Upstaza 2,8 × 1011 génomes de vecteur (vg)/0,5 mL, solution pour perfusion

Solution pour perfusion. Après décongélation, la solution pour perfusion est un liquide, limpide à légèrement opaque, incolore à blanchâtre.

Upstaza est indiqué dans le traitement de patients âgés de 18 mois et plus présentant un diagnostic clinique, moléculaire et génétiquement confirmé de déficit en décarboxylase d’acide L-aminé aromatique (aromatic L-amino acid decarboxylase, AADC) associé à un phénotype sévère (voir rubrique 5.1).

Le traitement doit être administré dans un centre spécialisé en neurochirurgie stéréotaxique par un neurochirurgien qualifié dans des conditions aseptiques contrôlées.

Posologie

Les patients recevront une dose totale de 1,8 × 1011 vg administrée sous forme de quatre perfusions de 0,08 mL (0,45 × 1011 vg) (deux par putamen). La posologie est identique pour toute la population couverte par l’indication.

Populations particulières

Population pédiatrique La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’éladocagène exuparvovec chez les enfants âgés de moins de 18 mois n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. Il existe une expérience limitée chez les patients âgés de 12 ans et plus. La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’éladocagène exuparvovec chez ces patients n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont présentées dans la rubrique 5.1. Aucun ajustement de dose ne doit être envisagé.

Insuffisance rénale et hépatique La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’éladocagène exuparvovec chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et rénale n’ont pas été évaluées.

Immunogénicité Il n’existe aucune donnée de sécurité d’emploi ou d’efficacité concernant les patients présentant, avant le traitement, un titre d’anticorps anti-AAV2 >1:50 (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Utilisation intraputaminale.

Préparation Upstaza est une solution stérile pour perfusion qui nécessite une décongélation et une préparation par la pharmacie de l’hôpital avant son administration.

Pour des instructions détaillées sur la préparation, l’administration, les mesures à prendre en cas d’exposition accidentelle et sur l’élimination d’Upstaza, voir rubrique 6.6.

Administration neurochirurgicale Upstaza est un flacon à usage unique administré par perfusion intraputaminale bilatérale en une séance chirurgicale, au niveau de deux sites d’accès par putamen. Quatre perfusions distinctes de volumes égaux sont effectuées au niveau du putamen antérieur droit, du putamen postérieur droit, du putamen antérieur gauche et du putamen postérieur gauche. Pour les instructions concernant la préparation de la perfusion d’Upstaza au bloc opératoire, voir rubrique 6.6.

Les sites de perfusion cibles sont définis selon la pratique neurochirurgicale stéréotaxique standard. Upstaza est administré sous forme d’une perfusion bilatérale (2 perfusions par putamen) avec une canule intracrânienne. Les 4 cibles finales pour chaque trajectoire sont situées 2 mm en arrière des (au- dessus des) points cibles antérieurs ou postérieurs si l’on considère un plan médian horizontal (Figure 1).

Figure 1 Quatre points cible pour les sites de perfusion

• Une fois l’enregistrement stéréotaxique terminé, le point d’entrée sur le crâne doit être marqué. Un accès chirurgical à travers l’os du crâne et la dure-mère doit être effectué.

• La canule de perfusion est placée au point établi dans le putamen à l’aide d’outils stéréotaxiques basés sur les trajectoires prévues. Il est à noter que le placement de la canule de perfusion et la réalisation de la perfusion sont effectués séparément pour chaque putamen.

• Upstaza est perfusé à un débit de 0,003 mL/min au niveau des 2 points cibles dans chaque putamen ; 0,08 mL d’Upstaza est perfusé par site putaminal, soit 4 perfusions pour un volume total de 0,320 mL (ou 1,8 × 1011 vg).

• En commençant par le premier site cible, la canule est insérée par un orifice de trépanation dans le putamen puis lentement retirée, en distribuant 0,08 mL d’Upstaza sur la trajectoire prévue pour optimiser la distribution dans le putamen.

• Après la première perfusion, la canule est retirée puis réinsérée au point cible suivant, en répétant la même procédure pour les 3 autres points cibles (antérieur et postérieur de chaque putamen).

• Après les procédures de fermeture neurochirurgicale standard, un examen d’imagerie cérébrale post-opératoire (par imagerie par résonance magnétique [IRM] ou tomodensitométrie [TDM]) est réalisé sur le patient pour s’assurer de l’absence de complications (c.-à-d. de saignements).

• Le patient doit demeurer à proximité de l’hôpital où l’intervention a été pratiquée pendant au moins 48 heures suivant celle-ci. Le patient peut rentrer chez lui, après l’intervention, sur avis du médecin traitant. Les soins post-traitement doivent être pris en charge par le neurochirurgien et le neurologue référent. Le patient doit faire l’objet d’un suivi 7 jours après l’intervention chirurgicale pour s’assurer qu’aucune complication n’est apparue ; une deuxième visite de suivi doit avoir lieu 2 semaines plus tard (c.-à-d. 3 semaines après l’intervention chirurgicale) pour surveiller la récupération post-chirurgicale et la survenue d’événements indésirables.

• Il sera proposé aux patients de s’inscrire dans un registre afin de mieux caractériser la sécurité d’emploi et l’efficacité à long terme du traitement dans des conditions de pratique habituelles.

Hypersensibilité à la/aux substance(s) active(s) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Des techniques aseptiques appropriées doivent toujours être utilisées pour la préparation et la perfusion d’Upstaza.

Surveillance

Les patients sous thérapie génique doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne les complications liées à la procédure, les complications liées à leur maladie sous-jacente et les risques associés à l’anesthésie générale pendant la période péri-opératoire. Les patients peuvent présenter des exacerbations des symptômes de leur déficit en AADC sous-jacent suite à l’intervention chirurgicale et à l’anesthésie (voir rubrique 4.8).

Les symptomes autonomiques et sérotoninergiques de l’AADC peuvent persister après un traitement par l’éladocagène exuparvovec.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Immunogénicité

Il n’existe aucune expérience avec l’éladocagène exuparvovec chez les patients dont les taux d’anticorps anti-AAV2 sont >1:50 avant le traitement.

Fuites de liquide céphalorachidien

Les fuites de liquide céphalorachidien (LCR) se produisent lorsqu’il y a une déchirure ou un trou dans les méninges entourant le cerveau ou la moelle épinière, permettant au LCR de s’échapper. Upstaza est administré par perfusion intraputaminale bilatérale après trépanation. Par conséquent, une fuite de LCR peut se produire en post-opératoire. Les patients qui suivent un traitement par éladocagène exuparvovec doivent être soigneusement surveillés après son administration pour détecter des fuites de LCR, en particulier en lien avec le risque de méningite et d’encéphalite.

Dyskinésie

Les patients présentant un déficit en AADC, peuvent avoir une sensibilité accrue à la dopamine en raison de leur déficit chronique en dopamine. Une dyskinésie a été rapportée chez 26 patients sur 30 après un traitement par éladocagène exuparvovec (voir rubrique 4.8). L’apparition de dyskinésie est causée par une sensibilité à la dopamine et commence généralement un mois après l’administration de la thérapie génique et diminue progressivement sur plusieurs mois. Les dyskinésies ont été prises en charge avec des soins médicaux de routine, tels que des médicaments anti- dopaminergiques (p. ex. rispéridone) (voir rubrique 5.1).

Risque d’excrétion virale

Le risque d’excrétion est considéré comme faible en raison de la distribution systémique très limitée de l’éladocagène exuparvovec (voir rubrique 5.2). Par mesure de précaution, il convient de conseiller aux patients/soignants de manipuler les déchets générés par les pansements et/ou toute sécrétion (larmes, sang, sécrétions nasales et LCR) de manière appropriée, ce qui peut inclure le stockage des déchets dans des sacs scellés avant leur élimination et le port de gants par les patients/soignants pour les changements de pansements et l’élimination des déchets. Ces précautions de manipulation doivent être suivies pendant 14 jours après l’administration de l’éladocagène exuparvovec. Il est recommandé aux patients/soignants de porter des gants pour les changements de pansements et l’élimination des déchets, en particulier en cas de grossesse, d’allaitement ou d’immunodéficience des soignants.

Don de sang, d’organes, de tissus et de cellules

Les patients traités par Upstaza ne doivent à aucun moment, faire de dons de sang, d’organes, de tissus ou de cellules pour transplantation.

Teneur en sodium et en potassium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ». Ce médicament contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans potassium ».

Résumé du profil de sécurité

Les informations relatives à la sécurité d’emploi ont été observées dans 3 études cliniques en ouvert dans lesquelles l’éladocagène exuparvovec a été administré à 30 patients atteints d’un déficit en AADC, âgés de 19 mois à 8,5 ans lors de l’administration. Les patients ont été suivis pendant une durée médiane de 59,3 mois (minimum de 11,8 mois à maximum de 5,7 ans). Vingt-sept patients

traités dans le cadre des études cliniques ont participé à une étude de suivi à long terme. La durée du suivi à partir de l’administration de la thérapie génique était comprise entre 51,6 et 126,5 mois (environ 4,3 à 10,5 ans). L’effet indésirable le plus fréquent retrouvé était la dyskinésie ; elle a été rapportée chez 26 patients (86,7 %) et était fréquente au cours des 2 premiers mois suivant le traitement.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables sont présentés dans le Tableau 1. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes MedDRA et par fréquence, définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 Effets indésirables survenant chez ≥ 2 patients des 3 études cliniques en ouvert (n = 30)

Classe de systèmes d’organes     Très fréquent                              Fréquent
Troubles du métabolisme et de la                                            Troubles de l’alimentation

nutrition

Troubles psychiatriques          Insomnie initiale                          Irritabilité
Affections du système nerveux    Dyskinésie
Affections gastro-intestinales                                              Hypersécrétion salivaire

Tableau 2 Effets indésirables liés à la neurochirurgie survenant chez ≥ 2 patients des 3 études cliniques en ouvert (n = 30)

  Catégorie d’effet indésirable                          Très fréquent
  Affections hématologiques et du système                Anémie

lymphatique

Affections du système nerveux Fuite de liquide céphalorachidien a a Peut inclure une pseudo-méningocèle

Tableau 3 Effets indésirables liés à l’anesthésie et post-opératoires survenant chez ≥ 2 patients ≤ 2 semaines après l’administration dans 3 études cliniques en ouvert (n = 30)

 Catégorie d’effet indésirable            Très fréquent                     Fréquent
 Infections et infestations               Pneumonie                         Gastro-entérite
 Troubles du métabolisme et de la         Hypokalémie

nutrition

 Affections psychiatriques                Irritabilité
 Affections du système nerveux                                              Dyskinésie
 Affections cardiaques                                                      Cyanose
 Affections vasculaires                   Hypotension                       Choc hypovolémique
 Affections respiratoires, thoraciques                                      Défaillance respiratoire

et médiastinales

Affections gastro-intestinales Hémorragie gastro- Ulcération buccale intestinale supérieure, diarrhée

 Affections de la peau et du tissu        Escarres                          Érythème fessier, éruption
 sous-cutané                                                                cutanée
 Troubles généraux et anomalies au        Pyrexie                           Hypothermie
 site d’administration                    Bruits respiratoires

anormaux

Lésions, intoxications et Extraction dentaire complications liées aux procédures

Description d’effets indésirables sélectionnés

Dyskinésie Des événements de dyskinésie ont été rapportés chez 26 patients (86,7 %) (voir rubrique 4.4). Sur les 37 événements de dyskinésie, 35 événements étaient d’intensité légère à modérée et 2 étaient sévères. La majorité des événements ont disparu au bout de 2 mois environ et tous ont disparu dans un délai de 7 mois après l’apparition des symptômes. Le délai moyen d’apparition des événements de dyskinésie était de 25 jours après la thérapie génique. Les événements de dyskinésie ont été pris en charge par des soins médicaux standards, tels qu’un traitement antidopaminergique. Depuis la commercialisation, des cas de dyskinésie nécessitant plus de 7 mois pour se résoudre ont été observés.

Immunogénicité Les patients dont les titres d’anticorps anti-AAV2 étaient < 1:1 200 ont été autorisés à participer aux études cliniques. Cependant, tous les patients ayant reçu de l’éladocagène exuparvovec avaient des titres anti-AAV2 égaux ou inférieurs à 1:50 avant le traitement. Après le traitement, la plupart des patients (n = 20) étaient positifs aux anticorps anti-AAV2 au moins une fois au cours des 12 premiers mois. En général, les taux d’anticorps se sont stabilisés ou ont diminué au cours du temps. Aucune des études cliniques n’avait de programme de suivi spécifique pour consigner les réactions d’immunogénicité potentielles, mais la présence d’anticorps anti-AAV2 dans les études cliniques n’a pas été rapportée comme étant associée à une augmentation de la sévérité, du nombre d’effets indésirables ou à une diminution de l’efficacité. Il n’existe aucune donnée avec l’éladocagène exuparvovec chez les patients dont les taux d’anticorps anti-AAV2 sont >1:50 avant le traitement. La réponse immunitaire au transgène et la réponse immunitaire cellulaire n’ont pas été mesurées.

Fuites de liquide céphalorachidien Trois patients ayant reçu de l’éladocagène exuparvovec dans le cadre d’études cliniques ont présenté des fuites de LCR. Chez un patient, deux événements distincts ont été rapportés en tant qu’événements indésirables graves potentiellement liés à la procédure chirurgicale, tandis que tous les autres événements étaient sans gravité.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

Chlorure de potassium Chlorure de sodium Dihydrogénophosphate de potassium Hydrogénophosphate disodique Poloxamère 188 Eau pour préparations injectables

enfant 3. Comment Upstaza est administré à vous ou votre enfant 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Upstaza 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce qu’Upstaza et dans quels cas est-il utilisé

Qu’est-ce qu’Upstaza Upstaza est un médicament de thérapie génique qui contient la substance active éladocagène exuparvovec.

Dans quels cas Upstaza est-il utilisé Upstaza est utilisé dans le traitement des patients âgés de 18 mois et plus, présentant un déficit de la protéine appelée décarboxylase d’acide L-aminé aromatique (amino acid decarboxylase, AADC). Cette protéine est essentielle à la fabrication de certaines substances dont le système nerveux a besoin pour fonctionner correctement.

Le déficit en AADC est une maladie héréditaire causée par une mutation (changement) dans le gène qui contrôle la production d’AADC (également appelé gène dopa décarboxylase ou DDC). La maladie empêche le développement du système nerveux de l’enfant, ce qui entraine le non développement de nombreuses fonctionnalités de l’enfant, notamment le mouvement, l’alimentation, la respiration, la parole et la capacité mentale.

Comment Upstaza fonctionne La substance active présente dans Upstaza, l’éladocagène exuparvovec, est un type de virus appelé virus adéno-associé qui a été modifié pour inclure une copie du gène DDC qui fonctionne correctement. Upstaza est administré par perfusion (au goutte-à-goutte) dans une région du cerveau appelé le putamen, où l’AADC est fabriquée. Le virus adéno-associé permet au gène DDC de passer dans les cellules du cerveau. Ainsi, Upstaza permet aux cellules de produire de l’AADC afin que le corps puisse ensuite fabriquer les substances dont le système nerveux a besoin.

Les virus adéno-associés utilisés pour administrer le gène ne provoquent pas la maladie chez l’homme.

2. Quelles sont les informations à connaître avant qu’Upstaza ne soit administré à vous ou votre enfant

Vous ou votre enfant ne recevrez pas Upstaza :

• si vous ou votre enfant êtes allergique à l’éladocagène exuparvovec ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés à la rubrique 6).

Avertissements et précautions

• Des mouvements saccadés incontrôlables légers à modérés (également appelés dyskinésie) ou des troubles du sommeil (insomnie) peuvent survenir ou s’aggraver un mois après le traitement par Upstaza et durer pendant plusieurs mois après le traitement. Votre médecin évaluera si un traitement est nécessaire pour contrôler ces symptômes.
• Le médecin vous surveillera ou surveillera votre enfant pour détecter toute complication du traitement par Upstaza, telle que la fuite du liquide entourant le cerveau, une méningite ou une encéphalite.
• Au cours des jours suivant l’intervention, le médecin vous surveillera ou surveillera votre enfant pour détecter toute complication secondaire à l’intervention, à la maladie et à l’anesthésie générale. Certains des symptômes de la maladie peuvent être amplifiés pendant cette période.
• Certains symptômes spécifiques du déficit en AADC pourraient persister après le traitement, des exemples de ces symptômes peuvent comprendre un effet sur l’humeur, la transpiration, et la température corporelle.
• Après le traitement, certains médicaments peuvent pénétrer dans vos fluides corporels ou dans les fluides corporels de votre enfant (par exemple les larmes, le sang, les sécrétions nasales et le liquide céphalorachidien) ; c’est ce qu’on appelle l’« excrétion ». Vous ou votre enfant et la personne qui s’occupe de lui/d’elle (en particulier si la personne est enceinte, si elle allaite ou si son système immunitaire est affaibli) doivent porter des gants et placer tous les pansements utilisés et autres déchets contenant des larmes et des sécrétions nasales dans des sacs scellés avant de les jeter. Vous devez suivre ces précautions pendant 14 jours.
• Vous ou votre enfant ne devez pas faire de don de sang, d’organes, de tissus et de cellules pour la transplantation après le traitement par Upstaza. En effet, Upstaza est un produit de thérapie génique.

Enfants et adolescents Upstaza n’a pas été étudié chez les enfants de moins de 18 mois. Une expérience limitée est disponible chez les enfants de plus de 12 ans.

Autres médicaments et Upstaza Informez le médecin si vous ou votre enfant prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Votre médecin vous confirmera si vous ou votre enfant pouvez recevoir vos vaccinations comme d’habitude, ou si des ajustements du calendrier d’administration sont nécessaires.

Grossesse, allaitement et fertilité

La fréquence des effets de ce médicament sur la grossesse et l’enfant à naître est indéterminée.

Upstaza n’a pas été étudié chez les femmes qui allaitent.

Il n’existe aucune information sur l’effet d’Upstaza sur la fertilité masculine ou féminine.

Upstaza contient du sodium et du potassium Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ». Ce médicament contient moins de 1 mmol de potassium (39 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans potassium ».

• Upstaza sera administré à vous ou votre enfant au bloc opératoire par des neurochirurgiens expérimentés en chirurgie du cerveau.
• Upstaza est administré sous anesthésie. Le neurochirurgien vous parlera de l’anesthésie et de la manière dont elle sera administrée.
• Avant d’administrer Upstaza, le neurochirurgien réalisera deux petits trous dans votre crâne ou dans le crâne de votre enfant, un de chaque côté.
• Upstaza sera ensuite perfusé par ces trous dans quatre sites de votre cerveau ou du cerveau de votre enfant, dans une zone appelée le putamen.
• Après la perfusion, les deux trous seront refermés, et vous ou votre enfant passerez un scanner du cerveau.
• Vous ou votre enfant devrez rester à l’hôpital ou à proximité de celui-ci pendant quelques jours pour surveiller votre rétablissement et vérifier les éventuels effets indésirables de l’intervention chirurgicale ou de l’anesthésie.
• Le médecin vous verra ou verra votre enfant en consultation à l’hôpital deux fois : une fois à 1 semaine environ après l’opération, puis à 3 semaines, afin de suivre le rétablissement et de vérifier les éventuels effets indésirables de l’intervention chirurgicale et du traitement.

Si vous ou votre enfant recevez plus d’Upstaza que vous ne devriez Comme ce médicament est administré à vous ou à votre enfant par un médecin, il est peu probable que vous ou votre enfant en receviez trop. Si cela se produit, le médecin traitera les symptômes, si nécessaire.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations au médecin ou à l’infirmier/ère.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables suivants peuvent survenir avec Upstaza :

Très fréquent (pouvant toucher plus de 1 personne sur 10)

• Insomnies (difficultés à dormir)
• Dyskinésie (mouvements saccadés incontrôlables)

Fréquent (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10)

• Difficultés à s’alimenter
• Irritabilité
• Augmentation de la production de salive

Les effets secondaires suivants peuvent se produire suite à l’intervention chirurgicale consistant à administrer Upstaza :

Très fréquent (pouvant toucher plus de 1 personne sur 10)

• Faible taux de globules rouges (anémie)
• Fuite du liquide entourant le cerveau (appelé liquide céphalorachidien) (les symptômes possibles comprennent maux de tête, nausées et vomissements, douleur ou raideur du cou, modification de l’audition, sensation de déséquilibre, étourdissements ou vertiges)

Les effets secondaires suivants peuvent survenir dans les 2 semaines suivant l’intervention pour administrer Upstaza, en raison des effets dus à l’anesthésie ou postérieurs à l’intervention :

Très fréquent (pouvant toucher plus d’1 personne sur 10)

• Pneumonie
• Faible taux de potassium sanguin
• Irritabilité
• Hypotension (faible tension artérielle)
• Saignement gastro-intestinal, diarrhée
• Escarres
• Fièvre
• Bruits respiratoires anormaux

Fréquent (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10)

• Gastro-entérite
• Dyskinésie (mouvements saccadés incontrôlables)
• Cyanose (décoloration bleuâtre de la peau causée par le manque d’oxygène dans le sang)
• Choc hypovolémique (forte baisse du débit cardiaque et de la pression artérielle liée à une diminution aiguë du volume sanguin)
• Insuffisance respiratoire
• Ulcération buccale
• Érythème fessier, éruption cutanée
• Hypothermie (faible température corporelle)
• Extraction dentaire

Déclaration des effets secondaires Si vous ou votre enfant ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Les informations suivantes sont exclusivement destinées aux médecins.

Upstaza sera conservé à l’hôpital. Il doit être conservé et transporté congelé à ≤-65 °C. Il est décongelé avant utilisation et, une fois décongelé, doit être utilisé dans les 6 heures. Il ne doit pas être recongelé. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après « EXP ».

Ce que contient Upstaza

• La substance active est l’éladocagène exuparvovec. Chaque 0,5 mL de solution contient 2,8 x 1011 génomes de vecteur d’élacadogène exuparvovec.
• Les autres composants sont le chlorure de potassium, le chlorure de sodium, le dihydrogénophosphate de potassium, l’hydrogénophosphate disodique, le poloxamère 188 et l’eau pour préparations injectables (voir rubrique 2 « Upstaza contient du sodium et du potassium »).

Aspect d’Upstaza et contenu de l’emballage extérieur

Upstaza est une solution pour perfusion limpide à légèrement opaque, incolore à blanchâtre, fournie dans un flacon en verre transparent.

Chaque emballage contient 1 flacon.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché PTC Therapeutics International Limited 70 Sir John Rogerson’s Quay Dublin 2 Irlande

Fabricant Almac Pharma Services (Irlande) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk, Co. Louth, A91 P9KD Irlande

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

AT, BE, BG, CY, CZ, DK, DE, EE, EL, ES,                          FR
HR, HU, IE, IS, IT, LT, LU, LV, MT, NL, NO,                      PTC Therapeutics France
PL, PT, RO, SI, SK, FI, SE                                       Tel: +33(0)1 76 70 10 01
PTC Therapeutics International Ltd. (Irlande)                    medinfo@ptcbio.com

+353 (0)1 447 5165 medinfo@ptcbio.com

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu’en raison de la rareté de la maladie, il est impossible d’obtenir des informations complètes sur ce médicament. L’Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information sur ce médicament, et, si nécessaire, cette notice sera mise à jour.

Autres sources d’informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :

Instructions sur la préparation, l’administration, les mesures à prendre en cas d’exposition accidentelle et sur l’élimination d’Upstaza

Chaque flacon est à usage unique. Ce médicament ne doit être perfusé qu’avec la canule ventriculaire SmartFlow.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament Ce médicament contient un virus génétiquement modifié. Pendant la préparation, l’administration et l’élimination, un équipement de protection individuelle (comprenant une blouse de laboratoire, des lunettes de sécurité, un masque et des gants) doit être porté pendant la manipulation de l’éladocagène exuparvovec et du matériel ayant été en contact avec la solution (déchets solides et liquides).

Décongélation à la pharmacie de l’hôpital

• Upstaza est livré à la pharmacie congelé et doit être conservé dans l’emballage extérieur à ≤-65 °C jusqu’à ce qu’il soit prêt à l’emploi.
• Upstaza doit être manipulé de manière aseptique, dans des conditions stériles.

• Laisser décongeler le flacon congelé d’Upstaza en position verticale à température ambiante jusqu’à ce que le contenu soit complètement décongelé. Retourner délicatement le flacon environ 3 fois. Ne PAS secouer.
• Inspecter Upstaza une fois le mélange effectué. En présence de particules, d’un trouble ou d’une coloration anormale, ne pas utiliser le produit.

Préparation avant l’administration

• Transférer le flacon, la seringue, l’aiguille, le capuchon de la seringue, les sacs stériles ou les emballages stériles conformément à la procédure de l’hôpital pour le transfert et l’utilisation de la seringue remplie dans le bloc opératoire prévu, et étiqueter dans l’enceinte de sécurité biologique (Biological Safety Cabinet, BSC). Porter des gants stériles et d’autres équipements de protection individuelle (notamment blouse de laboratoire, lunettes de sécurité et masque) selon la procédure normale pour le travail dans la BSC.
• Ouvrir la seringue de 1 mL ou 5 mL [seringues en polypropylène de 1 mL ou 5 mL avec piston en élastomère sans latex, lubrifié avec de l’huile de silicone de qualité médicale]. Étiqueter la seringue en tant que seringue contenant le produit conformément à la procédure pharmaceutique et aux réglementations locales.
• Connecter l’aiguille filtre 18 ou 19 gauges [aiguilles 18 ou 19 gauges, 40 mm, en acier inoxydable, 5 µm] à la seringue.
• Prélever le volume complet du flacon d’Upstaza dans la seringue. Retourner le flacon et la seringue et retirer ou incliner partiellement l’aiguille si nécessaire pour maximiser la récupération du produit.
• Aspirer de l’air dans la seringue pour vider l’aiguille du produit. Retirez soigneusement l’aiguille de la seringue de 1 mL ou 5 mL contenant Upstaza. Purger l’air de la seringue jusqu’à ce qu’il n’y ait plus de bulle d’air, puis boucher avec un capuchon de seringue.
• Envelopper la seringue dans un sac en plastique stérile (ou plusieurs sacs selon la procédure hospitalière standard), puis la placer dans un récipient secondaire approprié (par exemple une glacière en plastique dur) pour la livrer au bloc opératoire à température ambiante. L’utilisation de la seringue (c.-à-d. la connexion de la seringue au pousse-seringue et le démarrage de l’amorçage de la canule) doit commencer dans les 6 heures suivant le début de la décongélation du produit.

Administration au bloc opératoire

• Raccorder fermement la seringue contenant Upstaza à la canule ventriculaire SmartFlow.
• Installer la seringue d’Upstaza dans une pompe à perfusion compatible avec la seringue Luer- Lock de 1 mL ou 5 mL. Pousser la seringue d’Upstaza avec la pompe à perfusion à un débit de 0,003 mL/min jusqu’à ce que la première goutte d’Upstaza soit visible à l’extrémité de l’aiguille. Arrêter et attendre jusqu’à ce que la perfusion soit prête à être réalisée.

Précautions à prendre pour l’élimination du médicament ou l’exposition accidentelle au médicament

• L’exposition accidentelle à l’éladocagène exuparvovec, y compris le contact avec la peau, les yeux et les muqueuses, doit être évitée.
• En cas d’exposition cutanée, la zone touchée doit être soigneusement nettoyée avec de l’eau et du savon pendant au moins 5 minutes. En cas d’exposition des yeux, la zone affectée doit être soigneusement rincée avec de l’eau, pendant au moins 5 minutes.
• En cas de blessure par piqûre d’aiguille, la zone touchée doit être soigneusement nettoyée avec de l’eau et du savon et/ou un désinfectant.
• Tout éladocagène exuparvovec non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux directives locales pour les déchets pharmaceutiques.
• Les éventuelles éclaboussures doivent être essuyées avec de la gaze absorbante et désinfectées au moyen d’une solution d’eau de Javel, puis de tampons imbibés d’alcool.
• Après l’administration, le risque d’excrétion est considéré comme faible. Il est recommandé que les soignants et les familles des patients soient informés des précautions de manipulation appropriées des fluides corporels et des déchets du patient et qu’ils les suivent pendant 14 jours suivant l’administration de l’éladocagène exuparvovec (voir RCP rubrique 4.4).

Posologie

Le traitement doit être administré dans un centre spécialisé en neurochirurgie stéréotaxique par un neurochirurgien qualifié dans des conditions aseptiques contrôlées.

Les patients recevront une dose totale de 1,8 × 1011 vg administrée sous forme de quatre perfusions de 0,08 mL (0,45 × 1011 vg) (deux par putamen). La posologie est identique pour toute la population couverte par l’indication.

Mode d’administration

Utilisation intraputaminale.

L’administration d’Upstaza peut provoquer une fuite de liquide céphalorachidien après l’intervention chirurgicale. Les patients traités par Upstaza doivent être étroitement surveillés après l’administration.

Administration neurochirurgicale

Upstaza est un flacon à usage unique administré par perfusion intraputaminale bilatérale en une seule séance chirurgicale, au niveau de deux sites (2 sites par putamen). Quatre perfusions distinctes de volumes égaux sont effectuées au niveau du putamen antérieur droit, du putamen postérieur droit, du putamen antérieur gauche et du putamen postérieur gauche.

Suivez les étapes ci-dessous pour administrer Upstaza :

• Les sites de perfusion cibles sont définis selon la pratique neurochirurgicale stéréotaxique standard. Upstaza est administré sous forme d’une perfusion bilatérale (2 perfusions par putamen) avec une canule intracrânienne. Les 4 cibles finales pour chaque trajectoire sont situées 2 mm en arrière (au-dessus des) des points cibles antérieurs et postérieurs dans le plan médian horizontal (Figure 1).

Figure 1 Quatre points cible pour les sites de perfusion

• Une fois l’enregistrement stéréotaxique terminé, le point d’entrée sur le crâne doit être marqué. Un accès chirurgical à travers l’os du crâne et la dure-mère doit être effectué.

• La canule de perfusion est placée au point défini dans le putamen à l’aide d’outils stéréotaxiques basés sur les trajectoires prévues. Il est à noter que le placement de la canule de perfusion et la réalisation de la perfusion sont effectués séparément pour chaque putamen.

• Upstaza est perfusé à un débit de 0,003 mL/min à chacun des 2 points cibles dans chaque putamen ; 0,08 mL d’Upstaza est perfusé par site putaminal, ce qui entraîne 4 perfusions pour un volume total de 0,320 mL (ou 1,8 × 1011 vg).

• En commençant par le premier site cible, la canule est insérée par un orifice de trépanation dans le putamen puis lentement retirée, en distribuant 0,08 mL d’Upstaza sur la trajectoire prévue pour optimiser la distribution dans le putamen.

• Après la première perfusion, la canule est retirée puis réinsérée au point cible suivant, en répétant la même procédure pour les 3 autres points cibles (antérieur et postérieur de chaque putamen).

• Après les procédures de fermeture neurochirurgicale standard, un examen d’imagerie cérébrale post-opératoire (par imagerie par résonance magnétique [IRM] ou tomodensitométrie [TDM]) est réalisé sur le patient pour s’assurer de l’absence de complications (c.-à-d. de saignements).

• Le patient doit demeurer à proximité de l’hôpital où la procédure a été effectuée pendant au moins 48 heures suivant celle-ci. Le patient peut rentrer chez lui, après l’intervention, sur avis du médecin traitant. Les soins post-traitement doivent être pris en charge par le neurochirurgien et le neurologue référent. Le patient doit faire l’objet d’un suivi 7 jours après l’intervention chirurgicale pour s’assurer qu’aucune complication n’est apparue ; une deuxième visite de suivi doit avoir lieu 2 semaines plus tard (c.-à-d. 3 semaines après l’intervention chirurgicale) pour surveiller la récupération post-chirurgicale et la survenue d’événements indésirables.

• Il sera proposé aux patients de s’inscrire dans un registre afin de mieux caractériser la sécurité d’emploi et l’efficacité à long terme du traitement dans des conditions normales de pratique clinique.