2Composition qualitative et quantitative
Métilsulfate de néostigmine5,0 mg
Pour une ampoule de 5 mL de solution injectable.
1 mL de solution injectable contient 1 mg de métilsulfate de néostigmine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4Données cliniques
4.1Indications thérapeutiques
- Myasthénie.
- Test à la néostigmine pour le diagnostic de la myasthénie.
- Décurarisation post-opératoire (après curarisation par curares non dépolarisant).
4.2Posologie et mode d'administration
Posologie et mode d’administration
Myasthénie
Injection sous cutanée ou intramusculaire.
1 mg à 2,5 mg par jour, réparties en 4 à 6 administrations.
Population pédiatrique
0,04 mg/kg/injection.
Test à la néostigmine
0,5 à 1 mg par voie intramusculaire ou intraveineuse, associé éventuellement à une injection de 0,25 mg de sulfate d'atropine (pour limiter une possible crise cholinergique).
Lorsque l'amélioration du syndrome myasthénique est obtenue, elle débute dans les 15 minutes après l'injection (réduction du ptosis, disparition progressive de la diplopie).
Population pédiatrique
0,05 mg/kg par voie intramusculaire ou intraveineuse, associé éventuellement à une injection de sulfate d'atropine (pour limiter une possible crise cholinergique).
Décurarisation post-opératoire (après curarisation par curares non dépolarisant)
Pour antagoniser l'action d'un curare non-dépolarisant, il est recommandé d'attendre la réapparition de quatre réponses au train de quatre appliquée sur le nerf ulnaire.
Le calcul de la dose se fera sur le poids idéal théorique.
Il existe un effet plafond, et des doses supérieures peuvent induire une faiblesse musculaire des muscles des voies aériennes supérieures pouvant se traduire notamment par une apnée.
L'administration simultanée de sulfate d'atropine à une posologie égale à la moitié de celle de la néostigmine, ou de glycopyrrolate à une posologie égale au quart de celle de la néostigmine est recommandée. Une surveillance attentive de l'état ventilatoire devra être poursuivie.
0,04 à 0,05 mg/kg en injection intraveineuse, sans dépasser 0,06 mg/kg.
Population pédiatrique
0,03 mg/kg en injection intraveineuse.
4.3Contre-indications
- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
- Asthme.
- Maladie de Parkinson.
- Obstruction mécanique des voies digestives et urinaires.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde spéciales
L'utilisation de fortes doses de néostigmine expose au risque de blocage neuromusculaire paradoxal.
Précautions d'emploi
L'effet dépresseur respiratoire des dérivés de la morphine et des barbituriques peut être renforcé par le métilsulfate de néostigmine.
L'utilisation de néostigmine impose l'élimination préalable de toute cause physicochimique ou biochimique d'altération de la contraction musculaire.
Utiliser la néostigmine avec précaution en cas de :
- bronchite asthmatiforme,
- hypotension, bradycardie, arythmie, troubles de la conduction, traitement par des médicaments bradycardisants ou ralentissant la conduction cardiaque,
- traitement par les β-bloquants (quelques cas de bradycardie extrême ont été rapportés après administration de néostigmine associée à de l'atropine).
4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Associations déconseillées
+ Fingolimod
Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquences fatales. Surveillance clinique et ECG pendant les 24 heures suivant la première dose.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Bêtabloquants dans l'insuffisance cardiaque
Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants). Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique.
Associations à prendre en compte
+ Médicaments atropiniques (imipraminiques, neuroleptiques phénothiaziniques, antispasmodiques, certains antihistaminiques H1…)
Outre la possible diminution de l’effet thérapeutique des médicaments atropiniques, l’interruption brutale du traitement atropinique expose au risque de dévoiler alors les effets muscariniques du parasympathomimétique avec symptomatologie de type « crise cholinergique », pouvant se manifester notamment par des convulsions.
+ Autres médicaments anticholinestérasiques (donnés dans la maladie d’Alzheimer)
Risque d'addition des effets indésirables de type cholinergique, notamment digestifs.
+ Pilocarpine
Risque d'addition des effets indésirables cholinergiques, notamment digestifs et risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).
+ Suxaméthonium
Risque d'allongement du bloc moteur, majoré en cas de déficit partiel en pseudocholinestérase.
+ Autres bradycardisants
Risque de bradycardie excessive (addition des effets).
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal.
En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la néostigmine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.
En conséquence, en raison de l'absence d'alternatives thérapeutiques, l'utilisation de la néostigmine ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.
Allaitement
Il n'y a pas de données concernant le passage de la néostigmine dans le lait maternel.
Il est vraisemblable que ce passage est faible compte tenu de sa structure (ammonium quaternaire ionisé) et par analogie avec la pyridostigmine.
Par mesure de précaution, il est préférable de suspendre l'allaitement en cas d'utilisation ponctuelle de néostigmine.
En cas de myasthénie maternelle, l'allaitement est contre-indiqué en raison du passage dans le lait des anticorps anti-récepteurs cholinergiques.
4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'a été effectuée.
Le myosis et les troubles d'accommodation potentiellement dus à la néostigmine peuvent affecter l'acuité visuelle et par conséquent les capacités de réaction lors de la conduite ou de l'utilisation de machines.
4.8Effets indésirables
La néostigmine peut avoir des effets indésirables fonctionnels sur le système nerveux autonome liés à une augmentation de l'activité pharmacologique cholinergique. Les effets peuvent être muscariniques ou nicotiniques et s'observent plus particulièrement chez les sujets vagotoniques.
Les effets indésirables suivants ont été observés :
Affections cardiaques
Fréquence indéterminée : Arhythmies (incluant bradycardie, tachycardie, blocs auriculo-ventriculaires, les lipothymies), syncope et hypotension.
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée : Réactions anaphylactiques.
Affections oculaires
Fréquence indéterminée : Myosis, augmentation de la sécrétion lacrymale.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquence indéterminée : Augmentation de la sécrétion bronchique, bronchospasmes.
Affections gastro-intestinales
Fréquence indéterminée : Nausées, vomissement, augmentation de la salivation, flatulence, diarrhée, crampes abdominales et augmentation du péristaltisme.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence indéterminée : Hyperhidrose, éruption maculopapuleuse, urticaire.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquence indéterminée : Crampes musculaires, asthénie musculaire, fasciculation et soubresauts musculaires.
Les effets cholinergiques cèdent en réduisant la posologie de néostigmine ou en injectant par voie sous-cutanée ou intramusculaire 0,25 mg de sulfate d'atropine, à renouveler si nécessaire.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9Surdosage
Symptomatologie : sueurs, nausées, vomissements, hypersalivation, bradycardie, réactions syncopales, myosis, crampes musculaires, diarrhée, fasciculations et soubresauts musculaires.
Dans les cas particulièrement sévères, il peut se produire une importante fatigabilité musculaire qui, touchant les muscles respiratoires, peut déclencher une apnée et entraîner une anoxie cérébrale.
Le diagnostic de "crise cholinergique" par surdosage en néostigmine nécessite l'arrêt immédiat de tout médicament anticholinestérasique, l'utilisation du sulfate d'atropine à raison de 0,5 mg, par voie intraveineuse, renouvelable par voie sous-cutanée ou intramusculaire 20 minutes après celle-ci et impose le transfert en centre spécialisé pour une éventuelle assistance respiratoire.
5Propriétés pharmacologiques
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Parasympathomimétique anticholinestérasique, code ATC : N07AA01.
Effet inhibiteur des cholinestérases, la néostigmine prolonge et augmente les effets muscariniques et nicotiniques de l'acétylcholine :
- augmente l'intensité et le rythme des contractions des fibres musculaires lisses (action péristaltigène) ;
- normalise la force des contractions des muscles striés (action antimyasthénique) en favorisant la transmission de l'influx nerveux ;
- antagonise le bloc neuromusculaire des curares non dépolarisants.
5.2Propriétés pharmacocinétiques
En administration IV, la demi-vie est d'environ 1 heure.
Le métabolisme est principalement hépatique (glycuroconjugaison).
L'élimination est essentiellement rénale.
5.3Données de sécurité préclinique
Bien que les données disponibles sur le pouvoir mutagène de la néostigmine soient limitées, elles ne semblent pas suggérer d'effet mutagène. Il n'existe pas de données sur le pouvoir tumorigène potentiel.
6Données pharmaceutiques
6.2Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
6.4Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur
5 mL de solution injectable en ampoule bouteille en verre incolore de type I.
Boîte de 5, 10, 20, 50 ou 100 ampoules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d'élimination et de manipulation
En cas de mélange avec le sulfate d’atropine, les caractéristiques physico-chimiques de la solution mélangée sont stables pendant 24 heures.
7Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
LABORATOIRE RENAUDIN
ZONE ARTISANALE ERROBI
64250 ITXASSOU
8Numéro(s) d'autorisation de mise sur le marché
- 34009 269 394 1 0 : 5 mL en ampoule (verre incolore), boîte de 5.
- 34009 269 395 8 8 : 5 mL en ampoule (verre incolore), boîte de 10.
- 34009 269 396 4 9 : 5 mL en ampoule (verre incolore), boîte de 20.
- 34009 269 397 0 0 : 5 mL en ampoule (verre incolore), boîte de 50.
- 34009 269 398 7 8 : 5 mL en ampoule (verre incolore), boîte de 100.
9Date de première autorisation/de renouvellement de l'autorisation
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
12Instructions pour la préparation des radiopharmaceutiques
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I