1Dénomination du médicament
Xolair 75 mg solution injectable en seringue préremplie Xolair 75 mg solution injectable en stylo prérempli
2Composition qualitative et quantitative
Xolair 75 mg solution injectable en seringue préremplie
Chaque seringue préremplie contient 75 mg d’omalizumab* dans 0,5 ml de solution.
Xolair 75 mg solution injectable en stylo prérempli
Chaque stylo prérempli contient 75 mg d’omalizumab* dans 0,5 ml de solution.
*L’omalizumab est un anticorps monoclonal humanisé produit sur une lignée cellulaire ovarienne de hamster chinois (CHO) (mammifères) par la technique de l’ADN recombinant.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Solution injectable (injection)
Solution claire à légèrement opalescente, incolore à jaune brunâtre pâle.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Asthme allergique
Xolair est indiqué chez les adultes, adolescents et enfants (âgés de 6 ans à moins de 12 ans).
Le traitement par Xolair ne doit être envisagé que chez les patients présentant un asthme dont la dépendance aux IgE (immunoglobulines E) a été établie sur des critères probants (voir rubrique 4.2).
Adultes et adolescents (à partir de 12 ans) Xolair est indiqué, en traitement additionnel, pour améliorer le contrôle de l’asthme chez les patients atteints d’asthme allergique persistant sévère, ayant un test cutané positif ou une réactivité in vitro à un pneumallergène perannuel, et qui, malgré un traitement quotidien par un corticoïde inhalé à forte dose et un bêta2-agoniste inhalé à longue durée d’action, présentent une réduction de la fonction pulmonaire (VEMS<80% de la valeur théorique), des symptômes diurnes ou des réveils nocturnes fréquents, et des exacerbations sévères, multiples et documentées de l’asthme.
Enfants (de 6 ans à moins de 12 ans) Xolair est indiqué, en traitement additionnel, pour améliorer le contrôle de l’asthme chez les patients atteints d’asthme allergique persistant sévère, ayant un test cutané positif ou une réactivité in vitro à un pneumallergène perannuel, et qui, malgré un traitement quotidien par un corticoïde inhalé à forte dose et un bêta2-agoniste inhalé à longue durée d’action, présentent des symptômes diurnes ou des réveils nocturnes fréquents, et des exacerbations sévères, multiples et documentées de l’asthme.
Polypose naso-sinusienne
Xolair est indiqué, en traitement additionnel aux corticoïdes intranasaux, dans le traitement de la polypose naso-sinusienne sévère chez les adultes (à partir de 18 ans) insuffisamment contrôlés par les corticoïdes intranasaux.
4.2Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l’asthme persistant sévère ou de la polypose naso-sinusienne.
Posologie
La posologie suit les mêmes principes en cas d’asthme allergique et de polypose naso-sinusienne. La dose et la fréquence d’administration adaptées d’omalizumab pour ces maladies sont déterminées en fonction du taux initial d’IgE (UI/ml), mesuré avant le début du traitement, et du poids corporel (kg). Le taux d’IgE du patient devra être déterminé avant l’administration de la première dose par l’une des méthodes disponibles de dosage des IgE sériques totales afin de définir la dose à administrer. En fonction de ces mesures, une dose de 75 à 600 mg d’omalizumab en 1 à 4 injections pourra être nécessaire lors de chaque administration.
Les patients présentant un asthme allergique et un taux initial d’IgE inférieur à 76 UI/ml sont moins susceptibles de tirer un bénéfice du traitement (voir rubrique 5.1). Les médecins prescripteurs devront s’assurer que les patients adultes et adolescents chez qui le taux d’IgE est inférieur à 76 UI/ml ainsi que les enfants (de 6 ans à moins de 12 ans) chez qui le taux d’IgE est inférieur à 200 UI/ml ont une réactivité significative in vitro (RAST) à un allergène perannuel avant de débuter le traitement.
Voir le Tableau 1 pour la table de conversion et les Tableaux 2 et 3 pour les tables de détermination de la dose.
Les patients dont le taux initial d’IgE ou le poids corporel (kg) sont en dehors des valeurs limites figurant dans la table de détermination de la dose ne doivent pas être traités par l’omalizumab.
La dose maximale recommandée est de 600 mg d’omalizumab toutes les deux semaines.
Tableau 1 Correspondance de la dose pour chaque administration en nombre de seringues préremplies/stylos*, nombre d’injections** et volume total à injecter
Dose (mg) Nombre de seringues/stylos* Nombre d’injections Volume total à injecter (ml)
75 mg 150 mg 300 mg* 75 1 0 0 1 0,5 150 0 1 0 1 1,0 225 1 1 0 2 1,5 300 0 0 1 1 2,0 375 1 0 1 2 2,5 450 0 1 1 2 3,0 525 1 1 1 3 3,5 600 0 0 2 2 4,0
*Xolair 300 mg sous forme de seringue préremplie et tous les dosages du stylo prérempli de Xolair ne sont pas destinés à être utilisés chez les patients d’âge <12 ans. **Ce tableau représente le nombre minimum d’injections pour les patients, toutefois d’autres combinaisons de dosages seringue/stylo sont possibles pour administrer la dose souhaitée.
Tableau 2 ADMINISTRATION TOUTES LES 4 SEMAINES. Doses d’omalizumab (milligrammes par dose) administrées par injection sous-cutanée toutes les 4 semaines
Poids corporel (kg) Taux initial
d’IgE 20- >25- >30- >40- >50- >60- >70- >80- >90- >125- (UI/ml) 25* 30* 40 50 60 70 80 90 125 150 30-100 75 75 75 150 150 150 150 150 300 300
>100-200 150 150 150 300 300 300 300 300 450 600
>200-300 150 150 225 300 300 450 450 450 600
>300-400 225 225 300 450 450 450 600 600
>400-500 225 300 450 450 600 600
>500-600 300 300 450 600 600
>600-700 300 450 600
>700-800
>800-900 ADMINISTRATION TOUTES LES 2 SEMAINES : VOIR TABLEAU 3 >900- 1 000 >1 000- 1 100 *Les essais pivots conduits dans la polypose naso-sinusienne n’ont pas étudié l’effet de Xolair chez les patients dont le poids corporel était inférieur à 30 kg.
Tableau 3 ADMINISTRATION TOUTES LES 2 SEMAINES. Doses d’omalizumab (milligrammes par dose) administrées par injection sous-cutanée toutes les 2 semaines
Poids corporel (kg) Taux initial
d’IgE 20- >25- >30- >40- >50- >60- >70- >80- >90- >125- (UI/ml) 25* 30* 40 50 60 70 80 90 125 150 30-100 ADMINISTRATION TOUTES LES
4 SEMAINES : VOIR TABLEAU 2 >100-200
>200-300 375
>300-400 450 525
>400-500 375 375 525 600
>500-600 375 450 450 600
>600-700 225 375 450 450 525
>700-800 225 225 300 375 450 450 525 600
>800-900 225 225 300 375 450 525 600
>900- 225 300 375 450 525 600 1 000
>1 000- 225 300 375 450 600 1 100
>1 100- 300 300 450 525 600 Les données sont insuffisantes pour
1 200 recommander une posologie
>1 200- 300 375 450 525
1 300
>1 300- 300 375 525 600 1 500 *Les essais pivots conduits dans la polypose naso-sinusienne n’ont pas étudié l’effet de Xolair chez les patients dont le poids corporel était inférieur à 30 kg.
Durée du traitement, surveillance et adaptations posologiques Asthme allergique Xolair est destiné à un traitement à long terme. Les études cliniques ont démontré qu’un délai d’au moins 12 à 16 semaines peut être nécessaire pour bénéficier de l’efficacité du traitement. Après 16 semaines de traitement, l’efficacité du traitement devra être réévaluée par le médecin avant de poursuivre les injections. La décision de poursuivre le traitement après ces 16 semaines, ou par la suite, se basera sur l’observation d’une amélioration significative du contrôle de l’asthme (voir rubrique 5.1, Evaluation globale de l’efficacité du traitement par le médecin).
Polypose naso-sinusienne Dans les essais cliniques portant sur la polypose naso-sinusienne, des variations du score de polypose nasale (SPN) et du score de congestion nasale (CN) ont été observées à 4 semaines. La nécessité de poursuivre le traitement devra être réévaluée périodiquement en fonction de la sévérité de la maladie et du niveau de contrôle des symptômes.
Asthme allergique et polypose naso-sinusienne L’arrêt du traitement entraîne généralement un retour à des taux élevés d’IgE circulantes et des symptômes associés. Les taux d’IgE totales peuvent être élevés au cours du traitement et peuvent le
rester jusqu’à un an après l’arrêt du traitement. Par conséquent, un nouveau dosage du taux d’IgE au cours du traitement ne peut pas être utilisé pour déterminer les doses à administrer. Après une interruption de traitement de moins d’un an, la dose à administrer sera déterminée sur la base du taux d’IgE sériques mesuré lors de la détermination de la dose initiale. Si le traitement a été interrompu pendant un an ou plus, un nouveau dosage du taux d’IgE sériques totales pourra être réalisé pour déterminer la dose à administrer.
En cas de variation importante du poids corporel, les doses devront être réajustées (voir tableaux 2 et 3).
Populations particulières Sujet âgé (65 ans et plus) Les données disponibles sur l’utilisation de l’omalizumab chez le patient âgé de plus de 65 ans sont limitées, mais aucun élément ne suggère que les patients âgés aient besoin d’une dose différente de celle utilisée chez les patients adultes plus jeunes.
Insuffisance rénale ou hépatique La pharmacocinétique de l’omalizumab n’a pas été étudiée en cas d’insuffisance rénale ou hépatique. La clairance de l’omalizumab aux doses utilisées en thérapeutique clinique faisant intervenir essentiellement le système réticulo-endothélial (SER), il est improbable qu’elle soit altérée par une insuffisance rénale ou hépatique. Même si aucune adaptation particulière de la posologie n’est préconisée pour ces patients, l’omalizumab doit être administré avec prudence (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique Dans l’asthme allergique, la sécurité et l’efficacité de l’omalizumab chez les patients âgés de moins de 6 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Dans la polypose naso-sinusienne, la sécurité et l’efficacité de l’omalizumab chez les patients âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Réservé uniquement à l’administration par voie sous-cutanée. L’omalizumab ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.
Xolair 300 mg sous forme de seringue préremplie et tous les dosages du stylo prérempli de Xolair ne sont pas destinés à être utilisés chez les patients d’âge <12 ans. Xolair 75 mg sous forme de seringue préremplie et Xolair 150 mg sous forme de seringue préremplie peuvent être utilisées chez les enfants âgés de 6 à 11 ans présentant un asthme allergique.
Si plus d’une injection est nécessaire pour administrer la dose souhaitée, les injections doivent être réparties sur au moins deux sites d’injection (Tableau 1).
Chez les patients sans antécédents connus d’anaphylaxie, l'injection de Xolair peut, à partir de la 4ème dose et si un médecin juge cela possible, être réalisée par le patient lui-même (auto-administration) ou par un aidant (voir rubrique 4.4). Le patient ou l’aidant doit avoir été formé à la bonne technique d’injection et à la reconnaissance des premiers signes et symptômes de réactions allergiques graves.
Les patients ou les aidants doivent être informés qu'ils doivent injecter la quantité complète de Xolair conformément aux instructions d’utilisation fournies dans la notice.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Général
L’omalizumab n’est pas indiqué dans le traitement des exacerbations aiguës de l’asthme, du bronchospasme aigu ou de l’asthme aigu grave.
L’omalizumab n’a pas été étudié chez les patients présentant un syndrome d’hyperimmunoglobulinémie E ou une aspergillose bronchopulmonaire allergique ou pour la prévention des réactions anaphylactiques, y compris celles provoquées par une allergie alimentaire, une dermatite atopique, ou une rhinite allergique. L’omalizumab n’est pas indiqué pour le traitement de ces affections.
Le traitement par omalizumab n’a pas été étudié chez les patients atteints de maladies auto-immunes ou à complexes immuns ni chez ceux présentant une insuffisance rénale ou hépatique préexistante (voir rubrique 4.2). Il conviendra d’être prudent en cas d’administration d’omalizumab chez ce type de patients.
L’arrêt brutal de la corticothérapie systémique ou inhalée après l’initiation du traitement par omalizumab dans l’asthme allergique ou la polypose naso-sinusienne n’est pas recommandé. La diminution des corticoïdes devra être réalisée de façon progressive et sous surveillance médicale.
Troubles du système immunitaire
Réactions allergiques de type I Des réactions allergiques locales ou systémiques de type I, avec possibilité de réaction anaphylactique et de chocs anaphylactiques, peuvent apparaître au cours d’un traitement par l’omalizumab, même après une longue période de traitement. Toutefois, la plupart de ces réactions sont survenues dans les deux heures suivant la première injection d’omalizumab ou les injections suivantes mais certaines de ces réactions sont apparues au-delà de 2 heures et même au-delà de 24h après l’injection. La majorité des réactions anaphylactiques sont survenues avec les 3 premières doses d’omalizumab. Par conséquent, les 3 premières doses doivent être administrées par un professionnel de santé ou sous sa surveillance. Des antécédents de réactions anaphylactiques non liées à l’administration d’omalizumab constituent un facteur de risque de réaction anaphylactique à l'omalizumab. Par conséquent, chez les patients ayant des antécédents connus d’anaphylaxie, l’omalizumab doit être administré par un professionnel de santé qui devra toujours s’assurer de la possibilité d’avoir accès dans l’immédiat aux médicaments adaptés en cas de survenue de réactions anaphylactiques qui seraient déclenchées par l’administration d’omalizumab. Si une réaction anaphylactique ou autre réaction allergique grave survient, l’administration d’omalizumab doit être immédiatement arrêtée, et un traitement adapté doit être instauré. Les patients doivent être informés que de telles réactions peuvent survenir, et de la nécessité dans ce cas de consulter un médecin en urgence.
Des anticorps anti-omalizumab ont été détectés chez un faible nombre de patients dans les études cliniques (voir rubrique 4.8). La signification clinique des anticorps dirigés contre l’omalizumab n’est pas totalement élucidée.
Maladie sérique Une maladie sérique et des réactions de type maladie sérique, qui sont des réactions allergiques retardées de type III, ont été observées chez des patients traités par des anticorps monoclonaux humanisés dont fait partie l’omalizumab. Le mécanisme physiopathologique suggéré comprend la formation et le dépôt de complexes immuns en raison de l’apparition d’anticorps dirigés contre l’omalizumab. La survenue a généralement lieu 1-5 jours après l’administration de la première
injection ou des injections suivantes, également après une longue durée de traitement. Les symptômes suggérant une maladie sérique comprennent une arthrite/arthralgie, un rash (urticaire ou autres formes), une fièvre et une lymphadénopathie. Les antihistaminiques et les corticoïdes peuvent être utiles pour prévenir ou traiter ce trouble, et il doit être conseillé aux patients de signaler tout symptôme suspect.
Syndrome de Churg-Strauss et syndrome hyper-éosinophilique Rarement, des patients atteints d’asthme sévère peuvent présenter un syndrome hyper-éosinophilique systémique ou une vascularite d’hypersensibilité granulomateuse à éosinophile (syndrome de Churg- Strauss), nécessitant dans les deux cas une corticothérapie par voie systémique.
Dans de rares cas, les patients recevant des traitements antiasthmatiques, dont fait partie l’omalizumab, peuvent présenter ou développer une hyperéosinophilie systémique et une vascularite. Ces évènements sont généralement associés à une diminution du traitement par corticoïdes oraux en cours.
L’apparition chez ces patients d’une hyperéosinophilie marquée, d’un rash lié à une vascularite, d’une aggravation des symptômes respiratoires, d’anomalies au niveau des sinus paranasaux, de complications cardiaques et/ou de neuropathies seront des signes d’alertes pour le médecin.
Une interruption de l’omalizumab doit être envisagée dans tous les cas graves de troubles du système immunitaire tels que décrits ci-dessus.
Infestations parasitaires (helminthiases)
Les IgE pourraient être impliquées dans la réponse immunologique à certaines infestations par les helminthes. Chez des patients exposés de façon chronique au risque d’infestation par les helminthes, un essai contrôlé contre placebo a montré une légère augmentation du taux d’infestation dans le groupe traité par l’omalizumab, sans que soit mis en évidence de modification de l’évolution, de la sévérité, ni de la réponse au traitement. Le taux d’infestation par les helminthes au cours du programme clinique, qui n’a pas été conçu pour détecter ce type de risque, a été inférieur à 1 pour 1 000 patients. Néanmoins, la prudence est recommandée chez les patients exposés au risque d’infestation par les helminthes, notamment en cas de séjour en zone d’endémie. Si les patients ne répondent pas au traitement anti-helminthique recommandé, l’arrêt de l’omalizumab devra être envisagé.
Hypersensibilité au latex (seringue préremplie)
Le capuchon amovible de l’aiguille de la seringue préremplie contient un dérivé de latex de caoutchouc naturel. A ce jour, il n’a pas été détecté de trace de latex de caoutchouc naturel dans le capuchon amovible de l’aiguille. Toutefois, l’utilisation de la solution injectable de Xolair dans une seringue préremplie n’a pas été étudiée chez des sujets allergiques au latex et par conséquent le risque potentiel de réaction d’hypersensibilité ne peut pas être totalement exclu.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les IgE pouvant être impliquées dans la réponse immunologique à certaines infestations par des helminthes, l’omalizumab peut, de façon indirecte, réduire l’efficacité des médicaments utilisés dans le traitement des infestations à helminthes ou à d’autres parasites (voir rubrique 4.4).
Les enzymes du cytochrome P450, les pompes à efflux et les mécanismes liés à la fixation protéique n’interviennent pas dans l’élimination de l’omalizumab ; le risque d’interactions est donc faible. Aucune étude d’interaction avec des médicaments ou des vaccins n’a été effectuée avec l’omalizumab. Il n’est pas attendu de risque d’interactions pharmacologiques avec les médicaments habituellement prescrits dans le traitement de l’asthme ou de la polypose naso-sinusienne.
Asthme allergique
Lors des études cliniques, l’omalizumab a été fréquemment utilisé en association avec des corticoïdes inhalés et oraux, des bêta-agonistes inhalés à courte durée d’action et à longue durée d’action, des anti- leucotriènes, des théophyllines et des antihistaminiques oraux. Il n’a pas été mis en évidence de modification du profil de tolérance de l’omalizumab en cas d’administration de ces médicaments antiasthmatiques d’utilisation courante. On dispose de données limitées sur l’utilisation de l’omalizumab en association avec une immunothérapie spécifique (désensibilisation). Dans une étude clinique au cours de laquelle l’omalizumab a été administré de façon concomitante avec une immunothérapie spécifique, la sécurité et l’efficacité de l’omalizumab en association avec cette immunothérapie n’ont pas été différentes de celles de l’omalizumab administré seul.
Polypose naso-sinusienne
Lors des études cliniques, l’omalizumab a été utilisé en association avec de la mométasone en pulvérisation nasale conformément au protocole. Les autres médicaments concomitants fréquemment utilisés étaient notamment d’autres corticoïdes intranasaux, des bronchodilatateurs, des antihistaminiques, des antagonistes des récepteurs aux leucotriènes, des agonistes adrénergiques/sympathomimétiques et des anesthésiques locaux nasaux. Il n’a pas été mis en évidence de modification du profil de tolérance de l’omalizumab en cas d’administration concomitante de ces médicaments d’utilisation courante.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Des données limitées chez les femmes enceintes (entre 300 et 1 000 cas de grossesse) issues d’un registre de grossesse et des notifications spontanées depuis la commercialisation, indiquent l'absence de malformation et de toxicité fœtale / néonatale. Une étude prospective portant sur un registre de grossesse (EXPECT) concernant 250 femmes enceintes asthmatiques exposées à l’omalizumab, a montré que la prévalence des anomalies congénitales majeures était similaire (8,1% vs. 8,9%) chez les patientes dans l’étude EXPECT et des patientes asthmatiques (asthme modéré à sévère). L'interprétation des données doit rester prudente en raison des limites méthodologiques de l'étude, notamment la petite taille de l'échantillon et l’absence de randomisation.
L’omalizumab traverse la barrière placentaire. Cependant, les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
L’omalizumab a été associé à des diminutions âge-dépendantes des plaquettes sanguines chez les primates non humains, avec une sensibilité relative accrue chez les animaux jeunes (voir rubrique 5.3).
L'utilisation de l’omalizumab peut être envisagée pendant la grossesse si elle est cliniquement justifiée.
Allaitement
Les immunoglobulines G (IgG) sont présentes dans le lait maternel, par conséquent, il est attendu que l’omalizumab soit présent dans le lait maternel. Les données disponibles chez les primates non humains ont mis en évidence l’excrétion de l’omalizumab dans le lait (voir rubrique 5.3).
L'étude EXPECT, portant sur 154 nourrissons exposés à l’omalizumab pendant la grossesse et pendant l'allaitement, n'a pas révélé d'effet indésirable chez le nourrisson allaité. L'interprétation des données doit rester prudente en raison des limites méthodologiques de l'étude, notamment la petite taille de l'échantillon et l’absence de randomisation.
Les protéines des immunoglobulines G administrées par voie orale subissent une protéolyse intestinale et ont une faible biodisponibilité. Aucun effet n'est attendu chez les nouveau-nés / nourrissons allaités
Par conséquent, l'utilisation de l’omalizumab peut être envisagée pendant l’allaitement si elle est cliniquement justifiée.
Fertilité
Il n’existe pas de données concernant le retentissement de l’omalizumab sur la fécondité humaine. Dans les études de la fécondité réalisées chez les primates non humains, incluant une observation après accouplement, il n’a pas été observé d’altération de la fécondité chez les mâles ou les femelles chez qui l’omalizumab a été administré en doses répétées jusqu’à 75 mg/kg. En outre, il n’a pas été observé d’effet génotoxique dans une étude spécifique de génotoxicité.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L’omalizumab n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Asthme allergique et polypose naso-sinusienne
Résumé du profil de tolérance Lors des essais cliniques conduits dans l’asthme allergique chez les adultes et les adolescents âgés d’au moins 12 ans, les événements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des maux de tête et des réactions au site d’injection, notamment une douleur, un gonflement, un érythème et un prurit au site d’injection. Dans les études cliniques menées chez des enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des céphalées, une fièvre et des douleurs abdominales hautes. La plupart de ces réactions ont été d’intensité légère ou modérée. Lors des essais cliniques conduits dans la polypose naso-sinusienne chez des patients âgés d’au moins 18 ans, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des maux de tête, des étourdissements, des arthralgies, des douleurs abdominales hautes et des réactions au site d’injection.
Liste tabulée des effets indésirables Le tableau 4 décrit par classe de systèmes d’organes MedDRA et fréquence, les effets indésirables signalés lors des essais cliniques pour la population globale traitée par Xolair pour un asthme allergique et une polypose naso-sinusienne et analysée pour la tolérance. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les catégories de fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000) et très rare (<1/10 000). Les effets indésirables rapportés après commercialisation sont mentionnés sous la rubrique fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 4 Effets indésirables dans l’asthme allergique et la polypose naso-sinusienne
Infections et infestations
Peu fréquent Pharyngite Rare Infestation parasitaire
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence indéterminée Thrombopénie idiopathique, y compris cas sévères Affections du système immunitaire
Rare Réaction anaphylactique, autres réactions allergiques graves, apparition d’anticorps anti-omalizumab
Fréquence indéterminée Maladie sérique, pouvant comprendre fièvre et lymphadénopathie Affections du système nerveux
Fréquent Maux de tête* Peu fréquent Syncope, paresthésies, somnolence, étourdissements#
Affections vasculaires
Peu fréquent Hypotension orthostatique, bouffées vasomotrices
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent Bronchospasme allergique, toux
Rare Œdème du larynx
Fréquence indéterminée Vascularite granulomateuse d’hypersensibilité (exemple syndrome
de Churg-Strauss) Affections gastro-intestinales
Fréquent Douleurs abdominales hautes**,#
Peu fréquent Signes et symptômes dyspeptiques, diarrhées, nausées
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent Photosensibilité, urticaire, éruption cutanée, prurit
Rare Angioedèmes
Fréquence indéterminée Alopécie
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent Arthralgie†
Rare Lupus érythémateux disséminé (LED)
Fréquence indéterminée Myalgie, gonflement des articulations
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent Fièvre**
Fréquent Réactions au site d’injection telles que gonflement, érythème,
douleur, prurit
Peu fréquent Syndrome pseudo-grippal, gonflement au niveau des bras, prise de poids, fatigue * : Très fréquent chez les enfants de 6 ans à moins de 12 ans ** : Chez les enfants de 6 ans à moins de 12 ans # : Fréquent dans les essais portant sur la polypose naso-sinusienne † : Fréquence indéterminée dans les essais portant sur l’asthme allergique
Description des effets indésirables sélectionnés
Affections du système immunitaire Pour plus d’informations, voir rubrique 4.4.
Anaphylaxie Les réactions anaphylactiques rapportées lors des essais cliniques ont été rares. Toutefois, une recherche dans la base de données de Pharmacovigilance a permis d'identifier un total de 898 cas d’anaphylaxie rapportés depuis la commercialisation. L'exposition dans la population étant estimée à 566 923 patients-année, le taux de notification est d’environ 0,20 %.
Evènements thromboemboliques artériels Dans les études cliniques contrôlées et au cours d’analyses intermédiaires d’une étude observationnelle, un déséquilibre numérique des évènements thromboemboliques artériels a été observé. La définition du critère composite "évènements thromboemboliques artériels" comprenait : accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, infarctus du myocarde, angor instable et décès d’origine cardiovasculaire (y compris les décès de cause inconnue). Dans l’analyse finale de l’étude observationnelle, l'incidence des évènements thromboemboliques artériels pour 1 000 patients- année a été de 7,52 (115/15 286 patients-année) pour les patients traités par Xolair et de 5,12 (51/9 963 patients-année) pour les patients du groupe contrôle. Dans une analyse multivariée contrôlant les facteurs de risque cardiovasculaires associés, le rapport de risque était de 1,32 (intervalle de confiance à 95%, 0,91-1,91). Dans une analyse séparée d’études cliniques regroupées, incluant toutes les études randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo, d’une durée de 8 semaines ou plus, l’incidence des évènements thromboemboliques artériels pour 1 000 patients-année a été de 2,69 (5/1 856 patients-année) pour les patients traités par Xolair et de 2,38 (4/1 680 patients-année) pour les patients du groupe placebo (risque relatif 1,13, intervalle de confiance à 95%, 0,24-5,71).
Plaquettes Lors des essais cliniques, peu de patients ont présenté un nombre de plaquettes inférieur à la limite inférieure de la normale du laboratoire. Des cas isolés de thrombopénie idiopathique, y compris des cas sévères, ont été rapportés après commercialisation.
Infestations parasitaires Chez des patients exposés de façon chronique au risque d’infestation par les helminthes, un essai contrôlé contre placebo a montré une légère augmentation, non statistiquement significative, du taux d’infestation parasitaire dans le groupe traité par l’omalizumab. L’évolution, la sévérité et la réponse au traitement des infestations n’ont pas été modifiées (voir rubrique 4.4).
Lupus érythémateux disséminé Des cas de lupus érythémateux disséminé (LED) ont été rapportés au cours des essais cliniques et depuis la commercialisation de Xolair, chez des patients présentant un asthme modéré à sévère ou une urticaire chronique spontanée. Le mécanisme impliqué dans la survenue de LED n’est pas totalement établi.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
La dose maximale tolérée de Xolair n’est pas établie. Des doses intraveineuses uniques allant jusqu’à 4 000 mg ont été administrées à des patients sans manifestation de toxicité dose-limitante. La dose cumulée la plus élevée administrée à des patients a été de 44 000 mg sur une période de 20 semaines et cette dose n’a entrainé aucun effet indésirable aigu.
Si un surdosage est suspecté, le patient doit être surveillé pour détecter tout signe ou symptôme anormal. Un traitement médical approprié sera instauré.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes, autres médicaments systémiques utilisés dans les maladies respiratoires obstructives, Code ATC : R03DX05
Mécanisme d’action
L’omalizumab est un anticorps monoclonal humanisé produit par la technique dite de l’ADN recombinant, qui se fixe de manière sélective aux immunoglobulines E (IgE) humaines et empêche la fixation des IgE aux FcRI (récepteurs de haute affinité des IgE) sur les basophiles et les mastocytes, réduisant ainsi la quantité d’IgE circulantes pouvant déclencher la chaîne de réactions allergiques. L’anticorps est une IgG1 kappa obtenue par la fusion d’une région d’origine humaine avec des régions de complémentarité se fixant aux IgE et provenant d’un anticorps murin.
Le traitement des sujets atopiques par l’omalizumab a entraîné un phénomène de rétrocontrôle à l’origine de la diminution des récepteurs FcRI présents à la surface des basophiles. L’omalizumab inhibe l’inflammation médiée par les IgE, comme le montrent la réduction des éosinophiles sanguins et tissulaires et celle des médiateurs de l’inflammation, notamment IL-4, IL-5 et IL-13, produits par les cellules de l’immunité innée et adaptative et les cellules non immunitaires.
Effets pharmacodynamiques
Asthme allergique La libération d’histamine in vitro à partir de basophiles isolés chez des sujets traités par l’omalizumab a été réduite d’environ 90% après stimulation par un allergène par rapport aux valeurs pré- thérapeutiques.
Lors des études cliniques chez des patients présentant un asthme allergique, une diminution dose- dépendante des taux d’IgE sériques circulantes a été observée dans un délai d’une heure après l’administration de la première dose et ils se sont maintenus au même niveau entre les doses. Un an après l’arrêt du traitement par l’omalizumab, les taux d’IgE étaient revenus aux niveaux pré- thérapeutiques, sans effet rebond après le sevrage du médicament.
Polypose naso-sinusienne Lors des études cliniques chez des patients présentant une polypose naso-sinusienne, le traitement par l’omalizumab a entraîné une réduction des taux sériques d’IgE circulantes (environ 95 %) et une augmentation des taux sériques d’IgE totales, avec une intensité similaire à celle observée chez les patients présentant un asthme allergique. Les taux sériques d’IgE totales ont augmenté en raison de la formation de complexes omalizumab-IgE dont la vitesse d’élimination est plus lente que celle des IgE circulantes.
Efficacité et sécurité cliniques
Asthme allergique Adultes et adolescents à partir de 12 ans L’efficacité et la tolérance de l’omalizumab ont été démontrées dans une étude de 28 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo (Etude 1) conduite chez 419 patients atteints d’asthme allergique sévère, âgés de 12 à 79 ans, ayant une réduction de la fonction pulmonaire (VEMS 40-80% des valeurs prédites) et dont les symptômes de l’asthme étaient mal contrôlés en dépit d’une corticothérapie inhalée à fortes doses plus un bêta2-agoniste à longue durée d’action. Les patients éligibles avaient présenté de multiples exacerbations de l’asthme ayant nécessité une corticothérapie systémique ou avaient été hospitalisés ou s’étaient présentés dans un service d’urgences en raison d’une exacerbation sévère de l’asthme au cours de l’année précédente malgré un traitement continu par corticothérapie inhalée à fortes doses et un bêta2-agoniste à longue durée d’action. L’omalizumab ou un placebo a été administré par voie sous-cutanée en addition à un traitement par >1 000 microgrammes de dipropionate de béclométasone (ou équivalent) plus un bêta2-agoniste à longue durée d’action. Les traitements de fond par corticoïde oral, théophylline et anti-leucotriènes étaient autorisés (respectivement 22%, 27% et 35% des patients).
La fréquence des exacerbations de l’asthme nécessitant des cures de corticothérapie systémique a constitué le critère principal d’évaluation. L’omalizumab a réduit la fréquence des exacerbations de l’asthme de 19% (p=0,153). Les autres critères, pour lesquels une différence statistiquement significative (p<0,05) en faveur de l’omalizumab a été retrouvée, étaient notamment la réduction des exacerbations sévères (définie par une réduction de la fonction pulmonaire à moins de 60% de la meilleure fonction pulmonaire individuelle et la nécessité d’une corticothérapie systémique), la réduction des consultations d’urgence dues à l’asthme (comprenant hospitalisations, présentations dans un service d’urgences et consultations non prévues chez le médecin) et, l’amélioration de l’évaluation globale par le médecin de l’efficacité du traitement, de la qualité de vie liée à l’asthme, des symptômes de l’asthme et de la fonction pulmonaire.
Dans une analyse de sous-groupe, la probabilité de tirer un bénéfice cliniquement significatif du traitement par l’omalizumab a été plus élevée chez les patients avec des taux pré-thérapeutiques d’IgE totales ≥76 UI/ml. Chez les patients de l’étude 1, l’omalizumab a réduit de 40% (p=0,002) la fréquence des exacerbations de l’asthme. Par ailleurs, les patients de la population avec des IgE totales ≥76 UI/ml de l’ensemble du programme de l’omalizumab dans l’asthme sévère ont été plus nombreux à présenter des réponses cliniquement significatives. Le tableau 5 présente les résultats obtenus dans la population de l’étude 1.
Tableau 5 Résultats de l’étude 1
Ensemble de la population de l’étude 1
Omalizumab Placebo
N = 209 N = 210
Exacerbations de l’asthme
Taux par période de 28 semaines 0,74 0,92 % de réduction, valeur de p pour le 19,4%, p=0,153
rapport des taux Exacerbations sévères de l’asthme
Taux par période de 28 semaines 0,24 0,48 % de réduction, valeur de p pour le 50,1%, p=0,002
rapport des taux Visites d’urgence
Taux par période de 28 semaines 0,24 0,43 % de réduction, valeur de p pour le 43,9%, p=0,038
rapport des taux Evaluation globale du médecin
% de répondeurs* 60,5% 42,8% Valeur de p** <0,001
Amélioration à l’AQL
% de patients ≥0,5 d’amélioration 60,8% 47,8% Valeur de p 0,008 * amélioration marquée ou contrôle complet ** valeur de p pour la distribution globale de l’évaluation
L’étude 2 a évalué l’efficacité et la tolérance de l’omalizumab dans une population de 312 patients atteints d’asthme allergique sévère présentant des caractéristiques proches de celles de la population de l’étude 1. Le traitement par l’omalizumab dans cette étude en ouvert a entraîné une réduction de 61% de la fréquence des exacerbations de l’asthme, réduction cliniquement significative par rapport au traitement antiasthmatique en cours administré seul.
Quatre autres larges études secondaires contrôlées contre placebo d’une durée de 28 à 52 semaines conduites chez 1 722 adultes et adolescents (études 3, 4, 5, 6) ont évalué l’efficacité et la tolérance de l’omalizumab chez des patients atteints d’asthme persistant sévère. La plupart des patients étaient insuffisamment contrôlés mais ils recevaient un traitement antiasthmatique concomitant plus léger que les patients des études 1 ou 2. Les études 3-5 ont utilisé les exacerbations comme critère principal d’évaluation, tandis que l’étude 6 a principalement évalué l’épargne des corticoïdes inhalés.
Dans les études 3, 4 et 5, les patients traités par l’omalizumab ont présenté une réduction de la fréquence des exacerbations de l’asthme respectivement de 37,5% (p=0,027), 40,3% (p<0,001) et 57,6% (p<0,001) par rapport au placebo.
Dans l’étude 6, un nombre significativement supérieur de patients atteints d’asthme allergique sévère traités par l’omalizumab ont pu réduire leur dose de fluticasone à 500 microgrammes/jour sans détérioration du contrôle de l’asthme (60,3%) par rapport aux patients du groupe placebo (45,8%, p<0,05).
Les scores de qualité de vie ont été mesurés à l’aide du questionnaire de qualité de vie lié à l’asthme de Juniper. Pour les six études, une amélioration statistiquement significative des scores de qualité de vie par rapport au score initial a été enregistrée pour les patients traités par l’omalizumab par rapport au groupe placebo ou contrôle.
Evaluation globale de l’efficacité du traitement par le médecin : Dans cinq des études mentionnées ci-dessus, l’évaluation globale du traitement a été réalisée par le médecin en intégrant plusieurs éléments de mesure du contrôle de l’asthme. Le médecin a pris en compte le DEP (débit expiratoire de pointe), les symptômes diurnes et nocturnes, le recours à un traitement de secours, la spirométrie et les exacerbations. Dans les cinq études, un nombre significativement supérieur de patients traités par l’omalizumab, par rapport aux patients sous placebo, ont été évalués comme ayant obtenu soit une amélioration marquée soit un contrôle complet de leur asthme.
Enfants de 6 ans à moins de 12 ans Les principales données étayant la sécurité d'emploi et l’efficacité de l’omalizumab chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans sont issues d’une étude multicentrique randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo (étude 7).
L’étude 7 était une étude contrôlée contre placebo qui a inclus un sous-groupe spécifique de patients tels que définis dans la présente indication (N = 235), qui étaient traités par des corticoïdes inhalés à forte dose (500 µg d'équivalent fluticasone/jour) plus un bêta-agoniste à longue durée d’action.
Une exacerbation cliniquement significative était définie comme une aggravation des symptômes asthmatiques selon le jugement clinique de l’investigateur, nécessitant le doublement de la dose initiale de corticoïde inhalé pendant au moins trois jours et/ou la prise d’une cure courte de corticoïdes systémiques (oraux ou intraveineux) pendant au moins trois jours.
Dans le sous-groupe spécifique de patients traités par des corticoïdes inhalés à forte dose, l’incidence des exacerbations de l’asthme cliniquement significatives a été de façon statistiquement significative plus faible dans le groupe omalizumab que dans le groupe placebo. A la semaine 24, la différence des taux d’incidence entre les groupes de traitement a représenté une diminution de 34% (rapport des taux 0,662 ; p=0,047) par rapport au placebo chez les patients traités par l’omalizumab. Dans la seconde période de traitement en double aveugle de 28 semaines, la différence des taux d’incidence entre les groupes de traitement a représenté une diminution de 63% (rapport des taux 0,37 ; p<0,001) par rapport au placebo chez les patients traités par l’omalizumab.
Pendant la période de traitement en double aveugle de 52 semaines (incluant la phase de corticothérapie à dose fixe de 24 semaines et la phase d’adaptation des corticoïdes de 28 semaines), la différence des taux d’incidence entre les groupes de traitement a représenté une diminution relative de 50% (rapport des taux 0,504 ; p<0,001) des exacerbations chez les patients traités par l’omalizumab.
La consommation de bêta-agonistes pour le traitement des symptômes aigus (traitement de secours) était plus faible dans le groupe omalizumab que dans le groupe placebo à la fin de la période de traitement de 52 semaines, bien que la différence entre les groupes de traitement n’ait pas été statistiquement significative. Pour l’évaluation globale de l’efficacité du traitement à la fin de la période de traitement en double aveugle de 52 semaines dans le sous-groupe de patients sévères recevant des corticoïdes inhalés à forte dose et des bêta-agonistes à longue durée d’action, le pourcentage de patients chez lesquels l’efficacité du traitement a été cotée comme « excellente » a été plus élevé et les pourcentages de patients chez lesquels l’efficacité du traitement a été cotée comme « modérée » ou « faible » plus faibles dans le groupe omalizumab que dans le groupe placebo ; la différence entre les groupes a été statistiquement significative (p<0,001), cependant il n’y a pas eu de différence dans les évaluations subjectives de la Qualité de Vie des patients entre les groupes omalizumab et placebo.
Polypose naso-sinusienne La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’omalizumab ont été évaluées dans deux essais randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo, conduits chez des patients présentant une polypose naso- sinusienne (Tableau 7). Les patients ont reçu l’omalizumab ou un placebo par voie sous-cutanée toutes les 2 ou 4 semaines (voir rubrique 4.2). Tous les patients ont reçu un traitement de fond par mométasone en pulvérisation nasale pendant toute la durée de l’étude. Une chirurgie naso-sinusienne antérieure ou un traitement antérieur par corticoïdes systémiques n’étaient pas requis pour être inclus
dans ces études. Les patients ont reçu de l’omalizumab ou le placebo pendant 24 semaines, puis ont été suivis pendant 4 semaines. Les données démographiques et les caractéristiques à l’inclusion, notamment les comorbidités allergiques, sont décrites dans le Tableau 6.
Tableau 6 Données démographiques et caractéristiques à l’inclusion dans les études dans la polypose naso-sinusienne
Paramètre Étude 1 sur la polypose naso- Étude 2 sur la polypose naso-
sinusienne sinusienne
N = 138 N = 127
Âge moyen (années) (ET) 51,0 (13,2) 50,1 (11,9)
% de patients de sexe masculin 63,8 65,4
Patients ayant utilisé des 18,8 26,0
corticoïdes systémiques l’année précédente (%)
Score endoscopique bilatéral 6,2 (1,0) 6,3 (0,9) des polypes nasaux (SPN) : moyenne (ET), score 0 à 8
Score de congestion nasale 2,4 (0,6) 2,3 (0,7) (CN) : moyenne (ET), score 0 à3
Score d’odorat : moyenne 2,7 (0,7) 2,7 (0,7) (ET), score 0 à 3
Score SNOT-22 total : 60,1 (17,7) 59,5 (19,3) moyenne (ET), score 0 à 110
Éosinophiles sanguins 346,1 (284,1) 334,6 (187,6) (cellules/µl) : moyenne (ET)
IgE totales UI/ml : moyenne 160,9 (139,6) 190,2 (200,5) (ET)
Asthme (%) 53,6 60,6
Léger (%) 37,8 32,5
Modéré (%) 58,1 58,4
Sévère (%) 4,1 9,1
Maladie respiratoire exacerbée 19,6 35,4
par l’aspirine (%)
Rhinite allergique 43,5 42,5 ET = écart type ; SNOT-22 = questionnaire d’évaluation des symptômes naso-sinusiens à 22 items ; IgE = Immunoglobuline E ; UI = unités internationales. Pour les scores SPN, CN et SNOT-22, des valeurs plus élevées indiquent une sévérité plus importante de la maladie.
Les deux critères d’évaluation principaux étaient le score bilatéral des polypes nasaux (SPN) et le score de congestion nasale (CN) journalier moyen à la Semaine 24. Dans les deux études portant sur la polypose naso-sinusienne (1 et 2), le traitement par l’omalizumab a montré, entre l’inclusion et la Semaine 24, des améliorations statistiquement significatives du score des polypes nasaux et du score de congestion nasale moyen hebdomadaire plus importantes que chez les patients ayant reçu le placebo. Les résultats des études 1 et 2 portant sur la polypose naso-sinusienne sont présentés dans le Tableau 7.
Tableau 7 Variation des scores cliniques des études 1 et 2 portant sur la polypose naso- sinusienne entre l’inclusion et la Semaine 24, et données regroupées
Étude 1 sur la polypose Étude 2 sur la polypose Résultats regroupés des études
naso-sinusienne naso-sinusienne sur la polypose naso-sinusienne
Placebo Omalizumab Placebo Omalizumab Placebo Omalizumab
N 66 72 65 62 131 134
Score de polypose nasale
Moyenne initiale 6,32 6,19 6,09 6,44 6,21 6,31 Variation 0,06 -1,08 -0,31 -0,90 -0,13 -0,99
moyenne des MC à la Semaine 24
Différence (IC -1,14 (-1,59 ; -0,69) -0,59 (-1,05 ; -0,12) -0,86 (-1,18 ; -0,54) 95 %)
Valeur de p <0,0001 0,0140 <0,0001 Moyenne sur 7 jours du score de congestion nasale journalier
Moyenne initiale 2,46 2,40 2,29 2,26 2,38 2,34 Variation -0,35 -0,89 -0,20 -0,70 -0,28 -0,80
moyenne des MC à la Semaine 24
Différence (IC -0,55 (-0,84 ; -0,25) -0,50 (-0,80 ; -0,19) -0,52 (-0,73 ; -0,31) 95 %)
Valeur de p 0,0004 0,0017 <0,0001 STSN
Moyenne initiale 9,33 8,56 8,73 8,37 9,03 8,47 Variation -1,06 -2,97 -0,44 -2,53 -0,77 -2,75
moyenne des MC à la Semaine 24
Différence (IC -1,91 (-2,85 ; -0,96) -2,09 (-3,00 ; -1,18) -1,98 (-2,63 ; -1,33) 95 %)
Valeur de p 0,0001 <0,0001 <0,0001 SNOT-22
Moyenne initiale 60,26 59,82 59,80 59,21 60,03 59,54 Variation -8,58 -24,70 -6,55 -21,59 -7,73 -23,10
moyenne des MC à la Semaine 24
Différence (IC -16,12 (-21,86 ; -10,38) -15,04 (-21,26 ; -8,82) -15,36 (-19,57 ; -11,16) 95 %)
Valeur de p <0,0001 <0,0001 <0,0001 (DMI = 8,9) UPSIT
Moyenne initiale 13,56 12,78 13,27 12,87 13,41 12,82 Variation 0,63 4,44 0,44 4,31 0,54 4,38
moyenne des MC à la Semaine 24
Différence (IC 3,81 (1,38 ; 6,24) 3,86 (1,57 ; 6,15) 3,84 (2,17 ; 5,51) 95 %)
Valeur de p 0,0024 0,0011 <0,0001 MC = moindres carrés ; IC = intervalle de confiance ; STSN = score total des symptômes nasaux ; SNOT-22 = questionnaire d’évaluation des symptômes naso-sinusiens à 22 items ; UPSIT = score d’identification des odeurs de l’Université de Pennsylvanie ; DMI = différence minimale importante.
Figure 1 Variation moyenne par rapport à l’inclusion du score de congestion nasale et du score de polypose nasale par groupe de traitement dans les études 1 et 2 portant sur la polypose naso-sinusienne
0,25 Étude 1 / Placebo (N=66) Étude 2 / Placebo (N=65) 0,25 Étude 1 / Placebo (N=66) Étude 2 / Placebo (N=65)
Variation moyenne par rapport à l’ inclusion du score de congestion nasale
Étude 2 / Omalizumab (N=62) Étude 2 / Omalizumab (N=62)
Variation moyenne par rapport à l’ inclusion du score de polypose nasale
Étude 1 / Omalizumab (N=72) Étude 1 / Omalizumab (N=72)
0,00 0,00
-0,25 -0,25
-0,50 -0,50
-0,75 -0,75
-1,00 -1,00
-1,25 Analyse secondaire de Analyse principale -1,25 Analyse secondaire Analyse principale de
l’efficacité de l’efficacité de l’efficacité l’efficacité
Inclusion 4 8 12 16 20 24 Inclusion 4 8 12 16 20 24
Semaine Semaine
Dans une analyse regroupée pré-spécifiée des traitements de secours (corticoïdes systémiques pendant 3 jours consécutifs ou polypectomie nasale) utilisés pendant la période de traitement de 24 semaines, la proportion de patients nécessitant un traitement de secours était plus faible dans le groupe omalizumab que dans le groupe placebo (2,3 % contre 6,2 %, respectivement). L’odds ratio de l’utilisation d’un traitement de secours dans le groupe omalizumab comparé au groupe placebo était de 0,38 (IC 95 % : 0,10 ; 1,49). Il n’a pas été rapporté de chirurgie naso-sinusienne dans ces études.
L'efficacité et la tolérance à long terme de l’omalizumab chez les patients présentant une polypose naso-sinusienne ayant participé aux études 1 et 2 portant sur la polypose naso-sinusienne ont été évaluées dans une étude clinique d’extension en ouvert. Les données d'efficacité de cette étude suggèrent que le bénéfice clinique obtenu à la Semaine 24 s'est maintenu jusqu'à la Semaine 52. Les données de tolérance étaient globalement cohérentes avec le profil de tolérance connu de l’omalizumab.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique de l’omalizumab a été étudiée chez des patients adultes et adolescents présentant un asthme allergique ainsi que chez des patients adultes présentant une polypose naso- sinusienne. Les caractéristiques pharmacocinétiques générales de l’omalizumab sont similaires dans ces populations de patients.
Absorption
Après administration sous-cutanée, l’omalizumab est absorbé avec une biodisponibilité absolue moyenne de 62%. Après l’administration d’une dose sous-cutanée unique chez des patients asthmatiques adultes ou adolescents, l’omalizumab a été absorbé lentement, les concentrations sériques maximales étant atteintes en 7 à 8 jours en moyenne. La pharmacocinétique de l’omalizumab est linéaire aux doses supérieures à 0,5 mg/kg. Après administration de doses répétées d’omalizumab, les aires sous la courbe de la concentration sérique entre J0 et J14 à l’état d’équilibre ont été jusqu’à 6 fois supérieures à celles observées après l’administration de la première dose.
Les profils des concentrations sériques d’omalizumab en fonction du temps sont apparus superposables lors de l’administration de Xolair avec la présentation sous forme lyophilisée et Xolair avec la présentation sous forme solution injectable.
Distribution
In vitro, l’omalizumab forme des complexes de taille limitée avec les IgE. Il n’a pas été observé, in vitro ou in vivo, de complexes précipitants ni la formation de complexes de poids moléculaire supérieur à un million de daltons. Le volume apparent de distribution observé chez les patients après l’administration sous-cutanée a été de 78 ± 32 ml/kg de poids corporel.
Élimination
L’élimination de l’omalizumab fait intervenir des processus d’élimination des IgG ainsi qu’une élimination par une fixation spécifique et la formation de complexes avec les IgE. L’élimination hépatique des IgG fait intervenir une dégradation par le système réticulo-endothélial et les cellules endothéliales. Les IgG sont également éliminées sous forme inchangée dans la bile. Chez les patients asthmatiques, la demi-vie d’élimination sérique de l’omalizumab a été en moyenne de 26 jours, avec une élimination apparente de 2,4 1,1 ml/kg/jour en moyenne. Par ailleurs, à un poids corporel double correspond une élimination apparente double.
Caractéristiques dans différentes populations de patients
Age, race/origine ethnique, sexe, Indice de Masse Corporelle La pharmacocinétique de population de l’omalizumab a été analysée afin d’évaluer les effets des caractéristiques démographiques. Les analyses de ces données limitées suggèrent qu’aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge (6-76 ans pour les patients présentant un asthme allergique ; 18 à 75 ans pour les patients présentant une polypose naso-sinusienne), de la race/origine ethnique, du sexe ou de l’Indice de Masse Corporelle (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale et hépatique On ne dispose d’aucune donnée pharmacocinétique ou pharmacodynamique chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques (voir rubriques 4.2 et 4.4).
5.3Données de sécurité préclinique
La sécurité de l’omalizumab a été étudiée chez le singe Cynomolgus, chez lequel l’omalizumab se fixe aux IgE avec une affinité similaire à celle observée chez l’homme. Des anticorps dirigés contre l’omalizumab ont été détectés chez certains singes après administration sous-cutanée ou intraveineuse réitérée. Il n’a toutefois pas été observé de toxicité apparente telle qu’une maladie à complexes immuns ou une cytotoxicité dépendante du complément. Il n’a pas été mis en évidence de réponse anaphylactique par dégranulation des mastocytes chez le singe Cynomolgus.
L’administration chronique d’omalizumab à des doses allant jusqu’à 250 mg/kg (soit au moins 14 fois la dose thérapeutique recommandée la plus élevée en mg/kg conformément à la table de détermination de la dose recommandée) a été bien tolérée chez les primates non humains (animaux adultes et juvéniles), à l’exception d’une diminution dose-dépendante et âge-dépendante des plaquettes, avec une sensibilité accrue chez les animaux jeunes. La concentration sérique nécessaire pour atteindre une diminution de 50% du nombre de plaquettes par rapport au nombre initial chez le singe Cynomolgus adulte a été environ 4 à 20 fois plus élevée que la concentration sérique maximale prévue en pratique clinique. Par ailleurs, une hémorragie aiguë et une inflammation ont été observées au site d’injection chez le singe Cynomolgus.
Aucune étude conventionnelle de carcinogénicité n’a été conduite avec l’omalizumab.
Dans les études de reproduction conduites chez le singe Cynomolgus, des doses sous-cutanées allant jusqu’à 75 mg/kg par semaine (soit au moins 8 fois la dose thérapeutique recommandée la plus élevée en mg/kg sur une période de 4 semaines) n’ont pas provoqué de toxicité maternelle, d’embryotoxicité ou de tératogénicité en cas d’administration pendant toute la durée de l’organogenèse et il n’a pas été mis en évidence d’effets délétères sur la croissance fœtale ou néonatale en cas d’administration en fin de gestation, pendant la mise bas et pendant l’allaitement.
L’omalizumab passe dans le lait maternel chez le singe Cynomolgus. Les taux d’omalizumab retrouvés dans le lait ont représenté 0,15% de la concentration sérique maternelle.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Chlorhydrate d’arginine Chlorhydrate d’histidine monohydraté Histidine Polysorbate 20 Eau pour préparations injectables
6.2Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
6.3Durée de conservation
18 mois.
Le produit peut être gardé pendant un total de 48 heures à 25°C.
6.4Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Xolair 75 mg solution injectable en seringue préremplie (aiguille sertie de calibre 26 gauge, protège seringue bleu)
Xolair 75 mg solution injectable en seringue préremplie est fourni sous forme d’une solution de 0,5 ml dans un corps de seringue préremplie (verre de type I) avec une aiguille sertie de calibre 26 gauge (en acier inoxydable), un bouchon de piston (de type I) et un capuchon d’aiguille.
Conditionnement : boîte contenant 1 seringue préremplie, ainsi que des conditionnements multiples contenant 4 (4 x 1) ou 10 (10 x 1) seringues préremplies.
Xolair 75 mg solution injectable en seringue préremplie (aiguille sertie de calibre 27 gauge, piston bleu)
Xolair 75 mg solution injectable en seringue préremplie est fourni sous forme d’une solution de 0,5 ml dans un corps de seringue préremplie (verre de type I) avec une aiguille sertie de calibre 27 gauge (en acier inoxydable), un bouchon de piston (de type I) et un capuchon d’aiguille.
Conditionnement : boîte contenant 1 seringue préremplie, ainsi que des conditionnements multiples contenant 3 (3 x 1) ou 6 (6 x 1) seringues préremplies.
Xolair 75 mg solution injectable en stylo prérempli
Xolair 75 mg solution injectable en stylo prérempli est fourni sous forme de 0,5 ml de solution dans un corps de stylo prérempli (verre de type I) avec une aiguille sertie de calibre 27 gauge (en acier inoxydable), un bouchon de piston (de type I) et un capuchon d’aiguille.
Conditionnement : boîte contenant 1 stylo prérempli, ainsi que des conditionnements multiples contenant 3 (3 x 1) ou 6 (6 x 1) stylos préremplis.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
Seringue préremplie
La seringue préremplie à usage unique est destinée à un usage individuel. Elle doit être sortie du réfrigérateur 30 minutes avant l’injection afin qu'elle puisse atteindre la température ambiante.
Stylo prérempli
Le stylo prérempli à usage unique est destiné à un usage individuel. Il doit être sorti du réfrigérateur 30 minutes avant l’injection afin qu'il puisse atteindre la température ambiante.
Instructions pour l’élimination
Jeter immédiatement la seringue usagée ou le stylo usagé dans un collecteur pour objets tranchants.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
Xolair 75 mg solution injectable en seringue préremplie
EU/1/05/319/005 EU/1/05/319/006 EU/1/05/319/007 EU/1/05/319/018 EU/1/05/319/019 EU/1/05/319/020 EU/1/05/319/031 EU/1/05/319/032
Xolair 75 mg solution injectable en stylo prérempli
EU/1/05/319/021 EU/1/05/319/022 EU/1/05/319/023
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 25 octobre 2005 Date du dernier renouvellement : 22 juin 2015
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu