1Dénomination du médicament
PEMETREXED FRESENIUS KABI 100 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
2Composition qualitative et quantitative
Chaque flacon de poudre contient 100 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed diacide). Après reconstitution (voir rubrique 6.6), chaque flacon contient 25 mg/ml de pémétrexed. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3Forme pharmaceutique
Poudre pour solution à diluer pour perfusion. Poudre lyophilisée ou solide blanc à blanc cassé.
4Informations cliniques
4.1Indications thérapeutiques
Mésothéliome pleural malin PEMETREXED FRESENIUS KABI, en association avec le cisplatine, est indiqué dans le traitement des patients atteints de mésothéliome pleural malin non résécable et qui n’ont pas reçu de chimiothérapie antérieure.
Cancer bronchique non à petites cellules PEMETREXED FRESENIUS KABI, en association avec le cisplatine, est indiqué dans le traitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique, dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde (voir rubrique 5.1).
PEMETREXED FRESENIUS KABI est indiqué en monothérapie dans le traitement de maintenance du cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique immédiatement à la suite d’une chimiothérapie à base de sel de platine, dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde chez les patients dont la maladie n’a pas progressé (voir rubrique 5.1).
PEMETREXED FRESENIUS KABI est indiqué en monothérapie dans le traitement en seconde ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde (voir rubrique 5.1).
4.2Posologie et mode d'administration
PEMETREXED FRESENIUS KABI doit être administré uniquement sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l’utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.
Posologie
PEMETREXED FRESENIUS KABI en association avec le cisplatine La posologie recommandée de PEMETREXED FRESENIUS KABI est de 500 mg/m2 de surface corporelle, en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. La posologie recommandée de cisplatine est de 75 mg/m2 de surface corporelle en perfusion de 2 heures, débutée environ 30 minutes après la fin de la perfusion de pémétrexed, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. Les patients doivent recevoir un traitement anti-émétique adéquat et une hydratation appropriée, avant et/ou après la perfusion de cisplatine (se référer à la rubrique 6.2 et au Résumé des Caractéristiques du Produit du cisplatine pour des recommandations posologiques spécifiques).
PEMETREXED FRESENIUS KABI en monothérapie Chez les patients traités pour cancer bronchique non à petites cellules et qui ont reçu une chimiothérapie antérieure, la posologie recommandée de PEMETREXED FRESENIUS KABI est de 500 mg/m2 de surface corporelle, en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours.
Prémédication Afin de réduire la survenue et la sévérité des réactions cutanées, une corticothérapie devra être administrée la veille, le jour même et le lendemain de l’administration du pémétrexed. La posologie de corticoïdes doit être équivalente à 4 mg de dexaméthasone par voie orale, deux fois par jour (voir rubrique 4.4). Afin de réduire la toxicité du pémétrexed, les patients traités doivent recevoir également une supplémentation en vitamines (voir rubrique 4.4). Les patients doivent prendre par voie orale de l'acide folique ou une association polyvitaminique contenant de l'acide folique (350 à 1 000 microgrammes) quotidiennement. Au moins cinq doses d’acide folique doivent être prises dans les 7 jours qui précèdent la première injection de pémétrexed, et les patients doivent continuer cette supplémentation pendant toute la durée du traitement et pendant 21 jours après la dernière injection de pémétrexed. Les patients doivent également recevoir une injection intramusculaire de vitamine B12 (1 000 microgrammes) dans la semaine précédant la première dose de pémétrexed puis une fois tous les trois cycles. Les injections ultérieures de vitamine B12 peuvent avoir lieu le même jour que l'administration de pémétrexed.
Surveillance Avant chaque administration de pémétrexed, une numération-formule sanguine complète (NFS) avec mesure du taux de plaquettes et du nombre de leucocytes doit être réalisée. Un bilan biochimique sera réalisé avant chaque administration de la chimiothérapie pour évaluer les fonctions hépatique et rénale. Avant le début de chaque cycle de chimiothérapie, le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN) doit être supérieur ou égal à 1 500 cellules/mm3 et le nombre de plaquettes supérieur ou égal à 100 000 cellules/mm3. La clairance de la créatinine doit être supérieure ou égale à 45 ml/min. Le taux de bilirubine totale doit être inférieur ou égal à 1,5 fois la limite supérieure de la normale. Les taux de phosphatases alcalines (PA), d’aspartate aminotransférase (ASAT ou SGOT) et d’alanine aminotransférase (ALAT ou SGPT) doivent être inférieurs ou égaux à 3 fois la limite supérieure de la normale. Des taux de phosphatases alcalines, d’ASAT et d’ALAT inférieurs ou égaux à 5 fois la limite supérieure de la normale sont acceptables en cas de métastases hépatiques.
Ajustements de la dose Au début d’un nouveau cycle, les ajustements de dose s'appuieront sur la numération formule sanguine au nadir et la toxicité non hématologique maximale observée au cours du cycle précédent. Le traitement peut être différé le temps nécessaire à la récupération. Dès récupération, les patients doivent être à nouveau traités selon les recommandations des tableaux 1, 2 et 3, qui concernent PEMETREXED FRESENIUS KABI utilisé en monothérapie et en association avec le cisplatine.
Tableau 1 – Tableau de modification des doses de pémétrexed (en monothérapie ou en association) et de cisplatine - Toxicités hématologiques
Au nadir : PNN < 500 /mm3 et plaquettes 75 % de la dose précédente (pour le pémétrexed ≥ 50 000 /mm3 et le cisplatine) Au nadir : plaquettes < 50 000 /mm3 quel que 75 % de la dose précédente (pour le pémétrexed soit le taux de PNN et le cisplatine) Au nadir : plaquettes < 50 000 /mm3 avec 50 % de la dose précédente (pour le pémétrexed saignement a, quel que soit le taux de PNN et le cisplatine)
a Ces critères répondent à la définition des saignements ≥ Grade 2 selon les Critères Communs de Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0 ; NCI 1998) Si le patient développe des toxicités non-hématologiques ≥ grade 3 (à l’exclusion d’une neurotoxicité), le traitement par PEMETREXED FRESENIUS KABI doit être suspendu jusqu’à résolution à un
niveau inférieur ou égal au niveau initial du patient avant traitement. Le traitement doit être poursuivi selon les recommandations du tableau 2.
Tableau 2 – Tableau de modification des doses de pémétrexed (en monothérapie ou en association) et de cisplatine - Toxicités non-hématologiques a,b
Dose de pémétrexed (mg/m²) Dose de cisplatine (mg/m²) Toute toxicité de grade 3 ou 4, 75 % de la dose précédente 75 % de la dose précédente
excepté mucite
Toute diarrhée nécessitant une 75 % de la dose précédente 75 % de la dose précédente hospitalisation (quel que soit le grade) ou diarrhée de grade 3 ou 4
Mucite de grade 3 ou 4 50 % de la dose précédente 100 % de la dose précédente a Critères Communs de Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0 ; NCI 1998) b A l’exclusion d’une neurotoxicité
En cas de neurotoxicité, il est recommandé d’ajuster les doses de PEMETREXED FRESENIUS KABI et de cisplatine comme précisé dans le tableau 3. Les patients doivent arrêter le traitement si une neurotoxicité de grade 3 ou 4 est observée.
Tableau 3 – Tableau de modification des doses de pémétrexed (en monothérapie ou en association) et de cisplatine - Neurotoxicité
Grade CTCa Dose de pémétrexed Dose de cisplatine
(mg/m²) (mg/m²)
0-1 100 % de la dose précédente 100 % de la dose précédente
2 100 % de la dose précédente 50 % de la dose précédente
a Critères Communs de Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0 ; NCI 1998)
Le traitement par PEMETREXED FRESENIUS KABI doit être arrêté si le patient présente une toxicité hématologique ou non hématologique de grade 3 ou 4 après 2 réductions de dose ou immédiatement si une neurotoxicité de grade 3 ou 4 est observée.
Populations particulières
Sujets âgés Au cours des essais cliniques, il n’a pas été mis en évidence de risque plus élevé d’effets indésirables chez les patients de 65 ans et plus comparativement aux patients de moins de 65 ans. Des réductions de doses autres que celles recommandées pour l'ensemble des patients ne sont pas nécessaires.
Population pédiatrique Il n’y a pas d’utilisation justifiée de PEMETREXED FRESENIUS KABI dans la population pédiatrique dans le mésothéliome pleural malin et le cancer bronchique non à petites cellules.
Insuffisants rénaux (formule standard de Cockcroft et Gault ou taux de filtration glomérulaire mesuré par la méthode de clairance plasmatique Tc99m-DTPA) : le pémétrexed est essentiellement éliminé sous forme inchangée dans les urines. Dans les études cliniques, des ajustements de doses autres que celles préconisées pour l'ensemble des patients n’ont pas été nécessaires chez les patients dont la clairance de la créatinine était ≥ 45 ml/min. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 45 ml/min, les données sont insuffisantes ; l’utilisation du pémétrexed n’est donc pas recommandée chez ces patients (voir rubrique 4.4).
Insuffisants hépatiques Aucune relation entre le taux d’ASAT (SGOT), d’ALAT (SGPT) ou de bilirubine totale et la pharmacocinétique du pémétrexed n’a été identifiée. Toutefois, il n'a pas été conduit d'étude spécifique
chez des patients ayant une atteinte hépatique avec un taux de bilirubine supérieur à 1,5 fois la limite supérieure de la normale et/ou un taux d’aminotransférases supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale (en l’absence de métastases hépatiques) ou supérieur à 5 fois la limite supérieure de la normale (en cas de métastases hépatiques).
Mode d’administration PEMETREXED FRESENIUS KABI doit être administré par voie intraveineuse. PEMETREXED FRESENIUS KABI doit être administré en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours.
Pour les précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration de PEMETREXED FRESENIUS KABI, et pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution de PEMETREXED FRESENIUS KABI avant administration, voir la rubrique 6.6.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Allaitement (voir rubrique 4.6). Association concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5).
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le pémétrexed peut entraîner une dépression médullaire, qui se manifeste par une neutropénie, une thrombopénie et une anémie (ou une pancytopénie) (voir rubrique 4.8). La myelosuppression est généralement un effet toxique dose-limitant. Les patients doivent être surveillés pour myelosuppression pendant le traitement, et le pémétrexed ne doit pas être administré aux patients tant que leur taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) n’est pas revenu à une valeur ≥ 1 500 cellules/mm3 et leur taux de plaquettes à une valeur ≥ 100 000 cellules/mm3. Les réductions de doses pour les cycles ultérieurs dépendent du taux de PNN et de plaquettes au nadir et de la toxicité non hématologique maximale observés lors du cycle précédent (voir rubrique 4.2).
Une moindre toxicité et une réduction des toxicités hématologiques et non-hématologiques de grade 3/4 telles que neutropénie, neutropénie fébrile et infections avec neutropénies de grade 3/4 ont été rapportées lorsqu’une prémédication par acide folique et vitamine B12 était administrée. Tous les patients traités par le pémétrexed doivent donc être informés de la nécessité de prendre de l’acide folique et de la vitamine B12 comme mesure prophylactique afin de réduire la toxicité liée au traitement (voir rubrique 4.2).
Des réactions cutanées ont été rapportées chez des patients n'ayant pas reçu de corticothérapie préalable. Une prémédication par dexaméthasone (ou équivalent) peut réduire l'incidence et la sévérité des réactions cutanées (voir rubrique 4.2).
Un nombre insuffisant de patients présentant une clairance de la créatinine < 45 ml/min a été étudié. Par conséquent, l’utilisation du pémétrexed chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 45 ml/min n’est pas recommandée (voir rubrique 4.2).
Les patients atteints d’une insuffisance rénale faible à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 79 ml/min) doivent éviter de prendre des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tel que l’ibuprofène et l’acide acétylsalicylique (> 1,3 g par jour) les deux jours avant, le jour même et les deux jours suivant l’administration de pémétrexed (voir rubrique 4.5).
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée susceptibles de recevoir un traitement par le pémétrexed, les AINS à demi-vie longue doivent être interrompus pendant au moins cinq jours avant, le jour même, et au moins les deux jours suivant l’administration de pémétrexed (voir rubrique 4.5). Des effets rénaux graves, y compris une insuffisance rénale aiguë, ont été rapportés avec le pémétrexed en monothérapie ou en association avec d'autres agents cytotoxiques. La plupart des
patients chez lesquels ces évènements sont survenus présentaient des facteurs de risque rénaux, incluant une déshydratation, une hypertension ou un diabète préexistants. Des cas de diabète insipide néphrogénique et de nécrose tubulaire rénale ont également été rapportés après commercialisation en cas d’utilisation du pémétrexed en monothérapie ou en association avec d’autres agents cytotoxiques. La plupart de ces événements ont disparu après l’arrêt du pémétrexed. Les patients doivent être régulièrement surveillés pour détecter une nécrose tubulaire aiguë, une diminution de la fonction rénale ainsi que les signes et symptômes du diabète insipide néphrogénique (dont l’hypernatrémie, par exemple).
L’effet d’un troisième secteur liquidien, tel qu’un épanchement pleural ou une ascite, sur le pémétrexed n’est pas entièrement défini. Une étude de phase 2 du pémétrexed conduite chez 31 patients atteints de tumeurs solides et ayant un troisième secteur liquidien stable a démontré qu’il n’y avait pas de différence en termes de concentrations plasmatiques normalisées et de clairance du pémétrexed, comparés aux patients n’ayant pas de troisième secteur liquidien. Ainsi, une ponction évacuatrice d’une collection du troisième secteur liquidien avant l’administration de pémétrexed devrait être envisagée, mais peut ne pas être nécessaire.
En raison de la toxicité gastro-intestinale du pémétrexed administré en association avec le cisplatine, une déshydratation sévère a été observée. En conséquence, les patients doivent recevoir un traitement anti-émétique adéquat et une hydratation appropriée, avant et/ou après l’administration du traitement.
Des effets cardiovasculaires graves, y compris infarctus du myocarde, et des effets cérébrovasculaires ont été peu fréquemment rapportés pendant les études cliniques avec le pémétrexed, habituellement lorsque celui-ci est administré en association avec un autre agent cytotoxique. La plupart des patients chez lesquels ces évènements ont été observés avaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants (voir rubrique 4.8).
L’immunodépression est fréquente chez les patients cancéreux. En conséquence, l’utilisation concomitante de vaccins vivants atténués n’est pas recommandée (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Le pémétrexed peut entraîner des anomalies du matériel génétique. Il doit être conseillé aux hommes de ne pas concevoir d’enfant durant leur traitement et dans les 3 mois qui suivent son arrêt. Des mesures contraceptives ou l’abstinence sont recommandées. Une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison du risque de stérilité irréversible.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par pémétrexed et pendant 6 mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.6).
Des cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez des patients traités par radiothérapie, soit avant, pendant ou après une chimiothérapie par pémétrexed. Une attention particulière devra être portée à ces patients et il conviendra d'agir avec précaution lors de l'utilisation d'autres agents radiosensibilisants.
Des cas de réactivation de zone antérieurement irradiée ont été rapportés chez des patients préalablement traités par radiothérapie des semaines ou des années auparavant.
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le pémétrexed est principalement éliminé sous forme inchangée dans les urines par sécrétion tubulaire et dans une moindre mesure par filtration glomérulaire. L’administration concomitante de médicaments néphrotoxiques (par exemple : les aminosides, les diurétiques de l’anse, les dérivés du platine, la ciclosporine) peut potentiellement diminuer la clairance du pémétrexed. Ces associations doivent être utilisées avec prudence. Si nécessaire, la clairance de la créatinine sera étroitement surveillée.
L’administration concomitante de pemetrexed avec des inhibiteurs de l’OAT3 (transporteur d’anions organiques 3) (par exemple : le probénécide, la pénicilline, les inhibiteurs de la pompe à protons (IPPs)) diminue la clairance du pémétrexed. Des précautions doivent être prises lorsque ces médicaments sont associés au pémétrexed.
Chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 80 ml/min), de fortes doses d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, tel que l’ibuprofène > 1 600 mg/jour) et l’acide acétylsalicylique à fortes doses (≥ 1,3 g par jour) peuvent diminuer l’élimination du pémétrexed et par conséquent, augmenter la survenue d’effets indésirables dus au pémétrexed. Des précautions doivent donc être prises lors de l’administration concomitante de fortes doses d’AINS ou d’acide acétylsalicylique et de pémétrexed chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 80 ml/min).
Chez les patients atteints d’une insuffisance rénale faible à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 79 ml/min), l’administration concomitante de pémétrexed et d’AINS (par exemple l’ibuprofène) ou d’acide acétylsalicylique à fortes doses doit être évitée les deux jours avant, le jour même et les deux jours suivant l’administration de pémétrexed (voir rubrique 4.4).
En l’absence de données concernant les éventuelles interactions avec les AINS à demi-vie longue, tels que le piroxicam ou le rofecoxib, leur administration concomitante avec le pémétrexed chez les patients ayant une insuffisance rénale faible à modérée doit être interrompue pendant au moins cinq jours avant, le jour même, et au moins les deux jours suivant l’administration de pémétrexed (voir rubrique 4.4). Si l’administration concomitante d’AINS est nécessaire, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite de la toxicité, en particulier gastrointestinale et de la myelosuppression du pémétrexed.
Le pémétrexed fait l'objet d'un métabolisme hépatique limité. Les résultats d'études in vitro sur microsomes hépatiques humains suggèrent que le pémétrexed n'inhiberait pas de manière cliniquement significative la clairance métabolique des médicaments métabolisés par les iso-enzymes CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 et CYP1A2.
Interactions communes à tous les cytotoxiques En raison de l’augmentation du risque thrombotique chez les patients cancéreux, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours des maladies, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et les cytotoxiques, imposent s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (International Normalised Ratio).
Association concomitante contre-indiquée Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (voir rubrique 4.3).
Association concomitante déconseillée Vaccins vivants atténués (excepté le vaccin contre la fièvre jaune, pour lequel l’association concomitante est contre-indiquée) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite) (voir rubrique 4.4).
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes Le pémétrexed peut entraîner des anomalies du matériel génétique. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par pémétrexed et pendant 6 mois après la fin du traitement. Il doit être conseillé aux hommes d’utiliser des méthodes de contraception efficaces et de ne pas concevoir d’enfant durant leur traitement et dans les 3 mois qui suivent son arrêt.
Grossesse
Il n'y a pas de données concernant l’utilisation du pémétrexed chez la femme enceinte, cependant le pémétrexed, comme d’autres anti-métabolites, est suspecté d’entraîner des malformations lorsqu’il est administré pendant la grossesse. En effet, les études chez l'animal mettent en évidence une toxicité de la reproduction (voir rubrique 5.3). Le pémétrexed ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, sauf cas de nécessité absolue, après avoir évalué le bénéfice pour la mère et le risque pour le fœtus (voir rubrique 4.4).
Allaitement On ne sait pas si le pémétrexed est excrété dans le lait maternel et un risque d’effets indésirables chez le nouveau-né allaité ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec le pémétrexed (voir rubrique 4.3).
Fertilité Une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison du risque de stérilité irréversible.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Toutefois, il a été rapporté que le pémétrexed pouvait causer une fatigue. Si cet effet se produit, les patients doivent éviter de conduire des véhicules et d’utiliser des machines.
4.8Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés reliés au pémétrexed, utilisé en monothérapie ou en association, sont une dépression médullaire à type d’anémie, neutropénie, leucopénie, thrombopénie ; ainsi que des toxicités gastro-intestinales, à type d’anorexie, nausées, vomissements, diarrhées, constipation, pharyngite, mucite et stomatite. D’autres effets indésirables incluent : toxicités rénales, élévation des aminotransférases, alopécie, fatigue, déshydratation, éruption cutanée, infection/sepsis et neuropathie. Des effets rarement observés incluent : syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique.
Liste tabulée des effets indésirables
Le tableau 4 présente les événements indésirables, quel que soit le lien de causalité, associés au pémétrexed utilisé soit en monothérapie soit en association avec le cisplatine, issus des études pivotales d’enregistrement (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN et PARAMOUNT) et de la notification spontanée post-commercialisation.
Les événements indésirables sont listés par classe de système d’organes selon la classification MedDRA. La convention suivante a été utilisée pour la classification par fréquence : très fréquent : 1/10 ; fréquent : 1/100, < 1/10 ; peu fréquent : 1/1 000, < 1/100 ; rare : 1/10 000, < 1/1 000 ; très rare : < 1/10 000 et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 4. Fréquences des événements indésirables de tout grade, quel que soit le lien de causalité, issus des études pivotales d’enregistrement : JMEI (pémétrexed versus docétaxel), JMDB (pémétrexed et cisplatine versus gemcitabine et cisplatine), JMCH (pémétrexed plus cisplatine versus cisplatine), JMEN et PARAMOUNT (pémétrexed plus le meilleur traitement symptomatique versus placebo plus le meilleur traitement symptomatique) et de la notification spontanée post-commercialisation.
Classe de Très Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Fréquence système fréquent indéterminé d’organes e
(MedDRA )
Infections et Infectiona Sepsisb Dermo- infestations Pharyngite hypodermite
Affections Neutropénie Neutropénie Pancytopénie Anémie hématologiq Leucopénie fébrile hémolytique ues et du Diminution de Diminution du auto-immune système l’hémoglobine nombre de lymphatique plaquettes Affections Hypersensibili Choc du système té anaphylactique
immunitaire
Troubles du Déshydratatio métabolisme n
et de la nutrition
Affections Trouble du Accident
du système goût vasculaire
nerveux Neuropathie cérébral
périphérique Accident
motrice vasculaire
Neuropathie cérébral
périphérique ischémique
sensorielle Hémorragie
Sensations intracrânienne
vertigineuses
Affections Conjonctivite oculaires Sécheresse
oculaire Hypersécrétio n lacrymale Kératoconjonc tivite sèche Œdème palpébral Maladie de la surface oculaire
Affections Insuffisance Angor
cardiaques cardiaque Infarctus du
Arythmie myocarde
Coronaropathie Arythmie
Classe de Très Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Fréquence système fréquent indéterminé d’organes e
(MedDRA )
supraventriculai re
Affections Ischémie vasculaires périphériquec Affections Embolie respiratoires pulmonaire , thoraciques Pneumopathie et interstitiellebd
médiastinale s
Affections Stomatite Dyspepsie Hémorragie
gastro- Anorexie Constipation rectale
intestinales Vomissement Douleur Hémorragie
Diarrhée abdominale gastro-
Nausées intestinale
Perforation intestinale Œsophagite Colitee
Affections Elévation de Hépatite hépatobiliair l’alanine es aminotransféra
se Elévation de l’aspartate aminotransféra se
Affections Eruption Hyperpigment Erythème Syndrome de
de la peau et cutanée ation Stevens-Johnsonb
du tissus Exfoliation Prurit Nécrolyse
sous-cutané cutanée Erythème épidermique
polymorphe toxiqueb
Alopécie Pemphigoïde
Urticaire Dermatite
bulleuse Epidermolyse bulleuse acquise Œdème érythémateuxf Pseudocellulite Dermatite Eczéma Prurigo
Affections Dimunition de Insuffisance Diabète
du rein et la clairance de rénale insipide
des voies la créatinine Diminution du néphrogéniqu
urinaires Augmentation débit de e
de la filtration Nécrose
créatininémiee glomérulaire tubulaire
Classe de Très Fréquent Peu fréquent Rare Très rare Fréquence système fréquent indéterminé d’organes e
(MedDRA )
rénale
Troubles Fatigue Pyrexie généraux et Douleur anomalies Œdème au site Douleur d'administra thoracique tion Inflammation
des muqueuses
Investigatio Elévation de la ns gamma-
glutamyltransf érase
Lésions, Œsophagite Phénomène de intoxication radique rappel de la s et Pneumopathie zone irradiée complicatio radique
ns liées aux procédures a avec et sans neutropénie b avec des cas d’issue fatale c conduisant parfois à une nécrose des extrémités d avec une insuffisance respiratoire e observé uniquement en association avec le cisplatine f principalement des membres inférieurs
Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : voir Annexe V*.
4.9Surdosage
Les symptômes rapportés en cas de surdosage incluent neutropénie, anémie, thrombopénie, mucite, polyneuropathie sensitive et éruption cutanée. Les complications prévisibles d'un surdosage incluent la dépression médullaire, se manifestant par une neutropénie, une thrombopénie et une anémie. De plus, une infection avec ou sans fièvre, une diarrhée et/ou une mucite peuvent être rapportées. En cas de suspicion de surdosage, la numération-formule sanguine des patients doit être surveillée et un traitement symptomatique sera mis en oeuvre, selon les cas. L’utilisation d’acide folinique/folinate de calcium dans la prise en charge d’un surdosage de pémétrexed doit être envisagée.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, Analogues de l’acide folique, Code ATC: L01BA04.
Le pémétrexed est un agent antinéoplasique antifolate multi-cible qui agit en interrompant des processus métaboliques folate-dépendants essentiels à la réplication cellulaire.
Des études in vitro ont montré que le pémétrexed se comporte comme un anti-folate multi-cible en inhibant la thymidylate synthétase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase (GARFT), qui sont des enzymes folate-dépendantes clés pour la biosynthèse de novo de la thymidine et des nucléotides puriques. Le pémétrexed est transporté dans les cellules à la fois par les systèmes de transport des folates réduits et les protéines membranaires transporteuses de folates. Une fois dans la cellule, le pémétrexed est rapidement et efficacement converti en formes polyglutamates par la folyl-polyglutamate synthétase. Ces formes polyglutamates sont retenues dans les cellules et sont des inhibiteurs encore plus puissants de la TS et de la GARFT. La polyglutamation est un processus temps et concentration-dépendant qui se déroule dans les cellules tumorales et, dans une moindre mesure, dans les tissus normaux. Les métabolites polyglutamatés ont une demi-vie intracellulaire augmentée, prolongeant l'action du produit dans les cellules tumorales.
Efficacité clinique
Mésothéliome
L’étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en simple aveugle EMPHACIS comparant le pémétrexed plus cisplatine versus cisplatine chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure a montré que les patients traités par le pémétrexed et cisplatine avaient un avantage cliniquement significatif en terme de survie globale médiane de 2,8 mois par rapport aux patients traités par cisplatine seul.
Pendant cette étude, une supplémentation en acide folique à faible dose et en vitamine B12 a été introduite dans le traitement des patients afin d’en réduire la toxicité. L’analyse principale de cette étude a été effectuée sur la population de tous les patients randomisés dans un des bras ayant reçu le traitement correspondant (patients randomisés et traités). Une analyse de sous-groupe a été effectuée chez les patients qui ont reçu une supplémentation en acide folique et en vitamine B12 pendant toute la durée de leur traitement (patients totalement supplémentés). Les résultats d'efficacité de ces analyses sont résumés dans le tableau suivant :
Tableau 5. Résultats d’efficacité du pémétrexed+cisplatine versus cisplatine dans le mésothéliome pleural malin
Patients randomisés et traités Patients totalement supplémentés
Paramètre Pémétrexed/cisplatin Cisplatine pémétrexed/cisplatine Cisplatine d’efficacité e (N = 222) (N = 168) (N = 163)
(N = 226)
Survie globale 12,1 9,3 13,3 10,0 médiane (mois) (10,0 - 14,4) (7,8 - 10,7) (11,4 - 14,9) (8,4 - 11,9)
(IC 95 %)
Test du log-rank (pa) 0,020 0,051 Temps médian 5,7 3,9 6,1 3,9 jusqu’à progression (4,9 - 6,5) (2,8 - 4,4) (5,3 - 7,0) (2,8 - 4,5)
tumorale (mois) (IC 95 %)
Test du log-rank (pa) 0,001 0,008
Temps jusqu’à échec 4,5 2,7 4,7 2,7 du traitement (3,9 - 4,9) (2,1 - 2,9) (4,3 - 5,6) (2,2 - 3,1)
(mois) (IC 95 %)
Test du log-rank (pa) 0,001 0,001 Taux de réponse 41,3 % 16,7 % 45,5 % 19,6 %
b
globale (34,8 - 48,1) (12,0 - 22,2) (37,8 - 53,4) (13,8 - (IC 95 %) 26,6) Test exact de Fisher < 0,001 < 0,001
(pa) Abréviation : IC = intervalle de confiance a La valeur de p s’applique à la comparaison entre les bras b Dans le bras pémétrexed/cisplatine : patients randomisés et traités (N = 225) et patients supplémentés totalement (N = 167)
Une amélioration statistiquement significative des symptômes cliniquement importants (douleur et dyspnée) associés au mésothéliome pleural malin dans le bras pémétrexed/cisplatine (212 patients) comparé au bras cisplatine seul (218 patients) a été démontrée en utilisant l’échelle des symptômes du cancer du poumon « Lung Cancer Symptom Scale ». Des différences statistiquement significatives dans le bilan de la fonction pulmonaire ont été également observées. La différence entre les deux bras a été démontrée par l’amélioration de la fonction pulmonaire dans le bras pémétrexed /cisplatine et la détérioration de celle-ci au cours du temps dans le bras contrôle.
Les données chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin traités par du pémétrexed seul sont limitées. Le pémétrexed a été étudié à la dose de 500 mg/m² en monothérapie chez 64 patients atteints de mésothéliome pleural malin n'ayant jamais reçu de chimiothérapie. Le taux de réponse globale était de 14,1 %.
CBNPC, traitement en seconde ligne
Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert comparant le pémétrexed versus le docetaxel chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), localement avancé ou métastatique, ayant reçu une chimiothérapie antérieure a montré des temps de survie globale médiane de 8,3 mois pour les patients traités par pémétrexed (population en Intention de traiter n = 283) et de 7,9 mois pour les patients traités par docetaxel (population en Intention de traiter n = 288). La chimiothérapie antérieure n’incluait pas le pémétrexed. Une analyse de l’impact de l’histologie du CBNPC sur l’effet du traitement en termes de survie globale a été réalisée. Les résultats étaient en faveur du pémétrexed comparé au docétaxel dès lors que l’histologie n’était pas à prédominance épidermoïde (n = 399, 9.3 versus 8,0 mois, risque relatif ajusté = 0,78; 95% IC = 0,61- 1,00, p = 0,047) et en faveur du docétaxel dès lors que l’histologie était de type carcinome à cellules épidermoïdes (n = 172, 6,2 versus 7,4 mois, risque relatif ajusté = 1,56; 95% IC = 1,08-2,26, p = 0,018). Aucune différence cliniquement significative n’était observée entre les sous-groupes histologiques concernant le profil de sécurité du pémétrexed.
Des données cliniques limitées d’une étude à part, de phase 3, contrôlée, suggèrent que les données d’efficacité (survie globale, survie sans progression) de pémétrexed sont similaires entre les patients précédemment prétraités par docetaxel (n = 41) et les patients n’ayant pas reçu de traitement antérieur par docetaxel (n = 540).
Tableau 6. Résultats d’efficacité du pémétrexed versus docétaxel dans le CBNPC - Population en ITT
Pémétrexed Docetaxel
Survie (mois) (n = 283) (n = 288) Médiane (mois) 8,3 7,9 IC 95 % pour la médiane (7,0 - 9,4) (6,3 - 9,2) HR 0,99 0,99 IC 95 % pour le HR (0,82 - 1,20) (0,82 - 1,20)
Test de Non-inferiorité
(HR) valeur du p 0,226 0,226
Survie sans Progression (n = 283) (n = 288) (mois)
Médiane 2,9 2,9 HR (IC 95 %) 0,97 (0,82 – 1,16) 0,97 (0,82 – 1,16)
Temps jusqu’à échec du (n = 283) (n = 288) traitement (mois)
Médiane 2,3 2,1
HR (95 % IC) 0,84 (0,71 - 0,997) 0,84 (0,71 - 0,997)
Réponse (n : qualifié pour la (n = 264) (n = 274)
réponse)
Taux de réponse (%) (IC 9,1 (5,9 - 13,2) 8,8 (5,7 - 12,8) 95 %)
Maladie stable (%) 45,8 46,4 Abréviations : IC = intervalle de confiance ; HR : risque relatif ; ITT : Population en Intention de Traiter ; n = taille population totale.
CBNPC, traitement en première ligne
Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert comparant le pémétrexed plus cisplatine versus gemcitabine plus cisplatine chez les patients chimio naïfs atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique (stade IIIb ou IV) a montré que le pémétrexed plus cisplatine (population en Intention de Traiter (ITT) n = 862) avait atteint son objectif principal et montrait une efficacité clinique similaire à la gemcitabine plus cisplatine (population en ITT n = 863) en survie globale (risque relatif ajusté 0,94 ; 95 % IC = 0,84 - 1,05). Tous les patients inclus dans cette étude avaient un Performance Status ECOG de 0 ou 1.
L’analyse primaire d’efficacité était basée sur la population en ITT. Les analyses de sensibilité des principaux critères d’efficacité ont été également évaluées sur la population Qualifiée au Protocole (QP). Les analyses d’efficacité utilisant la population QP sont en accord avec celles utilisant la population en ITT et soutiennent la non-infériorité de pémétrexed-cisplatine versus gemcitabine- cisplatine.
La survie sans progression (SSP) et le taux de réponse globale étaient similaires entre les bras de traitement : la médiane de la SSP était de 4,8 mois pour le pémétrexed plus cisplatine versus 5,1 mois pour gemcitabine plus cisplatine (risque relatif ajusté 1,04 ; 95 % IC = 0,94 - 1,15), et le taux de réponse globale était de 30,6 % (95% IC = 27,3 - 33,9) pour le pémétrexed plus cisplatine versus 28,2 % (95% IC = 25,0 - 31,4) pour gemcitabine plus cisplatine. Les données sur la SSP étaient partiellement confirmées par une revue indépendante (400/1 725 patients étaient sélectionnés au hasard pour cette revue). L’analyse de l’impact de l’histologie du CBNPC sur la survie globale a démontré des différences cliniquement pertinentes en termes de survie en fonction de l’histologie, voir tableau ci-dessous.
Tableau 7. Résultats d’efficacité du pémétrexed +cisplatine versus gemcitabine + cisplatine en première ligne de traitement du cancer bronchique non à petite cellule – population en ITT et sous-groupes histologiques.
Population en Médiane de survie globale en mois Risque Supériorité ITT et sous- (95 % IC) Relatif (HR) valeur p groupes pémétrexed + Gemcitabine + ajusté histologiques cisplatine cisplatine (95 % IC) Population en 10,3 N = 862 10,3 N= 0,94a 0,259 ITT (9,8 – 11,2) (9,6 – 10,9) 863 (0,84 – 1,05)
(N = 1 725)
Adenocarcinome 12,6 N = 436 10,9 N= 0,84 0,033 (N = 847) (10,7 – 13,6) (10,2 – 11,9) 411 (0,71 – 0,99) Grandes cellules 10,4 N = 76 6,7 N = 77 0,67 0,027 (N = 153) (8,6 – 14,1) (5,5 – 9,0) (0,48 – 0,96) Autre 8,6 N = 106 9,2 N= 1,08 0,586 (N = 252) (6,8 – 10,2) (8,1 – 10,6) 146 (0,81 – 1,45) Cellules 9,4 N = 244 10,8 N= 1,23 0,050 squameuses (8,4 – 10,2) (9,5 – 12,1) 229 (1,00 – 1,51)
(N = 473) Abréviations : IC : intervalle de confiance ; ITT : Population en Intention de Traiter ; N = taille population totale. a statistiquement significatif pour la non infériorité, un intervalle de confiance entier pour le risque relatif bien en-dessous de 1,17645 fois la marge de non-infériorité (p < 0,001).
Graphique de Kaplan Meier sur la survie globale par histologie
P+C P+C
G+C G+C
P+C: Pémétrexed + Cisplatine G+C: Gemcitabine + Cisplatine
Aucune différence cliniquement significative n’était observée entre les sous-groupes histologiques concernant le profil de sécurité du pémétrexed plus cisplatine. Les patients traités avec le pémétrexed et cisplatine nécessitaient moins de transfusions (16,4% versus 28,9 %, p < 0,001), de transfusions de globules rouges (16,1% versus 27,3 %, p < 0,001) et de transfusions de plaquettes (1,8% versus 4,5 %, p = 0,002). Les patients nécessitaient également une administration moindre d’érythropoïetine/darbopoïetine (10,4% versus 18,1 %, p < 0,001), GCSF/ GM-CSF (3,1% versus 6,1 %, p = 0,004), et de préparations à base de fer (4,3% versus 7,0 %, p = 0,021).
CBNPC, traitement de maintenance
JMEN Une étude clinique de phase 3 (JMEN) multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, a comparé l’efficacité et la sécurité du traitement de maintenance par le pémétrexed plus meilleurs soins de support (BSC) (n = 441) par rapport au placebo plus meilleurs soins de support
(BSC) (n = 222) chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV) dont la maladie n’a pas progressé après 4 cycles de traitement en première ligne avec un doublet contenant du cisplatine ou du carboplatine en association avec la gemcitabine, le paclitaxel, ou le docétaxel. Le doublet en traitement de première ligne contenant le pémétrexed n’était pas inclus. Tous les patients inclus dans cette étude avaient un Performance Status ECOG de 0 ou 1. Les patients ont reçu le traitement de maintenance jusqu’à progression de la maladie. L’efficacité et la tolérance ont été évaluées dès randomisation après avoir complété le traitement en première ligne (induction). La médiane du nombre de cycles reçus par les patients a été de 5 cycles dans le bras pémétrexed et de 3,5 dans le bras placebo. Un total de 213 patients (48,3 %) a complété ≥ 6 cycles de traitement et un total de 103 patients (23,4 %) a complété ≥ 10 cycles de traitement avec le pémétrexed.
L’étude a atteint son objectif principal et a montré une amélioration statistiquement significative en SSP dans le bras pémétrexed par rapport au bras placebo (n = 581, population revue indépendamment ; médiane de 4,0 mois et 2,0 mois, respectivement) (risque relatif = 0,60, 95 % IC : 0,49 - 0,73, p < 0,00001). La revue indépendante des scanners des patients a confirmé les conclusions de l’évaluation faite par l’investigateur concernant la SSP. La survie globale médiane pour la population globale (n = 663) était de 13,4 mois pour le bras pémétrexed et 10,6 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,79 (95 % IC = 0,65 - 0,95 ; p = 0,01192).
En accord avec les autres études cliniques avec le pémétrexed, une différence en termes d’efficacité en fonction de l’histologie du CBNPC a été observée dans l’étude JMEN. Pour les patients atteints de CBNPC dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde (n = 430, population revue indépendamment) la SSP médiane était de 4,4 mois pour le bras pémétrexed et de 1,8 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,47 (95 % IC = 0,37 – 0,60, p = 0,00001). La survie globale médiane pour les patients atteints de CBNPC dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde (n = 481) était de 15,5 mois pour le bras pémétrexed et 10,3 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,70 (95% IC = 0,56-0,88, p = 0,002). En incluant la phase d’induction, la survie globale médiane chez les patients atteints de CBNPC dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde était de 18,6 mois pour le bras pémétrexed et 13,6 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,71 (95% IC = 0,56-0,88, p = 0,002).
Les résultats sur la SSP et la survie globale chez les patients avec une histologie de type épidermoïde n’ont suggéré aucun avantage pour le pémétrexed par rapport au placebo.
Il n’y a pas eu de différences cliniquement pertinentes observées concernant le profil de sécurité du pémétrexed au sein des sous-groupes histologiques.
JMEN : Graphique de Kaplan Meier sur la survie sans progression (SSP) et la survie globale versus placebo chez les patients atteints de CBNPC dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde :
PARAMOUNT Une étude clinique de phase 3 (PARAMOUNT) multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, a comparé l’efficacité et la sécurité du pémétrexed poursuivi en traitement de maintenance plus meilleurs soins de support (BSC) (n = 359) par rapport au placebo plus meilleurs soins de support (BSC) (n = 180) chez des patients atteints de CBNPC localement avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV) dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde et dont la maladie n’a pas progressé après 4 cycles de traitement en première ligne avec un doublet pémétrexed associé au cisplatine. Parmi les 939 patients traités par pémétrexed plus cisplatine en induction, 539 patients ont été randomisés pour un traitement de maintenance par pémétrexed ou par placebo. Parmi les patients randomisés, 44,9% avaient une réponse complète ou partielle et 51,9% avaient une maladie stable suite au traitement pémétrexed plus cisplatine en induction. Les patients randomisés pour le traitement de maintenance devaient avoir un Performance Status ECOG de 0 ou 1. La durée médiane entre le début du traitement pémétrexed plus cisplatine en induction et le début du traitement de maintenance était de 2,96 mois pour les deux bras de traitement (bras pémétrexed et bras placebo). Les patients randomisés ont reçu le traitement de maintenance jusqu'à progression de la maladie. L’efficacité et la sécurité ont été évaluées à partir de la randomisation après avoir complété le traitement en première ligne (induction). Les patients ont reçu une médiane de 4 cycles de traitement de maintenance avec le pémétrexed et 4 cycles de placebo. Un total de 169 patients (47,1 %) ont reçu au moins 6 cycles de pémétrexed en traitement de maintenance, ce qui représente un total d’au moins 10 cycles de pémétrexed.
L’étude a atteint son objectif principal et a montré une amélioration statistiquement significative de la Survie Sans Progression (SSP) dans le bras pémétrexed par rapport au bras placebo (n = 472, revue indépendante de la population ; médianes respectives de 3,9 mois et 2,6 mois) (risque relatif = 0,64, IC à 95 % : 0,51 - 0,81, p = 0,0002). La revue indépendante des scanners des patients a confirmé les conclusions de l’évaluation faite par l’investigateur concernant la SSP. Pour les patients randomisés, la SSP médiane évaluée par l’investigateur, mesurée depuis le début du traitement par pémétrexed plus cisplatine en induction, était de 6,9 mois pour le bras pémétrexed et 5,6 mois pour le bras placebo (risque relatif = 0,59, IC à 95% : 0,47 - 0,74).
Suite à un traitement d’induction avec pémétrexed plus cisplatine (4 cycles), le traitement par pémétrexed était statistiquement supérieur au placebo pour la Survie Globale (SG) (médiane de 13,9 mois versus 11,0 mois, HR = 0,78, 95%IC=0,64-0,96, p=0,0195). Au moment de l’analyse finale de la survie, 28,7% des patients étaient en vie ou perdus de vue dans le bras pémétrexed versus 21,7% dans le bras placebo. L’effet relatif du traitement par le pémétrexed était constant au sein des sous-groupes (incluant le stade de la maladie, la réponse à l’induction, le Performance Status ECOG, le statut de fumeur, le sexe, l’histologie et l’âge) et similaire à celui observé dans les analyses de SG et SSP non ajustées. Les taux de survie à 1 an et à 2 ans des patients sous pémétrexed étaient de 58% et 32% respectivement, comparés à 45% et 21% pour les patients sous placebo. Depuis le début du traitement d’induction de première ligne avec pémétrexed plus cisplatine, la SG médiane des patients était de
16,9 mois pour le bras pémétrexed et de 14,0 mois pour le bras placebo (HR=0,78, 95%IC=0,64-0,96). Le pourcentage des patients ayant reçu un traitement après l’étude était de 64,3% pour le pémétrexed et 71,7% pour le placebo.
PARAMOUNT : Graphique de Kaplan Meier sur la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) pour le pémétrexed poursuivi en maintenance versus placebo chez les patients atteints de CBNPC dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde (mesurée depuis la randomisation) :
Les profils de sécurité du pémétrexed en maintenance dans les 2 études JMEN et PARAMOUNT étaient similaires.
Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le médicament de référence contenant du pémétrexed dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Les paramètres pharmacocinétiques du pémétrexed en monothérapie ont été évalués chez 426 patients cancéreux présentant différentes tumeurs solides recevant des doses de 0,2 à 838 mg/m², en perfusion de 10 minutes.
Distribution Le pémétrexed a un volume de distribution à l'équilibre de 9 l/m². Des études in vitro indiquent que le pémétrexed est lié à environ 81 % aux protéines plasmatiques. Cette liaison n'est pas notablement modifiée par une insuffisance rénale, de quelque degré qu'elle soit.
Métabolisme Le métabolisme hépatique du pémétrexed est limité.
Elimination Le pémétrexed est principalement éliminé dans les urines, 70 % à 90 % de la dose étant retrouvée inchangée dans les urines des premières 24 heures suivant l'administration. Les études in vitro indiquent que le pémétrexed est activement sécrété par OAT3 (transporteur d’anions organiques 3). La clairance systémique totale est de 91,8 ml/min et la demi-vie d’élimination est de 3,5 heures chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine de 90 ml/min). La variabilité inter-individuelle de la clairance est modérée (19,3 %).
Les paramètres pharmacocinétiques du pémétrexed ne sont pas influencés par l’administration concomitante de cisplatine. La supplémentation en acide folique par voie orale et en vitamine B12 par voie intramusculaire n’affecte pas la pharmacocinétique du pémétrexed.
Linéarité/non-linéarité L’exposition systémique totale (aire sous la courbe - AUC) et la concentration maximale (Cmax) augmentent proportionnellement à la dose. Les caractéristiques pharmacocinétiques du pémétrexed sont constantes d’un cycle à l’autre.
5.3Données de sécurité préclinique
L'administration de pémétrexed à des souris gravides s'est traduite par une diminution de la viabilité des fœtus, une diminution du poids des fœtus, une ossification incomplète du squelette et des fentes palatines.
L'administration de pémétrexed chez des souris mâles a eu des effets toxiques sur la reproduction, caractérisés par une réduction de la fertilité et par une atrophie testiculaire. Dans une étude conduite chez le chien beagle avec injection de bolus intraveineux pendant 9 mois, des effets sur les testicules (dégénérescence/nécrose de l'épithélium séminifère) ont été observés. Cela suggère que le pémétrexed peut altérer la fertilité masculine. La fertilité féminine n’a pas été étudiée.
Le pémétrexed n'a pas montré de potentiel mutagène que ce soit dans le test d'induction d'aberrations chromosomiques in vitro sur cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) ou dans le test d'Ames. Le pémétrexed s'est montré clastogène dans le test in vivo sur micronoyaux de souris.
Il n'a pas été conduit d'étude sur le potentiel carcinogène du pémétrexed.
6Données pharmaceutiques
6.1Liste des excipients
Mannitol (E421) Acide chlorhydrique (E507) (ajustement du pH) Trométamol (ajustement du pH)
6.2Incompatibilités
Le pémétrexed est physiquement incompatible avec les diluants contenant du calcium, incluant les solutions injectables Ringer et Ringer lactate. En l’absence d’autres études de compatibilité, le pémétrexed ne doit pas être administré avec d’autres médicaments.
PEMETREXED FRESENIUS KABI contient du trométamol comme excipient. Le trométamol est incompatible avec le cisplatine, car celui-ci est dégradé en présence de trométamol. Ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments. Les lignes de perfusion doivent être rincées après l’administration de PEMETREXED FRESENIUS KABI.
6.3Durée de conservation
Flacon non entamé 2 ans
Solution reconstituée et solution diluée Lorsqu’elles sont préparées selon les instructions, les solutions reconstituées et diluées de PEMETREXED FRESENIUS KABI ne contiennent pas de conservateur antibactérien. La stabilité physique et chimique de la solution reconstituée de pémétrexed a été démontrée pendant 24 heures à température réfrigérée.
Pour la solution diluée de pémétrexed, la stabilité physique et chimique a été démontrée pendant 21 jours à température réfrigérée et 7 jours à température ambiante. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution effectuée dans des conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.
6.4Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon rond en verre incolore, clair, de type I, fermé par un bouchon en caoutchouc de 20 mm de diamètre et serti d’une capsule en aluminium de type flip-off verte, contenant 100 mg de pémétrexed. Boîte de 1 flacon.
6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation
- Utiliser des techniques aseptiques pour la reconstitution et la dilution ultérieure de la solution de pémétrexed pour administration par perfusion intraveineuse.
- Calculer la dose et le nombre de flacons de PEMETREXED FRESENIUS KABI nécessaires. Chaque flacon contient un excès de pémétrexed pour faciliter l'administration de la quantité prescrite.
- Reconstituer le flacon de 100 mg avec 4,2 ml de solution pour perfusion de glucose à 5%, ce qui donne une solution contenant environ 25 mg/ml de pémétrexed. Agiter délicatement jusqu'à ce que la poudre soit complètement dissoute. La solution ainsi obtenue est claire et sa couleur varie de l’incolore au jaune ou jaune verdâtre sans conséquence sur la qualité du produit. Le pH de la solution reconstituée varie de 6,6 à 7,8. Une dilution ultérieure est nécessaire.
- Le volume approprié de la solution reconstituée de pémétrexed doit être alors dilué pour atteindre 100 ml avec une solution pour perfusion de glucose à 5%, et administré en perfusion intraveineuse de 10 minutes.
- Les solutions pour perfusion de pémétrexed préparées comme indiqué ci-dessus sont compatibles avec les poches et les tubulures de perfusion intraveineuse en chlorure de polyvinyle (PVC) et polyoléfine.
- Les médicaments pour usage parentéral doivent faire l’objet d’une inspection visuelle avant administration, pour détecter la présence éventuelle de particules ou d’une modification de la couleur. Si des particules sont présentes, ne pas administrer.
- Les solutions de pémétrexed sont à usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Préparation et précautions d’administration Comme pour tout agent anticancéreux potentiellement toxique, des précautions doivent être prises lors de la manipulation et de la préparation des solutions pour perfusion de pémétrexed. L’utilisation de gants est recommandée. En cas de contact de la solution de pémétrexed avec la peau, laver la peau immédiatement et abondamment avec de l’eau et du savon. En cas de contact de la solution de pémétrexed avec les muqueuses, rincer abondamment avec de l’eau. Les femmes enceintes doivent éviter tout contact avec les agents cytostatiques. Le pémétrexed n’est pas un agent vésicant. Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas d’extravasation de pémétrexed. Quelques cas d’extravasation de
pémétrexed ont été rapportés et ont été considérés comme non graves par les investigateurs. Les extravasations devraient être prises en charge selon les pratiques standard locales appliquées aux autres agents non-vésicants.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Allemagne
9DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation: 22 juillet 2016.
Date du dernier renouvellement : 21 avril 2021.
10Date de mise à jour du texte
{JJ/MM/AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.