1Dénomination du médicament
NovoEight 250 UI, poudre et solvant pour solution injectable NovoEight 500 UI, poudre et solvant pour solution injectable NovoEight 1 000 UI, poudre et solvant pour solution injectable NovoEight 1 500 UI, poudre et solvant pour solution injectable NovoEight 2 000 UI, poudre et solvant pour solution injectable NovoEight 3 000 UI, poudre et solvant pour solution injectable
2Composition qualitative et quantitative
NovoEight 250 UI, poudre et solvant pour solution injectable. Chaque flacon de poudre contient nominalement 250 UI de facteur VIII de coagulation humain (ADNr), turoctocog alfa.
Après reconstitution NovoEight contient environ 62,5 UI/ml de facteur VIII de coagulation humain (ADNr), turoctocog alfa.
NovoEight 500 UI, poudre et solvant pour solution injectable. Chaque flacon de poudre contient nominalement 500 UI de facteur VIII de coagulation humain (ADNr), turoctocog alfa.
Après reconstitution NovoEight contient environ 125 UI/ml de facteur VIII de coagulation humain (ADNr), turoctocog alfa.
NovoEight 1 000 UI, poudre et solvant pour solution injectable. Chaque flacon de poudre contient nominalement 1 000 UI de facteur VIII de coagulation humain (ADNr), turoctocog alfa.
Après reconstitution NovoEight contient environ 250 UI/ml de facteur VIII de coagulation humain (ADNr), turoctocog alfa.
NovoEight 1 500 UI, poudre et solvant pour solution injectable. Chaque flacon de poudre contient nominalement 1 500 UI de facteur VIII de coagulation humain (ADNr), turoctocog alfa.
Après reconstitution NovoEight contient environ 375 UI/ml de facteur VIII de coagulation humain (ADNr), turoctocog alfa.
NovoEight 2 000 UI, poudre et solvant pour solution injectable. Chaque flacon de poudre contient nominalement 2 000 UI de facteur VIII de coagulation humain (ADNr), turoctocog alfa.
Après reconstitution NovoEight contient environ 500 UI/ml de facteur VIII de coagulation humain (ADNr), turoctocog alfa.
NovoEight 3 000 UI, poudre et solvant pour solution injectable. Chaque flacon de poudre contient nominalement 3 000 UI de facteur VIII de coagulation humain (ADNr), turoctocog alfa.
Après reconstitution NovoEight contient environ 750 UI/ml de facteur VIII de coagulation humain (ADNr), turoctocog alfa.
Le titre (UI) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopée européenne (Ph. Eur). L’activité spécifique de NovoEight est d’environ 8 300 UI/mg de protéine.
Le turoctocog alfa (facteur VIII de coagulation humain (ADNr)) est une protéine purifiée constituée de 1 445 acides aminés avec un poids moléculaire approximatif de 166 kDA. Il est produit par la technique de l'ADN recombinant sur cellules ovariennes d’hamster chinois (CHO) et préparé sans addition de protéines d'origine humaine ou animale lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.
Le turoctocog alfa est un facteur VIII de coagulation humain recombinant avec un domaine B tronqué (le domaine B comporte 21 acides aminés identiques à ceux du domaine B du FVIII endogène) sans autres modifications de la séquence d'acides aminés.
Excipient à effet notoire Chaque flacon reconstitué contient 30,5 mg de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Poudre et solvant pour solution injectable.
Poudre ou agglomérat friable de couleur blanche à légèrement jaune.
Solution injectable limpide et incolore.
4Données cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients présentant une hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).
NovoEight peut être utilisé à tout âge.
4.2Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie.
Surveillance du traitement Au cours du traitement, une mesure appropriée des taux de facteur VIII est recommandée afin d'évaluer la dose à administrer et la fréquence de renouvellement des injections. Selon les patients, la réponse au facteur VIII peut varier, ce qui démontre la variabilité des demi-vies et des taux de récupération. Une dose basée sur le poids corporel peut nécessiter un ajustement chez les patients présentant une insuffisance pondérale ou un surpoids. Une étude pharmacocinétique à dose unique menée chez des patients adultes a montré que la concentration maximale (Cmax) et l'exposition totale (ASC) ont augmenté avec l'IMC croissant, ce qui indique que des ajustements posologiques peuvent être nécessaires. Une augmentation de la dose peut être nécessaire chez les patients en insuffisance pondérale (IMC < 18,5 kg/m²) et une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients obèses (IMC ≥ 30 kg/m²), cependant les données ne sont pas suffisantes pour recommander un ajustement de la dose spécifique, voir rubrique 5.2.
Dans le cas particulier d'une intervention chirurgicale majeure, un suivi précis du traitement substitutif par des tests de la coagulation (activité plasmatique de facteur VIII) est indispensable.
Lors de l'utilisation d'un test in vitro chronométrique en un temps basé sur le temps de céphaline activée (TCA) pour déterminer l'activité du facteur VIII dans les échantillons sanguins des patients, les
résultats de l'activité du facteur VIII plasmatique peuvent être significativement affectés à la fois par le type de réactif pour le TCA et par l'étalon de référence utilisé dans le test. Par ailleurs, il peut y avoir des différences significatives entre les résultats obtenus par un test chronométrique en un temps basé sur le TCA et le test chromogénique selon la Pharmacopée Européenne. Ceci a son importance en particulier lors du changement de laboratoire et/ou des réactifs utilisés dans le test.
Posologie La dose et la durée du traitement de substitution dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie, ainsi que de l'état clinique du patient.
Le nombre d'unités de facteur VIII administré s'exprime en Unités Internationales (UI) par rapport au standard actuel de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante du facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au taux plasmatique humain normal), soit en Unités Internationales (par rapport à un Standard International pour le facteur VIII plasmatique).
Une Unité Internationale (UI) d’activité coagulante du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII présente dans un ml de plasma humain normal.
Traitement à la demande Le calcul de la dose nécessaire en facteur VIII est basé sur le résultat empirique qu'une Unité Internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité en facteur VIII plasmatique de 2 UI/dl. La dose nécessaire est déterminée en utilisant la formule suivante :
Nombre d'UI nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg par UI/dl).
La dose et la fréquence d'administration doivent toujours être adaptées à chaque patient en fonction de l'efficacité clinique constatée.
En cas de survenue de l’un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur VIII ne doit pas chuter en-dessous du taux d'activité plasmatique indiqué (en % de la normale ou UI/dl) pendant la durée correspondante. Le tableau suivant peut servir de guide pour la détermination des posologies à administrer lors des épisodes hémorragiques et en cas de chirurgie :
Tableau 1 Guide pour la détermination des posologies à administrer lors des épisodes hémorragiques et en cas de chirurgie
Intensité de l'hémorragie / type Taux de FVIII nécessaire Fréquence des injections (heures) / d'intervention chirurgicale (%) (UI/dl) durée du traitement (jours)
Hémorragie
Début d’hémarthrose, d’hémorragie 20 à 40 Répéter l’injection toutes les 12 à musculaire ou buccale 24 heures, pendant au moins 1 jour,
jusqu'à la fin de l'épisode hémorragique indiquée par la disparition de la douleur ou l'obtention d'une cicatrisation
Hémarthrose, hémorragie musculaire 30 à 60 Répéter l’injection toutes les 12 à ou hématome plus étendus 24 heures pendant 3 à 4 jours ou
plus jusqu'à disparition de la douleur et de l'invalidité aiguë
Hémorragies mettant en jeu le 60 à 100 Répéter l’injection toutes les 8 à pronostic vital 24 heures jusqu'à disparition du
Intensité de l'hémorragie / type Taux de FVIII nécessaire Fréquence des injections (heures) / d'intervention chirurgicale (%) (UI/dl) durée du traitement (jours)
risque vital Chirurgie
Mineure dont extraction dentaire 30 à 60 Injection toutes les 24 heures, pendant au moins 1 jour, jusqu'à l'obtention d'une cicatrisation
Majeure 80 à 100 Répéter l’injection toutes les 8 à
(pré- et post-opératoire) 24 heures jusqu'à obtention d'une
cicatrisation suffisante de la plaie, puis poursuivre le traitement pendant au moins 7 jours supplémentaires pour maintenir l'activité coagulante du facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl)
Prophylaxie Pour le traitement prophylactique à long terme des hémorragies chez les patients présentant une hémophilie A sévère, les doses usuelles recommandées sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel tous les deux jours ou de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 fois par semaine. Chez les adultes et les adolescents (> 12 ans) un schéma posologique moins fréquent (40 à 60 UI/kg tous les 3 jours ou 2 fois par semaine) sera envisagé. Dans certains cas, surtout chez le sujet jeune, des intervalles plus rapprochés entre les doses ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires.
Chirurgie Il existe une expérience limitée concernant la chirurgie chez les enfants.
Sujets âgés Il n'existe aucune expérience chez les patients de plus de 65 ans.
Population pédiatrique Pour le traitement prophylactique à long terme des hémorragies chez les patients de moins de 12 ans, des doses de 25 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel tous les deux jours ou de 25 à 60 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 fois par semaine sont recommandées. Pour les enfants de plus de 12 ans, les doses recommandées sont identiques à celles des adultes.
Mode d’administration Voie intraveineuse.
La vitesse d’injection recommandée pour NovoEight est de 1 à 2 ml/min. Elle doit être déterminée en fonction du niveau de confort du patient.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Réaction allergique connue aux protéines de hamster.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.
Hypersensibilité Des réactions allergiques de type hypersensibilité sont possibles avec NovoEight. Le produit contient des traces de protéines de hamster, qui peuvent provoquer des réactions allergiques chez certains patients. En cas d'apparition de symptômes d'hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d’interrompre immédiatement leur traitement et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes précoces de réactions d’hypersensibilité, incluant urticaire, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension et anaphylaxie.
En cas de choc, le traitement médical standard du choc doit être mis en place.
Inhibiteurs L’apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients présentant une hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines (IgG) dirigées contre l'activité pro-coagulante du facteur VIII et sont quantifiés en Unités Bethesda (UB) par ml de plasma par le test de Bethesda modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la gravité de la maladie ainsi qu’à l'exposition au facteur VIII, ce risque étant plus élevé au cours des 50 premiers jours d'exposition mais persistant tout au long de la vie bien qu’il soit peu fréquent.
La pertinence clinique de l’apparition d’inhibiteurs dépendra du titre d’inhibiteurs ; un faible titre présente un risque de réponse clinique insuffisante moins élevé qu’un titre élevé d’inhibiteurs.
D’une manière générale, tous les patients traités par des facteurs VIII de coagulation doivent être surveillés attentivement par une observation clinique appropriée et des tests biologiques afin de détecter l’apparition d'inhibiteurs. Si les taux attendus d'activité plasmatique du facteur VIII ne sont pas atteints ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée avec une dose appropriée, un test de dépistage de la présence d'inhibiteurs du facteur VIII doit être effectué. Chez les patients présentant des taux élevés d'inhibiteurs, le traitement par facteur VIII peut se révéler inefficace ; dans ce cas, des alternatives thérapeutiques doivent être envisagées. Ces patients doivent être pris en charge par des médecins expérimentés dans le traitement de l’hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.
Evènement cardiovasculaire Chez les patients ayant des facteurs de risque cardiovasculaire, une thérapie de substitution avec un FVIII peut augmenter le risque cardiovasculaire.
Complications liées au cathéter Si un dispositif pour accès veineux central (DAVC) est nécessaire, le risque de complications liées au dispositif, incluant infections locales, bactériémie et thrombose au site du cathéter, doit être pris en compte. Il est vivement recommandé de noter, pour chaque patient, le nom et le numéro de lot du produit à chaque administration de NovoEight, à des fins de traçabilité entre le patient et le lot du médicament.
Population pédiatrique Les mises en garde et précautions d'emploi mentionnées s'appliquent aussi bien aux adultes qu'aux enfants.
Considérations liées à l’excipient Chaque flacon reconstitué contient 30,5 mg de sodium équivalent à 1,5 % de l’apport journalier maximal qui est de 2 g de sodium par jour par adulte selon les recommandations de l’OMS.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune interaction du facteur VIII de coagulation humain (ADNr) avec d'autres médicaments n'a été rapportée.
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Aucune étude de reproduction animale n’a été réalisée avec NovoEight. En raison de la rareté de l'hémophilie A chez les femmes, il n'y a pas de donnée disponible sur l'utilisation du facteur VIII lors de la grossesse ou de l'allaitement. Par conséquent, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement qu’en cas de nécessité absolue.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
NovoEight n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre au site d’injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration sifflante) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc).
L'apparition d'anticorps dirigés contre des protéines de hamster, associée à des réactions d'hypersensibilité, a été très rarement observée.
Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d’hémophilie A traités avec le facteur VIII, y compris avec NovoEight. Si de tels inhibiteurs apparaissent, cela se manifestera par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.
Tableau des effets indésirables Le tableau ci-dessous respecte la classification MedDRA des classes de systèmes d'organes (CSO et termes préférés).
Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant l’ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 Fréquence des effets indésirables lors des essais cliniques
Classe de systèmes Fréquencea chez les Fréquencea chez les Effet indésirable
d’organes patients patients non
préalablement préalablement
traités traités
b
Affections hématologiques Peu fréquent Très fréquentb Inhibition du facteur VIII et du système lymphatique
Affections psychiatriques Peu fréquent Insomnie Affections du système Peu fréquent Céphalées, vertiges, nerveux sensation de brûlures Affections cardiaques Peu fréquent Tachycardie sinusale,
infarctus aigü du myocarde
Affections vasculaires Peu fréquent Hypertension, lymphœdème, hyperémie
Fréquent Rougeurs, Trombophlébite superficielle
Affections de la peau et du Fréquent Rash, rash érythémateux tissu sous-cutané Peu fréquent Rash, kératose lichénoïde,
sensation de brûlure cutanée
Affections musculo- Peu fréquent Raideur musculo- squelettiques et systémiques squelettique, arthropathie,
douleur dans les extrémités, douleur musculo-squelettique
Fréquent Hémarthrose, Hémorragie musculaire
Affections respiratoires, Fréquent Toux thoraciques et mediastinales
Troubles généraux et Fréquent Réactions au site anomalies au site d’injectionc d’administration Fréquent Pyrexie, érythème au
niveau du site d’insertion du cathéter
Peu fréquent Fatigue, bouffées de chaleur, œdèmes périphériques, pyrexie
Investigations Fréquent Augmentation des enzymes hépatiquesd
Fréquent Anticorps anti facteur VIII positif
Peu fréquent Augmentation de la fréquence cardiaque
Troubles gastro-intestinaux Fréquent Vomissement
Lésions, intoxications et Fréquent Dose administrée
complications liées aux incorrecte
procédures Fréquent Réaction liée à l’injection
Peu fréquent Contusion
Troubles liés au produit Fréquent Thrombose dans le
dispositif
a Calculée sur la base du nombre total de patients uniques dans tous les essais cliniques (301), dont 242 patients préalablement traités et 60 patients non préalablement traités .
b La fréquence est déterminée d’après des études sur tous les produits de facteur VIII menées auprès de patients atteints d’hémophilie A sévère.
c Les réactions au site d'injection incluent l'érythème, l'extravasation et le prurit. d Les enzymes hépatiques augmentées sont notamment l'alanine aminotransférase, l'aspartate
aminotransférase, la gamma-glutamyltransférase et la bilirubine.
Description de certains effets indésirables Au cours de tous les essais cliniques menés chez les patients préalablement traités avec NovoEight, un total de 35 effets indésirables a été rapporté chez 23 des 242 patients exposés à NovoEight. Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés étaient les réactions au site d'injection, l’administration de dose incorrecte et l’augmentation des enzymes hépatiques. Sur les 35 effets indésirables, 2 ont été rapportés chez 1 des 31 patients de moins de 6 ans, aucun chez les patients âgés de 6 à 12 ans, 1 effet chez 1 des 24 patients âgés de 12 à moins de 18 ans et 32 ont été rapportés chez 21 adultes sur les 155 âgés de 18 ans et plus.
Population pédiatrique Dans des essais cliniques menés avec 63 enfants préalablement traités âgés de 0 à 12 ans et 24 adolescents âgés de 12 à 18 ans présentant une hémophilie A sévère, aucune différence du profil de sécurité de NovoEight n'a été observée entre les enfants et les adultes.
Dans l’essai mené chez les patients non préalablement traités, âgés de 0 à 6 ans, un total de 46 effets indésirables a été rapporté chez 33 des 60 patients exposés à NovoEight. L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté était l’inhibition du facteur VIII, voir section 4.4. Un haut risque de mutations génétiques a été identifié chez 92,3 % de l’ensemble des patients et chez 93,8 % de ceux avec un titre élevé d’inhibiteurs confirmé. Aucun autre facteur n’a été significativement associé au développement d’inhibiteur.
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
Aucun symptôme de surdosage n'a été rapporté avec des facteurs VIII de coagulation recombinants.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antihémorragiques, facteur VIII de coagulation sanguine, Code ATC : B02BD02.
Mécanisme d’action NovoEight contient du turoctocog alfa, un facteur VIII de coagulation humain (ADNr) avec un domaine B tronqué. Cette glycoprotéine possède la même structure que le facteur VIII endogène humain activé et les modifications post-traductionnelles sont similaires à celles du FVIII dérivé du plasma. Le site de sulfatation de la tyrosine, présent en position Tyr1680 du FVIII endogène humain, site important pour la liaison du FVIII au facteur von Willebrand, est entièrement sulfaté dans la molécule de turoctocog alfa. Lorsque le FVIII est injecté à un patient hémophile, il se lie au facteur von Willebrand endogène dans la circulation sanguine du patient. Le facteur VIII et le facteur von Willebrand constituent un complexe de deux molécules aux fonctions physiologiques différentes. Le facteur VIII activé agit comme un cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. Puis la thrombine convertit le fibrinogène en fibrine ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie héréditaire de la coagulation sanguine liée au sexe, due à une diminution du taux de facteur VIII:C et qui se caractérise par des hémorragies multiples au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanées ou à la suite d'un accident ou d'un traumatisme chirurgical. Grâce au traitement substitutif, le taux plasmatique en FVIII est augmenté, permettant ainsi une correction temporaire du déficit en facteur et de la tendance hémorragique.
À noter, le taux de saignement annualisé (ABR) n’est pas comparable entre les différents concentrés de facteurs et entre les différentes études cliniques.
Efficacité clinique Quatre essais multicentriques en ouvert et non contrôlés ont été conduits afin d'évaluer la sécurité et l'efficacité de NovoEight dans la prévention et le traitement des hémorragies et durant une intervention chirurgicale chez les patients présentant une hémophilie A sévère (activité FVIII ≤ 1 %). Trois de ces essais ont été réalisés chez des patients préalablement traités et le quatrième chez des patients non préalablement traités. Les essais portaient sur 298 patients exposés : 175 adultes ou adolescents d’au moins 12 ans sans inhibiteurs (≥ 150 jours d'exposition), 63 enfants préalablement traités de moins de 12 ans sans inhibiteurs (≥ 50 jours d'exposition) et 60 non préalablement traités âgés de moins de 6 ans. Cent-quatre-vingt-huit patients préalablement traités sur 238 ont également participé à l'essai d'extension de sécurité. La sécurité du traitement par NovoEight, ainsi que l'effet hémostatique et
préventif attendu ont été démontrés. Sur les 3 293 hémorragies rapportées chez 298 patients, 2 902 (88,1 %) ont été corrigées par une à deux injections de NovoEight.
Tableau 3 Consommation de NovoEight et taux de succès hémostatique chez des patients non préalablement traités et des patients préalablement traités
Jeunes Jeunes Enfants plus Adolescents Adultes Total
enfants enfants âgés (12 à (≥ 18 ans)
(0 à < 6 ans) (0 à < 6 ans) (6 à < 18 ans) Patients
Patients non Patients < 12 ans) Patients préalablemen
préalablemen préalablemen Patients préalablemen t traités
t traités t traités préalablemen t traités
t traités
Nombre de 60 31 32 24 151 298 patients Dose prophylactiqu
e 45,2 (14,4) 41,5 (8,1) 38,4 (9,4) 28,5 (9,3) 28,5 (8,3) 32,8 par patient 4,5 ; 363,8 3,4 ; 196,3 3,2 ; 62,5 17,4 ; 73,9 12,0 ; 97,4 (10,9) (UI/kg PC) 3,2 ; Moyenne 363,8
(DS) Min ; Max Dose de traitement des épisodes
hémorragique 43,6 (15,2) 44,0 (12,6) 40,4 (10,5) 29,3 (10,3) 35,0 (12,3) 37,5 s (UI/kg PC) 11,9 ; 118,9 21,4 ; 193,8 24,0 ; 71,4 12,4 ; 76,8 6,4 ; 104,0 (13,4) Moyenne 6,4 ; (DS) 193,8
Min ; Max
Taux de 87,0 % 92,2 % 88,4 % 85,1 % 89,6 % 88,9 succèsa % %
PC : poids corporel, DS : déviation standard a Le succès est défini par un classement « Excellent » ou « Bon ».
Les données cliniques pré-autorisation ont été corroborées par une étude de sécuritée non interventionnelle post-autorisation, menée afin de fournir une documentation supplémentaire de l’immunogénicité ainsi que de l’efficacité et de la sécurité de NovoEight dans la pratique clinique de routine. Au total, 68 patients précédemment traités (> 150 JCPA), dont 14 patients < 12 ans et 54 patients ≥ 12 ans, ont reçu un traitement à la demande (N = 5) ou prophylactique (N = 63) pour un total de 87,8 patients-années et 8 967 JCPA.
Chirurgie Au total, 30 interventions chirurgicales ont été réalisées chez 25 patients, dont 26 interventions majeures et 4 interventions mineures. L'hémostase a été obtenue avec succès lors de toutes les interventions et aucun échec thérapeutique n’a été rapporté.
Les données sur l’induction de tolérance immune (ITI) ont été collectées chez des patients atteints d’hémophilie A qui avaient développé des inhibiteurs au facteur VIII. Au cours des essais cliniques menés sur des patients non préalablement traités, 21 patients ont été traités par ITI et 18 patients (86 %) ont terminé l’ITI avec un résultat négatif au test de l’inhibiteur.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Toutes les études pharmacocinétiques (PK) de NovoEight ont été menées après une administration I.V de 50 UI/kg de NovoEight chez des patients préalablement traités présentant une hémophilie A sévère
(FVIII ≤ 1 %). L’analyse des échantillons de plasma a été effectuée par test chronométrique en un temps et test chromogénique.
L’activité coagulante du FVIII après administration de NovoEight a été évaluée et comparée à celle d’un FVIII recombinant commercialisé (molécule entière). L'étude a montré que des résultats comparables et cohérents étaient obtenus pour les deux produits et que l’activité plasmatique de NovoEight pouvait être mesurée en toute fiabilité sans nécessité de recours à un standard spécifique.
Les paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique de NovoEight sont présentés dans le tableau 4 pour le test chronométrique en un temps et dans le tableau 5 pour le test chromogénique.
Tableau 4 Paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique de NovoEight (50 UI/kg) selon l’âge - test chronométrique en un temps – Moyenne (DS)
Paramètre 0 à < 6 ans 6 à < 12 ans ≥ 12 ans
n = 14 n = 14 n = 33
Récupération corrigée 1,8 (0,7) 2,0 (0,4) 2,2 (0,4)
(UI/dl)/(UI/kg)
ASC ((UI*h)/dl) 992 (411) 1109 (374) 1526 (577) Cl (ml/h/kg) 6,21 (3,66) 5,02 (1,68) 3,63 (1,09) t½ (h) 7,65 (1,84) 8,02 (1,89) 11,00 (4,65) VEE (ml/kg) 56,68 (26,43) 46,82 (10,63) 47,40 (9,21) Cmax (UI/dl) 100 (58) 107 (35) 123 (41) Temps de résidence 9,63 (2,50) 9,91 (2,57) 14,19 (5,08)
moyen (h) Abbréviations : ASC = aire sous la courbe du profil d’activité du facteur VIII ; Cl = clairance ; t1/2 = demie vie terminale ; VEE = volume de distribution à l’état d’équilibre ; Cmax = activité maximale du facteur VIII.
Tableau 5 Paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique de NovoEight (50 UI/kg) selon l’âge - test chromogénique – Moyenne (DS)
Paramètre 0 à < 6 ans 6 à < 12 ans ≥ 12 ans
n = 14 n = 14 n = 33
Récupération corrigée 2,2 (0,6) 2,5 (0,6) 2,9 (0,6)
(UI/dl)/(UI/kg)
ASC ((UI*h)/dl) 1223 (436) 1437 (348) 1963 (773) Cl (ml/h/kg) 4,59 (1,73) 3,70 (1,00) 2,86 (0,94) t½ (h) 9,99 (1,71) 9,42 (1,52) 11,22 (6,86) VEE (ml/kg) 55,46 (23,53) 41,23 (6,00) 38,18 (10,24) Cmax (UI/dl) 112 (31) 125 (27) 163 (50) Temps de résidence 12,06 (1,90) 11,61 (2,32) 14,54 (5,77)
moyen (h) Abbréviations : ASC = aire sous la courbe du profil d’activité du facteur VIII ; Cl = clairance ; t1/2 = demie vie terminale ; VEE = volume de distribution à l’état d’équilibre ; Cmax = activité maximale du facteur VIII.
Les paramètres pharmacocinétiques étaient comparables entre les enfants de moins de 6 ans et ceux âgés de 6 à moins de 12 ans. Quelques différences dans les paramètres pharmacocinétiques de NovoEight ont été observées entre les enfants et les adultes. La clairance plus élevée et la t½ plus courte observées chez les enfants par rapport aux patients adultes présentant une hémophilie A peuvent être en partie dues à un volume plasmatique par kilogramme de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.
Une étude pharmacocinétique à dose unique (50 UI/kg) a été menée chez 35 patients hémophiles (âgés de 18 ans ou plus) appartenant à différentes catégories d'indice de masse corporelle (IMC). La concentration maximale (Cmax) et l'exposition totale (ASC) augmentent quand l'IMC augmente, ce qui
indique que des ajustements posologiques peuvent être nécessaires chez les patients en insuffisance pondérale (IMC <18,5 kg/m²) ainsi que chez les patients obèses (IMC ≥30 kg/m²), voir rubrique 4.2.
Table 6 Paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique de NovoEight (50 UI/kg) selon la catégorie de l’IMCa – test chronométrique en un temps - Moyenne (DS)
Paramètre PK Insuffisance Corpulence Surpoids Obésité de Obésité de classe
pondérale normale n=7 n=8 classe I n=7 II/III n=7
n=5 Récupération
corrigée 1,7 (0,2) 2,0 (0,2) 2,4 (0,4) 2,3 (0,3)b 2,6 (0,3) (UI/dl)/(UI/kg)
ASC ((UI*h)/dl) 1510 (360) 1920 (610) 1730 (610) 2030 (840) 2350 (590) Cl (ml/h/kg) 3,91 (0,94) 3,20 (1,00) 3,63 (1,24) 3,37 (1,79) 2,51 (0,63) t½ (h) 11,3 (2,0) 11,7 (3,5) 9,4 (2,9) 11,2 (3,5) 11,1 (2,7) VEE (ml/kg) 56,8 (5,4) 44,8 (6,5) 39,6 (6,0) 42,0 (9,0) 35,0 (4,6) Cmax (UI/dl) 100 (11) 121 (10) 144 (26) 140 (21) 161 (32) Temps de 15,1 (3,0) 15,3 (4,8) 11,9 (3,7) 14,4 (4,6) 14,6 (3,7)
résidence moyen (h) a Classe d’IMC : Insuffisance pondérale : IMC < 18,5 kg/m²; Corpulence normale : IMC 18,5- 24,9 kg/m²; Surpoids : IMC 25-29,9 kg/m²; Obésité de classe I : IMC 30-34,9 kg/m²; Obésité de classe II/III : IMC ≥ 35 kg/m². b Sur la base de 6 patients uniquement.
Table 7 Paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique de NovoEight (50 UI/kg) selon la catégorie de l’IMCa – test chromogénique - Moyenne (DS)
Paramètre PK Insuffisance Corpulence Surpoids n=9 Obésité de Obésité de
pondérale normale n=7 classe I n=7 classe II/III n=7
n=5 Récupération
corrigée 2,2 (0,4) 2,9 (0,3) 3,0 (0,5) 3,2 (0,5) 3,5 (0,5) (UI/dl)/(UI/kg)
ASC ((UI*h)/dl) 1860 (700) 2730 (860) 2310 (1020) 2780 (1210) 3050 (730) Cl (ml/h/kg) 3,28 (0,87) 2,25 (0,73) 2,84 (1,09) 2,58 (1,56) 1,94 (0,52) t½ (h) 11,7 (2,4) 11,5 (3,6) 9,7 (3,4) 10,4 (3,2) 10,5 (2,5) VEE (ml/kg) 49,1 (10,4) 31,2 (4,5) 31,6 (5,8) 28,9 (5,1) 25,7 (4,0) Cmax (UI/dl) 138 (29) 185 (24) 194 (31) 200 (33) 227 (32) Temps de 15,5 (3,2) 15,2 (4,9) 12,6 (4,8) 13,5 (4,6) 13,9 (3,7)
résidence moyen (h) a Classe d’IMC : Insuffisance pondérale : IMC < 18,5 kg/m²; Corpulence normale : IMC 18,5- 24,9 kg/m²; Surpoids : IMC 25-29,9 kg/m²; Obésité de classe I : IMC 30-34,9 kg/m²; Obésité de classe II/III : IMC ≥ 35 kg/m².
5.3Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicologie en administration répétée n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Poudre :
Chlorure de sodium L-histidine Saccharose Polysorbate 80 L-méthionine Chlorure de calcium dihydraté Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH) Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH)
Solvant : Chlorure de sodium Eau pour préparations injectables
6.2Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
6.3Durée de conservation
Flacon non ouvert À conserver 30 mois au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Pendant la durée de conservation, le produit peut être gardé :
- à température ambiante (≤ 30°C) pendant une période unique de 9 mois maximum ou
- à une température supérieure à la température ambiante (entre 30°C et 40°C) pendant une période unique de 3 mois maximum.
Une fois que le produit a été retiré du réfrigérateur, il ne doit plus y être replacé.
Indiquer le début de conservation et la température de conservation sur l’emballage extérieur.
Après reconstitution : La stabilité physique et chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant :
- 24 heures entre 2°C et 8°C
- 4 heures à 30°C, pour un produit conservé pendant une période unique de 9 mois maximum à température ambiante (≤ 30°C)
- 4 heures à une température ne dépassant pas 40°C, pour un produit conservé pendant une période unique de 3 mois maximum à une température supérieure à la température ambiante (entre 30°C et 40°C)
Du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement après reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation en cours d’utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser ce qui est mentionnée ci-dessus, à moins que la reconstitution n'ait été réalisée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.
Tout produit reconstitué non utilisé conservé à température ambiante (≤ 30°C) ou à une température ne dépassant pas 40°C pendant plus de 4 heures doit être éliminé.
6.4Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l'emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.
Pour la conservation à température ambiante (≤ 30°C) ou à une température ne dépassant pas 40°C et les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Chaque emballage de NovoEight 250 UI, 500 UI, 1 000 UI, 1 500 UI, 2 000 UI et 3 000 UI poudre et solvant pour solution injectable contient :
- 1 flacon en verre (type I) avec poudre et bouchon (caoutchouc chlorobutyle)
- 1 adaptateur pour flacon stérile pour la reconstitution
- 1 seringue préremplie de 4 ml de solvant avec valve antiretour (polypropylène), un piston (caoutchouc bromobutyle) et un capuchon de seringue avec un bouchon (bromobutyle)
- 1 tige de piston (polypropylène).
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
NovoEight doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution de la poudre avec le solvant fourni dans la seringue. Après reconstitution, la solution est limpide ou légèrement opalescente. Ne pas utiliser de solutions troubles ou contenant des particules visibles.
Un dispositif de perfusion (tubulure et aiguille papillon), des tampons stériles imbibés d'alcool, des compresses de gaze et des pansements seront également nécessaires. Ces dispositifs ne sont pas inclus dans l’emballage de NovoEight.
Toujours utiliser une technique aseptique.
Reconstitution
A) A Sortir le flacon, l'adaptateur pour flacon et la seringue préremplie de l'emballage. Laisser la tige du piston dans l'emballage sans la toucher. Amener le flacon et la seringue préremplie à température ambiante. Pour ce faire, tenez-les dans vos mains jusqu'à ce qu'ils vous paraissent aussi chauds que vos mains. Ne pas utiliser une autre méthode pour réchauffer le flacon et la seringue préremplie.
B) B Retirer la capsule en plastique du flacon. Si la capsule en plastique est défaite ou manquante, ne pas utiliser le flacon. Essuyer le bouchon en caoutchouc du flacon avec un tampon stérile imbibé d'alcool et le laisser sécher quelques secondes à l'air libre avant utilisation.
C) C Retirer le papier de protection de l’adaptateur pour flacon. Si le papier de protection n'est pas entièrement scellé ou s’il est déchiré, ne pas utiliser l'adaptateur pour flacon. Ne pas retirer l'adaptateur pour flacon de la capsule de protection avec vos doigts.
D) D Retourner la capsule de protection et fixer l'adaptateur au flacon. Une fois attaché, ne pas retirer l’adaptateur du flacon.
E) E Appuyer légèrement sur la capsule de protection à l'aide de votre pouce et de votre index, comme indiqué sur le schéma. Retirer la capsule de protection de l’adaptateur pour flacon.
F) F Saisir la tige du piston par l’extrémité large et la visser immédiatement à la seringue en la faisant tourner dans le sens des aiguilles d’une montre dans le piston de la seringue préremplie jusqu'à ce qu'une résistance se fasse sentir.
G) G Retirer le capuchon de la seringue préremplie en l’inclinant vers le bas jusqu'à ce que la perforation cède. Ne pas toucher l’extrémité de la seringue sous le capuchon.
H) H Visser solidement la seringue préremplie sur l'adaptateur pour flacon jusqu'à sentir une résistance.
I) I Maintenir la seringue préremplie légèrement inclinée avec le flacon dirigé vers le bas. Appuyer sur la tige du piston afin d’injecter la totalité du solvant dans le flacon.
J) J Maintenir la tige du piston enfoncée et agiter doucement le flacon jusqu'à dissolution complète de la poudre. Ne pas secouer le flacon car cela entraînerait la formation de mousse.
Il est recommandé d'utiliser NovoEight immédiatement après reconstitution. Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.
Si une dose plus importante est nécessaire, répéter les étapes A à J à l’aide de flacons, adaptateurs pour flacon et seringues préremplies supplémentaires.
Administration de la solution reconstituée K K) Maintenir la tige du piston entièrement enfoncée. Retourner la seringue avec le flacon. Arrêter d'appuyer sur la tige du piston et la laisser revenir en place toute seule pendant que la seringue se remplit de solution reconstituée. Tirer légèrement la tige du piston vers le bas afin de transférer la solution reconstituée dans la seringue.
Si vous n'avez besoin que d'une partie du contenu du flacon, utiliser les graduations de la seringue pour mesurer la quantité de solution reconstituée à retirer, conformément aux instructions de votre médecin ou de votre infirmier/ère.
Tout en maintenant le flacon retourné, tapoter doucement la seringue afin de laisser remonter les éventuelles bulles d’air vers le haut. Pousser lentement sur la tige du piston jusqu'à l'élimination de toutes les bulles d'air.
L) L Dévisser l’adaptateur du flacon.
NovoEight est maintenant prêt pour l’injection. Rechercher un site d’injection adapté et injecter lentement NovoEight dans la veine en 2 à 5 minutes.
Élimination Après injection, éliminer de manière sécuritaire la solution de NovoEight inutilisée, la seringue avec le dispositif de perfusion, le flacon avec l'adaptateur et les autres déchets conformément aux instructions de votre pharmacien.
Ne pas les jeter avec les déchets ménagers ordinaires.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Danemark
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
NovoEight 250 UI EU/1/13/888/001
NovoEight 500 UI EU/1/13/888/002
NovoEight 1 000 UI EU/1/13/888/003
NovoEight 1 500 UI EU/1/13/888/004
NovoEight 2 000 UI EU/1/13/888/005
NovoEight 3 000 UI EU/1/13/888/006
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 13 novembre 2013 Date du dernier renouvellement : 30 juillet 2018
10Date de mise à jour du texte
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.