçu de l’aciclovir pour la prophylaxie contre le virus de l’herpès simplex (HSV) et le virus varicelle-zona (VZV). Les patients randomisés dans le groupe valganciclovir ont reçu un placebo pour l’aciclovir. N = Nombre de patients dans chaque groupe de traitement. n (%) = Nombre (pourcentage) de patients dans chaque sous-catégorie.

L’efficacité était comparable dans tous les sous-groupes, y compris selon le sexe, l’âge, l’origine ethnique, la région et l’utilisation/non-utilisation d’une immunothérapie anti-lymphocytaire hautement cytolytique pendant l’induction.

Population pédiatrique

P030 : receveurs pédiatriques d’une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques Afin d’évaluer la prophylaxie par le letermovir comme stratégie préventive contre l’infection ou la maladie à CMV chez les receveurs pédiatriques de greffe, l’efficacité du letermovir a été évaluée lors d’un essai de phase 2b (P030) multicentrique, ouvert, à un seul bras chez des receveurs pédiatriques d’une GCSH allogénique. Le médicament à l’étude a été initié après la GCSH (Jour 0 - 28 post- GCSH) et poursuivi jusqu’à la Semaine 14 post-GCSH. Le médicament à l’étude a été administré soit par voie orale soit par voie intraveineuse ; la dose de letermovir était déterminée en fonction de l’âge, du poids corporel et de la formulation.

Parmi les 63 patients traités, 8 étaient âgés de 0 à moins de 2 ans, 27 étaient âgés de 2 à moins de 12 ans et 28 étaient âgés de 12 à moins de 18 ans. A l’inclusion, 87 % des patients avaient reçu un traitement myéloablatif, 67 % recevaient de la ciclosporine, et 27 % recevaient du tacrolimus. Les motifs principaux les plus fréquents de la greffe étaient la leucémie myéloïde aiguë (18 %) et l’anémie aplasique (10 %) dans la population globale, ainsi que le déficit immunitaire combiné (37,5 %) et la lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale (25,0 %) chez les enfants de moins de 2 ans.

Critère secondaire d’efficacité Les critères d’efficacité de l’étude P030 étaient secondaires et comprenaient l’incidence d’une infection à CMV cliniquement significative jusqu’à la Semaine 14 post-GCSH et jusqu’à la Semaine 24 post-GCSH. Une infection à CMV cliniquement significative a été définie comme la survenue soit d’une maladie à CMV d’un organe cible, soit de l’initiation d’un PET anti -CMV basé sur une virémie à CMV documentée et sur l’état clinique du sujet. L’incidence d’une infection à CMV cliniquement significative était de 7,1 % et 10,7 % jusqu’à la Semaine 14 post-GCSH et la Semaine 24 post-GCSH, respectivement.

Chez des sujets sains adultes, la pharmacocinétique du letermovir a été caractérisée après administration par voie orale et voie intraveineuse. L’exposition au letermovir a augmenté d’une manière plus que proportionnelle à la dose, aussi bien avec l’administration par voie orale que par voie intraveineuse. Il est probable que le mécanisme soit la saturation/l’auto-inhibition des O1TP1B1/3. La pharmacocinétique du letermovir a également été caractérisée après une administration par voie orale et intraveineuse chez des adultes receveurs de GCSH (Tableau 7) et chez des receveurs pédiatriques de GCSH (voir Tableau 9 et Tableau 10) et après une administration par voie orale chez des adultes receveurs de greffe rénale (voir Tableau 8).

Sujets sains adultes Les valeurs moyennes géométriques à l’état d’équilibre de l’ASC et de la Cmax étaient respectivement de 71 500 ng•h/mL et de 13 000 ng/mL, avec 480 mg de letermovir une fois par jour par voie orale.

Le letermovir a atteint l’état d’équilibre en 9 à 10 jours, avec un ratio d’accumulation de 1,2 pour l’ASC et 1,0 pour la Cmax.

Adultes receveurs de GCSH L’ASC du letermovir a été estimée à partir d’analyses de pharmacocinétique de population utilisant des données l’étude P001 de phase 3 (voir Tableau 7). Les différences d’exposition entre les schémas posologiques ne sont pas cliniquement pertinentes ; l’efficacité était maintenue sur l’ensemble de l’intervalle d’exposition observé dans P001.

Tableau 7 : Valeurs d’ASC (ng•h/mL) du letermovir chez les adultes receveurs de GCSH

Schéma posologique Médiane (Intervalle de prédiction à 90 %)*

480 mg par voie orale, pas de ciclosporine 34 400 (16 900 ; 73 700)

480 mg par voie intraveineuse, pas de 100 000 (65 300 ; 148 000) ciclosporine

240 mg par voie orale, avec ciclosporine 60 800 (28 700 ; 122 000)

240 mg par voie intraveineuse, avec ciclosporine 70 300 (46 200 ; 106 000)

* Estimations post-hoc populationnelles réalisées à partir de l’analyse PK sur les données de l’étude de phase 3

Adultes receveurs d’une greffe rénale L’ASC du letermovir a été estimée à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population utilisant les données de l’étude P002 de phase 3 (voir Tableau 8). L’efficacité était cohérente sur l’ensemble de l’intervalle des expositions observées dans P002.

Tableau 8 : Valeurs d’ASC (ng•h/mL) du letermovir chez les adultes receveurs de greffe rénale

Schéma posologique Médiane (Intervalle de prédiction à 90 %)*

480 mg par voie orale, pas de ciclosporine 62 200 (28 900 ; 145 000)

240 mg par voie orale, avec ciclosporine 57 700 (26 900 ; 135 000)

* Les médianes et les intervalles de prédiction à 90 % sont basés sur des simulations utilisant le modèle PK de population de phase 3 avec une variabilité interindividuelle. Remarque : la pharmacocinétique du letermovir n’a pas été étudiée après une administration intraveineuse chez des receveurs de greffe rénale ; cependant, l’ASC prévisionnelle après l’administration intraveineuse est similaire à l’ASC prévue par le modèle après l’administration intraveineuse chez les receveurs de GCSH (voir Tableau 7).

Absorption

Chez les sujets sains adultes, le letermovir a été rapidement absorbé avec un délai médian jusqu’au pic de concentration plasmatique (Tmax) de 1,5 à 3,0 heures, puis a diminué en deux phases. Chez les adultes receveurs de GCSH, la biodisponibilité du letermovir a été estimée à environ 35 % avec 480 mg de letermovir une fois par jour par voie orale, administré sans ciclosporine. La variabilité inter-individuelle de la biodisponibilité a été estimée à environ 37 %. Chez les adultes receveurs de greffe rénale, la biodisponibilité du letermovir a été estimée à environ 60 % avec 480 mg de letermovir par voie oral une fois par jour administré sans ciclosporine.

Effet de la ciclosporine Chez les adultes receveurs de GCSH, la co-administration de ciclosporine a augmenté les concentrations plasmatiques de letermovir du fait de l’inhibition du OATP1B. La biodisponibilité du letermovir a été estimée à environ 85 % avec 240 mg de letermovir une fois par jour par voie orale, co-administré avec de la ciclosporine chez des patients.

Si le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, la dose de letermovir recommandée est 240 mg une fois par jour chez les patients adultes et pédiatriques pesant au moins 30 kg (voir rubrique 4.2). Si le letermovir par voie orale est co-administré avec de la ciclosporine chez les enfants pesant moins de 30 kg, aucun ajustement de dose n’est requis (voir rubrique 4.2).

Effet des aliments Chez des sujets sains adultes, l’administration orale d’une dose unique de 480 mg de letermovir en comprimé avec un repas standard riche en graisses et riche en calories n’a eu aucun effet sur l’exposition totale (ASC) et a donné lieu à une augmentation d’environ 30 % des pics de concentration (Cmax) de letermovir. Les comprimés de letermovir peuvent être administrés par voie orale avec ou sans aliments comme cela a été fait lors des essais cliniques (voir rubrique 4.2).

Chez des sujets sains adultes, l’administration orale d’une dose unique de 240 mg de letermovir en granulés avec des aliments mous (pudding ou compote de pommes) a entraîné une augmentation d’environ 13 % et 20 % de l’exposition totale (ASC) et a donné lieu à une augmentation d’environ 25 % et 33 % des pics de concentrations (Cmax) de letermovir. Les granulés de letermovir peuvent être administrés avec des aliments mous, comme cela a été fait dans l’essai pédiatrique (voir rubrique 4.2).

Distribution

Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre est estimé à 45,5 L après administration intraveineuse chez des adultes receveurs de GCSH.

Le letermovir est massivement lié (98,2 %) aux protéines plasmatiques humaines, indépendamment de l’intervalle des concentrations (3 à 100 mg/L) évalué in vitro. Une certaine saturation a été observée à des concentrations plus faibles. La répartition du letermovir entre le sang et le plasma est de 0,56 et est indépendante de l’intervalle de concentrations (0,1 à 10 mg/L) évalué in vitro.

Dans les études précliniques de distribution, le letermovir est distribué vers les organes et tissus, les concentrations les plus élevées étant observées dans l’appareil digestif, le canal biliaire et le foie, et des concentrations faibles dans le cerveau.

Biotransformation

Le composé parent inchangé constitue la majorité (96,6 %) des composants du letermovir présents dans le plasma. Aucun métabolite majeur n’est détecté dans le plasma. Le letermovir est partiellement éliminé par glucuronidation médiée par UGT1A1/1A3.

Élimination

La demi-vie terminale apparente moyenne du letermovir est d’environ 12 heures après administration de 480 mg de letermovir par voie intraveineuse chez des sujets sains adultes. Les voies d’élimination principales du letermovir sont l’excrétion biliaire ainsi que la glucuronidation directe. Le processus implique les transporteurs de captation hépatique des OATP1B1/3 puis la glucuronidation catalysée par les UGT1A1/3.

Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, la clairance apparente du letermovir à l’état d’équilibre est estimée à 4,84 L/h après administration intraveineuse de 480 mg chez des adultes receveurs de GCSH. La variabilité inter-individuelle de la clairance est estimée à 24,6 %.

Excrétion

Après administration orale de letermovir radiomarqué, 93,3 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces. La majorité du letermovir a été éliminée par voie biliaire sous forme du composé parent inchangé avec une proportion minime (6 % de la dose) sous forme de métabolite acyl-glucuronide dans les fèces. L’acyl-glucuronide est instable dans les fèces. L’excrétion urinaire du letermovir était négligeable (< 2 % de la dose).

Pharmacocinétiques dans les populations particulières

Insuffisance hépatique L’ASC du letermovir libre était respectivement d’environ 81 % et 4 fois plus élevée chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Classe B [CP-B], score de 7-9) et sévère (Child-Pugh Classe C [CP-C], score de 10-15) que chez les sujets sains adultes. Les modifications de l’exposition au letermovir chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique modérée ne sont pas cliniquement pertinentes.

Des élévations marquées de l’exposition au letermovir libre sont anticipées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée associée à une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale Étude clinique dans une population présentant une insuffisance rénale L’ASC du letermovir libre était respectivement d’environ 115 et était de 81 % plus élevée chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe de 31,0 à 56,8 mL/min/1,73 m2) et sévère (DFGe de 11,9 à 28,1 mL/min/1,73m2) que chez les sujets sains adultes. Les modifications de l’exposition au letermovir en cas d’insuffisance rénale modérée ou sévère ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes. Les sujets atteints d’insuffisance rénale au stade terminal n’ont pas été étudiés.

Post-greffe rénale (P002) Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de la population, l’ASC du letermovir était plus élevée d’environ 12 %, 27 % et 35 % chez les sujets adultes présentant une insuffisance rénale (ClCr supérieure ou égale à 60 et inférieure à 90 mL/min), modérée (ClCr supérieure ou égale à 30 ml/min et inférieure à 60 mL/min) et sévère (ClCr supérieure ou égale à 15 et inférieure à 30 mL/min), respectivement, comparée aux sujets adultes présentant une ClCr supérieure ou égale à 90 mL/min. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents.

Poids Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population chez des sujets sains adultes, l’ASC estimée du letermovir est plus faible de 18,7 % chez les patients pesant 80-100 kg que chez les patients pesant 67 kg. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population chez des receveurs de greffe rénale (P002), l’ASC du letermovir est estimée être inférieure de 26 % chez les patients pesant plus de 80 kg par rapport aux patients pesant 80 kg ou moins. Ces différences ne sont pas cliniquement pertinentes.

Origine ethnique Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population chez des sujets sains adultes, l’ASC estimée du letermovir est plus élevée de 33,2 % chez les sujets de type asiatique que chez les sujets de type caucasien. Cette modification n’est pas cliniquement pertinente.

Sexe Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, il n’y a pas de différence dans la pharmacocinétique du letermovir entre les patients adultes de sexe masculin et féminin.

Sujets âgés Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, il n’y a pas d’effet lié à l’âge sur la pharmacocinétique du letermovir. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge.

Population pédiatrique L’ASC du letermovir chez les receveurs pédiatriques de GCSH a été estimée à partir d’analyses de pharmacocinétique de population utilisant des données pharmacocinétiques observées lors de l’étude P030 (voir Tableau 9 et Tableau 10). Les expositions des receveurs pédiatriques de GCSH parmi toutes les tranches de poids corporel se situent dans la fourchette des expositions atteintes dans les expositions de référence des adultes receveurs de GCSH (voir Tableau 7).

Tableau 9 : Valeurs d’ASC (ng•h/mL) du letermovir après administration par voie orale chez les receveurs pédiatriques de GCSH

  Poids corporel        Voie orale, pas          Médiane           Voie orale, avec          Médiane
                        de ciclosporine       (Intervalle de        ciclosporine          (Intervalle de
                                               prédiction à                                prédiction à
                                                 90 %)*                                      90 %)*
      30 kg et plus         480 mg                39 100               240 mg                 49 100
                                             (18 700-81 300)                            (23 200-104 000)
 15 kg à moins de           240 mg                38 900               120 mg                 51 000
         30 kg                               (20 200-74 300)                             (26 600-98 200)
 7,5 kg à moins de          120 mg                32 000                60 mg                 41 600
         15 kg                               (16 700-59 300)                             (22 300-81 100)
  5 kg à moins de            80 mg                30 600                40 mg                 39 000
         7,5 kg                              (16 200-55 000)                             (20 600-72 000)

* Les médianes et les intervalles de prédiction à 90 % sont basés sur des simulations utilisant le modèle PK de population pédiatrique receveuse de GCSH avec une variabilité interindividuelle.

Tableau 10 : Valeurs d’ASC (ng•h/mL) du letermovir après administration par voie intraveineuse chez les receveurs pédiatriques de GCSH

  Poids corporel              Voie               Médiane                Voie                 Médiane
                         intraveineuse,       (Intervalle de       intraveineuse,         (Intervalle de
                             pas de            prédiction à       avec ciclosporine        prédiction à
                          ciclosporine           90 %)*                                      90 %)*
      30 kg et plus         480 mg               111 000               240 mg                 59 800
                                             (55 700-218 000)                           (28 400-120 000)
 15 kg à moins de           120 mg                57 200               120 mg                 61 100
         30 kg                               (29 700-113 000)                           (29 900-121 000)
 7,5 kg à moins de           60 mg                46 000                60 mg                 49 200
         15 kg                               (24 300-83 900)                             (25 800-93 800)
  5 kg à moins de            40 mg                43 400                40 mg                 45 900
         7,5 kg                              (24 300-81 000)                             (24 900-82 200)

* Les médianes et les intervalles de prédiction à 90 % sont basés sur des simulations utilisant le modèle PK de population pédiatrique receveuse de GCSH avec une variabilité interindividuelle.

Toxicité générale

Une toxicité testiculaire irréversible a été observée uniquement chez les rats à des niveaux d’exposition systémique (ASC) au moins 3 fois supérieurs aux expositions observées chez l’Homme à la dose recommandée chez l’Homme (DRH). Cette toxicité a été caractérisée par une dégénérescence des tubes séminifères, une oligospermie et la présence de débris cellulaires dans les épididymes, avec une baisse du poids des testicules et des épididymes. Il n’y a pas de toxicité testiculaire chez le rat à

des expositions (ASC) similaires aux expositions obtenues chez l’Homme à la DHR. Aucune toxicité testiculaire n’a été observée chez la souris et le singe aux doses maximales testées, avec des expositions respectivement jusqu’à 4 fois et 2 fois supérieures aux expositions observées chez l’Homme à la DRH. La pertinence chez l’Homme est inconnue.

On sait que l’hydroxypropylbetadex peut provoquer une vacuolation du rein chez le rat après administration par voie intraveineuse de doses supérieures à 50 mg/kg/jour. Une vacuolation avait été observée dans les reins des rats ayant reçu par voie intraveineuse du letermovir formulé avec 1 500 mg/kg/jour d’hydroxypropylbetadex, excipient de la cyclodextrine.

L’administration parentérale d’hydroxypropylbetadex à une dose ≥ 2 000 mg/kg a été associée à une perte auditive résultant d’une lésion de l’oreille interne chez plusieurs espèces animales. En comparaison, la dose maximale d’hydroxypropylbetadex (120 mg/kg) contenue dans PREVYMIS par voie intraveineuse à la dose humaine maximale recommandée (DHMR) (120 mg/kg) n’a pas été associée à une perte auditive dans les études animales. Le principe actif, le letermovir, n’est pas connu pour être associé à une ototoxicité.

Cancérogenèse

Une étude de cancérogenèse par voie orale de 6 mois chez des souris transgéniques RasH2 (Tg.RasH2) n’a montré aucune preuve de tumorigenèse pertinente pour l’homme jusqu’aux doses les plus élevées testées, 150 mg/kg/jour et 300 mg/kg/jour respectivement chez les mâles et les femelles.

Mutagenèse

Le letermovir n’a pas été génotoxique dans une batterie d’essais in vitro ou in vivo, incluant les essais de mutagenèse microbienne, d’aberrations chromosomiques sur cellules d’ovaire de hamster chinois et dans une étude in vivo des micronoyaux chez la souris.

Reproduction

Fertilité Dans les études sur la fertilité et le développement précoces de l’embryon chez le rat, aucun effet du letermovir n’a été observé sur la fertilité des femelles. Chez les rats mâles, une baisse de la concentration des spermatozoïdes, une baisse de la motilité des spermatozoïdes et une baisse de la fertilité ont été observées à des niveaux d’exposition systémique au moins 3 fois supérieurs à l’ASC chez l’Homme à la DRH (voir « Toxicité générale »).

Chez des singes ayant reçu du letermovir, il n’y a eu aucune preuve de toxicité testiculaire par évaluation histopathologique, mesure de la taille des testicules, analyse des hormones sanguines (hormone folliculo-stimulante, inhibine B et testostérone) et par évaluation des spermatozoïdes (nombre, motilité et morphologie des spermatozoïdes) à des niveaux d’exposition systémique environ 2 fois supérieurs à l’ASC chez l’Homme à la DRH.

Développement

Une toxicité maternelle chez les rats (y compris une diminution de la prise de poids) a été observée à 250 mg/kg/jour (environ 11 fois l’ASC à la DRH) ; chez la progéniture, une baisse du poids du fœtus avec un retard d’ossification, des fœtus légèrement œdémateux et une incidence accrue de cordons ombilicaux courts et de variations et malformations des vertèbres, des côtes et du pelvis ont été observés. Aucun effet sur la mère ou sur le développement n’a été observé à la dose de 50 mg/kg/jour (environ 2,5 fois l’ASC à la DRH.).

Une toxicité maternelle chez des lapins (y compris mortalité et avortements) a été observée à 225 mg/kg/jour (environ 2 fois l’ASC à la DRH) ; chez la progéniture, une incidence accrue de malformations et de variations des vertèbres et des côtes a été observée.

Dans l’étude de développement pré- et post-natal, le letermovir a été administré par voie orale à des rats femelles gestantes. Aucune toxicité sur le développement n’a été observée jusqu’à l’exposition la plus élevée testée (2 fois supérieure à l’ASC à la DRH).

Médicaments incompatibles

PREVYMIS solution à diluer pour perfusion est physiquement incompatible avec le chlorhydrate d’amiodarone, l’amphotéricine B (liposomale), l’aztréonam, le chlorhydrate de céfépime, la ciprofloxacine, la ciclosporine, le chlorhydrate de diltiazem, le filgrastim, le sulfate de gentamicine, la lévofloxacine, le linézolide, le lorazépam, le chlorhydrate de midazolam, le chlorhydrate de mycophénolate mofétil, l’ondansétron, le palonosétron.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Poches intraveineuses et matériaux des sets de perfusion incompatibles

PREVYMIS solution à diluer pour perfusion est incompatible avec les plastifiants phtalate de diéthylhexyle (DEHP) et les tubulures d’administration intraveineuse contenant du polyuréthane.

Ce médicament ne doit pas être utilisé avec d’autres poches intraveineuses et matériaux de sets de perfusion, à l’exception de ceux mentionnés en rubrique 6.6.

Flacon non ouvert : 3 ans Après ouverture : utiliser immédiatement

Conservation de la solution diluée

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 48 heures à 25°C et pendant 48 heures entre 2 et 8°C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation et en cours d’utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

Flacon en verre clair de type I (30 mL) muni d’un bouchon de 20 mm en chlorobutyle recouvert de fluor et d’un capuchon flip-off en aluminium contenant 12 mL (bouchon vert) ou 24 mL (bouchon bleu foncé) de solution.

Présentation : 1 flacon.

Les flacons de PREVYMIS sont exclusivement à usage unique.

Préparation PREVYMIS solution à diluer pour perfusion doit être dilué avant utilisation par voie intraveineuse.

Examiner le contenu du flacon à la recherche d’une décoloration et de particules avant dilution. PREVYMIS solution à diluer pour perfusion est une solution limpide, incolore et peut contenir quelques petites particules translucides ou blanches liées au produit. Ne pas utiliser le flacon si la solution est trouble, présente une décoloration ou contient des matières autres que quelques petites particules translucides ou blanches.

Ne pas utiliser PREVYMIS solution à diluer pour perfusion avec des poches intraveineuses et matériaux des sets de perfusion contenant du polyuréthane ou du plastifiant phtalate de diéthylhexyle (DEHP). Les matériaux sans phtalate sont aussi sans DEHP.

Ne pas secouer le flacon de PREVYMIS.

Pour la dose de 480 mg ou de 240 mg, ajouter un flacon à dose unique (soit 12 mL (dose de 240 mg) soit 24 mL (dose de 480 mg)) de PREVYMIS solution à diluer pour perfusion dans une poche intraveineuse de 250 mL préremplie contenant soit du chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) solution pour injection soit du glucose à 5 % et mélanger la solution diluée par inversion douce. Ne pas secouer. Si un flacon est ajouté à une poche de diluant intraveineux de 250 mL, les fourchettes de concentrations finales de letermovir sont de 0,9 mg/mL (pour une dose de 240 mg) et de 1,8 mg/mL (pour une dose de 480 mg).

Pour la dose de 120 mg ou de 60 mg, préparer PREVYMIS solution à diluer pour perfusion selon le tableau 11 ci-dessous dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou de glucose à 5 %, et mélanger la solution diluée par inversion douce. Ne pas secouer.

Pour la dose de 40 mg, préparer PREVYMIS solution à diluer pour perfusion selon le tableau 12 ci- dessous soit dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), soit dans du glucose à 5 %, et mélanger la solution diluée par inversion douce. Ne pas secouer.

Tableau 11 : Préparation de PREVYMIS solution intraveineuse aux doses de 120 mg ou 60 mg Concentration

                           Volume de PREVYMIS solution à          Volume final de
 Dose intraveineuse                                                                       finale de
                           diluer pour perfusion à 20 mg/mL         perfusion

letermovir

       120 mg                      6 mL à 20 mg/mL                     75 mL              1,6 mg/mL
        60 mg                      3 mL à 20 mg/mL                     50 mL              1,2 mg/mL

Tableau 12 : Préparation de PREVYMIS solution intraveineuse à la dose de 40 mg Concentration

                            Volume de PREVYMIS en dilution        Volume final de
    Dose intraveineuse                                                                   finale de
                                   à 2 mg/mL (1:10)*                perfusion

letermovir

40 mg 20 mL à 2 mg/mL 20 mL 2 mg/mL * Pour préparer une dilution de PREVYMIS à 2 mg/mL, ajouter 5 mL du flacon de PREVYMIS, solution à diluer pour perfusion à 20 mg/mL dans 45 mL de diluant (solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), ou glucose à 5 %) et mélangez délicatement.

Une fois diluée, la solution de PREVYMIS est limpide, d’incolore à jaune. Les variations au sein de cette gamme de couleur n’affectent pas la qualité du produit. La solution diluée doit être examinée visuellement avant administration à la recherche de particules et d’une décoloration. Jeter le contenu si la solution diluée est trouble, présente une décoloration ou contient des matières autres que quelques petites particules translucides ou blanches.

Administration

Voir rubrique 4.2.

La solution diluée de PREVYMIS doit être administrée à travers un filtre en ligne stérile en polyéthersulfone (PES) de 0,2 microns ou 0,22 microns.

Solutions intraveineuses et autres médicaments compatibles

PREVYMIS solution à diluer pour perfusion est compatible avec les solutions de chlorure de sodium à 0,9 % et de glucose à 5 %.

PREVYMIS ne doit pas être administré simultanément par la même ligne intraveineuse (ou cathéter) avec d’autres médicaments et associations de solvants, à l’exception de ceux listés ci-dessous.

Liste des médicaments compatibles lorsque PREVYMIS et ces médicaments* sont préparés dans du chlorure de sodium à 0,9 %

• Ampicilline sodique • Fluconazole
• Ampicilline sodique/Sulbactam sodique • Insuline humaine
• Globuline anti-thymocyte • Sulfate de magnésium
• Caspofungine • Méthotrexate
• Daptomycine • Micafungine
• Citrate de fentanyl

* Se référer au RCP pour confirmer la compatibilité de la co-administration simultanée.

Liste des médicaments compatibles lorsque PREVYMIS et ces médicaments* sont préparés dans du glucose à 5 %

• Amphotéricine B (complexe lipidique)† • Succinate d’hydrocortisone sodique
• Anidulafungine • Sulfate de morphine
• Céfazoline sodique • Bitartrate de norépinéphrine
• Ceftaroline • Pantoprazole sodique
• Ceftriaxone sodique • Chlorure de potassium
• Doripénème • Phosphate de potassium
• Famotidine • Tacrolimus
• Acide folique • Télavancine
• Ganciclovir sodique • Tigécycline

* Se référer au RCP pour confirmer la compatibilité de la co-administration simultanée. † L’amphotéricine B (complexe lipidique) est compatible avec PREVYMIS. Cependant, l’amphotéricine B (liposomale) est incompatible (voir rubrique 6.2).

Poches intraveineuses et matériaux des sets de perfusion compatibles

PREVYMIS est compatible avec les poches intraveineuses et les matériaux des sets de perfusion suivants. Toute poche intraveineuse ou tout matériau des sets de perfusion non listés ci-dessous ne doivent pas être utilisés.

Matériaux des poches intraveineuses Chlorure de polyvinyle (PVC), éthylène-acétate de vinyle (EVA) et polyoléfine (polypropylène et polyéthylène)

Matériaux des sets de perfusion PVC, polyéthylène (PE), polybutadiène (PBD), caoutchouc de silicone (SR), copolymère styrène- butadiène (SBC), copolymère styrène-butadiène-styrène (SBS), polystyrène (PS)

Plastifiants Tris (2-etylhexyl) trimellitate (TOTM), phtalate de butyle benzyle (BBP)

Cathéters Polyuréthane radio-opaque

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Pays-Bas

EU/1/17/1245/003 EU/1/17/1245/004

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 8 janvier 2018 Date de dernier renouvellement : 24 Août 2022

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.