1Dénomination du médicament
Savene 20 mg/ml poudre et solvant pour solution à diluer pour perfusion.
2Composition qualitative et quantitative
Chaque flacon contient 500 mg de dexrazoxane (589 mg de chlorhydrate de dexrazoxane). Chaque ml contient 20 mg de dexrazoxane après reconstitution avec 25 ml de solvant Savene.
Excipients à effet notoire : Flacon de solvant pour perfusion : Potassium 98 mg/500 ml ou 5.0 mmol/l Sodium 1,61 g/500 ml ou 140 mmol/l
Pour tous les excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Poudre et solvant pour solution à diluer pour perfusion.
Flacon de poudre : Lyophilisat blanc à blanc cassé.
Flacon de solvant pour perfusion : Solution isotonique transparente (295 mOsml/l, pH environ 7,4).
4Données cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Savene est indiqué chez l’adulte pour le traitement de l'extravasation d'anthracycline.
4.2Posologie et mode d'administration
Savene doit être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l’utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.
Posologie Le traitement doit être administré une fois par jour pendant 3 jours consécutifs. La posologie recommandée est : Jour 1 : 1 000 mg/m2 Jour 2 : 1 000 mg/m2 Jour 3 : 500 mg/m2
La première perfusion doit être commencée dès que possible et dans les six heures suivant l'accident. Le traitement des Jours 2 et 3 doit commencer à la même heure (+/- 3 heures) que le premier jour.
Pour les patients dont la surface corporelle est supérieure à 2 m2, la dose unique ne doit pas dépasser 2 000 mg.
Insuffisance rénale Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée à sévère, (clairance de la créatinine <40 ml/min), la dose de Savene doit être réduite de 50 % (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique Le dexrazoxane n’a pas été étudié chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique, son utilisation chez ces patients est déconseillée (voir rubrique 4.4).
Personnes âgées La sécurité et l'efficacité du dexrazoxane n'ont pas été évaluées chez les personnes âgées, son utilisation chez ces patients est déconseillée.
Enfants La sécurité et l’efficacité de Savene n’ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 18 ans et aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration Pour utilisation intraveineuse après reconstitution et dilution. Pour les instructions sur la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, se reporter à la rubrique 6.6. La dose indiquée doit être administrée en perfusion intraveineuse pendant 1- 2 heures, dans une veine large située dans une extrémité/zone autre que celle affectée par l'extravasation. Pour permettre un débit sanguin suffisant, retirer au minimum 15 minutes avant l'administration de Savene les dispositifs de refroidissement (par exemple, sachets de glace) apposés sur la zone à traiter.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Surveillance continue Après le traitement et jusqu'à la guérison, un examen local doit être régulièrement effectué.
En cas de suspicion d'une extravasation de composés vésicants autres que des anthracyclines par le même accès intraveineux (par ex., avec la vincristine, la mitomycine et la vinorelbine), Savene n'aura aucun effet sur la réaction provoquée par ces composés.
Dans la mesure où Savene est administré à des patients suivant un traitement cytotoxique avec anthracycline, son potentiel cytotoxique (en particulier la toxicité hématologique réversible avec un nadir se produisant aux jours 11-12) sera par conséquent ajouté à celui de la chimiothérapie administrée. Par conséquent une surveillance hématologique doit être régulièrement effectuée.
Surveillance des fonctions hépatique et rénale Etant donné que des atteintes de la fonction hépatique (augmentation des transaminases et de la bilirubine) peuvent se produire (en particulier à des doses supérieures à 1 000 mg/m2 de dexrazoxane), il est recommandé d'effectuer des tests de routine de la fonction hépatique avant chaque administration de dexrazoxane chez les patients présentant, à l’initiation du traitement par Savene, des troubles de la fonction hépatique (voir rubrique 4.2).
Etant donné que l'insuffisance rénale peut ralentir l'élimination du dexrazoxane, les patients souffrant de troubles de la fonction rénale doivent être surveillés en vue de détecter les éventuels signes d’une toxicité hématologique (voir rubrique 4.2 pour les recommandations posologiques chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <40 ml/min)).
Réaction anaphylactique Des réactions anaphylactiques, incluant angioedème, réactions cutanées, bronchospasmes, détresse respiratoire, hypotension et perte de conscience ont été observées chez les patients traités avec du
dexrazoxane et des anthracyclines (voir rubrique 4.8). Les antécédents d’allergie au dexrazoxane doivent être examinés avec attention avant l’administration (voir rubrique 4.3).
Femmes en âge de procréer / contraception féminine et masculine Le dexrazoxane étant mutagène et étant utilisé avec des anthracyclines, connues pour avoir des propriétés cytotoxiques, mutagènes et embryotoxiques, il doit être recommandé aux hommes et aux femmes sexuellement actifs en âge de procréer de ne pas concevoir d’enfant/débuter de grossesse et d’utiliser des mesures contraceptives efficaces pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après la fin de celui-ci. Les femmes doivent informer immédiatement leur médecin si elles sont enceintes (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Contenu en potassium et sodium Le solvant pour Savene contient 98 mg de potassium par flacon de 500 ml. Ceci doit être pris en compte chez les patients ayant une fonction rénale altérée ou chez ceux ayant un régime contrôlé en potassium. La concentration plasmatique de potassium doit faire l'objet d'une surveillance attentive chez les patients présentant un risque d'hyperkaliémie. Le solvant pour Savene contient aussi 1,61 g de sodium par flacon de 500 ml, ce qui équivaut à 81 % de l’apport quotidien maximum en sodium de 2 g recommandé par l’OMS pour un adulte.
4.5Interactions médicamenteuses et autres formes d'interaction
Association contre-indiquée : Vaccin antiamaril (fièvre jaune) : Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (voir rubrique 4.3).
Association non recommandée :
- Autres vaccins vivants atténués : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente ou par une chimiothérapie concomitante. Utiliser si possible un vaccin inactivé (poliomyélite).
- Ne pas administrer de diméthylsulfoxide (DMSO) chez les patients qui reçoivent du dexrazoxane pour le traitement de l’extravasation des anthracyclines (voir rubrique 5.3).
- Phénytoïne : les agents cytotoxiques peuvent réduire l'absorption de la phénytoïne, entraînant une recrudescence des convulsions. Le dexrazoxane n’est pas recommandé en association à la phénytoïne.
Association à évaluer avec attention : Ciclosporine, tacrolimus : immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.
Interactions communes à tous les cytotoxiques :
- En raison de l'augmentation du risque thrombotique chez les patients souffrant d'affections malignes, l'utilisation d'anticoagulants est fréquente. En raison de l'interaction possible des agents cytotoxiques avec les anticoagulants oraux, les patients sous traitement anticoagulant doivent faire l'objet d'une surveillance plus fréquente.
- Le dexrazoxane risquant d'accroître la toxicité du cycle de chimiothérapie au cours duquel l'incident s'est produit, les paramètres hématologiques doivent faire l'objet d'une surveillance attentive (voir rubrique 4.4)
Interaction spécifique au dexrazoxane : Les tests sur les cinq principales isoenzymes du cytochrome P450 (CYP1A, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) n'ont montré aucune inhibition de ces isoenzymes par le dexrazoxane.
La co-administration de doxorubicine (50 à 60 mg/m2) ou d’épirubicine (60 à 100 mg/m2), n’a pas affecté de manière significative la pharmacocinétique du dexrazoxane. Dans les études, le dexrazoxane n’a pas affecté la pharmacocinétique de la doxorubicine. Des données limitées provenant d’études suggèrent que la clairance de l’épirubicine pourrait augmenter lorsque le dexrazoxane est pré- administré, ce qui a été le cas avec de fortes doses d’épirubicine (120-135 mg/m2). Il convient de noter que dans ces études, le dexrazoxane avait été administré avant l’anthracyline.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / contraception féminine et masculine Le dexrazoxane étant mutagène et étant utilisé avec des anthracyclines, connues pour avoir des propriétés cytotoxiques, mutagènes et embryotoxiques, il doit être recommandé aux hommes et aux femmes sexuellement actifs en âge de procréer de ne pas concevoir d’enfant/débuter de grossesse et d’utiliser des mesures contraceptives efficaces pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après la fin de celui-ci. Les femmes doivent informer immédiatement leur médecin si elles sont enceintes (voir rubrique 4.3).
Grossesse Il n’y a pas de données sur l’utilisation du dexrazoxane chez la femme enceinte. Toutefois, le dexrazoxane peut entraîner des effets délétères chez le fœtus lorsqu’il est administré à la femme enceinte. Les études menées chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le dexrazoxane ne doit pas être administré au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement Il n’existe pas de donnée sur le passage de dexrazoxane dans le lait maternel. En raison de la sévérité des effets indésirables potentiels chez le nouveau-né allaité et exposé au dexrazoxane, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par Savene (voir rubrique 4.3.).
Fertilité Les données de fertilité disponibles, issues d’études menées sur l’animal, sont limitées, mais des changements testiculaires ont été observés chez les rats et les lapins après l'administration de doses répétées (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Des cas de vertige, somnolence et syncope ont été rapportés chez quelques patients inclus dans les études TT01 et TT02 évaluant Savene (voir rubrique 4.8). Le dexrazoxane a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Plusieurs publications portant sur plus de 1 000 patients ont fait apparaître l’existence uniforme d’effets indésirables dose-dépendants. Les plus fréquents sont : nausées/vomissements, myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénie), réactions au site d’injection, diarrhée, stomatite et augmentation des transaminases hépatiques (ALAT/ASAT). Tous ces effets indésirables ont été rapidement réversibles.
Les informations suivantes sont issues de deux études cliniques (TT01 et TT02) portant sur l'administration de Savene chez des patients ayant présenté une extravasation au cours d’une chimiothérapie.
Les effets indésirables rapportés avec le dexrazoxane ont été ceux habituellement observés avec une chimiothérapie standard : nausées/vomissements chez environ un tiers des patients, neutropénie et thrombocytopénie chez environ la moitié des patients, plus rarement augmentation des transaminases hépatiques (ALAT/ASAT). Les réactions indésirables observées dans les deux études sont répertoriés ci-dessous.
Incidence des réactions indésirables (convention MedDRA) observées dans les études TT01 et TT02 (n = 80 patients) (Les chiffres concernant les troubles se rapportant aux affections hématologiques et à celles du système lymphatique sont regroupés avec les valeurs biologiques) Les réactions indésirables rapportées ci-dessous le sont selon leur fréquence de survenue :
Très fréquents : ≥ 1/10 Fréquents : ≥ 1/100 à < 1/10 Peu fréquents : ≥ 1/1000 à < 1/100 Rares : ≥ 1/10 000 à < 1/1000 Très rares : < 1/10 000
Classes de systèmes Fréquence Réactions indésirables d'organes
Infections et infestations Très fréquent Infection postopératoire
Fréquent Infection Infection neutropénique
Affections du système Inconnue Réactions anaphylactiques immunitaire Inconnue Hypersensibilité Troubles du Fréquent Perte d'appétit
métabolisme et de la nutrition
Affections du système Fréquent Vertiges nerveux Perte sensitive
Syncope Tremblements
Affections vasculaires Fréquent Phlébite Thrombophlébite superficielle Thrombose veineuse des membres
Affections respiratoires, Fréquent Dyspnée thoraciques et
médiastinales Pneumonie Affections gastro- Très fréquent Nausées intestinales Fréquent Vomissements
Diarrhée Stomatite Bouche sèche
Affections de la peau et Fréquent Alopécie des tissus sous-cutanés Prurit Affections musculo- Fréquent Myalgie
squelettiques et systémiques
Affections des organes Fréquent Hémorragie vaginale de reproduction et du sein
Troubles généraux et Très fréquent Douleur au site d’injection anomalies au site Fréquent Pyrexie d'administration Phlébite au point d’injection
Erythème au point d’injection Fatigue Induration au point d'injection Tuméfactions au point d'injection Œdème périphérique Somnolence
Classes de systèmes Fréquence Réactions indésirables d'organes
Investigations Fréquent Perte de poids
Lésions, intoxications et Fréquent Complication de la plaie complications liées aux procédures
Incidence des anomalies biologiques dans les études TT01 et TT02 (n = 80 patients)
Nbre de patient avec CTC grades 3-4
Test valeur de base N %
Hémoglobine 80 2 2,5 %
Leucocytes 80 36 45,0 %
Neutrophiles 78 36 46,2 %
Plaquettes 80 17 21,3 %
Hyponatrémie 79 5 6,3 %
Hypokaliémie 79 2 2,5 %
Hyperkaliémie 79 0 0,0 %
Phosphatases alcalines 77 0 0,0 %
Bilirubine 77 1 1,3 %
ASAT 57 2 3,5 %
ALAT 71 3 3,9 %
Créatinine 76 2 2,6 %
LDH 78 0 0,0 %
Hypocalcémie (calcium
total) 28 2 7,1 %
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Les signes et symptômes probables de surdosage sont : leucopénie, thrombocytopénie, nausées, vomissements, diarrhée, réactions cutanées et alopécie. Le traitement doit être symptomatique.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Médicaments détoxifiants dans un traitement cytostatique, code ATC : V03AF02
Deux propriétés pharmacodynamiques du dexrazoxane sont décrites dans la littérature :
1. Prévention de la cardiotoxicité des anthracyclines 2. Effet anticancéreux
Mécanisme d'action Le dexrazoxane est associé à deux mécanismes d'action majeurs :
1. Chélation du fer, en particulier par l'intermédiaire de son métabolite à cycle ouvert, réduisant ainsi le stress oxydatif dépendant du fer responsable de la cardiotoxicité des anthracyclines.
2. Inhibition de la topo-isomérase II.
La contribution de ces 2 mécanismes à la protection tissulaire après une extravasation d'anthracycline, n’est pas connue.
La chélation est aussi probablement responsable d’une augmentation de l'excrétion de fer et de zinc dans les urines et de la diminution de la concentration de calcium sérique (comme l'indiquent quelques études).
Efficacité et sécurité cliniques Le programme clinique relatif à Savene (dexrazoxane) comportait deux études multicentriques en ouvert à un seul bras. L'objectif global de chaque étude était d’évaluer l'efficacité de Savene, administré par voie intraveineuse, dans la prévention des lésions tissulaires liées à l’extravasation d'une anthracycline, et par conséquent le recours à l'excision chirurgicale des tissus affectés, habituellement pratiquée dans ces cas.
En raison de la rareté de cet accident, seules des données historiques ont pu être utilisées pour comparaison (des taux de chirurgie de 35-50 % ont été rapportés, et dans un pays un taux de 100 %, pour des cas confirmés par biopsie.)
Le schéma posologique était identique dans les deux études. Le traitement par Savene devait commencer dans les 6 heures suivant l'incident et être répété au bout de 24 et 48 heures. Les deux premières doses étaient de 1 000 mg/m2 et la troisième de 500 mg/m2.
Pour que les patients puissent être inclus dans l'analyse d'efficacité des études, l'extravasation d'anthracycline devait être confirmée par microscopie à fluorescence d'une ou plusieurs biopsies.
Pour les besoins de l’étude, les patients dont l'extravasation s'était produite avec un cathéter veineux central n'étaient pas inclus dans l'évaluation de l'efficacité.
Les patients présentant une neutropénie et une thrombocytopénie de grade > 1 selon les Critères Communs de Toxicité (CTC) n'ont pas été inclus dans les études cliniques.
Vingt-trois patients ont été inclus dans l'étude TT01 et ont reçu un traitement par Savene. Dix-huit étaient évaluables pour l'efficacité et la sécurité, les cinq autres patients étaient évaluables uniquement pour la toxicité. Aucun patient n'a dû subir une intervention chirurgicale.
Cinquante-sept patients ont été inclus dans l'étude TT02 et ont reçu la première dose de Savene. 36 d'entre eux ont été évaluables pour l'efficacité. Un seul a subi une intervention chirurgicale.
Tous les patients des deux études avaient reçu une anthracycline, le composé le plus couramment administré était l'épirubicine (56 % des patients).
Dans les deux études, le traitement par dexrazoxane a évité le développement d'une nécrose, a permis, dans la majorité des cas (70,4%), la poursuite de la chimiothérapie selon le planning prévu, et a réduit la survenue des séquelles (seules quelques séquelles légères à long terme ont été observées).
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Savene doit être administré uniquement par voie intraveineuse.
Distribution Les données bibliographiques démontrent que la cinétique sérique du dexrazoxane, après administration par voie intraveineuse, suit un modèle ouvert à 2 compartiments, indépendant du schéma posologique et de la dose. Les volumes apparents de distribution sont de 0,13-1,3 l/kg (médiane 0,49 l/kg). Le volume de distribution est indépendant de la dose. L'AUC est proportionnelle à la dose. La distribution tissulaire est rapide, les niveaux les plus élevés de molécule mère inchangée
et de produit d’hydrolyse apparaissant dans le foie et les reins. La liaison du dexrazoxane aux protéines est d'environ 2 %.
Biotransformation Dans un premier temps, le dexrazoxane subit une hydrolyse intracellulaire, en deux intermédiaires à un cycle ouvert (B et C), puis à sa forme à 2 cycles ouverts (ADR-925) dont la structure est similaire à l'EDTA, un fort chélateur du fer et des cations divalents sous forme d'ions calcium.
Elimination Le dexrazoxane présente une cinétique d'élimination biphasique. La demi-vie d'élimination initiale (alpha) est de 0,18-1 h (médiane 0,34 h) et la demi-vie d'élimination terminale est de 1,9-9,1 h (médiane 2,8 h). L'élimination urinaire totale du dexrazoxane inchangé est de 34 %-60 %. La clairance systémique est indépendante de la dose. La pharmacocinétique des métabolites provient d'une seule étude avec cinq patients. La demi-vie d'élimination moyenne des métabolites B et C à un cycle ouvert est, respectivement, de 0,9-3,9 h (n=5) et 0,5-0,8 h (n=3). La demi-vie d'élimination du métabolite ADR-925 à 2 cycles ouverts n'est pas indiquée dans la littérature. L'ADR-925 augmente d'un facteur de trois dans les 15 min. suivant l'injection de 1500 mg/m2, puis reste relativement constant, en plateau, pendant 4 heures et diminue de moitié au bout de 24 heures.
Les études in vitro sur des microsomes humains ont montré une stabilité élevée du dexrazoxane indiquant l'improbabilité d'un métabolisme majeur via le cytochrome P450.
Les données disponibles ne permettent pas de tirer des conclusions quant aux facteurs pharmacocinétiques intrinsèques tels que l'âge, le sexe, la race et le poids. Les variabilités pharmacocinétiques inter et intra-individuelles n'ont pas été systématiquement étudiées. La variabilité interindividuelle calculée sous forme de coefficient de variation (% CV) à partir d'un nombre limité de patients, a été estimée à environ 30 % pour les principaux paramètres pharmacocinétiques.
Insuffisance rénale Comparé aux sujets normaux (clairance de la créatinine (CLCR) >80 mL/min), l’exposition était 2 fois supérieure chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée (CLCR de 30 à 50 mL/min) à sévère (CLCR <30 mL/min). La modélisation indique qu’une exposition équivalente (ASC0-inf) pourrait être obtenue si la posologie était réduite de 50 % chez les sujets dont la CLCR est inférieure à 40 mL/min comparé aux sujets témoins (CLCR >80 mL/min) (voir rubrique 4.2).
Pharmacocinétique chez les patients présentant des extravasations L’essai clinique TT04 a été mené avec 6 patientes recevant un traitement de l’extravasation des anthracyclines. Le but était d’examiner la pharmacocinétique d’un schéma thérapeutique du dexrazoxane de 3 jours et son efficacité sur l’extravasation des anthracyclines chez les patients. Les clairances systémiques étaient similaires entre le jour 1 (9,9 L/h ± 3,1) et le jour 2 (11,1 L/h ± 4,5), et ne différaient pas de celles rapportées dans la littérature. Le volume de distribution du dexrazoxane à l’état d’équilibre était de 30,5 L ± 11,1 au jour 1 et de 35,8 L ± 19,7 au jour 2. La demi-vie d’élimination terminale était constante pendant les jours 1 à 3 (2,1 – 2,2 h). Les valeurs moyennes de l’ASC0-24 au jour 1 et au jour 2 étaient comparables, et l’ASC0-last au jour 3 était approximativement la moitié de celle des deux premiers jours, ce qui indique que la pharmacocinétique du dexrazoxane est dose-dépendante. L’ensemble des gammes et les valeurs moyennes de l’ASC0-24 entre les jours étaient très similaires; il ne semble pas qu’il y ait une accumulation significative de dexrazoxane.
5.3Données de sécurité précliniques
Des études de toxicité à doses répétées de dexrazoxane ont montré que les principaux organes cibles sont les tissus à division cellulaire rapide : moelle osseuse, tissu lymphoïde, testicules et tube digestif. La myélosuppression est par conséquent courante. Les effets observés ont été plus importants au cours de l'administration chronique qu’au cours de l'administration aiguë. La toxicité en association à la doxorubicine était additive et non synergique. Le dexrazoxane possède une activité mutagène. Son potentiel carcinogène n'a pas été étudié, mais le razoxane (mélange racémique de dexrazoxane et de levrazoxane) a été associé au développement de
tumeurs malignes chez les souris (néoplasmes lymphoïdes) et les rats (cancers de l'utérus) après administration pendant une période prolongée. Ces deux effets sont attendus pour cette classe de composés.
Les données de fertilité disponibles, issues d’études menées sur l’animal, sont limitées, mais des changements testiculaires ont été observés chez les rats et les lapins après l'administration de doses répétées. Le razoxane s'est avéré embryotoxique chez la souris, le rat et le lapin et tératogène chez le rat et la souris.
Lorsque des souris avec extravasation expérimentale de daunorubicine ont été traitées avec du dexrazoxane donné par voie systémique et associé à l'application locale de DMSO sur la peau affectée par la daunorubicine, 67 % ont développé de petites lésions cutanées, alors que le traitement par dexrazoxane seul a complètement empêché la nécrose cutanée induite par la daunorubicine dans un autre groupe de souris. Par conséquent, le DMSO ne doit pas être utilisé chez les patients traités avec du dexrazoxane, pour traiter l'extravasation d'anthracycline.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Flacon de poudre Néant
Flacon de solvant Chlorure de sodium Chlorure de potassium Chlorure de magnésium hexahydraté Trihydrate d'acétate de sodium Gluconate de sodium Hydroxyde de sodium Eau pour préparations injectables
6.2Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
6.3Durée de conservation
Poudre et solvant : 3 ans.
Après reconstitution et dilution : La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 4 heures quand le produit est conservé entre 2 et 8 °C. Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution/dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 4 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C.
6.4Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Conserver les flacons de poudre et les flacons de solvant pour perfusion dans l'emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation après reconstitution et dilution du médicament, se reporter à la rubrique 6.3.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Savene poudre : flacons de 36 ml, en verre de type I de couleur ambre avec bouchon en caoutchouc chlorobutyle et capuchon détachable.
Savene solvant : flacons de 500 ml en verre de type I (Ph. Eur.)
Présentations : Savene est disponible sous forme de kit d’urgence comprenant 10 flacons de poudre Savene et 3 flacons de solvant Savene fournis avec 3 accroche-flacons.
6.6Précautions particulières d'élimination et manipulation
Avant la perfusion, la poudre Savene doit être reconstituée avec 25 ml de solvant Savene pour obtenir une concentration de 20 mg de dexrazoxane par ml. Le concentré obtenu est légèrement jaune.
Le concentré doit, ensuite, être dilué à nouveau dans le reste du solvant Savene.
Manipuler et préparer avec précaution le concentré, puis la solution reconstituée. Adopter des procédures appropriées à la manipulation de produits médicaux cytotoxiques. La préparation ne doit pas être manipulée par une femme enceinte. L’utilisation de gants et d’autres vêtements de protection pour éviter tout contact cutané est recommandée. Des réactions cutanées ont été signalées à la suite d’un contact avec le dexrazoxane. En cas de contact de la poudre ou de la solution avec la peau ou les muqueuses, rincer immédiatement et abondamment à l'eau.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
CNX Therapeutics Ireland Limited 5th Floor Rear, Connaught House 1 Burlington Road Dublin 4, Dublin Irlande
9DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation 28 juillet 2006 Date du dernier renouvellement 18 juillet 2011
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.