1Dénomination du médicament
Xerava 100 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
2Composition qualitative et quantitative
Chaque flacon contient 100 mg d’eravacycline.
Après reconstitution, chaque mL contient 20 mg d’eravacycline. Après dilution, 1 mL contient 0,6 mg d’eravacycline.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Poudre pour solution à diluer pour perfusion (poudre pour solution à diluer).
Poudre jaune pâle à jaune foncé.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Xerava est indiqué chez les adolescents, à partir de 12 ans et pesant au moins 50 kg, et chez l’adulte, dans le traitement des infections intra-abdominales compliquées (IIAc) (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.
4.2Posologie et mode d'administration
Posologie
La posologie recommandée est de 1 mg/kg d’eravacycline toutes les 12 heures pendant 4 à 14 jours.
Inducteurs puissants du CYP3A4 Chez les patients recevant en administration concomitante des inducteurs puissants du CYP3A4, la posologie d’eravacycline recommandée est de 1,5 mg/kg toutes les 12 heures pendant 4 à 14 jours (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Personnes âgées (≥ 65 ans) Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients présentant une insuffisance rénale ou chez les patients hémodialysés. L’eravacycline peut être administrée sans tenir compte du moment de l’hémodialyse (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Xerava chez les enfants âgés de moins de 12 ans ou les adolescents avec un poids corporel de moins de 50 kg n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont mentionnées dans la rubrique 4.8 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être établie. Xerava ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 8 ans en raison du risque de coloration des dents (voir rubriques 4.4 et 4.6).
Mode d’administration
Voie intraveineuse.
Xerava est administré uniquement par perfusion intraveineuse d’environ 1 heure (voir rubrique 4.4).
Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Hypersensibilité à tout antibiotique de la classe des tétracyclines.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Réactions anaphylactiques
Des réactions d’hypersensibilité graves et parfois fatales peuvent survenir et ont été rapportées avec d’autres antibiotiques de la famille des tétracyclines (voir rubrique 4.3). En cas de réactions d’hypersensibilité, l’administration d’eravacycline doit être arrêtée immédiatement et des mesures d’urgence appropriées doivent être mises en place.
Diarrhée associée à Clostridioides difficile
Des cas de colite et de colite pseudomembraneuse associées aux antibiotiques ont été rapportés avec l’utilisation de presque tous les antibiotiques et peuvent varier en gravité d’une forme légère jusqu’à la mise en jeu du pronostic vital. Il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après un traitement par l’eravacycline (voir rubrique 4.8). Dans de tels cas, l’arrêt de l’eravacycline et l’utilisation de traitements symptomatiques, ainsi que l’administration d’un traitement spécifique vis-à-vis de Clostridioides difficile doivent être envisagés. Les médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés.
Réactions au site de perfusion
L’eravacycline est administrée par perfusion intraveineuse pendant une durée d’environ 1 heure afin de réduire le risque de réactions au site de perfusion. Un érythème, une douleur/sensibilité, une phlébite et une thrombophlébite au site de perfusion ont été observés avec l’eravacycline administrée par voie intraveineuse dans les essais cliniques (voir rubrique 4.8). En cas de réactions graves, l’administration d’eravacycline doit être arrêtée jusqu’à la mise en place d’un nouvel abord intraveineux. La diminution du débit et/ou de la concentration de la perfusion d’eravacycline constituent des mesures additionnelles pour réduire la survenue et la gravité des réactions au site de perfusion.
Microorganismes non sensibles
Une utilisation prolongée peut favoriser la prolifération de microorganismes non sensibles, y compris de champignons. Une surinfection survenant pendant le traitement peut nécessiter l’interruption de
celui-ci. D’autres mesures appropriées devraient être prises et un autre traitement antimicrobien doit être envisagé en tenant compte des recommandations thérapeutiques en vigueur.
Pancréatite
Des cas de pancréatite parfois sévères chez certains patients ont été rapportés avec l’eravacycline (voir rubrique 4.8). En cas de suspicion de pancréatite, l’administration d’eravacycline doit être arrêtée.
Population pédiatrique
Xerava ne doit pas être utilisé pendant le développement dentaire (aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse, ainsi que chez les enfants âgés de moins de 8 ans), car il peut provoquer une coloration permanente des dents (jaune-gris-brun) (voir rubrique 4.6).
Utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4
Les médicaments inducteurs du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme de l’eravacycline. Les inducteurs du CYP3A4 exercent leur effet en fonction du temps et peuvent prendre au moins 2 semaines pour atteindre leur effet maximal après leur introduction. Inversement, après l’arrêt du traitement par l’inducteur, l’induction du CYP3A4 peut perdurer au moins 2 semaines, puis ensuite diminuer. L’administration concomitante d’un inducteur puissant du CYP3A4 (tel que le phénobarbital, la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le millepertuis) peut réduire l’effet de l’eravacycline (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère
L’exposition peut être augmentée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Par conséquent, les effets indésirables doivent être surveillés chez ces patients (voir rubrique 4.8), en particulier si ceux-ci sont obèses et/ou s’ils sont également traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A, auquel cas l’exposition peut être encore plus élevée (voir rubriques 4.5 et 5.2). Dans ces cas, aucune recommandation posologique n’a été établie.
Limites des données cliniques
Dans les essais cliniques menés dans les IIAc, il n’était pas inclus de patients immunodéprimés, et la majorité des patients (80 %) avaient des scores APACHE II <10 à l’inclusion; 5,4 % des patients présentaient une bactériémie concomitante à l’inclusion, et 34 % des patients une appendicite compliquée.
Coagulopathie
L’eravacycline peut allonger le temps de prothrombine (TP) et le temps de céphaline activée (TCA). En outre, une hypofibrinogénémie a été rapportée avec l’utilisation de l’eravacycline. Par conséquent, les paramètres de la coagulation sanguine tels que le TP ou d’autres tests de la coagulation appropriés, notamment le dosage sanguin du fibrinogène, doivent être contrôlés avant l’instauration du traitement par eravacycline et régulièrement au cours du traitement.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’eravacycline
L’administration concomitante de l’inducteur puissant du CYP 3A4/3A5, la rifampicine, a modifié la pharmacocinétique de l’eravacycline, en réduisant l’exposition d’environ 32 % et en augmentant la clairance d’environ 54 %. La dose d’eravacycline doit être augmentée d’environ 50 % (1,5 mg/kg par voie intraveineuse q12h) en cas d’administration concomitante avec la rifampicine ou d’autres inducteurs puissants du CYP3A tels que le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis (voir rubriques 4.2 et 4.4).
L’administration concomitante de l’inhibiteur puissant du CYP3A, l’itraconazole, a modifié la pharmacocinétique de l’eravacycline, en augmentant la Cmax d’environ 5 % et l’ASC0-24 d’environ 23 %, tout en diminuant la clairance. Il n’est pas attendu que l’augmentation de l’exposition soit cliniquement pertinente; par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire lorsque l’eravacycline est administrée de façon concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A. Toutefois, chez les patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A (tels que le ritonavir, l’itraconazole ou la clarithromycine) et présentant des facteurs pouvant augmenter l’exposition, tels qu’une insuffisance hépatique sévère et/ou obésité, les effets indésirables doivent être surveillés (voir rubriques 4.4 et 4.8).
In vitro, l’eravacycline s’est révélée être un substrat des transporteurs P-gp, OATP1B1 et OATP1B3. Une interaction médicamenteuse in vivo ne peut être exclue et l’administration concomitante d’eravacycline avec d’autres médicaments inhibant ces transporteurs (exemples d’inhibiteurs de l’OATP1B1/3 : atazanavir, cyclosporine, lopinavir et saquinavir) peut augmenter la concentration plasmatique d’eravacycline.
Effets potentiels de l’eravacycline sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
In vitro, l’eravacycline et ses métabolites ne sont ni des inhibiteurs ni des inducteurs des isoenzymes du CYP ou des protéines de transport (voir rubrique 5.2). Des interactions avec des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou transporteurs sont donc peu probables.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il existe des données limitées sur l’utilisation de l’eravacycline chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’humain est inconnu.
Comme les autres antibiotiques de la famille des tétracyclines, l’eravacycline peut entraîner des anomalies dentaires irréversibles (coloration des dents et hypoplasie de l’émail dentaire) de même qu’un retard du processus d’ossification chez le fœtus exposé in utero au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse, en raison d’une accumulation dans les tissus à fort taux de renouvellement calcique et de la formation de complexes chélateurs de calcium (voir rubriques 4.4 et 5.3). Xerava ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec l’eravacycline.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse pendant le traitement par l’eravacycline.
Allaitement
On ne sait pas si l’eravacycline et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les études chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion d’eravacycline/de ses métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3).
L’utilisation au long cours d’autres tétracyclines pendant l’allaitement peut entraîner une absorption importante par le nourrisson allaité, et est déconseillée en raison du risque de coloration dentaire et de retard dans le processus d’ossification du nourrisson allaité.
Une décision doit être prise soit de poursuivre/interrompre l’allaitement ou de poursuivre/interrompre le traitement avec Xerava en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n’y a pas de données concernant les effets de l’eravacycline sur la fertilité humaine. L’eravacycline a eu un effet sur l'accouplement et la fertilité chez les rats mâles à des expositions cliniquement pertinentes (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L’eravacycline peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des étourdissements peuvent apparaître après l’administration d’eravacycline (voir rubrique 4.8).
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Lors des essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquents chez les patients présentant des IIAc traités par l’eravacycline (n=576) étaient des nausées (3,0 %), des vomissements, une phlébite au site de perfusion (1,9 % chacun), une phlébite (1,4 %), une thrombose au site de perfusion (0,9 %), une diarrhée (0,7 %), un érythème au site de ponction vasculaire (0,5 %), une hyperhidrose, une thrombophlébite, une hypoesthésie au site de perfusion et des céphalées (0,3 % chacun), généralement de sévérité légère ou modérée.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables identifiés avec l’eravacycline sont présentés dans le tableau 1. Les effets indésirables sont classés par fréquence et par classes de systèmes d’organes MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies d’après les conventions suivantes: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 Liste tabulée des effets indésirables de l’eravacycline lors des essais cliniques
Classe de systèmes d’organes Fréquent Peu fréquent
Affections hématologiques et du Hypofibrinogénémie système lymphatique Augmentation du rapport
international normalisé (INR) Allongement du temps de céphaline activée (TCA) Allongement du temps de prothrombine (TP)
Affections du système immunitaire Hypersensibilité
Affections du système nerveux Sensation vertigineuse Céphalées
Affections vasculaires Thrombophlébitea Phlébiteb
Affections gastro-intestinales Nausées Pancréatite
Vomissements Diarrhée
Affections hépatobiliaires Augmentation de l’aspartate
aminotransférase (AST) Augmentation de l’alanine aminotransférase (ALT) Hyperbilirubinémie
Affections de la peau et du tissu Éruption cutanée sous-cutané Hyperhidrose
Troubles généraux et anomalies au Réaction au site de
site d’administration perfusionc a. Le terme «thrombophlébite» comprend les termes préférentiels suivants: thrombophlébite et thrombose au site de perfusion. b. Le terme «phlébite» comprend les termes préférentiels suivants : phlébite, phlébite au site de perfusion, phlébite superficielle et phlébite au site d’injection. c. Le terme «réaction au site de perfusion» comprend les termes préférentiels suivants: érythème au site d’injection, hypoesthésie au site de perfusion, érythème au site de ponction vasculaire et douleur au site de ponction vasculaire.
Description de certains effets indésirables
Réactions au site de perfusion Des réactions au site de perfusion légères à modérées, comprenant une douleur ou une gêne, un érythème et un gonflement ou une inflammation au site d’injection, ainsi qu’une thrombophlébite superficielle et/ou une phlébite, ont été rapportées chez des patients traités par l’eravacycline. Les réactions au site de perfusion peuvent être atténuées en diminuant la concentration de la perfusion d’eravacycline ou le débit de perfusion.
Effets de classe des tétracyclines Les effets indésirables de classe des tétracyclines peuvent être une photosensibilité, un syndrome d’hypertension intracrânienne bénigne et un effet anti-anabolique pouvant entraîner une augmentation de l’azote uréique sanguin, une azotémie, une acidose et une hyperphosphatémie.
Diarrhée Les effets indésirables de classe des antibiotiques comprennent la colite pseudomembraneuse et la prolifération de microorganismes non sensibles, y compris de champignons (voir rubrique 4.4). Lors des essais cliniques, une diarrhée liée au traitement est survenue chez 0,7 % des patients; tous les cas étaient de sévérité légère.
Population pédiatrique Dans une étude de phase I visant à déterminer la pharmacocinétique et la sécurité d’emploi d’une dose unique d’eravacycline administrée par voie intraveineuse chez des enfants âgés de 8 à moins de 18 ans (n = 19, dont 10 âgés de moins de 12 ans), les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les nausées (26,3 %), les vomissements (15,8 %), les céphalées (15,8 %) et l’hyperhidrose (10,5 %). Dans l’ensemble, les effets indésirables étaient d’intensité légère ou modérée et similaires aux effets indésirables observés chez l’adulte. Deux événements ont été évalués comme sévères, dont un cas de réaction anaphylactique et un cas d’épanchement pleural, qui a également été évalué comme grave.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Dans les essais avec administration de doses allant jusqu’à 3 mg/kg d’eravacycline à des volontaires sains, il a été observé que des doses supérieures à la dose recommandée entraînaient une augmentation de la fréquence des nausées et des vomissements.
En cas de suspicion de surdosage, l’administration de Xerava doit être arrêtée et le patient doit être surveillé afin de détecter des effets indésirables.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: antibactériens à usage systémique, tétracyclines, Code ATC: J01AA13.
Mécanisme d’action
Le mécanisme d’action de l’eravacycline implique l’inhibition de la synthèse des protéines bactériennes en se fixant sur la sous-unité ribosomale 30S, empêchant ainsi l’incorporation des résidus d’acides aminés dans les chaînes peptidiques en formation.
Les substitutions C-7 et C-9 de l’eravacycline ne sont pas présentes dans d’autres tétracyclines naturelles ou semi-synthétiques, et c’est ce profil de substitution qui permet de maintenir l’activité antibiotique de l’eravacycline contre les souches à Gram positif et à Gram négatif exprimant des mécanismes de résistance spécifiques contre les tétracyclines (c.-à-d., l’efflux induit par Tet(A), Tet(B) et Tet(K), la protection ribosomale induite par la Tet(M) et Tet(Q)). L’eravacycline n’est pas un substrat de la pompe MepA chez Staphylococcus aureus qui a été décrite comme étant un mécanisme de résistance contre la tigécycline. L’eravacycline n’est pas non plus affectée par des enzymes inactivant ou modifiant les aminosides.
Mécanisme de résistance
Une résistance à l’eravacycline a été observée chez des entérocoques porteurs de mutations dans le gène rpsJ. Il n’y a pas de résistance croisée entre l’eravacycline et d’autres classes d’antibiotiques comme les quinolones, les pénicillines, les céphalosporines et les carbapénèmes.
Le mécanisme de résistance bactérienne qui pourrait affecter l’eravacycline est associé à l’efflux intrinsèque non spécifique, qui fortement exprimé, confère la multirésistance (MDR).
Concentrations critiques
Les concentrations critiques ou seuils de concentrations minimales inhibitrices (CMI) à partir desquels est interprétée la sensibilité de la souche bactérienne, sont établies par le European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pour l’eravacycline et sont les suivantes: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Le rapport de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps sur la concentration minimale inhibitrice (ASC/CMI) de l’eravacycline a été considéré comme le paramètre le plus prédictif de l’activité in vitro, sur la base de données d’exposition observées chez l’Homme à l’état d’équilibre dans une expérimentation utilisant un chémostat, Ceci a été corroboré in vivo dans des modèles animaux d’infection expérimentale
Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques
L’efficacité a été démontrée dans des essais cliniques vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes, listées dans les IIAc, celles-ci étant sensibles à l’eravacycline in vitro:
- Escherichia coli
- Klebsiella pneumoniae
- Staphylococcus aureus
- Enterococcus faecalis
- Enterococcus faecium
- Streptococcus viridans sp.
Activité antibactérienne vis-à-vis d’autres bactéries pathogènes considérées pertinentes
Les données in vitro indiquent que la bactérie pathogène suivante n’est pas sensible à l’eravacycline :
- Pseudomonas aeruginosa
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’essais réalisés avec Xerava dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication d’IIAc (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L’eravacycline est administrée par voie intraveineuse et sa biodisponibilité est donc de 100 %.
Les valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques de l’eravacycline après des perfusions intraveineuses uniques et répétées (60 minutes) de 1 mg/kg, administrées à des adultes sains toutes les 12 heures sont présentées dans le tableau 2.
Tableau 2 Valeurs moyennes (CV en %) des paramètres pharmacocinétiques (PC) plasmatiques de l’eravacycline après des perfusions intraveineuses uniques et répétées chez des adultes sains Paramètres PC Moyenne arithmétique (CV) Dose d’eravacycline
Cmax tmaxa ASC0-12b t1/2
(ng/mL) (h) (ng*h/mL) (h)
Jour 1 1,0 (1,0-
1,0 mg/kg par voie 2 125 (15) 4 305 (14) 9 (21)
1,0) intraveineuse toutes
Jour 10 1,0 (1,0- 39
les 12 heures (n = 6) 1 825 (16) 6 309 (15)
1,0) (32)
a Moyenne (intervalle) représentée.
b ASC du jour 1 = ASC 0-12 après la première dose et ASC du jour 10 = ASC 0- 12 à l’état d’équilibre.
Distribution
La liaison in vitro de l’eravacycline aux protéines plasmatiques humaines augmente avec des concentrations croissantes, et est de 79 %, 86 % et 90 % (lié) aux concentrations de 0,1, 1 et 10 g/mL respectivement. Le volume de distribution moyen (CV) à l’état d’équilibre chez les volontaires sains après administration d’1 mg/kg toutes les 12 heures est d’environ 321 litres (6,35), ce qui est supérieur à la masse hydrique totale.
Biotransformation
L’eravacycline sous forme inchangée est le principal composant du médicament retrouvé dans le plasma humain et l’urine humaine. L’eravacycline est principalement métabolisée par oxydation induite par le CYP3A4 et par des FMO (Flavin-containing monooxygenase) du cycle pyrrolidine en TP-6208 et par épimérisation en TP-498 sur C-4. Des métabolites mineurs additionnels sont formés par glucuronidation, oxydation et hydrolyse. Les métabolites TP-6208 et TP-498 ne sont pas considérés pharmacologiquement actifs.
L’eravacycline est un substrat des transporteurs P-gp, OATP1B1 et OATP1B3, mais non de la BCRP.
Élimination
L’eravacycline est excrétée dans l’urine et les fèces. La clairance rénale et l’excrétion biliaire et intestinale directe représentent respectivement environ 35 % et 48 % de la clairance corporelle totale après l’administration d’une dose unique par voie intraveineuse de 60 mg de 14C-eravacycline.
Linéarité/non-linéarité
La Cmax et l’ASC de l’eravacycline chez les adultes sains augmentent de manière à peu près proportionnelle à la dose. L’accumulation est d’environ 45 % après l’administration intraveineuse de 1 mg/kg toutes les 12 heures.
Les paramètres pharmacocinétiques ASC et Cmax montrent une linéarité dans l’intervalle des doses étudiées au plan clinique après administrations répétées par voie intraveineuse d’éravacycline, mais avec des doses plus élevées l’augmentation de l’ASC et de la Cmax est légèrement inférieure à une augmentation qui aurait été proportionnelle à la dose.
Potentiel d’interactions médicamenteuses
L’eravacycline et ses métabolites ne sont pas des inhibiteurs du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 ou du CYP3A4 in vitro. L’eravacycline, le TP-498 et le TP- 6208 ne sont pas des inducteurs du CYP1A2, du CYP2B6 ou du CYP3A4.
L’eravacycline, le TP-498 et le TP-6208 ne sont pas des inhibiteurs des transporteurs BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 ou MATE2-K. Les métabolites TP-498 et TP-6208 ne sont pas des inhibiteurs de la P-gp in vitro.
Populations particulières
Insuffisance rénale La moyenne géométrique de la Cmax de l’eravacycline était augmentée de 8,8 % chez les sujets présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) par rapport aux volontaires sains avec un IC à 90 % -19,4; 45,2. La moyenne géométrique de l’ASC0-inf de l’eravacycline était diminuée de 4,0 % chez les sujets atteints d’IRT par rapport aux volontaires sains avec un IC à 90 % -14,0; 12,3.
Insuffisance hépatique La moyenne géométrique de la Cmax de l’eravacycline était augmentée de respectivement 13,9 %, 16,3 % et 19,7 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child- Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh) par rapport aux volontaires sains. La moyenne géométrique de l'’ASC0-inf de l’eravacycline était augmentée de respectivement 22,9 %, 37,9 % et 110,3 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère par rapport aux volontaires sains.
Sexe Dans une analyse pharmacocinétique de population de l’eravacycline, il n’a pas été observé de différences cliniquement pertinentes de l’ASC de l’eravacycline en fonction du sexe.
Personnes âgées (≥ 65 ans) Dans une analyse pharmacocinétique de population de l’eravacycline, il n’a pas été observé de différences cliniquement pertinentes de la pharmacocinétique de l’eravacycline en fonction de l’âge.
Population pédiatrique Une étude de pharmacocinétique de population a été menée. Celle-ci n’a pas été concluante et, par conséquent, la dose chez les enfants de moins de 12 ans/50 kg n’a pas pu être déterminée. L’exposition chez les adolescents (12 à 17 ans) pesant au moins 50 kg devrait être comparable à celle des adultes lorsqu’ils sont traités par 1 mg/kg toutes les 12 heures.
Poids Dans une analyse pharmacocinétique de population, il a été montré que l’élimination de l’eravacycline (clairance et volume) dépendait du poids corporel. Cependant, la différence d’exposition à l’eravacycline qui en résulte en termes d’ASC ne justifie pas des adaptations posologiques pour l’intervalle de poids étudiés. Aucune donnée n’est disponible chez les patients pesant plus de 137 kg. L’influence potentielle de l’obésité sévère sur l’exposition à l’eravacycline n’a pas été étudiée.
5.3Données de sécurité préclinique
Dans des études de toxicité après administration répétée menées chez le rat, le chien et le singe, une déplétion lymphoïde associée à une atrophie des ganglions lymphatiques, de la rate et du thymus a été observée. Une baisse des érythrocytes, des réticulocytes, des leucocytes et des plaquettes (chez le chien et le singe) associée à une hypocellularité médullaire, ainsi que des effets indésirables gastro-intestinaux (chez le chien et le singe) ont été observés avec l’eravacycline. Ces résultats ont été réversibles ou partiellement réversibles après 3 à 7 semaines sans traitement.
Une coloration osseuse (survenant en l’absence d’anomalies histologiques), a été observée chez des rats et des singes après 13 semaines de traitement par éravacycline. Cet effet ne s’est pas avéré complètement réversible après 7 semaines sans traitement.
L’administration par voie intraveineuse de doses élevées d’eravacycline a été associée à des effets cutanés (urticaire, prurit, gonflement et/ou érythème cutané) dans des études menées chez le rat et le chien.
Dans les études de fertilité conduites chez le rat mâle, l’administration d’eravacycline à des doses représentant environ 5 fois l’exposition clinique (basée sur l’AUC) a entraîné une réduction significative du nombre de gestations. Cette baisse a été réversible après 70 jours sans traitement (10 semaines), équivalant à un cycle spermatogenèse chez le rat. Des anomalies des organes reproducteurs mâles ont également été observées chez le rat au cours des études de toxicité répétée conduites pendant14 jours ou 13 semaines, et ce à des expositions représentant plus de 10 ou 5 fois l’exposition en clinique basée sur l’AUC. Ces anomalies consistaient en une dégénérescence des tubes séminifères, une oligospermie, la présence de débris cellulaires dans les épididymes, une rétention de spermatides dans les tubes séminifères, une augmentation de la rétention de spermatides dans les cellules de Sertoli et une vacuolisation des cellules de Sertoli avec une diminution du nombre de spermatozoïdes. Aucun effet indésirable n’a été observé sur l’accouplement ou la fertilité chez les rates.
Dans les études de toxicité de la reproduction, aucun effet indésirable n’a été observé, ni chez le rat à des expositions comparables à l’exposition clinique, ni chez le lapin à des expositions 1,9 fois supérieures à l’exposition clinique (basée sur l’AUC). Des doses 2 à 4 fois supérieures à l’exposition clinique (basée sur l’AUC) ont été associées à une toxicité maternelle (observations cliniques, diminution du gain de poids et de la prise alimentaire), à une réduction du poids corporel des fœtus et à des retards d’ossification chez les deux espèces, ainsi qu’à des avortements chez le lapin.
Les études menées chez l’animal indiquent que l’eravacycline traverse le placenta et qu’elle est retrouvée dans le plasma fœtal. L’eravacycline (et ses métabolites) sont excrétés dans le lait des rates allaitantes.
L’eravacycline n'est pas génotoxique. Aucune étude de cancérogénèse n’été conduite avec l’eravacycline.
Xerava peut présenter un risque de haute persistance dans les sédiments d’eau douce.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Mannitol (E421) Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH) Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)
6.2Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
6.3Durée de conservation
3 ans
La stabilité physico-chimique après reconstitution dans le flacon a été démontrée pendant 1 heure à 25 °C.
La stabilité physico-chimique après dilution a été démontrée pendant 72 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et pendant 12 heures à 25 ºC.
D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation après ouverture/reconstitution/dilution et avant l’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser
72 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la méthode de reconstitution/dilution prévient tout risque de contamination microbienne.
6.4Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 C et 8 C). Conserver le flacon dans la boîte à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5Nature et contenu de l’emballage
Flacon en verre de type I de 10 mL avec bouchon en caoutchouc butyle et capsule en aluminium.
Présentations : 1 flacon, 10 flacons et conditionnements multiples contenant 12 flacons (12 boîtes de 1).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d'élimination et de manipulation
Précautions générales
Chaque flacon est à usage unique.
Une technique aseptique doit être utilisée lors de la préparation de la solution pour perfusion.
Préparation de la solution reconstituée Chaque flacon de poudre, et ce pour le nombre de flacons requis, doit être reconstitué avec 5 mL d’eau pour préparations injectables ou 5 mL de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9%) solution injectable, puis agité doucement jusqu’à dissolution complète de la poudre. Les secousses ou les mouvements rapides doivent être évités, car ils peuvent provoquer la formation de mousse.
Après reconstitution, Xerava doit être une solution limpide, jaune pâle à orange. La solution ne doit pas être utilisée si des particules sont détectées ou si elle est trouble.
Préparation de la solution pour la perfusion Pour l’administration, la solution reconstituée doit être ensuite diluée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Le volume calculé de la solution reconstituée doit être ajouté à la poche de perfusion pour obtenir une concentration cible de 0,3 mg/mL, dans un intervalle de 0,2 à 0,6 mg/mL. Voir les exemples de calculs dans le tableau 3 (adultes) et le tableau 4 (adolescents de 12 à 17 ans).
Retourner doucement la poche de perfusion pour mélanger la solution.
Tableau 3 Exemples de calculs pour des patients adultes ayant un poids compris entre 40 kg et 200 kg1
Poids du Dose totale Nombre de Volume total de solution Taille recommandée de la patient (mg) flacons à reconstituée (mL) poche à perfusion (mL)
reconstituer (kg)
40 40 1 2 100 60 60 1 3 250 80 80 1 4 250 100 100 1 5 250 150 150 2 7,5 500 200 200 2 10 500
1 La dose exacte doit être calculée en fonction du poids du patient.
Pour les patients adultes pesant ≥ 40 kg à < 50 kg: Calculer le volume requis de solution reconstituée en fonction du poids du patient et injecter la solution dans une poche à perfusion de 100 mL.
Pour les patients adultes pesant de 50 kg à 100 kg: Calculer le volume requis de solution reconstituée en fonction du poids du patient et injecter la solution dans une poche à perfusion de 250 mL.
Pour les patients adultes pesant > 100 kg : Calculer le volume requis de solution reconstituée en fonction du poids du patient et injecter la solution dans une poche à perfusion de 500 mL.
Tableau 4 Exemples de calculs pour les patients adolescents (12 à 17 ans) pesant de 50 kg à 90 kg1
Poids du Dose totale Nombre de Volume total de Taille recommandée de la
patient (mg) flacons à solution reconstituée poche à perfusion (mL)
(kg) reconstituer (mL)
50 50 1 2,5 250
60 60 1 3 250
70 70 1 3,5 250
80 80 1 4 250
90 90 1 4,5 250
1 La dose exacte doit être calculée en fonction du poids spécifique du patient.
Pour les patients adolescents pesant entre 50 kg et 90 kg : Calculer le volume nécessaire de la solution reconstituée en fonction du poids du patient et injecter la solution dans une poche de perfusion de 250 mL.
Perfusion
Avant administration, la solution prête à l’emploi doit être examinée pour déceler d’éventuelles particules. Les solutions reconstituées et diluées contenant des particules visibles ou ayant un aspect trouble doivent être éliminées.
Après dilution, Xerava est administré par voie intraveineuse sur environ 1 heure.
La solution reconstituée et diluée doit être administrée uniquement par perfusion intraveineuse. Elle ne doit pas être administrée en bolus intraveineux.
Si une même ligne de perfusion intraveineuse est utilisée pour l’administration séquentielle de plusieurs médicaments, la ligne doit être rincée avant et après la perfusion avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
PAION Pharma GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Allemagne
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
EU/1/18/1312/003 EU/1/18/1312/004 EU/1/18/1312/005
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 20 septembre 2018 Date du dernier renouvellement : 12 avril 2023
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.